Аноцептин при лечении туберкулезных хориоретинитов (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.26, кандидат медицинских наук Карецкий, Андрей Валентинович

• Карецкий, Андрей Валентинович
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Карецкий, Андрей Валентинович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ХОРИОРЕТИНИТОВ И ИХ ОСЛОЖНЕНЕИЙ (обзор литературы)

1.1 Основные направления терапии, патогенез туберкулезного хориоретинита

1.2 Патогенетическое лечение туберкулезных хориоретинитов в активной стадии 16 1.3. Патогенетическое лечение туберкулезных хориоретинитов в неактивной стадии

1.3.1 Медикаментозные методы лечения

1.3.2 Физиотерапевтические и лазерные методы лечения

1.3.3 Хирургические методы лечения 28 I

1.3.4 Клеточные и генные технологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Метод органотипического культивирования ткани сетчатки

2.2 Цитологические методы исследования

2.3 Методика определения вирулентности микобактерий туберкулеза

2.4 Методика определения антимикробного действия препарата «Аноцептин» на М. Tuberculosis

2.5 Методика моделирования туберкулезного очагового хориоретинита

2.6 Гистологические методы исследования

2.7 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТА «АНОЦЕПТИН» НА КЛЕТКИ ТКАНИ СЕТЧАТКИ В ОРГАНОТИПИЧЕСКОЙ КУЛЬТУРЕ

3.1 Влияние «Аноцептина» на процесс пролиферации клеток сетчатки в органотипической культуре

3.2 Исследование возможного механизма действия препарата «Аноцептин»

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА «АНОЦЕПТИН» ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ

ТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ХОРИОРЕТИНИТОВ

4.1 Действие препарата «Аноцептин» на М. tuberculosis in vitro

4.2 Результаты эффективности лечения экспериментальных туберкулезных хориоретинитов по офтальмоскопическим признакам

4.3 Результаты гистологических исследований тканей глазного дна экспериментальных животных с туберкулезными хориоретинитами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аноцептин при лечении туберкулезных хориоретинитов (экспериментальное исследование)»

Несмотря на рост основных показателей заболеваемости по туберкулезу, показатель заболеваемости для внелегочных форм туберкулеза снижается 2,0/100 тыс. населения в 2005 году против 3,2/100 тыс. населения в 2000 году (Левашев Ю.Н. и соавт., 2005). Туберкулезные поражения глаз при этом прочно занимают 2-3 место среди внелегочного туберкулеза (Устинова Е.И., 2002; Попова С.Г., 2005; Левашев Ю.Н. и соавт, 2006). Доля увеитов туберкулезной этиологии среди общего числа больных с увеальной патологией по-прежнему высока и составляет в среднем около 20% (Шульпина Н.Б., Гонтуар Н.С., 1985; Кацнельсон Л.А., Танковский В.Э., 1998; Хокканен В.М., 1999; Устинова Е.И., 2001, Бурылова Е.А., Черноскутова Э.А., 2006). По данным отделения туберкулеза глаз ФГУ «СПб НИИФ Росмедтехнологий» удельный вес увеитов туберкулезной этиологии среди поступивших больных с воспалительными заболеваниями органа зрения в период с 2002 по 2007 год составляет около 34% .

Основной формой в структуре туберкулезных поражений глаз в современных эпидемиологических условиях являются очаговые хориоретиниты, которые отличаются наибольшей частотой развития осложнений (Тарасова Л.Н. и соавт., 2001; Устинова Е.И., 2002, Ионова О.Г., 2006; Bouza Е. et al., 1997). В активной стадии заболевания для подавления острого воспалительного процесса применяются антибактериальные средства и кортикостероиды (Хоменко А.Г., 1996; Хокканен В.М., 1998, 1999). При лечении туберкулезного хориоретинита в неактивной стадии используют патогенетические средства, направленные на устранение осложнений (Александров Е.И. и соавт., 1995; Тарасова Л.Н., Панова И.Е., 2001; Полунин Г.С., 2002; Устинова Е.И., 2001,

Хокканен В.М. и соавт., 1998, 1999, 2002; Bakkali М., 2001; Ishihara М. 1998; Waheeb S.2001). Однако даже при своевременно начатом лечении, площадь поражения на глазном дне остается значительной. Причиной этого, как правило, является перифокальное воспаление, при котором главным образом страдает пигментный эпителий и как следствие развивается вторичная дистрофия сетчатки.

В последние годы туберкулезные хориоретиниты характеризуются выраженной экссудацией с преобладанием параспецифического компонента воспаления (Азнабаев М.Т. 2003; Хокканен В.М., 2006). По данным литературы (Измайлов А.С., 2001; Ионова О.Г., 2006 и другие авторы), при этом заболевании, особенно при центральной и парацентральной локализации очага, наблюдаются наиболее грозные , осложнения - отслойка пигментного и нейроэпителия, вторичная дистрофия сетчатки, фиброз стекловидного тела, геморрагии, которые приводят к стойкому снижению зрения, вплоть до слепоты.

Необходимость предотвращения возникновения и лечения осложнений требует совершенствования патогенетических методов . лечения (Беллендир Э.Н. 1986, 2000; Иванова JI.A. и соавт., 1998, Ионова О.Г., 2006).

В этой связи остается актуальным поиск новых средств и методов коррекции различных звеньев патологического процесса, позволяющих максимально сохранить клетки сетчатки.

В рамках программ Отделения биологических наук РАН «Фундаментальная наука - медицине» и «Поддержка инноваций и разработок» в Институте физиологии им. И. П. Павлова РАН разработана лекарственная форма препарата «Аноцептин» в виде раствора для инъекций. Действующей субстанцией препарата является производная гамма-пирона - коменовая кислота, получаемая путем прямого химического синтеза. Препарат «Аноцептин» является оригинальным, относится к V классу малотоксичных соединений, не влияет на эмбриогенез, не индуцирует тератогенез и мутагенез, а также не провоцирует рост новообразований. Лекарственная форма стабильна. В настоящее время препарат проходит 1 фазу клинических исследований по безопасности и фармакокинетике как анальгетическое противовоспалительное средство (разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития N 158 от 03 05.2007 г.).

Анальгетические свойства препарата реализуются за счет непосредственного влияния на систему кодирования ноцицептивной информации, трансдуктором сигнала в которой является Na/K-АТФаза мембраны сенсорных нейронов спинальных ганглиев (Крылов Б.В. и соавт., 1999).

Доклинические исследования показали, что препарат «Аноцептин» стимулирует системный иммунитет за счет повышения фагоцитарной активности макрофагов. Поскольку Na/K-АТФаза проявляет функцию трансдуктора сигнала при регуляции процессов роста и пролиферации, клеток разных тканей (Пеннияйнен В. А. и соавт., 2003; Лопатина Е.В. и соавт., 2005; Xie Z., Askari А., 2002; Schonner W., 2002, 2005), было высказано предположение о том, что препарат «Аноцептин» может оказаться эффективным при лечении туберкулезных хориоретинитов, объединяющих в себе ряд воспалительных и деструктивных изменений в оболочках глазного яблока.

Цель исследования. Изучить влияние препарата «Аноцептин» на ткань сетчатки, в органотипической культуре и оценить перспективы его использования в патогенетической терапии туберкулезных хориоретинитов.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние препарата «Аноцептин» на процесс пролиферации клеток сетчатки в органотипической культуре и оценить возможный механизм действия препарата.

2. Определить клеточный состав эксплантатов ткани сетчатки 10-12 дневных куриных эмбрионов, в условиях органотипического культивирования при использовании препарата.

3. Исследовать влияние препарата «Аноцептин» на рост штаммов М. tuberculosis Н37 Rv и ЛИХТ-98.

4. Оценить эффективность препарата «Аноцептин» как патогенетического средства при лечении экспериментального туберкулезного хориоретинита у кроликов.

Научная новизна.

Исследования, проведенные на эксплантатах ткани сетчатки 10-12 дневных куриных эмбрионов, впервые позволили обнаружить влияние препарата «Аноцептин» на процессы пролиферации нейро- и пигментного эпителия. Экспериментально показано, что в основе механизма действия препарата лежит его способность регулировать трансдукторную функцию Na/K-АТФазы клеток сетчатки. Установлена четкая зависимость роста эксплантатов ткани сетчатки от дозы препарата. Доказано, что препарат «Аноцептин» не оказывает ингибирующего влияния на штаммы M.tuberculosis Н37 Rv и ЛИХТ-98 in vitro. Препарат «Аноцептин» впервые использован в лечении экспериментального туберкулезного хориоретинита и доказана его эффективность как патогенетического средства.

Практическая значимость работы. Полученные данные об эффективности препарата «Аноцептин» на фоне химиотерапии туберкулезных хориоретинитов могут быть использованы при его изучении в условиях другой экспериментальной патологии глаз, а также при проведении второй и третьей фазы клинических испытании, как во фтизиатрии, так и в офтальмологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Препарат «Аноцептин» регулирует процесс пролиферации клеток ткани сетчатки 10-12 дневного куриного эмбриона в органотипической культуре.

2. Механизм регуляторного действия препарата основан на непосредственном влиянии на трансдукторную функцию Na/K-АТФазы клеток ткани сетчатки.

3. Эффективность препарата «Аноцептин» при включении его в противотуберкулезную терапию не связана с непосредственным влиянием на М. tuberculosis .

4. Препарат «Аноцептин» способствует максимальному сохранению клеток пигментного эпителия сетчатки, что предотвращает ее дистрофические изменения.

Реализация результатов работы

На основании проведенных исследований подана патентная заявка «Регенерирующее противовоспалительное средство и способы лечения с помощью этого средства» N 2007135967/15(039320).

Основные положения диссертации используются в экспериментальных исследованиях отделения туберкулеза глаз ФГУ «СПбНИИФ Росмедтехнологий», научно-исследовательской работе Института физиологии им И.П.Павлова РАН, отдела экспериментальной и клинической фармакологии ФГУ «ФЦСКИЭ им. В. А. Алмазова Росмедтехнологий».

Апробация материалов работы

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на международной конференции Фонда А.фон Гумбольдта (Санкт-Петербург, 2004), на XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Екатеринбург 2004), на конференции «Клеточные технологии в офтальмологии и медицине» (Москва 2005 год); на V международном конгрессе по нейроморфологии, (Санкт-Петербург, 2006). По результатам диссертационного исследования опубликовано 9 работ.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 103 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных методов и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 179 источников, в том числе 121 отечественный и 58 иностранных. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 16 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фтизиатрия», Карецкий, Андрей Валентинович

ВЫВОДЫ

1. Действие препарата «Аноцептин» на рост эксплантатов ткани сетчатки 10-12 дневных куриных эмбрионов является дозозависимым.

2. В основе механизма нейротрофического эффекта препарата «Аноцептин» лежит его способность регулировать трансдукторную функцию Na/ К-АТФазы клеток сетчатки.

3. В опытах in vitro препарат «Аноцептин» не оказывает антимикробную активность в отношении микобактерий туберкулеза.

4. Использование «Аноцептина» в составе химиотерапии экспериментального туберкулезного хориоретинита сопровождается повышением результатов лечения за счет достоверного уменьшения воспалительных явлений в очаге поражения.

5. «Аноцептин», оказывая активирующее влияние на трофические процессы в сетчатке, на фоне комплексной противотуберкулезной терапии экспериментальных туберкулезных хориоретинитов способствует сохранению клеток пигментного эпителия в 90% в зоне параспецифического воспаления и в 33% в области очага.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современная неблагополучная эпидемиологическая обстановка по туберкулезу в значительной мере связывается с возникновением и широким распространением множественной лекарственной устойчивости в популяциях возбудителя. В клинико-морфологическом плане это сказывается в появлении прогрессирующих форм туберкулеза легких и внелегочного туберкулеза. Течение туберкулезных хориоретинитов, протекающих в последнее время с выраженным параспецифическим компонентом (Ариэль Б.М., Талантов В.А.,2000; Хокканен В.М., 1998, 1999; 2006), в большинстве случаев носит осложненный характер. Хориоретиниты специфической природы, как правило, сопровождаются развитием дистрофических изменений не только в гранулеме, но и в перифокальной зоне, что приводит к образованию абсолютных и относительных скотом и сужению поля зрения. В случае центрального или парацентрального расположения гранулемы резко снижается острота зрения, что способствует длительной потере трудоспособности.

Причины развития вторичной хориоретинальной дистрофии многообразны. В первую очередь изменения на глазном дне возникают вследствие отека в перифокальной области и связанной с этим гипоксией клеток, к которой, как производная нервной ткани, очень чувствительна ткань сетчатки. Нейротоксическое действие противотуберкулезных препаратов и токсичность корд-фактора микобактерий туберкулеза вызывают нарушения функциональной активности клеток сетчатки (Н.А.Шмелев Н.А., Степанян Э.С., 1977).

Гистологические исследования показали, что в гранулеме и прилегающей к ней области в хориоидее и сетчатке многие сосуды находятся в разрушенном состоянии. Нарушается микроциркуляция в слоях внутренней оболочки и метаболизм в клетках сетчатки. Часто возникают ретинальные геморрагии и кровоизлияния в стекловидное тело. Повреждение мембран эритроцитов приводит к гемолизу, распаду гемоглобина и накоплению большого количества ионов железа. Перекись водорода, которая является естественным метаболитом макрофагов и нейтрофилов, мигрирующих к хориоретинальному очагу, взаимодействует с ионами железа. Образующиеся при этом гидроксильные свободные радикалы оказывают повреждающее действие на окружающие ткани, особенно на сетчатку (Полунин Г.С. и соавт., 2000).

Новообразованные сосуды, в свою очередь, прорастают сквозь мембрану Бруха под пигментный эпителий либо через сами дефекты пигментного эпителия, отслаивая его вместе с рецепторным слоем. Все это создает предпосылки к возникновению различных осложнений, в частности — хориоретинальной дистрофии. Возникающие дефекты в пигментном эпителии сетчатки провоцируют нарушение его функций: барьерной, транспортной, абсорбции световой энергии, фагоцитоза наружных сегментов фоторецепторов, метаболизм витамина А ( Миронов?. ^ Э.М., 1990).

На разных этапах заболевания (в основном после купирования острых воспалительных проявлений) при лечении туберкулезных хориоретинитов, помимо этиотропной терапии, применяются различные средства, обладающие ретинопротекторными и ретиностимулирующими свойствами, улучшающие микроциркуляцию и метаболизм тканей, воздействующие на местный иммунитет. Существующие в настоящее время медикаментозные, лазерные и хирургические методы лечения туберкулезных хориоретинитов направлены, в основном, на борьбу с источником заболевания, а не на профилактику осложнений. Кроме этого, многие методы дороги, требуют наличия сложной лазерной или микрохирургической аппаратуры, высококвалифицированного медицинского персонала, должны выполняться несколько раз в год, что не всегда доступно в современных российских условиях.

Поэтому поиск препаратов с различными механизмами действия, воздействующих на разные патогенетические звенья заболевания, способных защитить ткани сетчатки от негативных воздействий эндогенной и экзогенной природы, направленных на предупреждение возникновения вторичных дистрофических изменений, является актуальным и обоснованным.

В данном исследовании в органотипической культуре ткани и модели экспериментального туберкулезного хориоретинита изучено действие оригинального лекарственного препарата «Аноцептин», созданного специалистами Института физиологии им. И. П. Павлова РАН. Действующей субстанцией препарата является производная гамма-пирона коменовая кислота, получаемая путем прямого химического синтеза. Препарат «Аноцептин» является оригинальным, относится к V классу малотоксичных соединений, не оказывает негативного влияния на сердечно-сосудистую, пищеварительную, нервную, репродуктивную системы организма. Специальные исследования показали, что «Аноцептин» не стимулирует рост трансплантируемых опухолей: карциномы Эрлиха и лимфосаркомы Плисса.

Лекарственная форма стабильна и представляет собой раствор для инъекций. Содержание коменовой кислоты (действующей субстанции препарата Аноцептин) в 1 мл 2% раствора составляет 20 мг.

В настоящее время препарат проходит первую фазу дорегистрационных клинических исследований по безопасности и фармакокинетике как анальгетическое противовоспалительное средство (Разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития N 158 от 3 мая 2007 года).

Анальгетические свойства препарат реализует за счет непосредственного влияния на систему кодирования ноцицептивной информации, трансдуктором сигнала в которой является Na/K-АТФаза мембраны сенсорных нейронов спинальных ганглиев (Крылов Б.В. и соавт., 1999).

Na/K-АТФаза - встроенный в мембрану фермент, регулирующий метаболизм клеток в норме и при развитии патологии. Особенности строения Na+, К+-АТФазы объясняют фармакологические эффекты, веществ модулирующих ее активность.

Na+, К+-АТФаза состоит из трех субъединиц а, (3 и у, каждая из которых имеет изоформы. а-субъединица Na+, К+-АТФазы регулирует каталитические и транспортные свойства фермента, содержит сайты связывания с АТФ, ионами Na+ и К+ и сердечными гликозидами. (3-субъединица необходима для биогенеза и активности ферментного комплекса. Роль у субъединицы №+,К+-АТФазы не ясна (Blanco G, Mercer R.W, 1998; Mobasheri A. et al., 2000).

В качестве ионного насоса Na+, К+-АТФаза регулирует метаболизм клеток, сохраняя в определенном соотношении концентрации ионов Na+ и К+ в цитоплазме (Болдырев А.А., 1998). В последние годы в литературе появились работы, описывающие новые свойства фермента, не связанные с его насосной функцией (Крылов Б.В. и соавт. 1999; Xie Z, 2001; Xie Z, Askari A., 2002; Schonner W, 2002 a. b; Schonner W. 2005).Функция Na+, К+-АТФазы в регуляции процессов, не связанных с активным транспортом ионов через цитоплазматическую мембрану против их химических градиентов, получила название сигнальной или трансдукторной. Она была обнаружена в присутствии низких концентраций сердечного гликозида оуабаина. Термин трансдуктор сигнала был впервые использован при описании участия Na ,К -АТФазы в регуляции пролиферации клеток ткани сердца (Xie Z, 2001).

В настоящее время принято считать, что в качестве трансдуктора сигнала Na+, К+-АТФаза направленно регулирует внутриклеточную сигнализацию и процесс роста и развития клеток разных тканей (Крылов Б.В. и соавт. 1999; Пеннияйнен В. А. и соавт., 2003; Лопатина Е.В. и соавт. 2005 а; Лопатина Е.В. и соавт., 2005 б ; Xie Z, Askari А., 2002; Schonner W, 2002 a.b ; Schonner W. 2005). Наиболее ярко эта функция фермента проявляется при стрессе, возникновении дополнительной нагрузки на организм, утомлении, развитии патологических процессов в клетках и тканях.

Доклинические исследования показали что препарат «Аноцептин» стимулирует системный иммунитет за счет повышения фагоцитарной активности макрофагов. Поскольку, Na/K-АТФаза проявляет функцию трансдуктора сигнала при регуляции процессов роста и пролиферации тканей разного типа (Пеннияйнен В. А. и соавт., 2003; Лопатина Е.В. и соавт. 2005 а; Лопатина Е.В. и соавт., 2005 б; Xie Z, Askari А., 2002; Schonner W, 2002 a,b; Schonner W. 2005), было высказано предположение о том, что препарат «Аноцептин» может оказаться эффективным при лечении туберкулезных хориоретинитов, объединяющих в себе компонент воспаления и элементы деструктивных изменений в оболочках глазного яблока.

В работе исследовали влияние препарата «Аноцептин» на ткань сетчатки, в органотипической культуре и возможность его использования в патогенетической терапии туберкулезных хориоретинитов.

Метод органотипического культивирования ткани позволяет корректно оценить влияние фармакологических агентов на развитие клеточного сообщества, составляющего ткань сетчатки глаза in vitro. При культивировании ткани сетчатки, как правило, изучаются процессы распластывания эксплантатов, морфологическая и функциональная дифференцировка клеток, процесс пролиферации, гистохимические отличия клеток, представленных в ткани сетчатки в культуре и in vivo. Выживание клеток ткани сетчатки в организме зависит как от периферических, так и от центральных трофических воздействий (Викторов И.В. и соавт., 2006).

В опытах in vitro препарат исследован в концентрациях: 10" М, 10"

О 1 Q

М, 10" М, 10" М (в пересчете на действующую субстанцию - коменовую кислоту). Впервые обнаружено дозозависимое действие препарата «Аноцептин» по отношению к регуляции роста эксплантатов ткани сетчатки 10-12 дневных куриных эмбрионов. В концентрациях

10"6 М и

10" М он достоверно угнетал рост эксплантатов сетчатки на 24 % и 17% о соответственно. В концентрации 10" М «Аноцептин» оказывал стимулирующее влияние на рост эксплантатов сетчатки. Индекс площади экспериментальных эксплантатов превышал контрольное значение на 18%. Введение в питательную среду препарата в концентрации Ю"10 М достоверно стимулировало рост эксплантатов сетчатки 10-12 дневных куриных эмбрионов на 50% .

Цитологические исследования показали, что в зоне роста контрольных и экспериментальных препаратов присутствуют клетки пигментного эпителия, ганглиозные клетки, палочки, колбочки.

Поскольку, анальгетические и противовоспалительные свойства препарата «Аноцептин» основаны на модуляции трансдукторной функции Na/ К-АТФазы для того, чтобы выявить возможный механизм обнаруженного трофического действия препарата дополнительно исследовали действие блокатора Na/ К-АТФазы оуабаина на процесс пролиферации клеток сетчатки глаза 10-12 дневных куриных эмбрионов. Затем оценивали стимулирующий эффект препарата «Аноцептин» в присутствии оуабаина.

Блокатор Na/ К-АТФазы оуабаин был исследован в диапазоне

О j j концентраций от 10" М до 10" . Впервые обнаружено, что при введении в питательную среду оуабаина в концентрации 10"8 М рост эксплантатов ткани сетчатки отсутствовал. Последнее, хорошо согласуется с результатами, полученными при исследовании действия оубаина на процессы роста и пролиферации нейритов сенсорных нейронов спинальных ганглиев (Пеннияйнен В.А. и соавт., 2003) и эксплантатов ткани сердца 10-12 дневных куриных эмбрионов (Лопатина Е.В. и соавт., 2005 а,б).

В концентрации 10"9 М сердечный гликозид незначительно угнетал рост эксплантатов ткани сетчатки. Введение в питательную среду препарата в концентрациях Ю"10 М, 10"ПМ, 10~12 М вызывало стимуляцию роста эксплантатов ткани сетчатки от 5% до 18% соответственно. Проведенные исследования впервые позволили обнаружить, что оуабаин в концентрации 10"13 М достоверно стимулирует рост ткани сетчатки на 34%.

Таким образом, нами было обнаружено, что действие оуабаина на регуляцию пролиферации клеток, составляющих эксплантаты ткани сетчатки, является дозозависимым.

Ранее в экспериментах на культуре ткани 10-12 дневных куриных эмбрионов было показано, что в концентрации Ю"10 М оуабаин достоверно стимулирует рост эксплантатов ткани сердца на 30% (Лопатина Е.В. и соавт., 2005) и угнетает рост нейритов сенсорных нейронов на 50% (Пеннияйнен В.А. и соавт., .2003). Анализ полученных результатов и литературных данных (Пеннияйнен В.А. и соавт., .2003; Лопатина Е.В. и соавт., 2005 а, б) позволяет считать, что действие оуабаина в отношении регуляции роста и пролиферации клеток тканей разного типа является дозозависимым, и тканеспецифичным.

При исследовании стимулирующего рост эксплантатов ткани сетчатки действия препарата «Аноцептин» в концентрации 10"lu М в присутствии оуабаина в концентрации полностью ингибирующей рост о ткани сетчатки (10" М) было обнаружено полное снятие ингибирующего эффекта оуабаина. Уровень пролиферации клеток, составляющих ткань сетчатки 10-12 дневного куриного эмбриона, экспериментальных эксплантатов не отличался от контрольного значения.

Полученные данные позволили заключить, что в основе механизма нейротрофического действия препарата «Аноцептин» на клетки ткани сетчатки лежит его способность направленно регулировать трансдукторную функцию Na/ К-АТФазы.

Для того, чтобы оценить перспективы использования препарата «Аноцептин» в патогенетической терапии туберкулезных хориоретинитов в опытах in vitro исследовали действие препарата на штамм M.tuberculosis Н37 Rv и ЛИХТ-98. Было обнаружено, что препарат не обладает ингибирующим эффектом в отношении М. tuberculosis. Результат хорошо сочетался с экспериментальными данными о механизме действия препарата на клеточном уровне, полученными в опытах на культуре ткани сетчатки.

В экспериментах in vivo на модели туберкулезного хориоретинита было изучено влияние препарата «Аноцептин» на течение специфического процесса при парабульбарном введении. Эффективность лечения оценивали по офтальмоскопическим признакам и гистологической картине.

Местного раздражающего действия препарата при его парабульбарном введении не обнаружено. Изменения на глазном дне и в параорбитальной клетчатке отсутствовали. Последнее свидетельствует о безопасности применения препарата «Аноцептин» при таком способе введения.

Влияние препарата «Аноцептин» на течение туберкулезного хориоретинита исследовали у 10 кроликов (20 глаз). Полученные сведения сравнивали с контрольной серией животных, где проводилась лишь стандартная ПТТ.

В обеих сериях животных наблюдали положительную динамику лечения туберкулезных хориоретинитов. Однако, результаты лечения экспериментальных животных основной серии, которые наряду со стандартной ПТТ получали в течение 10 дней 0,5 мл 2% раствора препарата «Аноцептин» парабульбарно превосходили таковые у животных контрольной серии.

Присоединение «Аноцептина» к ПТТ экспериментального туберкулезного хориоретинита способствовало положительной динамике офтальмоскопических показателей (размер очага - d, уровень проминенции - h, экссудации - е).

Так, средний суммарный прирост эффективности лечения туберкулезного хориоретинита по трем тестируемым параметрам за счет применения «Аноцептина» составил 37,7%. Результативность терапии в основной серии по отношению к размеру очага, уровню проминенции, экссудации была на 21%, 77% и 15 % выше, чем в контроле (р<0,01 ).,

В ходе гистологических исследований тканей глазного дна кроликов установлено, что у животных, получавших дополнительно «Аноцептин» на фоне этиотропной терапии, удалось сохранить пигментный эпителий сетчатки не только в перифокальной зоне (90%), но и на периферии очага (33%). В контрольной серии, где проводилась только ПТТ, пигментный эпителий был почти полностью разрушен.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об эффективности использования препарата «Аноцептин» в комплексной терапии экспериментального туберкулезного хориоретинита.

Результаты проведенных исследований позволяют рекомендовать препарат «Аноцептин» для дальнейших экспериментальных исследований в офтальмологии при лечении другой патологии глаз и использования при проведении второй и третьей фазы клинических испытании, как во фтизиатрии, так и в офтальмологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Карецкий, Андрей Валентинович, 2008 год

1. Аветисян А.О. Профилактика специфических послеоперационных осложнений у больных лекарственно-резистентным фиброзно-кавернозным туберкулезом легких с применением препарата Глутоксим: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2003. — 22с.

2. Азнабаев М.Т., Мальханов В.Б., Ишбердина П.Ш. Клиника туберкулезных поражений заднего отдела глаза (обзор литературы) // Клин, офтальмол. 2003. - Т.4, № 4. - С.149-152.

3. Акберова С.И., Мусаев Галбинур П.И., Магомедов Н.М. и др. Сравнительная оценка антиоксидантной активности парааминобензойной кислоты и эмоксипина в сетчатке // Вестн. офтальмол. 1998. - № 6. - С. 39-44.

4. Александров Е.И., Устинова Е.И., Голец А.Г. и др. Диагностика и лечение осложненных форм туберкулезных увеитов в условиях санатория // Офтальмол. журн. 1995. - №1. - С. 19-23.

5. Александрова А.Е. Место средств патогенетической направленности действия в терапии туберкулеза // Патогенетическая терапия легочного и внелегочного туберкулеза: Сб. науч. трудов. М., 1987. - С. 11-17.

6. Алексеев В.Н., Мартынова Е.Б. Использование антиоксидантной терапии в лечении ряда глазных заболеваний // Тез. докл. СПбНМОО-СП6.Д999.-С.5

7. Алиева З.А., Шульпина Н.Б. Туберкулез органа зрения / Под ред. акад.РАМН, з.д.н., проф. Али Инсанова). — Баку: Изд-во Азербайджан, 2001. 167с.

8. Ариэль Б.М., Талантов В.А. Патологическая анатомия внелегочного туберкулеза // Внелегочный туберкулез: Руководство для врачей / Под ред. проф. А.В. Васильева. СПб., 2000. - С.56-81.

9. Ю.Астахов Ю.С., Ангелопуло Г.В., Джалиашвили О.А. Глазные болезни. СПб.: Спец. лит, 2001. - 248 с.

10. П.Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Шадричев Ф.Е. Современные направления медикаментозного лечения непролиферативной диабетической ретинопатии (обзор данных литературы) // Клин. |офтальмол. 2003. - Т.4, №3. - С. 96-102.

11. Афендулова И.С. Лечение инволюционной хориоретиналъной' " макулодистрофии методом реваскуляризации заднего полюся глаза // Тез. докл. VII съезда офтальмол. России. М., 2000. - С. 413-414.

12. Ашмарин И.П. Перспективы практического применения и некоторые фундаментальные исследования малых регуляторных пептидов // Вопр. мед химии. 1984. - Т.ЗО, вып.З. - С.2-7.

13. М.Бабенкова И.В. Роль функциональной активности полиморфно-ядерных лейкоцитов крови и перекисного окисления липидов в патогенезе увеита: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 1991. 22с.

14. Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., Макашова Н.В., Гусева М.Р. Антиоксидантная активность гистохрома и некоторых лекарственныхпрепаратов, применяемых в офтальмологии // Вестн. офтальмол. — 1999. №4. - С.22-25.

15. Балашевич Л.И. Эффективность аргоновой лазеркоагуляции при очаговых туберкулезных хориоретинитах // Актуальные вопросы внелегочного туберкулеза. М., 1985. - С.37-41.

16. Басинский С.Н., Красногорская В.Н., Ленис Ю.А. Патогенетически ориентированное лечение центральных хориоретинальных дистрофий с использованием препарата пикамилон // Вестн. офтальмол. 2001. -№1. - С.51-53.

17. Беллендир Э.Н., Песчанская И.Н., Наконечный Г. Д. Состояние микроциркуляторного русла при туберкулезе сосудистого тракта глаза в . эксперименте // Пробл. туб. 1977. - №3. - С.64-67.

18. Беллендир Э.Н., Песчанская И.Н., Суконщикова А.А. и др. Энзимотерапия внелегочного туберкулеза : Метод, рекомендации.- Л., ) 1983.-30с.

19. Беллендир Э.Н. Патогенетические предпосылки к разработке . эволюционной классификации гематогенных («метастатических») форм внелегочного туберкулеза // Пробл. туб. -1986. №8. — С.64-68.

20. Беллендир Э.Н. Патогенез, иммунология и патологическая анатомия внелегочных локализаций туберкулеза // Внелегочный туберкулез: Руководство для врачей / Под ред. проф. А.В. Васильева. СПб., 2000. — С.36-48.

21. Болдырев А.А. №+/К+-АТФаза свойства и биологическая роль. - 1998. -М. С.176.

22. Викторов И.В., О.П.Александрова О.П., Алексеева Н.Ю. Роллерные органные культуры сетчатки крыс в постнатальном периоде БЭБМ Т 142 N 10. 2006- 471-475.

23. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.-М., 1972.-с.257-277.

24. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестн. Рос. акад. мед. наук. 1998. - № 7. - С. 43-51.

25. Волков В.В., Балашевич Л.И. Лазеры с различными параметрами излучения в офтальмологии // Вестник офтальмол. 1987. - №4. - С. 33-36.

26. Выренкова Т.Е. Лечение больных туберкулезом глаз // Туберкулез и экология. 1995. - №4. - С.48-50.

27. Выренкова Т.Е. Туберкулез глаз // Туберкулез: Руководство для врачей /Под ред. А.Г. Хоменко. М.: Медицина, 1996. - С.398-410.

28. Галкин В.Б., Ягафарова Р.К., Хокканен В.М., Гарбуз А.Е., Гращенкова О.В. Эпидемиологические и клинические аспекты внелегочного туберкулеза на Северо-Западе России // Пробл. туб. 1998. - №2. — С.36.

29. Гамалея Н.Ф. Механизмы биологического действия излучения лазеров//Лазеры в клин. медицине.-М.: Медицина, 1981.- с.35-86

30. Гваришвили Е.П., Душин Н.В. Влияние суперфоноэлектрофореза на течение хориоретинальных дистрофий // Вест. Офтальм.-1999.-№4-с.19-22.

31. Гундорова Р.А., Ченцова Е.В., Пак Н.В. Стволовые клетки и перспективы их применения в офтальмологии // Клеточные технологиив офтальмологии: Регенеративная медицина и трансплантация тканей в офтальмологии: Материалы межд. конф. М., 2005. — С. 2-5.

32. Дударов А.Я., Ушакова И.Н., Малькова Н.Ю. Стимуляция низкоинтенсивным излучением гелий-неонового лазера дегенеративных процессов при дистрофических заболеваниях и повреждениях органа зрения: Метод, указания -М., 1991.-19с.

33. Егоров Е.А., Прокофьева М.И., Егоров А.Е., Новдережкин В.В., Ботабекова Т.К. Применение фотодинамической терапии в лечении переднего и заднего отрезка глаза//Вест. Офтальм.-2003.-№2-с.13-15.

34. Зайцева М.С., Кацнельсон Л.А. Увеиты. М.: Медицина, 1984. - 320 с.

35. Зозуля Т.А., Игнатьев С.А., Трофимова С.В., Малинин В.В. Применение пептидных биорегуляторов при заболеваниях и травмах глаз: Метод, рекомендации. СПб., 1998.13 с.

36. Иванова Л.А., Павлова М.В., Арчакова Л.И. Современные методы лечения деструктивного туберкулеза легких // Новые технологии в диагностике и лечении туберкулеза различнфых органов и систем // Науч. труды XV Всерос. конф. СПб., 1998. - С. 147-151.

37. Измайлов А.С. Хориоидальная неоваскуляризация (диагностика и лечение). СПб.: СПбМАПО, 2001. - 35 с.

38. Ионова О.Г. Применение глутоксима в комплексном лечении туберкулезных хориоретинитов: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2006-20с.

39. Катаргина JI.A., Хватова А.В. Эндогенные увеиты у детей и подростков. М.: Медицина, 2000. 319 с.

40. Катаргина JI.A., Архипова JI.T. Увеиты: патогенетическая иммуносупрессивная терапия. М., 2004. - 62 с.

41. Кацнельсон Л.Ф., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаза. М.: Медицина, 1990. - 272 с.

42. Кацнельсон Л.А., Танковский В.Э. Увеиты (клиника, лечение). М.: Воениздат, 1998.-207с.

43. Кашинцева Л.Т., Грузина Е.А., Салдан И.Р. и др. Лечение больных с диабетическими изменениями глазного дна: Метод, рекомендации // Одес. НИИ глазных болезней и тканевой терапии. Одесса, 1988. - 30 с.

44. Кноринг Б.Е., Аветисян А.О., Елькин А.В. Динамика иммунологических показателей у больных туберкулезом легких при лечении глутоксимом // Пробл. туб. и болезней легких. 2003. - №7. - С.42-47.

45. Корепанов А.В. Операция многоокончатой реваскуляризации (МОРВС) сосудистой оболочки глаза при сенильной макулодистрофии сетчатки // Тез. докл. VII съезда офтальмол. России. М., 2000. - С.451.

46. Коновалов Г.В., Оленев С.Н., Чумасов У.И. Культура нервной ткани -М: Медицина, 1977. 200 с.

47. Кравчук Е.А. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе заболеваний глаз // Вестн. офтальмол. 2004. - № 5. - С. 48-51.

48. Краснов М.М., Димитрова В.Г., Переверзева O.K. Лазеротерапия тромбоза вен сетчатки // Вестн. офтальмол. — 1976. № 3. — С. 27-31.

49. Крылов Б.В., Дербенев А.В., Подзорова С.А. и др. Морфин уменьшает чувствительность к потенциалу медленных натриевых каналов. Рос. Физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 1999; 85: 225-236.

50. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины (25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований). СПб.:Наука, 1998,- 310с.

51. Левашев Ю.Н., Шеремет А.В., Гришко А.Н. Туберкулез в СевероЗападном федеральном округе (2000-2004 гг.) // Пробл. туберкулеза и болезней легких. — 2005. №11. — С. 3-6.

52. Лннник Л.А., Усов Н.И., Чегнн П.Т., Пеленчук О.С. Перспектива использования стимулирующей лазерной терапии в офтальмологии // Офтальмол. журн. 1982. - №4. - С. 193-197.

53. Лопатина Е.В., Пеннияйнен В.А., Зайка А.А. Исследование участия Na/K -АТФазы в регуляции роста эксплантатов ткани сердца в органотипической культуре // Бюл.эксперим.биол. мед.2005.Т.140, №8.С.150-152.

54. Лопатина Е.В., Пеннияйнен В.А., Цырлин В.А. Сравнительный анализ действия сердечных гликозидов на роста эксплантатов ткани сердца. Физиологич. журнал им. Сеченова, 2005. Т. 91. № 11. С. 1299-1304.

55. Максимов И.Б. Перспективы применения цитомединов в офтальмологии // Регуляторные пептиды в норме и патологии (цитомедины): Сб. науч. работ / Под ред. Б.И. Кузника; Читин. гос. мед. ин-т.-Чита, 1991.-С. 81-82.

56. Максимов И.Б. Состояние и перспективы использования пептидных биорегуляторов в офтальмологии // Тез. докл. науч. симпозиума "Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма". СПб., 1996. - С. 55-56.

57. Максимов И.Б., Нероев В.В., Алексеев В.Н., Разумовский М.И., Трофимова С.В. Применение препарата ретиналамин в офтальмологии: Пособие для врачей. СПб., 2006. - 20 с.

58. Маркаров Г.С., Южаков A.M., Евсегнеева Л.А. и др. Комплексное лечение больных с сенильной центральной хориоретинальной дистрофией сетчатки с применением электромагнитного поля // Вестн. офтальмол. 2000. - № 3. - С. 41-43.

59. Мельникова Т.В. Хирургическое лечение «сухой» формы инволюционной хориоретинальной макулодистрофии // Тез. докл. VII съезда офтальмол. России. М., 2000. - С.459-460.

60. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники М.: Медицина, 1969, 423 с.

61. Миронова Э.М. Роль пигментного эпителия и взаимодействующих с ним структур в патогенезе глазных заболеваний: Автореф. дис. .д-ра биол. наук. -М., 1990.

62. Мошетова Л.К., Нескреба Э.Ф., Федосова Н.К. Гепарин в комплексном лечении центральной старческой хориоретинальной дистрофии // Старение и глаз. М., 1976. - С. 83-85.

63. Муха А.И., Лысенко B.C., Галилеева В.В. и др. Гемокомпонентная терапия центральной инволюционной хориоретинальной дистрофии // Вестн. офтальмол. 1998. - № 1. - С. 28-31.

64. Нероев В.В., Зуева М.В., Цапенко И.В., Ханджян А.Т. Влияние озонотерапии на функциональную активность сетчатки у больных с инволюционной хориоретинальной дистрофией // Вестн. офтальмол. — 2003.-№6.-С. 18-21.

65. Нероев В.В., Трофимова С.В., Хавинсон В.Х. Результаты и перспективы применения пептидных биорегуляторов в офтальмологии // Материалы всероссийской конференции «Достижения в научно-практическом здравоохранении». М.,2002.с 43-44.

66. Панова И.Е. Пути оптимизация диагностики и лечения туберкулеза глаз: Автореф. дис. .д-ра мед. наук. — Челябинск, 2000. 28с.

67. Пасечникова Н.В., Тесленко А.С. Транспупиллярная термотерапия классических неоваскулярных мембран // Вестн. офтальмол. 2002. - № 5.-С. 30-32.

68. Пеннияйнен В.А., Лопатина Е.В. Исследование роли Na/K-АТФазы в регуляции роста нейритов сенсорных нейронов // Бюл. эксперим. биол.мед. 2005.Т.139, №2. С.157-159.

69. Пеннияйнен В.А., Крылов Б.В., Чалисова Н.И., Малевская И.И. Влияние оуабаина на рост нейритов чувствительных нейронов в органотипической культуре ткани. Цитология. 45 (4): 377-379. 2003.

70. Пеньков М.А., Шпак Н.И., Аврущенко Н.М. Эндогенные увеиты. -Киев: Здоровье, 1979. 111 с.

71. Пол Дж. Культура клеток и тканей М: Медгиз, 1963. 347 с.

72. Полунин Г.С., Воробьева O.K. Современные подходы к комплексному лечению хориоретинитов различной этиологии // Клин, офтальмол. -2002.-Т. 3, № 1.-С. 16-18.

73. Попова С.Г. Особенности выявления, клиники и лечения заболеваний глаз у больных туберкулезом и саркоидозом органов дыхания: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2005. — 24с.

74. Приймак А.А., Макинский А.И., Иванько Т.П. и др. Нарушения в системе гемостаза у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. — 1995. №1. -С.33.

75. Репин Ю.М. Химиотерапия лекарственно-устойчивого туберкулеза // Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу / Под ред. чл.-корр. РАМН проф. Ю.Н. Левашева, проф. Ю.М. Репина. СПб., 2006. -С.395-406.

76. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М., 1988. - 288 с.

77. Самойлов А.Я., Юзефова Ф.И., Азарова Н.С. Туберкулезные заболевания глаз. Л., 1963. - 255 с.

78. Сандул Л.А. Наш опыт комплексного лечения больных с атеросклеротическими макулодистрофиями // Офтальмол. журн. — 1978. -№65.-С. 370.

79. Соломина Е.В. Сочетанный реваскуляризирующий метод лечения центральных атеросклеротических хориоретинопатий // Тез. докл. VII съезда офтальмол. России. — М., 2000. — С. 484.

80. Столяренко Г.Е. Первый опыт трансвитреальной хирургии центральной хориоретинальной дистрофии // Вестн. офтальмол. — 1989. № 4. - С. 68.

81. Столяренко Г.Е. Хирургическое лечение транссудативных макулопатий: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1990.

82. Тарасова Л.Н., Панова И.Е. Туберкулезные поражения глаз: патогенез, новые пути повышения эффективности диагностики и лечения. — Челябинск, 2001.-135с.

83. Тахчиди Х.П., Метаев С.А., Кагиров P.P., Чеглаков П.Ю. Антиоксидантная защита сетчатки при экспериментальном гемофтальме у кроликов // Офтальмохирургия. 2003. - № 2. - С. 14-16.

84. Устинова Е.И., Батаев В.М. Применение ферментов в комплексном лечении больных туберкулезом глаз: Метод. рекомендации/ЛНИИФ.-Л,1987.-16 с.

85. Устинова Е.И. Основные принципы диагностики, дифференциальной диагностики и лечения туберкулеза глаз // Вестн. офтальмол. — 2001. -№3.-С. 38-41.

86. Устинова Е.И. Туберкулез глаз и сходные с ним заболевания. СПб., 2002.-275 с.

87. Устинова Е.И., Астахов Ю.С., Батаев В.М. и др. Комплексное лечение туберкулеза органа зрения: Пособие для врачей- СПб., 2005.-35 с.

88. Федорова О.В., Багров А.Я. Артериальная гипертензия Т. 11 N 2 2006 Эндогенные дигиталисоподобные ингибиторы Na/K-АТФазы в патогенезе солечувствительной артериальной гипертензии.

89. Федоров С.Н. Лазерные методы лечения заболеваний глаз. М., 1990. — 115 с.

90. Фихман О.З. Влияние пептидного препарата сетчатки на качество жизни больных пожилого и старческого возраста с инволюционной ретинальной патологией: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2005. — 25с.

91. Хавинсон В.Х., Хокканен В.М., Трофимова С.В. Пептидные биорегуляторы в лечении диабетической ретинопатии: Методические рекомендации . СПб., 1999. 116 с.

92. Харинцева С.В. Регуляторные пептиды в норме и патологии. Чита, 1991. С. 90-91.

93. ЮЗ.Хавинсон В.Х., Трофимова С.В. Пептидные биорегуляторы в офтальмологии. СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. - 48 с.

94. Хокканен В.М. Аргоновая лазерная коагуляция в комплексном лечении туберкулезных хориоретинитов: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Л., 1990.-23с.

95. Хокканен В.М., Батаев В.М., Жихарева С.И. и др. Современный патоморфоз и особенности комплексного лечения туберкулезных увеитов // Пробл. туб. 1998. - №5. - С.25-27.

96. Юб.Хокканен В.М. Особенности клиники, диагностики и лечения туберкулеза глаз в современных социальных и эпидемиологических условиях: Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб., 1999 — 27с.

97. Хокканен В.М., Батаев В.М. Особенности патоморфоза туберкулезных увеитов // Пробл. туб. 1999. - №3. - С.34-36.

98. Хокканен В.М., Белова О.Ю. Флюоресцентная ангиография глазного дна при туберкулезных хориоретинитах: Метод, рекомендации №99/161 -СПб., 2000-14 с.

99. Хокканен В.М., Шендерова Р.И., Соловьева М.В. Некоторые аспекты иммунологической реактивности больных туберкулезом глаз // Мед. иммунол. 2000. - Т.2, №2. - С.201.

100. ПО.Хокканен В.М., Иванова Т.Н., Белова О.Ю., Николаева Н.Г. Особенности диагностики, клиники и лечения осложненных форм туберкулезных увеитов у больных с сопутствующей сердечнососудистой патологией: Пособие для врачей. СПб., 2002. - 24с.

101. Ш.Хокканен В.М., Соловьева М.В., Ионова О.Г., Батаев В.М. Воспалительные заболевания органа зрения. Челябинск, 2004 - С.49.

102. Хокканен В.М., Соловьева М.В. Беталейкин в лечении туберкулезных увеитов // Всероссийский съезд офтальмологов, 8-й: материалы.-М.,2005.- С 218-219.

103. Хокканен В.М. Туберкулез глаз // Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу / чл.-корр. РАМН проф. Ю.Н. Левашева, проф. Ю.М. Репина. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. - С.306-316.

104. Хоменко А.Г. Клинические формы туберкулеза органов дыхания // Туберкулез: Руководство для врачей / Под ред. акад. РАМН А.Г.Хоменко). М.: Медицина, 1996. - С. 136-282.

105. Ченцова О.Б. Туберкулез глаз. М.: Медицина. - 1990. - 254с.

106. Пб.Чупров АД., Попова Л.И., Плотникова Ю.А. // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз / Под ред. Ю.Ф. Майчука — М., 2001. -С.145.

107. Шаимова В.А. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита при заболеваниях глаз // Вестн. офтальмол. 2002. - № 3. - С. 56-57.

108. Шамшинова A.M., Волков В.В. Функциональные методы исследований в офтальмологии. М.: Медицина, 1999. - 416 с.

109. Шмелев Н.А., Степанян Э.С. Побочное действие противотуберкулезных препаратов. — М.: Медицина, 1977. — 280с.

110. Шульпина Н.Б., Гонтуар Н.С. Туберкулез органа зрения // Терапевтическая офтальмология / Под ред. М.М. Краснова, Н.Б. Шульпиной. М.: Медицина, 1985. - С.260-300.

111. Южаков A.M., Быков В.П., Зюрняева И.Д., Гогидзе М.Б. Новые перспективы в лечении внутриглазной инфекции // Вестн. офтальмол. -2000. -№2.-С.2023.

112. Algvere P.V., Berglin L., Gouras P. et al. Transplantation of RPE in age-related macular degeneration: observations in disciform lesions and dry RPE atrophy // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1997. - Vol. 235, № 3. -P. 149-158.

113. Algvere P.V., Gouras P., Kopp E.D. Long term outcome of RPE allografts in non-immunosuppressed patients with AMD // Eur. J. Ophthalmol. — 1999. -Vol. 9.-P. 217-230.

114. Bakkali E. M., Halhal M., Chefchaouni M. et al. Tuberculosis uveitis // J. Fr. Ophthalmol. 2001. - Vol.24, № 4. p. 696-399.

115. Benson M.T., Callear A., Tsaloumas M. et al. Surgical excision of subfoveal membranes // Eye. 1998. - Vol. 12 (Pt 5). - P. 109-112.

116. Beatty S., Boulton M., Henson D. Macular pigment and age-related macular degeneration // Br. J. Ophthalmol. 1999. - Vol.83, № 4. - P. 344356.

117. Bernstein M.B. Reconstituted rat tail collagen used as substrate for tissue cultures on coverslip in Maximov slides and roller tubes // Lab. Invest., 1958, v. 7, p. 134-137.

118. Blanco G., Mercer R.W. Isozymes of the Na+, K+-ATPase: heterogeneity in structure, diversity in function // Am. J. Physiol., 1998, v. 275, p. 633-655.

119. Blinder K.J., Peyman G.A., Paris C.L. et al. Submacular scar excision in age related macular degeneration // Int. Ophthalmol. Clin . 1991. - Vol. 15. -P. 215-22.

120. Bouza E., Merino P., Munoz P. et al. Ocular Tuberculosis. // Medicine. -1997.-Vol. 76.-N1.-P. 53-61.

121. Bressler N.M., Bressler S.B. Photodynamic therapy with Verteporfm (Visudyne): impact on ophthalmology and visual sciences // IOVS. 2000. -Vol. 41.-P. 624-628.

122. Bressler N.M., Hawkins B.S., Steinberg P. et al. Are the submacular surgery trials still relevant in an era of photodynamic therapy? // Ophthalmol.-2001.-Vol. 108. P. 435-436.

123. Chang A.A., Tan W., Beaumont P.E., Zeldovich A. Limited macular translocation for subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration // Clin. Exp. Ophthalmol. 2003. - Vol. 31, № 2. — P. 103-109.

124. Citron K.& Thomas G. Ocular toxity from ethambutol // Thorax. 1986. -Vol. 41.-N10.-P. 737-739.

125. Clausen T. Clinical and therapeutic significance of the Na+, K+-pump. Clinical Science. 95: 3-17. 1998.

126. Clausen Т., Nielsen O.B the Na+, K+-pump and muscle contractility // acta physiol. Scand, 1994, v. 152, p. 365-373.

127. De Juan E., Machemer R. Vitreous surgery for hemorrhagic and fibrous complications of age related macular degeneration // Amer. J. Ophthalmol. -1988.-Vol. 105.-P. 25-29.

128. De Juan E., Alexander J. Translocation of the retina for the management of subfoveal choroidal neovascularisation // Amer. J. Ophthalmol. — 1998. — Vol. 125.-P. 635-646.

129. Del Priore L.V., Tezel Т.Н., Ho T.C. et al. RPE transplantation: what do in vitro studies teach us? // Abstracts of 2-nd Int. Symp. Retinal Pigment Epithelium & 4-th Meeting of the European Macula Group. Genoa, 1996. -P. 52.

130. Fambrough D.M., Bayne E.K. Multiple forms of (Na+, K+)-ATPase in the chicken. Selective detection of the major nerve, skeletal muscle, and kidney form by a monoclonal antibody // J. Biol. Chem., 1983, v. 258, N 6, p. 3926-3935.

131. Fujii G.Y., de Juan E., Humayun M.S., Chand T.S. Limited macular translocation for management of subfoveal neovascularization after photodynamic therapy // Amer. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 135, № 1. - P. 109-112.

132. Gouras P., Algvere P.V. Retinal cell transplantation in the macula: new techniques: Review // Vision Res. 1996. - Vol. 36, № 24. - P. 4121-4125.

133. Gouras P., Kong J., Tsang S.H. Retinal degeneration and RPE transplantation in Rpe65(-/-) mice // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. -Vol. 43. -№ 10.-P. 3307-3311.

134. Handelmen G.J., Sodderly D.M., Krinsky N.I. Biological control of primate macular pigment. Biochemical and dencitometric studies // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1991. - Vol. 32. -P. 257-268.

135. Helm С J. & Hholland C.N. Ocular Tuberculosis // Survey of Opthalmology. 1993. Vol. 38. № 3. - P. 229-251.

136. Hooper C.Y Guymer R.H. New treatments in age-related macular degeneration // Clin. Exp. Ophthalmol. 2003. - Vol. 31, № 5. - P. 376-391.

137. Justino L, Kergoat H., Kergoat M.J. Changes in the retinocortical evoked potentials in subjects 75 years of age and older // Clin. Neurophysiol. 2001.- Vol.112, № 7. P.1343-1348.

138. Lai C.C., Gouras P., Doi K., Kjeldbye H. Tracking RPE transplants labeled by retroviral gene transfer with green fluorescent protein // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. - Vol. 40, № 9. -P.2141-214.

139. Liang M., Tian J., Liu L. et al. Identification of a pool of non-pumping Na/K-ATPase J. Biol. Chem. 2007. Vol. 282, N 14. P. 10585-10593.

140. Lund R.D., Ono S.J., Keegan D.J., Lanrence J.V. Retinal transplantation: progress and problem in clinic application // J. Leukos. Biol. 2003. - Vol. 72, №2.-P. 151-60.

141. Machemer R., Steinhorst U.H. Retinal separation, retinotomy and macular relocation. A surgical approach for ARMD? // Graefes. Arch. Clin. Exp. Opthalmol. 1993. - Vol. 231. - P. 635-641.

142. Melberg N.S, Thomas M.A, Burgess D.B. The surgical removal of subfoveal choroidal revascularisation: ingrowth site as a predictor of visual outcome//Retina. 1996.-V. 16.-P. 190-195.

143. Mey J., Thanos S., Development of the visual system of the chick. I. Cell differentiation and histogenesis. Brain Research Reviews — 2000-. Vol.32.-P.343-379.

144. Ninomiya Y., Tano Y. Retinotomy and foveal translocation for surgical management of subfoveal choroidal neovascular membranes // Amer. J. Ophthalmol. 1996.-Vol. 122.-P. 613-621.

145. Pearson P.A. Fluocinolone acetonide intravitreal implant in patients with diabetic macular edema // Program and abstracts of the American Academy of Ophthalmology 2002 Annual Meeting. Orlando, Florida, 2002.

146. Schiener-Bobis G. The sodium pump. Its molecular properties and mechanics of ion transport. Eur. J. Biochem. 269: 2424-2433. 2002.

147. Schmidt Erfiirth U., Hasan T. Mechanisms of action of photodynamic therapy with verteporfin for the treatment of age related macular degeneration // Surv. Ophthalmol. 2000. - Vol. 45. - P. 195-214.

148. Schoner W. Endogenous cardiac glycosides, a new class of steroid hormones. Eur. J. Biochem. 269: 2440-2448. 2002a.

149. Schoner W. Sodium pump and steroid hormone receptor Na+/K+-ATPase. Eur. J. Biochem. 269: 2423. 2002b.

150. Schoner W., Schiener-Bobis G. Endogenous cardiac glycosides: hormones using the sodium pump as signal transducer. Semin. Nephrol. 25 (5): 343551. 2005.

151. Simon P., Glacet-Bernard A., Coscas G., Soubrane G. Progression of choroidal neovascularisation after macular translocation in age-related macular degeneration and degenerative myopia // J. Fr. Ophthalmol.2002. Vol. 25, № 7. - P.694-700.

152. Sommerburg O., Keunen J.E.E., Bird A.C. et al. Fruits and vegetable that are sources four lutein and theaxanthin: macular pigment in human eyes // Br. J. Ophthalmol. 1998. - Vol. 82. - P.907-910.

153. Thach A.B., Sipperley J.O., Dudel P.O. et al. Large spot-size transpupillary thermotherapy for the treatment of occult choroidal neovascularization assotiated with age-relaition macular degeneration // Arch. Ophthalmol.2003.-V. 121. -P.817-820.

154. Waheeb S., Al-Saadi M., Quinn A.G., Buncic J.R. Tuberculous chorioretinitis // Can. J. Ophthalmol. 2001. - Vol.36, № 6. - P. 344-346.

155. Van Meurs J.C., Averst E., Hofland L.J., van Hagen P.M. Autologous peripheral retinal pigment epithelium translocation in patients with subfoveal neovascular membranes // Brit. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 88, № 1. - P. 110-113.

156. Xie Z. Ouabain interaction with cardiac Na/K-ATPase reveals that the enzyme can act as a pump and as a signal transducer // Cell Mol. Biol., 2001, v. 47, p. 383-390.

157. Xie Z., Askari A. Na/K-ATPase as signal transducer // Eur. J. Biochem., 2002, v. 269, N 10, p. 2434-2439.

158. Yamamoto S., Du J., Gouras P., Kjeldbye H. Retinal pigment epithelial transplants and retinal function in RCS rats // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1993.-Vol. 34, № l.-P. 3068-3075.

159. Zamiri P., Zhang Q., Streilin J.W. Vulnerability of allogeneic retinal pigment epithelium to immune T-cell-mediated damage in vivo and in vitro // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. - Vol. 45, № 1. - P. 177-184