Антиангиогенная терапия неоваскуляризации роговицы при кератопластике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Крахмалева Дарья Александровна

• Крахмалева Дарья Александровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Крахмалева Дарья Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Трансплантационный иммунитет при кератопластике высокого иска

1.1.1. Роль неоваскуляризации роговицы пр и проведении кератопластики

1.1.2. VE GF - ключевой регулятор ангиогенеза 2 О 1 .2. Механизмы иммунной привилегии при трансплантации роговицы 23 1 .2. 1 . Блокада индукции иммунного ответа 23 1 .2.2. Иммунная девиация 29 1 .2.3. Иммуносупрессивное микроокружение в глазу 30 1 .3. Отторжение трансплантата и методы терапевтического воздействия для его профилактики и лечения

. . те игиум как фи оваскуля н й п оцесс

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2. 1 . Общая характеристика клинического материала

2.2. Методы обследования больных 55 .3. Метод лечения ольн х

2.3. 1 . Техника проведения пер иферической послойной кератопластики 6 О 2.3.2. Техника проведения опер аций на основе сквозной кератопластики

.3.3. Антиангиогенная те апия

.3. . Ведение послеопе ационного пе иода

2.4. Методы статистической обработки материала 63 ГЛАВА III. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КЕРАТОПЛАСТИКИ ВЫСОКОГО РИСКА С АДЪЮВАНТНОЙ АНТИАНГИОГЕННОИ ТЕРА ИЕИ

3. 1 . Оценка влияния анти- VE GF терапии на неоваскуляризацию роговицы и конъюнктивы

3.2. Результаты антиангиогенной терапии при хирургическом лечении

пте игиума

3.3. Результат антиангиогенной те апии п и сквозной ке атопластике

вы1 сокого риска

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК - антигенпрезентирующие клетки ВГД - внутриглазное давление

ГЧЗТ - реакция гиперчувствительности замедленного типа

ДК - денд итн е клетки

ИЛ - интерлейкин

ИОЛ - интраокулярная линза

ИФ-у - интерферон-гамма

КП - кер атопластика

КПВР - кератопластика высокого риска

КС - кортикостероиды1

МКОЗ- максимально корригир ованная острота зр ения

НВР - неоваскуляризация роговицы1

НПВС - нестероидныю противовоспалительны: е средства

ОКТ - оптическая коге ентная томог афия

ППКП - периферическая послойная кератопластика

СК - сквозная ке атопластика

ФНО-а - фактор некр оза опухоли-альфа

ACAID (anterior chamber associated immune deviation) - иммунное отклонение, связанное с пе едней каме ой

FGF - факто оста фи о ластов

HGF - факто оста гепатоцитов

HLA (HLA-human leukocyte antigen) - человеческий лейкоцита н й антиген EGF - эпидермальныш фактор роста IGF1 - инсулиноподобныш фактор р оста

MHC (major histocompability complex) - главный комплекс гистосовместимости

PD-L1 (programmed death-ligand 1)-лиганд прогр аммируемой ги бели клеток-1

PDGF (Platelet-derived growth factor) - тром боцитарныш фактор роста

PEDF (Pigment epithelium derived factor) - фактор пигментного эпителия

PIGF-1 (placental growth factor) - плацентарный фактор роста

TGF (Transforming growth factor) - трансформирующий фактор роста

TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) - родственныш фактору некр оза опухоли апоптоз-индуцирующий лиганд

TSP-1 - тром б оспондин

VEGF (vascular endothelial growth factor) - эндотелиальныш фактор роста сосудов

VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor) - рецептор к фактору р оста эндотелия сосудов

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиангиогенная терапия неоваскуляризации роговицы при кератопластике»

Актуальность проблемы и степень ее разработанности

Трансплантацию роговицы1 вышолняют уже б олее 1 0 0 лет и считают одной из самык успешный: операций в трансплантологии. При отсутствии факторов риска прозрачное приживление трансплантата достигается в 90% случаев (Аладинская И.В., 2002; Балаян Т.Г., 2008; Копаева В.Г., 2002; Шамхалова Х.М., 202 1 ; Mederkom D., 20 1 0 ), что о бусловлено осо б ыми механизмами иммунной привилегии в переднем отрезке глаза.

В но ме оговица является аваскуля ной ткань , что п идает ей осо е свойства - п оз ачность и иммуноп ивилеги ованность ( учковская НА., 2001; Khodadoust А.А., 1972; Bhatti M.A., 2 0 1 0 ). Под воздействием патологических факторов (воспаление, травма, ожог, лимбальная недостаточность, гипоксия) баланс антиангиогенныгс и проангиогенныгс факторов может нарушаться, в результате чего возможно развитие неоваскуля изации оговиц . В астание сосудов в оговицу п иводит не только к снижени ост от з ения, помутнени оговиц , ее воспалени и отеку, но и к поте е иммунной п ивилегии, что значительно ухудшает п огноз оптико- еконст уктивн х опе аций на основе ке атопластики (D.T.Azar, 2006; О^п 2020).

Несмот я на п офилактическу те апи (п именение иммунодеп ессантов, инстилляции сте оидн х п епа атов, стимулято ов егене ации ткани, наложение мягкой контактной линз ) п оцент неудачн х исходов при кератопластике выюокого риска (КПВР), осложненной неоваскуляризацией роговицы1, остается достаточно выгсоким, достигая 70 -8 9 % (Аладинская И.В., 2002; Копаева В.Г., 2004).

В настоящее время профилактику и лечение реакции отторжения трансплантата донорской роговицы1, как правило, осуществляют посредством п оведения локальной и системной иммуносуп ессивной фа макоте апии.

Однако локальное применение иммуносупрессантов

(глкжокортикостероидов и цитостатиков) в ряде случаев ограничено их недостаточным терапевтическим действием, а при системном применении -возникновением токсических и инфекционнык осложнений (Каспаров А.А., 2002; Кугушева А.Э., 20 1 3; Robert P.Y., 200 1 ; Pleyer U., 2003; Tabbara K.F ., 2008; Тонаева Х.Д., 2007). Кроме этого 4 6 % реципиентов с пересадкой доно ской оговиц п оявля т езистентность к иммуносуп ессивной терапии (Балаян Т.Г., 2008).

Новыю подходы: к селективному подавлению патологического ангиогенеза явля тся пе спективн м нап авлением в офтальмологии. Ингибирование неоваскуляризации роговицы1 (НВР) в раннем послеоперационном периоде способствует снижению сенсибилизации, тем сам м создавая возможность для индукции толе огенн х механизмов.

едложенн е анее для о лите ации п освета сосудов лазе коагуляция, фотодинамическая тер апия, бета-терапия связаны: с определенным риском осложнений, в сокой частотой ецидиви ования и даже усиления неоваскуля ного п оцесса, с еканализацией и остом коллате альн х сосудов (Большунов, 20 1 3; Пупкова Т.Н., 2008; Пучковская Н.А., 200 1 ; Nirankari V.S., 1993; Gordov Y.J. , 2002).

К настоящему моменту общепризнанно, что фактор роста эндотелия сосудов ( ) является одним из наи олее мощн х факто ов, индуцирую щих ангиогенез. Применение инги биторов VEGF является "золотыш стандартом" лечения патологического ангиогенеза в современной медицине. В пу ликациях последнего в емени п едставлен успешн е езультат использования антиангиогенн х п епа атов для подавления оговичного ангиогенеза на экспе иментальн х моделях и в клинических исследованиях (F errari G., 20 1 3; Krizova, D., 20 1 4; Liu, H., 2020). Полученныю езультат подтве дили возможность подавления оста сосудов,

уменьшение зоны васкуляризации и калибра сосудов и, как следствие, профилактики отторжения трансплантата. Использование VEGF -ловушки в экспериментальные моделях на мышах при трансплантации роговицы1 привело к повышению выыживаемости трансплантата (Cursiefen, 2004; Dastjerdi, M.H., 2010; Dohlman T. 2015, Liu H., 2020). Предположительно, за счет уменьшения неоваскуляризации блокируется прямой доступ иммунныгс элементов к донорскому лоскуту, что предотвращает немедленную специфическу для доно а сенси илизаци , создаваему соседними дренирующими лимфатическими узлами.

Данныю по использованию анти-VEGF терапии при кератопластике на сегодняшний день немногочисленн и п отиво ечив . именение п и ке атопластике -ловушки, доказавшей ольшу эффективность по

сравнению с антителами к VEGF , в качестве адъювантной тер апии при ке атопластике с цель подавления и п офилактики ецидива неоваскуляр изации может спосо бствовать повышению клинико-функциональн х езультатов хи у гического вмешательства и снизить частоту рецидивов. В отечественной литературе работа, посвященныю клинической оценке эффективности использования адъ вантной антиангиогенной те апии п и ке атопластике в сокого иска, отсутству т.

В шеизложенное указ вает на несомненну актуальность дальнейшего изучения целесоо азности и эффективности п именения антиангиогенной тер апии при кератопластике.

В связи с вышесказанным, целью настоящего исследования явилось изучение эффективности и безопасности адъювантной анти-VEGF терапии п и азличн х видах лече но-оптической ке атопластики в сокого иска.

Задачи исследования

1. Разраб отать алгоритм оценки степени неоваскуляризации роговицы и конъюнктивы.

2. Исследовать влияние суб конъюнктивального введения афли берцепта в дозе 2 мг на степень неоваскуляризации роговицы и конъюнктивы при пте игиуме.

3. Оценить противорецидивную эффективность су б конъю нктивального введения афлиберцепта при передней послойной периферической кератопластике у больных с рецидивирую щим птеригиумом.

4. Провести сравнительный анализ результатов кератопластики вы сокого риска на фоне тр адиционной консер вативной и антиангиогенной терапии.

5. На основании полученных р езультатов разработать алгор итм п именения антиангиогенной те апии п и ке атопластике у пациентов с неоваскуляр изацией роговицы.

Научная новизна

Впервые на достаточном клиническом материале дана оценка эффективности и езопасности п именения инги ито а эндотелиального фактор а роста сосудов - афлиберцепта - в качестве адъювантной тер апии при в полнении ке атопластики в сокого иска.

оведена оценка влияния антиангиогенной те апии на п оцесс неоваскуляризации роговицы, офтальмотонус, сроки эпителизации т ансплантата оговиц и его клеточну ст укту у.

Проведен сравнительный анализ б иологических и клинико-функциональных результатов хирургического лечения между сопоставимыми группами больных после КПВР с применением афли е цепта и т адиционной консе вативной те апией.

Впервыю исследована эффективность и безопасность использования адъювантной терапии афлиберцептом при хирургическом лечении ецидиви у щего пте игиума.

Установлена корреляционная связь между показателем индекса гиперемии и формированием рецидива птеригиума в первыю три месяца после хирургического вмешательства (р< 0,0 1 ).

Впе в е на основе лазе ной скани у щей конфокальной мик оскопии проанализировано состояние трансплантата после сквозной кератопластики на фоне адъ вантой ангиогенной те апии афли е цептом.

Теоретическая и практическая значимость

1. Установлена выюокая иммуносупрессивная и противорецидивная эффективность п именения антиангиогенной те апии афли е цептом п и кератопластике выюокого риска, что позволяет: повыюить результаты: приживления кератотрансплантата, снизить уровень рецидивирования НВР, минимизи овать число повто н х опе аций, тем сам м улучшив качество жизни пациентов.

2. Разработаны: клинические рекомендации по применению антиангиогенной те апии п и хи у гическом лечении за олеваний

оговиц , соп овожда щихся патологическим ангиогенезом.

3. Предложен о бъективныш метод оценки риска рецидивирования птеригиума после хирургического лечения на основе цифрового анализа индекса гипер емии с применением компьютерной программы:.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы: явилось

10

п именение комплекса методов научного познания. Ра ота в полнена в соответствии с п инципами научного исследования в дизайне проспективного контролируемого рандомизированного сравнительного исследования с использованием клинических, инст ументальн х, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту

1 . Су б конъюнктивальное введение афли б ерцепта в дозе 2 мг снижает проявления локальной сосудистой реакции: гиперемию конъюнктивы^ и степень неоваскуляризации роговицыы

. именение афли е цепта у пациентов с в соким иском отто жения т ансплантата позволяет пов сить частоту п оз ачного приживления трансплантата на 30% по сравнению с группой пациентов, получавших станда тну гл коко тикоидну те апи .

3. Перифер ическая послойная кер атопластика с адъю вантной тер апией афли е цептом спосо ствует достижени ез ецидивного течения после удаления пте игиума в с ок на л дения 3 года.

. Безопасность п именения афли е цепта п и ке атопластике подтве ждается отсутствием статистически значим х азличий в поте е клеток эндотелия, уровне офтальмотонуса и сроках эпителизации т ансплантата оговиц .

Степень достоверности результатов

Степень достове ности езультатов исследования оп еделяется достаточн м и еп езентативн м о ъемом в о ок. Исследование проведено в стандартизированные условиях. В рамках исследования бышо

использовано сов еменное се тифици ованное офтальмологическое о б орудование. Анализ р езультатов исследования и статистическая обраб отка в полнен с п именением сов еменн х методов с о а и о а отки научн х данн х.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора состоит в определении целей и задач исследования, непос едственном участии в подготовке и п оведении большинства исследований, ассистенции на опер ациях, послеоперационном монито инге пациентов, оценке езультатов, подготовке пу ликаций и докладов по теме диссе тационной а от , о а отке и инте п етации полученных результатов.

Внедрение результатов работы

Предложенные методы диагностики и разработанные схемы медикаментозного лечения пациентов с неоваскуляризацией роговицы внедр ены в пр актическую деятельность ФГБНУ «НИИГБ».

Апробация материалов исследования

Материалы диссертации были представлены на Международной конференции по офтальмологии "Восток-Запад" (Уфа, 2 0 1 8 г.), V научно-п актической конфе енции Офтальмологические о азовательн е университеты (Москва, 2 0 1 8г.), X VII Всероссийской школе офтальмолога (Снегири, 2 0 1 8 г.), IX съезде офтальмологов Респу блики Беларусь (Минск, 2 0 1 9 ), "Современны е технологии катар актальной и рефракционной хирургии" (Москва, 2 0 1 9 г.), "Федор овские чтения" (Москва, 2 0 1 9 г.), XX VI международном офтальмологическом конгрессе "Белые ночи" (Санкт-

Петер бург, 2020г.)

Публикации

По теме диссертации опу бликовано 1 0 печатные раб от в ведущих рецензируемые журналах, рекомендуемые ВАК РФ. Получено два патента на изобретение (№2700564 от 17.09.2019; № 2770780 от 2 1 .04.2022).

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация изложена на 1 45 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы:, материалов и методов исследования, результатов со б ственные исследований, заключения, вы:водов и указателя литер атур ы:. Работа проиллю стр ирована 37 рисунками и 1 5 таблицами. Би б лиографический указатель содержит 1 57 источников, из них 3 отечественн х и 3 за у ежн х.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Трансплантационный иммунитет при кератопластике

высокого риска

Кератопластика (КП) в настоящее время является эффективным, а не едко и единственн м методом лечения для пациентов с помутнениями оговиц или на ушением ее сфе ичности.

е в е поп тки заменить неп оз ачну оговицу п едп инимались со в емен за ождения медицинской п актики. е в е п едположения о возможности т ансплантации кожи и оговиц вст еча тся в египетских рукописях, датируемых около 2000 г. до н. э. Гален ( 1 30-200 гг. н. э.) был пе в м, кто п едложил хи у гический подход к лечени язв и у цов для восстановления оптических свойств «пр озрачной мем б раны». Однако недостаточное понимание анатомии и физиологии оговиц п епятствовало прогрессу в р азвитии кератопластики до XVIII века, когда стали доступны пе в е мик оскопические исследования.

Концепция т ансплантации оговиц , сходная с сов еменной, ла впер вые предложена в 1 796 году Эразмом Дарвином, дедом Чарльза Дарвина, в его книге 7оопош1а. Он описал полное удаление непр озрачного участка роговицы методом трепанации. Тем не менее, теория не была реализована на практике до 7 декабря 1 905 года, когда Эдуард Конрад Зир м вы полнил первую успешную пересадку роговицы у человека [157].

На сегодняшний день пе есадка оговиц является одной из сам х успешных операций в тр ансплантологии [52]. Ежегодно в мире проводится около 1 00 000 пересадок роговицы, в России количество опер аций составляет около 5000 в год, из них в Москве от 1 500 до 4000 [24, 67]. Значимый рост числа КП о бусловлен увеличением доступности трансплантатов роговицы в связи с ростом количества донорских банков в развивающихся странах. Кроме того, с совершенствованием технологий сквозная кератопластика

(СКП) постепенно замещается современными техниками селективной послойной кератопластики, позволяющими рационализировать использование донорского материала и повыюить выыживаемость трансплантатов [28, 143].

Даже б ез применения НЬА-типирования и системной иммуносупрессии в г уппе ке атопластики низкого иска п оз ачное п иживление трансплантата достигается в 9 0 % случаев [25]. В течение года после операции прозрачное приживление кератотрансплантатов отмечено в 95% случаев при кератоконусе, при посттравматических рубцах роговицы: - в 82 %, буллезной кератопатии - в 75%, кератитах - в 72 %, ожоговые б ельмах -в 1 1 -38% [10].

Выюокая частота прозрачного приживления роговичного тр ансплантата (до % случаев) п и условии отсутствия факто ов иска о условлена осо ми механизмами иммунной п ивилегии в пе еднем от езке глаза (функционально-ст укту ном о ъединении оговиц и пе едней каме ), реализуемой поср едством локальной и системной иммунорегуляции [3, 79, 114, 126].

Особое взаимодействие глаза с иммунной системой известно под термином «иммунная привилегия» (или «иммунопривилегированность»). Впервыю этот феномен бы:л описан в 1 940 году P.Medawar, которыш отметил, что помещенн й в пе едн каме у глаза кожн й аллот ансплантат, в отличие от помещенного подкожно, не п овоци овал возникновение иммунного конфликта [ 103]. Medawar считал, что длительное вышивание генетически несовместим х тканей является следствием отсутствия лимфатической дренажной системы: внутри глаза, так назы:ваемого "иммунологического невежества" - то есть аллоантигены: внутри передней камеры: глаза быыли изолированы: от распознавания иммунной системой хозяина/реципиента [108].

Позже J.W.Streilein предположил, что это происходит не только из-за «иммунологического невежества» (immunological ignorance), обусловленного наличием анатомических клеточных и молекулярных барьеров, но и благодаря наличию механизмов активного иммунного подавления [132]. Предположительно, эта привилегия появилась в процессе эволюции и была связана с двойной ролью роговицы, которая является как оптическим элементом глаза, так и частью его внешней фиброзной оболочки, выполняющей защитную функцию и взаимодействующей с окружающей средой. Иммунная обособленность позволяет минимизировать повреждение ст укту оговиц п и воспалительной еакции, максимально сох аняя оптические свойства. В основе иммунной привилегии лежит уникальное сочетание анатомии оговиц и физиологии пе едней каме , кото ое пос едством взаимодействия множества механизмов и молекул, функционирующих как единый комплекс, позволяет ей "уклониться" от иммунного ответа че ез низку иммуногенность и в а отку аллоантигенной толерантности [46, 133]. Иммунная привилегия прекращается, когда иммунная система распознает убедительный "сигнал опасности" и "решает", что сохр анение жизни важнее сохранения зрения. Так у мыши с удаленным тимусом и нарушенной функцией Т-лимфоцитов герпетическая инфекция роговицы не ведет к слепоте вследствие её помутнения, а приводило к ги б ели осо би из-за вирусного энцефалита [104].

Главной причиной неудачного исхода трансплантации роговицы является иммунное отторжение [37], риск развития которого может воз астать олее чем вдвое п и в астании в оговицу к овеносн х и лимфатических сосудов [26, 76, 111, 116]. Другими фактор ами риска явля тся наличие еакции отто жения т ансплантата в анамнезе, наличие сопутству щих за олеваний, ожоговая или ге петическая этиология исходной патологии оговиц еципиента, осла ление швов, ольшой размер трансплантата и его близкое к лим бу расположение [90, 101].

Ключевыш прогностическим фактором приживления трансплантата остается статус ложа реципиента, в которое размещают донорскую ткань роговицы1. Пациента с отторжением трансплантата после пересадки оговиц в анамнезе или п и наличии васкуля изи ованного и воспаленного ложа относятся к группе выюокого риска отторжения трансплантата при последу щей К , а у овень неуспеха составляет олее 5 %, несмот я на максимально возможну локальну и системну иммуносуп ессивну терапию [2 1 , 24, 74, 145, 146]. Данныю результата значительно хуже таковык для пациентов с трансплантатами солиднык органов.

1.1.1. Роль неоваскуляризации роговицы при проведении

кератопластики

Васкуляризация роговичного ложа реципиента является одним из основнык факторов риска отторжения роговичного трансплантата и его помутнения [3, 11, 13, 18, 34, 114, 122, 155]. Считается, что появление кровеноснык сосудов в ложе роговичного трансплантата способствует индукции аллоиммунитета, обеспечивая свободный доступ иммуннык элементов к донорскому лоскуту [ 1 2 4]. НВР, возникшая после сквозной ке атопластики, также может от ицательно повлиять на с оки в живаемости трансплантата. В коллаб оративном исследовании трансплантации роговицы^ группой ученык бышо продемонстрировано, что рост сосудов в 2 и более квадрантах ассоциируется с выюоким риском развития реакции тканевой несовместимости. ичем частота азвития иммунной еакции коррелировала как с ростом количества квадрантов роговицы^ вовлеченнык в неоваскуля н й п оцесс пе ед п оведением ке атопластики, так и с о щим количеством сосудов, пе есека щих п едполагаему зону инте фейса ложе/трансплантат [34, 146].

На сегодняшний день повреждения и заболевания роговицы, сопровождающиеся развитием её неоваскуляризации занимают одно из ведущих мест в ст укту е глазной патологии. атологические к овеносн е сосуд явля тся нез ел ми и име т недостаточну ст укту ну целостность, что является п ед асполага щим факто ом к отложени липидов в роговице, воспалению и ее помутнению [32, 55, 91, 155].

Распространенность васкуляризированных бельм в России составила 25,4% случаев среди всех исходов травм. В странах развивающегося мира данная патология признана одной из ведущих причин слепоты [22]. Группа пр ичин, вызываю щих неоваскуляризацию роговицы, достаточно о б ширна и включает, прежде всего, ожоги и травмы глаза. Также НВР является потенциальным осложнением многочисленных патологических состояний, вкл ча щих инфекции, хи у гические вмешательства, аутоиммунн е за олевания, лим альну недостаточность, неоплазии, дист офии оговиц , а также гипокси , ассоции ованну с бесконтрольным ношением контактных линз [43, 87, 91]. При этом в 1 4,5% случаев наблю дается снижение зр ения, а в 8,57% наступает слепота [ 17].

Классификация НВР Шкала степеней васкуляризации по В.В.Войно-Ясенецкому:

1 степень - 1-2 сосуда в роговице или начинаю щийся краевой паннус;

2 степень - несколько сосудов в роговице (4-5) или нежный сосудистый паннус, распр остраняю щийся на 1 -2 мм от лим б а;

3 степень - сосуды в роговице в о бщем занимают около У ее поверхности или имеется паннус, продвинувшийся на значительном протяжении (2,5-3 мм);

4 степень - большое количество сосудов, распространяющихся приблизительно на половине поверхности роговицы или сосудистое воспаление оговиц , п ио ета щее ха акте мясистого паннуса, кото й покр ывает около У г поверхности роговицы;

5 степень - о ильная васкуля изация всей или почти всей оговиц или мясистай паннус, покрышающий почти всю роговицу [6].

о данн м авст алийского еест а по т ансплантации оговиц градация васкуляризации с учетом распространенности НВР выглядит следую щим о бразом: 0 - отсутствие новоо б разованнык сосудов во всех квадрантах роговицы1, 1 - рост в 1 квадранте, 2 - в двух, 3 - в трех, 4 - по всей окружности роговицы^ [137, 145].

Развитие НВР можно разделить на скрытую предваскулярную фазу, активную фазу неоваскуляризации и, наконец, фазы1 созревания и р егр ессии сосудов [9]. О.К.КНП^огШ описышает последовательность перекр ышающихся и диск етн х фаз с латентн м пе иодом между пов еждением оговиц и началом ангиогенеза, кото ое ха акте изуется дилятацией пе ико неальн х сосудов, увеличением сосудистой п оницаемости (в з ва щей воспалительныш отек и помутнение) и миграцией лейкоцитов и тром б оцитов.

Начало НВР напрямую связано с лейкоцитарной инфильтрацией. Затем следует фаза активации эндотелиальн х клеток с ет акцией клеток и уменьшением их соединений, что спосо ствует пов шени п оницаемости. За этим следует дег адация эндотелиальной пластинки, однов еменная миг ация эндотелиальн х клеток в ок ужа щий внеклеточн й мат икс и репликация [87]. Деградация внеклеточного матрикса тре бует активации мат иксн х металлоп отеиназ, кото е позволя т эндотелиальн м клеткам проникать и образовывать сосуды1. Это сопровождается прорастанием сосудов, образованием просвета сосудов и анастомозом с образованием поддерживающей б азальной пластинки вокруг новык сосудов [9, 106].

Перицита играют заметную роль в формировании новообразованные сосудов. е ицит - это клетки мезенхимального п оисхождения, п едставля щие со ой гете огенну популяци клеток, о лада щих спосо ность к диффе енци овке в мезенхимальн е клетки д угого типа, такие как гладкомышечныю клетки, фибро бласта и остеобласты!. Созревшие

сосуды становятся независимыми от ангиогенного фактора и больше не нуждаются в такой поддержке. Однако сосуды, которые не поддерживаются пе ицитами за п еделами этой стадии, подве га тся апоптозу, если нет подде жки ангиогенного факто а. е иод окна между созданием сосудистой эндотелиальной сети и п ивлечением пе ицитов является потенциальной мишень для ангио ег ессивной те апии, кото ая локи ует ангиогенн е факторы [9, 54].

1.1.2. УЕСГ - ключевой регулятор ангиогенеза

Хотя во взр ослом организме б ольшинство кровеносных сосудов остается в состоянии покоя, клетки эндотелия сох аня т сво спосо ность к ст ому делени в ответ на физиологические стимул , что может приводить к активации ангиогенеза. Известен целый ряд молекул, которые могут служить активаторами ангиогенеза ( БОБ-а и Б ОБ -в (факторы роста фибробластов), ТОБ -а и ТОБ -в, эпидермальный фактор роста (ЕОБ ), НОБ (гепатоцитарный фактор роста), I ОБ 1 (инсулиноподобны й фактор роста 1 ), PDОБ (тром боцитарный фактор роста), ФНО-а, ИЛ-8 и ангиопоэтины) [22, 32, 44, 53, 56, 87, 9 1 , 1 1 6]. Однако далеко не все эти факторы в сокоспецифичн для клеток эндотелия, и лишь некото е из них спосо н непос едственно воздействовать на клетки эндотелия в культу е. В настоящее в емя п инято считать, что к итическим со тием, егули у щим ангиогенез, является каскад сигнализации, связанн й с фактором роста эндотелия сосудов - УБОБ [9, 19].

Фактор роста эндотелия сосудов - сигнальный б елок из класса факторов роста, отвечающий за стимуляцию первичного формирования кровеносной системы в эмбрионе (васкулогенез), образование новых сосудов в уже существующей системе (ангиогенез) и развитие незрелых кровеносных сосудов (сосудистая подде жка), а также за стимуляци п оницаемости мелких к овеносн х сосудов.

Белки VEGF являются частью системы, отвечающей за восстановление кровотока и, соответственно, подачи кислорода к ишемизированныш тканям в состоянии гипоксии, например, за счет создания коллатерального кровоо б ращения в случае блокирования имею щихся сосудов [9, 87]. На сегодняшний день известные белки VEGF -A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-В и плацентарный фактор роста (placental growth factor, PlGF ), образующие семейство VE GF [32]. Они считаются клю чевыши индукторами ангиогенеза и нео бходимы1 для эм брионального и постнатального развития сосудов. Также они игр ают важную роль в р азвитии патологического неоангиогенеза, в том числе внутриглазного и опухолевого [9, 19]. Изначально VE GF б ыш идентифицирован как фактор проницаемости сосудов, однако позже бышо о на ужено его влияние на митоз и миг аци клеток эндотелия, фо ми ование п осветов в к овеносн х сосудах и по в клетках эндотелия, а также на хемотаксис макрофагов и гранулоцитов и вазодилатацию, что открыто новыю горизонта в понимании патогенеза различные патологических процессов [68, 89].

VEGF является фактором вышивания для клеток эндотелия как in vivo, так и in vitro В условиях in vitro VEGF предотвращает апоптоз клеток эндотелия. Показано, что VEGF индуцирует в клетках эндотелия экспрессию антиапоптотических б елков Bcl2 и А 1 . В развивающемся и во взр ослом организме in vivo действие VEGF проявлялось по-разному: ингибирование п иводило к интенсивн м апоптотическим изменениям у ново ожденн х м шей, тогда как на м шах, воз аст кото х п ев шал четаре недели, ингибирование VEGF практически никак не отражалось. Возможно, это связано с недостаточной зрелостью кровеносной системы: новорожденные мышей, поскольку отмечена значительная зависимость от VEGF клеток эндотелия вновь сфор мированнык, но не зрелык сосудов [9].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крахмалева Дарья Александровна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аладинская, И.В. Пр именение циклоспорина у б ольных с высоким риском отторжения кератотрансплантата после реконструктивных операций на переднем отрезке глаза: диссертация ... кандидата медицинских наук / И.В.Аладинская - Москва, 2004. - 123 с.

2. Балаян, Т.Г. Дифференцированная тактика иммуносупрессивного лечения при кератопластике высокого риска: диссертация ... кандидата медицинских наук / Т.Г.Балаян - Москва, 2008. - С. 1 50.

3. Борзенок, С.А. Медико- б иологические аспекты прогнозирования жизнеспособности сквозного трансплантата роговицы: автореф. ... дис. канд. мед. наук / С.А.Борзенок - Москва, 1 995. - С.2 3.

4. Бочкарева, А.Н. Поиски возможностей улучшения результатов хирургического лечения первичного птеригиума / А.Н.Бочкарева,

B.В.Егоров, Г.П.Смолякова, П.А.Банщиков // Современные технологии в офтальмологии. - 2016. - №2. - С.213-216.

5. Воеводина, Т.М. Современные методы антиангиогенного воздействия на новообразованные сосуды роговицы / Т.М.Воеводина, А.А.Федоров, М.В.Будзинская // Вестник офтальмологии. - 2013. - №3. -

C. 98-101.

6. Войно-Ясенецкий, В.В. Тканевая несовместимость и пути ее преодоления. - Москва: Медицина, 1 9 7 1 . - С. 1 0 0.

7. Егоров, Е.А. Глаукома: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2014. - С.824.

8. Золотарев, А.В. Хирургическое лечение рецидивирующего пте игиума с пластикой силиков сушенной амниотической мем аной /

A.В.Золотарев, Е.С.Милюдин // Вестник офтальмологии. - 2007. - Т. 1 2 3. -№ 1 . - С.39-42.

9. Карамы:шева, А.Ф. Механизмы: ангиогенеза. // Биохимия. -2008. - №7. - С.935-948.

10. Комах, Ю.А. Клинико-цитохимические аспекты: прогнозирования и профилактики помутнения трансплантата после кератопластики: автореф. ... дис. канд. мед. наук / Ю.А.Комах - Москва, 1995. - С.23.

11. Копаева, В.Г. Применение фотодинамической терапии для лечения неоваскуляризации роговицы: (экспериментальные исследования) /

B.Г.Копаева, Ю.В.Андреев, И.В.Чиссов и др. // Офтальмохирургия. - 1993.

- № 1 . - С.65-70.

12. Кугушева, А.Э. Пр огнозирование,профилактика и лечение пе систи у щих э озий и язв т ансплантата оговиц п и сквозной ке атопластике в сокого иска: диссе тация ... кандидата медицинских наук / А.Э.Кугушева - Москва, 3. - с.

13. Мака ов, .В. Осложнения тяжелой ожоговой т авм глаз: патогенез, анализ причин, профилактика и возможные пути оптимизации результатов лечения: дис. ... докт. мед. наук / П.В.Макаров - Москва, 2003.

- 3 с.

14. Мамиконян, В.Р. Экспериментально-морфологическое исследование влияния антиангиогенной те апии на новоо азованн е сосуды: роговицы:. / В. Р.Мамиконян, Т. М.Воеводина, А.А.Федоров, М.В.Будзинская и др. // Вестник офтальмологии. - 2013. - Т. 1 2 9. - №6. - С. 45-50.

15. Оганесян, О.Г. Система хи у гической еа илитации пациентов с эндотелиальной патологией роговицы:: дис. ... докт. мед. наук: / О.Г.Оганесян - Москва, 20 1 1 . - 308 с.

16. Нероев, В.В. Механизмы: иммунорегуляции и т асплантационн й иммунитет п и пе есадках оговиц / В.В. Не оев, Н.В. Балацкая, Е. В. Ченцова, Х. М. Шамхалова // Медицинская иммунология. - 2020. - Т.4. - № 1 . - С. 6 1 -76.

17. Нероев, В.В. Влияние ангиостатина на УЕОЬ -индуцированную неоваскуляризацию в эксперименте / В.В.Нероев, И.П.Хорошилова-Маслова, М.В.Рябина и др. // Сб. науч. трудов V Российского о щенационального офтальмологического фо ума: с . науч. т . - М., . - № 2. - С. 776-779.

18. Плескова, А.В. Помутнения роговицы: у детей: осо б енности клиники, диагностика и хирургическое лечение: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.00.08 / А. В. Плескова - Москва, 2007. - 43 с.

19. Рудько А.С. Влияние фактора роста эндотелия сосудов на ангиогенез и нейрогенез / А.С.Рудько, М.Х.Эфендиева, М.В.Будзинская, М.А.Карпилова // Вестник офтальмологии. - 2017. - Т. 1 33. - №3. - С.75-80. doi.org/10.17116/oftalma2017133375-80.

20. Тонаева, Х. Д. Лим б альная трансплантация как спосо б локальной иммунной толе антности п и ке атопластике в сокого иска (обзор литературы:) / Х.Д.Тонаева, С.А.Борзенок, Н.А.Онищенко // Вестник трансплантологии. - М., 20 1 1 . - №2. - С.95-102.

21. Тонаева, Х. Д. Лим б альная сотр ансплантация в профилактике отто жения доно ских оговиц п и ке атопластике в сокого иска: диссертация ... кандидата медицинских наук / Х.Д.Тонаева - Москва, 20 1 4.1 38 с.

22. Терещенко, А.В. Изучение влияния раствора пептидов на ткани роговицы: в модели токсического кератита, осложнённого неоваскуляризацией роговицы: / А.В.Терещенко, И.Г.Трифаненкова ,

А.М.Кодунов, Ю.А.Сидорова и др. // Современные технологии в офтальмологии. - 2018. - № 3. - С. 227-229.

23. Шамхалова, Х.М. Оценка иммунного статуса у пациентов с инфекционным поражением роговицы1 при кератопластике выгсокого риска / Х. М. Шамхалова, Н.В. Балацкая, И. Г. Куликова / Медицинская микология. - 2020. - Т. 22. - № 3. - С. 1 48.

24. Abud, T.B. Systemic immunomodulatory strategies in high-risk corneal transplantation / T.B.Abud, A.Di Zazzo , A.Kheirkhah et al. // J Ophthalmic Vis Res. - 2017. Vol.12 - P.1281-1292.

25. Abudou, M. Immunosuppressants for the prophylaxis of corneal graft rejection after penetrating keratoplasty / M.Abudou, T.Wu, J.R.Evans et al. // Cochrane Database Syst Rev. - 2015. - CD007603.

26. Albuquerque, R.J. Alternatively spliced vascular endothelial growth factor receptor-2 is an essential endogenous inhibitor of lymphatic vessel growth / R.J.Albuquerque, T.Hayashi, W.Cho et al. // Nat Med. - 2009. - Vol.15. - №9 - P. 1023-1030.

27. Al Fayez, M. Limbal versus conjunctival autograft transplantation for advanced and recurrent pterygium / M.Al Fayez // Ophthalmology. - 2002. Vol.109. - 9. - P. 1752-1755. doi:10.1016/s0161-6420(02)01160-0.

28. Anshu, A. Risk of corneal transplant rejection significantly reduced with Descemet's membrane endothelial keratoplasty / A.Anshu, M.O.Price, F.W. Jr.Price // Ophthalmology. - 2012. - Vol.119. - P. 536-540.

29. Apte, R.S. Cutting edge: role of macrophage migration inhibitory factor in inhibiting NK cell activity and preserving immune privilege / R.S.Apte, D.Sinha, E.Mayhew et al. // J Immunol. - 1998. - Vol.160. -12. - P.5693-5696.

30. Armitage, W.J. High-risk Corneal Transplantation: Recent Developments and Future Possibilities / W.J.Armitage, C.Goodchild, M.D.Griffin et al.// Transplantation. - 2019. -Vol. 103. -12. - P.2468-2478.

31. Aspiotis, M. Angiogenesis in pterygium: study of microvessel density, vascular endothelial growth factor, and thrombospondin-1 / M.Aspiotis, E.Tsanou, S.Gorezis et al. // Eye. - 2007. - Vol.21. - P.1095-1101.

32. Azar, D.T. Corneal angiogenic privilege: angiogenic and antiangiogenic factors in corneal avascularity, vasculogenesis, and wound healing (an American Ophthalmological Society thesis) / D.T. Azar // Trans Am Ophthalmol Soc. - 2006. - Vol.104. - P.264-302.

33. Azevedo, M.O. Literature review and suggested protocol for prevention and treatment of corneal graft rejection / M.O.Azevedo , B.A.Shalaby , M.Zarei-Ghanavati, C.Liu // Eye (Lond). - 2020. - Vol.34. - 3. -P.442-450.

34. Bachmann, B. Corneal neovascularization as a risk factor for graft failure and rejection after keratoplasty: An evidence-based meta-analysis / B.Bachmann, R.S.Taylor, C.Cursiefen // Ophthalmology. - 2010. - Vol.117. -P.1300-1305.

35. Bachmann, B.O. Promotion of graft survival by vascular endothelial growth factor a neutralization after high-risk corneal transplantation / B.O.Bachmann, F.Bock, S.J.Wiegand et al // Archives of ophthalmology. -2008. - Vol.126. - P. 71-77.

36. Bachmann, B.O. Transient postoperative vascular endothelial growth factor (VEGF)-neutralisation improves graft survival in corneas with partly regressed inflammatory neovascularization / B.O.Bachmann, E.Luetjen-Drecoll, F.Bock et al // Br J Ophthalmol. - 2009. -Vol.93. - P.1075-1080.

37. Beauchesne, P.R. Cyclosporine A: A review of current oral and intravenous delivery systems / P.R.Beauchesne, N.S. Chung, K.M. Wasan // Drug Dev Ind Pharm. - 2007. - Vol.33. - P. 211-220.

38. Bekibele, C. 5-Fluorouracil vs avastin as adjunct to conjunctival autograft in the surgical treatment of pterygium / C.Bekibele, T.Sarimiye, A.Ogundipe et al. // Eye. - 2016. - Vol.30. - P.515-521.

39. Bhatti, N. Efficacy of topical bevacizumab in high-risk corneal transplant survival / N.Bhatti, U.Qidwai, M.Hussain, A.Kazi. // Pakistan J Med Sci. - 2013. - Vol.29. - P.519-522.

40. Bill, A. The blood aqueous barrier / A.Bill // Trans Ophthalmol Soc UK. - 1986. - Vol.105. - P.149-155.

41. Blaudschun, R. Vascular endothelial growth factor causally contributes to the angiogenic response upon ultraviolet B irradiation in vivo / R.Blaudschun, C.Sunderkotter, P.Brenneisen et al. // Br J Dermatol. - 2002. -Vol.146. -№4. - P.581-587.

42. Catry, L. Morphologic and immunophenotypic heterogeneity of corneal dendritic cells / L.Catry, J.Van den Oord, B.Foets, L.Missotten // Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. - 1991. - Vol.229. - №2. - P.182-185. doi: 10.1007/BF00170554.

43. Chang, J. Corneal Neovascularization: An Anti-VEGF Therapy Review / Chang J, Garg N, Lunde E, Han K, Jain S, Azar D. // Survey of Ophthalmology. - 2012. - Vol.57. - №5. - P.415-429.

44. Chauhan, S.K.Corneal Lymphatics: Role in Ocular Inflammation as Inducer and Responder of Adaptive Immunity / S.K. Chauhan, T.H. Dohlman, R. Dana // Journal of clinical & cellular immunology. - 2014. - Vol.5. - P. 256.

45. Chen, W. Mechanisms Controlling the Effects of Bevacizumab (Avastin) on the Inhibition of Early but Not Late Formed Corneal Neovascularization / W.Chen, Y.Chen, H.Chu et al. // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9. - №4. - P. e94205. doi:10.1371/journal.pone.0094205.

46. Chong, E. Graft failure IV. Immunologic mechanisms of corneal transplant rejection / E.Chong, M.Dana // International Ophthalmology. -2007. - Vol.28. - №3. - P.209-222.

47. Chu, H.S. Subconjunctival injection of bevacizumab in the treatment of corneal neovascularization associated with lipid deposition / H.S. Chu, F.R. Hu, C.M. Yang et al. // Cornea. - 2011. - Vol.30. - P.60-66

48. Claerhout, I. Role of natural killer cells in the rejection process of corneal allografts in rats / I.Claerhout, P.Kestelyn, V.Debacker et al. // Transplantation. - 2004. - Vol.77.- №5. - P.676-682.

49. Clahsen, T. Role of Endogenous Regulators of Hem- And Lymphangiogenesis in Corneal Transplantation / T.Clahsen, C.Buttner, N.Hatami et al // J Clin Med. - 2020. - Vol.9. - №2. - P.479-483.

50. Coster, D.J. The impact of corneal allograft rejection on the long-term outcome of corneal transplantation / D.J. Coster, K.A. Williams // American journal of ophthalmology. - 2005. - Vol. 140. - P. 1112-1122.

51. Cunnusamy, K. Two different regulatory T cell populations that promote corneal allograft survival / K. Cunnusamy, K. Paunicka, N. Reyes et al. // Investigative ophthalmology & visual science. - 2010. - Vol.51. - P. 65666574.

52. Cursiefen, C. Inhibition of hemangiogenesis and lymphangiogenesis after normal-risk corneal transplantation by neutralizing VEGF promotes graft survival / C.Cursiefen, J.Cao, L.Chen et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2004. - Vol.45. - №8 - P. 2666-2673.

53. Cursiefen, C. Time course of angiogenesis and lymphangiogenesis after brief corneal inflammation / C.Cursiefen, K.Maruyama, D.G.Jackson, J.W.Streilein // Cornea. - 2006. - Vol.25. - P. 443-447.

54. Cursiefen, C. Pericyte recruitment in human corneal angiogenesis: an ultrastructural study with clinicopathological correlation / C. Cursiefen, C.

Hofmann-Rummelt, M.Kuchle et al. // Br J Ophthalmol. - 2003. - Vol.87. -P.101-106.

55. Dana, M.R.Twenty-five-year panorama of corneal immunology: emerging concepts in the immunopathogenesis of microbial keratitis, peripheral ulcerative keratitis, and corneal transplant rejection / M.R. Dana, Y. Qian, P. Hamrah // Cornea. - 2000. - Vol.19. - P. 625-643.

56. Dana, M.R. Topical interleukin 1 receptor antagonist promotes corneal transplant survival / M.R. Dana, J. Yamada, J.W. Streilein // Transplantation. - 1997. - Vol.63. - P.1501-1507.

57. Dastjerdi, M.H. Effects of topical and subconjunctival bevacizumab in high-risk corneal transplant survival / M.H. Dastjerdi, D.R.Saban, A. Okanobo et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2010. - Vol.51. - P. 2411-2417.

58. Dekaris, I. Limbal-conjunctival autograft transplantation for recurrent pterygium / I.Dekaris, N.Gabric , Z.Karaman et al. // Eur J Ophthalmol. - 2002. - Vol.12. - №3. P. 1 77-182.

59. Dietrich, T. Cutting Edge: Lymphatic Vessels, Not Blood Vessels, Primarily Mediate Immune Rejections After Transplantation / T.Dietrich, F.Bock , D.Yuen et al. // The Journal of Immunology. - 2009. - Vol.184. - №2. -P.535-539.

60. Di Girolamo, N. Pathogenesis of pterygia: role of cytokines, growth factors, and matrix metalloproteinases / N.Di Girolamo, J.Chui, M.Coroneo, D.Wakefield // Progress in Retinal and Eye Research. - 2004. -Vol.23. -№2. -P.195-228.

61. Di Girolamo, N. UVB-mediated induction of cytokines and growth factors in pterygium epithelial cells involves cell surface receptors and intracellular signaling / N.Di Girolamo, D.Wakefield, M.T.Coroneo // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2006. - Vol.47. - №6. - P.2430-2437._

62. Dohlman, T.H. VEGF-trap aflibercept significantly improves long-term graft survival in high-risk corneal transplantation / T.H. Dohlman, M.Omoto, J.Hua et al. // Transplantation. - 2015. - Vol.99. - №6. - P. 678-686.

63. Donato, M.G. Treating corneal neovascularization using a combination of anti-VEGF injection and argon laser photocoagulation application - case report / M.G.Donato, E.Donato , M.A.Cordeiro et al. Rom J Ophthalmol. 2021. - Vol.65. - №3. - P.286-289.

64. Duke-Elder, S. Diseases of the outer eye / In: Duke-Elder S., ed. System of Ophthalmology, - St Louis: Mosby. - 1965. - P.573-585.

65. Dushku, N. Pterygia pathogenesis: corneal invasion by matrix metalloproteinase expressing altered limbal epithelial basal cells / N.Dushku, M.K.John, G.S.Schultz, T.W.Reid // Archives of Ophthalmology. - 2001. -Vol.119. - №5. - P.695.

66. Ellenberg, D. Novel aspects of corneal angiogenic and lymphangiogenic privilege / D. Ellenberg, D.T. Azar, J.A. Hallak et al. // Prog Retin Eye Res. - 2010. - Vol.29. - №3. - P. 208-248.

67. Faraj, L.A. The changing face of corneal graft rejection / L.A.Faraj, K.Hashmani, T.Khatib // Br J Ophthalmol. - 2012. - Vol.96. - №8. - P.1049-1050.

68. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N.Ferrara, H.P.Gerber // Nat Med. - 2003/ - Vol.9. - P.669-676.

69. Figueiredo G.S. National Health Service Blood and Transplant Ocular Tissue Advisory Group (OTAG); (OTAG Audit Study 17) Transplant rejection following endothelial keratoplasty and penetrating keratoplasty in the United Kingdom: incidence and survival / G.S.Figueiredo, M.N.Jones, Y.Krishna et al. Am J Ophthalmol. - 2015. - Vol.160. - P.416-421

70. Formica, M.L. Biological drug therapy for ocular angiogenesis: Anti-VEGF agents and novel strategies based on nanotechnology /

M.L.Formica, H.G.Awde Alfonso, S.D.Palma // Pharmacol Res Perspect. -2021. - 9. - №2. - P. e00723.

71. Frau, E. Corneo-conjunctival autograft transplantation for pterygium surgery /E. Frau , M. Labetoulle, M. Lautier-Frau et al. // Acta Ophthalmologica Scandinavica. - 2004. - 82. - № 1 . - P.59-63.

72. Golchin, B. Long-Term Follow-Up Results of Lamellar Keratoplasty as a Treatment for Recurrent Pterygium and for Scleral Necrosis Induced by Betta-Irradiation / B. Golchin, T. Butler, L. Robinson // Cornea. -2003. Vol.22. - №7. - P.612-618.

73. Gonzalez-Nolasco, B. Emerging role of exosomes in allorecognition and allograft rejection / B.Gonzalez-Nolasco, M. Wang, A.Prunevieille, G. Benichou // Curr. Opin. Organ. Transplant. - 2018. - Vol.23. -P.22-27.

74. Gumus, K. Overexpression of vascular endothelial growth factor receptor 2 in pterygia may have a predictive value for a higher postoperative recurrence rate / K.Gumus, S. Karakucuk, G.E.Mirza et al. // Br. J. Ophthalmol. - 2014. - Vol.98. - P.796-800.

75. Gupta, D. Treatments for corneal neovascularization: a review / D.Gupta, C.Illingworth // Cornea. - 2011. - Vol.30. - №8. - P.927-938.

76. Hamrah, P.Y. Corneal Allograft Rejection: Immunopathogenesis to Therapeutics / P.Y. Hamrah // Journal of Clinical & Cellular Immunology. -2013. - Vol.2013. - Suppl 9. - P. 006. - doi:10.4172/2155-9899.s9-006.

77. Hajrasouliha, A.R. Vascular endothelial growth factor-C promotes alloimmunity by amplifying antigen-presenting cell maturation and lymphangiogenesis / A.R. Hajrasouliha, T. Funaki, Z. Sadrai et al. // Investigative ophthalmology & visual science. - 2012. - Vol.53. - P. 12441250.

78. Hallermann, W. Ergebnisse der lamellaren Keratoplastik bei rezidivierenden Pterygien / W.Hallermann, G. M.Schroder, A. N.Salehi // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. - 1977. - Vol.171. - P.156-159.

79. Hori, J. B7-H1-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege of corneal allografts / J. Hori, M. Wang, M. Miyashita et al. // J Immunol. - 2006. - Vol.177. - P. 5928-5935.

80. Hori, J. Mechanisms of immune privilege in the anterior segment of the eye: what we learn from corneal transplantation / J. Hori // J Ocul Biol Dis Inform. - 2008. - Vol.1. - P.94-100.

81. Hos, D. Risk of Corneal Graft Rejection After High-risk Keratoplasty Following Fine-needle Vessel Coagulation of Corneal Neovascularization Combined With Bevacizumab: A Pilot Study / D.Hos, V.N.Le, M.Hellmich et al. // Transplant Direct. - 2019. - Vol.25. -№5. - P. e452.

82. Hou, Y. Lymphatic Trafficking in the Eye: Modulation of Lymphatic Trafficking to Promote Corneal Transplant Survival / Y.Hou, F.Bock, D.Hos, C.Cursiefen / Cells. - 2021. - Vol.2. - №7. - P1661.

83. Hovanesian, J. Pterygium: Techniques and Technologies for Surgical Success / J.Hovanesian. - Thorofare, NJ: SLACK, 2012. - P. 148.

84. Hwang, S. A comparative study of topical mitomycin c, cyclosporine, and bevacizumab after primary pterygium Surgery / S.Hwang, S. Choi // Korean J Ophthalmol. - 2015. - Vol.29. - №6. - P.375-38 1 .

85. Inomata, T. Kinetics of Angiogenic Responses in Corneal Transplantation / T. Inomata, A. Mashaghi, A. Di Zazzo // Cornea. - 2017. -Vol.36. - №4. - P.491-496.

86. Kim, J. The Effect of Bevacizumab versus Ranibizumab in the Treatment of Corneal Neovascularization: A Preliminary Study / J. Kim, H. Seo, H. Han // Korean J Ophthalmol. - 2013. - Vol.27. - №4. - P.235.

87. Klinworth, G.K. Corneal Angiogenesis: A Comprehensive Critical Review / G.K.Klinworth. - NY: Springer Verlag, 1991. - P.147.

88. Koenig, Y. Short- and long-term safety profile and efficacy of topical bevacizumab (Avastin®) eye drops against corneal neovascularization / Y.Koenig, F. Bock, F. Horn et al. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2009.

- Vol.247. - № 1 0. - P.1375-1382.

89. Krizova, D. Treatment of Corneal Neovascularization Using Anti-VEGF Bevacizumab / D. Krizova, M. Vokrojova, K. Liehneova, P. Studeny // Journal of Ophthalmology. - 2014. - Vol.2014. P.1-7. doi:10.1155/2014/178132.

90. Lam, V. Surgery-Related Factors Influencing Corneal Neovascularization After Low-Risk Keratoplasty / V. Lam, N. Nguyen, P. Martus et al. // American Journal of Ophthalmology. - 2006. - Vol.141. - №2. -P.260-266.

91. Lasagni Vitar, R.M. Epidemiology of Corneal Neovascularization and Its Impact on Visual Acuity and Sensitivity: A 14-Year Retrospective Study / R.M.Lasagni Vitar, G.Triolo, P. Fonteyne et al. // Front Med. - 2021. - Vol.14.

- №8.- P.733538.

92. Laughrea, P.A. Lamellar keratoplasty in the management of recurrent pterygium / P.A.Laughrea, J.J. Arentsen // Ophthalmic Surg. - 1986. -Vol.17. - № 1 06. - P.106-108.

93. Lee, T.H. Vascular endothelial growth factor modulates neutrophil transendothelial migration via upregulation of interleukin-8 in human brain microvascular endothelial cells / T.H. Lee, H. Avraham, S.H. Lee et al. //

Avraham The Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Vol.277. - № 1 2. - P. 10445-10451.

94. Lee, H.K. Corneal Lymphangiogenesis: Current Pathophysiological Understandings and Its Functional Role in Ocular Surface Disease / H.K.Lee, S.M.Lee, D.I.Lee // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol.27. - №2 1 . - P.11628.

95. Lee, H. TRAIL: A Mechanism of Tumor Surveillance in an Immune Privileged Site / H.Lee, J.Herndon, R.Barreiro et al. // The Journal of Immunology. - 2002. - Vol.169. - №9. P.4739-4744.

96. Lee, D. Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and Inducible Nitric Oxide Synthase in Pterygia / D.Lee, H. Cho, J. Kim et al. // Cornea. - 2001. - Vol.20. - №7. - P.738-742.

97. Ling, S. Clinical and experimental research of corneal lymphangiogenesis after keratoplasty / S. Ling, H. Lin, D. Xiang et al. // Ophthalmologica. - 2008. - Vol.222. - P. 308-316.

98. Liu, H. Effects of VEGF Inhibitor Conbercept on Corneal Neovascularization Following Penetrating Keratoplasty in Rabbit Model / H.Liu, X.R. Zhang, H.C. Xu. et al. // Clin Ophthalmol. - 2020. - Vol.31.- № 1 4. - P.2185-2193.

99. Ljunggren, H. In search of the 'missing self: MHC molecules and NK cell recognition / H. Ljunggren, K.Karre // Immunology Today. - 1990. -Vol.11. - P.237-244. doi:10.1016/0167-5699(90)90097-s.

100. Magitot, A. Etude critique sur certaines proprietes biologiques due tissue corneen et sur la keratoplastie humaine / A. Magitot // Ann. Oculist. -1916. - Vol.153. - P.417.

101. Maguire, M.G. Risk factors for corneal graft failure and rejection in the collaborative corneal transplantation studies. Collaborative Corneal

Transplantation Studies Research Group / M.G. Maguire et al. // Ophthalmology. - 1994. - Vol.101. - P. 1536-1547.

102. Manzano, R. Inhibition of experimental corneal neovascularisation by bevacizumab (Avastin) / R. Manzano, G. Peyman, P. Khan et al. // British Journal of Ophthalmology. - 2006. - Vol.91. - №6. - P.804-807.

103. Medawar, P.B. Immunity to homologous grafted skin; the fate of skin homografts transplanted to the brain, to subcutaneous tissue, and to the anterior chamber of the eye/ P.B. Medawar // British journal of experimental pathology. -1948. -Vol. 29. - № 1 . - P. 58-69.

104. Metcalf, J.F. Herpetic keratitis in athymic (nude) mice / J.F.Metcalf, D.S.Hamilton, R.W.Reichert // Infect Immun. - 1979. - Vol.26. -№3. - P. 1164-1171.

105. Mootha, V.V. Pterygia with deep corneal changes / V.V.Mootha, M.Pingree, J. Jaramillo // Cornea. - 2004. - Vol.23. -№6. - P.635-638.

106. Mukwaya, A. Relapse of pathological angiogenesis: functional role of the basement membrane and potential treatment strategies / A. Mukwaya, L.Jensen, N. Lagali // Exp Mol Med. - 2021. - Vol.53. - №2. - P.189-201. doi: 10.1038/s12276-021 -00566-2.

107. Niederkorn, J. See no evil, hear no evil, do no evil: the lessons of immune privilege / J. Niederkorn // Nature Immunology. - 2006. - Vol.7. -№4. -P.354-359. doi:10.1038/ni1328.

108. Niederkorn, J. Corneal Transplantation and Immune Privilege / J. Niederkorn // International Reviews of Immunology. - 2013. - Vol.32. - № 1 . P.57-67. doi: 10.3109/08830185.2012.737877.

109. Niederkorn, J.Y. The Immune privilege of corneal grafts / J.Y. Niederkorn //Journal Of Leukocyte Biology. - 2003. - Vol. 74. - P.167-171.

110. Niederkorn, J.Y. Anterior chamber-associated immune deviation and its impact on corneal allograft survival / J.Y. Niederkorn // Current Opinion in Organ Transplantation. - 2006. - Vol. 11. - P. 360-365.

111. Niederkorn, J.Y. High risk corneal allografts and why they lose their immune privilege / J.Y. Niederkorn // Curr Opin Allergy Clin Immunol. -2010. - Vol. 10. - P. 493-497.

112. Oura, H. A critical role of placental growth factor in the induction of inflammation and edema formation / H. Oura, J. Bertoncini, P. Velasco et al. // Blood. - 2003. - Vol. 101. - №. 2. - P. 560-567.

113. Pievse, D. Lamellar keratoplasty / D.Pievse, T.A. Casey // Br. J. Ophthalmol. - 1959. - Vol.43. - P.733-738.

114. Price, F.W. Five-year corneal graft survival. A large, single-center patient cohort / F.W. Price, W.E.Whitson, K.S. Collins et al. // Archives of ophthalmology. - 1993. - Vol. 111. - P. 799-805.

115. Poirier, R.H. Lamellar keratoplasty for recurrent pterygium / R.H.Poirier, J.R.Fish // Ophthalmic Surg. - 1976. - Vol. 7. - №4. - P.38-41.

116. Qazi, Y. Mediators of ocular angiogenesis / Y. Qazi, S. Maddula, B. Ambati // J Genet. - 2009. - Vol.88. - №4. - P.495-515.

117. Qian, Y. Effect of locally administered anti-CD154 (CD40 ligand) monoclonal antibody on survival of allogeneic corneal transplants / Y. Qian, M.R. Dana // Cornea. - 2002. - Vol. 21. - P. 592-597.

118. Rocher, N. Effect of VEGF blockade on corneal graft neovascularization and rejection in rats / N.Rocher, F. Behar-Cohen, G. Renard, J. Bourges // Acta Ophthalmologica. - 2008. - Vol.86. - P.51-44.

119. Safianik, B. Serious corneoscleral complications after pterygium excision with mitomycin C / B. Safianik // British Journal of Ophthalmology. -2002. - Vol.86. -№3. - P.357-358.

120. Sakowska, J. Corneal Allografts: Factors for and against Acceptance / J. Sakowska, P. Glasner, M. Zielinski et al. // J Immunol Res. 2021. - Vol.3. - 2021. - P.5372090. doi: 10.1155/2021/5372090.

121. Salabarria, A.C. Topical VEGF-C/D Inhibition Prevents Lymphatic Vessel Ingrowth into Cornea but Does Not Improve Corneal Graft Survival / A.C. Salabarria, M. Koch, A. Schonberget al. // J Clin Med. 2020. - Vol.9. -№5. - P. 1270. doi: 10.3390/jcm9051270.

122. Sangwan, V.S. Outcome of corneal transplant rejection: A 10-year study / V.S. Sangwan, B. Ramamurthy, U. Shah et al. // Clin Experiment Ophthalmol. - 2005. - Vol. 33. - P. 623-627.

123. Schonberg, A. Immunomodulatory Strategies Targeting Dendritic Cells to Improve Corneal Graft Survival / A. Schonberg, M. Hamdorf, F.Bock // J Clin Med. - 2020. - Vol. 9. - P.1280.

124. Shao, C. Local Delivery of Regulatory T Cells Promotes Corneal Allograft Survival / C. Shao, Y. Chen, T. Nakao // Transplantation. - 2019. -Vol.103. - № 1 . - P.182-190. doi: 10.1097/TP.0000000000002442.

125. She, S.C.Intracameral injection of allogeneic lymphocytes enhances corneal graft survival / S.C. She, L.P. Steahly, E.J. Moticka // Invest Ophthalmol Vis Sci - 1990. - Vol. 31. - P. 1950-1956.

126. Shen, L. The function of donor versus recipient programmed death-ligand 1 in corneal allograft survival / L. Shen. Y.Jin, G.Freeman, et al. // J Immunol. - 2007. - Vol. 179. - №6 - P.3672-3679.

127. Smolin, G. Lymphatic Drainage from Vascularized Rabbit Cornea / G. Smolin, R. Hyndiuk // American Journal of Ophthalmology. - 1971. - Vol.72. - № 1 . - P.147-151.

128. Sonoda, Y. Impaired cell-mediated immunity in mice bearing healthy orthotopic corneal allografts / Y. Sonoda, J.W. Streilein // J Immunol. -1993. - Vol.150. - P. 1727-1734.

129. Steinman, R.M. Tolerogenic dendritic cells. / R.M. Steinman, D.Hawiger, M.C. Nussenzweig // Annu. Rev. Immunol. - 2003. - Vol.21. - P. 685-711.

130. Stein-Streilein J. Anterior chamber associated immune deviation (ACAID): regulation, biological relevance, and implications for therapy / J.Stein-Streilein, J.W. Streilein // International Reviews of Immunology. - 2002.

- Vol.21. - P.123-152. doi:10.1080/08830180212066.

131. Stevenson, W. Corneal Neovascularization and the Utility of Topical VEGF Inhibition: Ranibizumab (Lucentis) Vs Bevacizumab (Avastin) / W. Stevenson, S. Cheng, M. Dastjerdi // The Ocular Surface. - 2012. - Vol.10. -№2. - P.67-83.

132. Streilein, J.W. Ocular immune privilege: therapeutic opportunities from an experiment of nature / J.W. Streilein // Nat Rev Immunol. - 2003. -Vol.3. - P. 879-889.

133. Streilein, J.W. Immunobiology and immunopathology of corneal transplantation / J.W. Streilein // Chem Immunol. - 1999. - Vol.73. - P.186-206.

134. Strieter, R.M. Interleukin-8. A corneal factor that induces neovascularization / R.M. Strieter, S.L. Kunkel, V.M. Elneret al. // Am J Pathol.

- 1992. - Vol.141. - P.1279-1284.

135. Sugita, S. Human corneal endothelial cells expressing programmed death-ligand 1 (PD-L1) suppress PD-1+ T helper 1 cells by a contact-dependent mechanism / S.Sugita, Y. Usui, S. Horie et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2009. - Vol. 50. - P. 263-272.

136. Sun, Y. Efficacy and Safety of Bevacizumab in the Treatment of Pterygium: An Updated Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials /

Y.Sun, B. Zhang, X.Jia et al // Journal Of Ophthalmology. - 2018. - Vol. 2018. -P. 4598173. doi: 10.1155/2018/4598173

137. Suryawanshi, A. Ocular Neovascularization Caused by Herpes Simplex Virus Type 1 Infection Results from Breakdown of Binding between Vascular Endothelial Growth Factor A and Its Soluble Receptor / A. Suryawanshi, S. Mulik, S. Sharma et al. // The Journal of Immunology. - 2011. -Vol.186. - №6. P.3653-3665.

138. Talghini, S. Concomitant Examination of Inflammation and Angiogenesis in the Pathogenesis of Primary Moderate Pterygium in a Well-designed Case-control Study / S. Talghini, A. Shenasi // Pakistan Journal of Biological Sciences. - 2013. - Vol.16. - № 1 9. - P.1046-1050.

139. Tan, D.T. Flow cytometry measurements of DNA content in primary and recurrent pterygia / D.T. Tan, Y.P. Liu, L. Sun // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2000. - Vol. 41. - P.1684-1686.

140. Tasman, W. Duane's Clinical Ophthalmology / W.Tasman, E.Jaeger. -Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. - P.431.

141. The MHC sequencing consortium. Complete sequence and gene map of a human major histocompatibility complex / The MHC sequencing consortium // Nature. - 1999. - Vol.401. - P.921-923.

142. Ti, S.E. Analysis of variation in success rates in conjunctival autografting for primary and recurrent pterygium / S.E.Ti, S.Chee, K.Deer, D.Tan. // Br J Ophthalmol. - 2000. - Vol.84. - P.385-389.

143. Van Dooren, B.T. Endothelial cell density after deep anterior lamellar keratoplasty (Melles technique) / B.T. Van Dooren, P.G. Mulder, C.P. Nieuwendaal et al. // American journal of ophthalmology. - 2004. - Vol. 137. - P. 397-400.

144. Wang, S. Role of TRAIL and IFN- in CD4+ T Cell-Dependent Tumor Rejection in the Anterior Chamber of the Eye / S. Wang, Z. Boonman, H. Liet al. // The Journal of Immunology. - 2003. - Vol.171. - №6. - P. 27892796.

145. Williams, K.A. The Australian corneal graft registry 1996 report / K.A.Williams, S.M. Muehlberg, R.F. Lewis et al. // Adelaide: Mercury Press, 1997. - P. 47- 50.

146. Williams, K.A. Risk factors for human corneal graft failure within the Australian corneal graft registry / K.A. Williams, M. Lowe,C. Bartlett et al. // Transplantation. - 2008. - Vol. 86. - P. 1720-1724.

147. Wood, K.J.Regulatory immune cells in transplantation / K.J. Wood, A.Bushell, J. Hester // Nature Reviews Immunology. - 2012. - Vol. 12. - P. 417-430.

148. Xie, L.Roles of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in corneal transplantation / L. Xie, W. Shi, P. Guo // Transplantation. -2003. - Vol. 76. - P. 1556-1559.

149. Yamagami, S. The critical role of lymph nodes in corneal alloimmunization and graft rejection / S.Yamagami, M. Dana // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2001. - Vol.42. - P.1293-1298.

150. Yamagami, S. Role of Fas-Fas ligand interactions in the immunorejection of allogeneic mouse corneal transplants / S. Yamagami, H. Kawashima, T. Tsuru et al. // Transplantation. - 1997. - Vol.64. - №8. - P.1107-1111.

151. Yan, H. The Blockade of Vascular Endothelial Growth Factor C Effectively Inhibits Corneal Lymphangiogenesis and Promotes Allograft Survival / H. Yan, J. Yuan, R. Peng // J Ocul Pharmacol Ther. - 2015. - Vol.31. -№9. - P.546-554.

152. Yoo, S.A. Arginine-rich antivascular endothelial growth factor (anti-VEGF) hexapeptide inhibits collagen-induced arthritis and VEGF-

stimulated productions of TNF-aand IL-6 by human monocytes / S.A. Yoo, D.G. Bae, J.W. Ryoo et al. // The Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 174. -№ 9. - P. 5846-5855.

153. Yoo, S.A. Proinflammatory role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: prospects for therapeutic intervention / S.A.Yoo, S.K. Kwok, W.U. Kim // Mediators Inflamm. - 2008. Vol.2008. - P.129873. doi: 10.1155/2008/129873.

154. Zhang, J. Effect of multiple subconjunctival conbercept injections as an adjuvant to the surgical treatment of pterygium: a prospective randomised comparative 6-month follow-up study / J.Zhang, Q. Tian, T.Zheng et al. // Eye. - 2020. - Vol.34. - №2. - P.408-414.

155. Zheng, Y. Clinicopathological correlation analysis of (lymph) angiogenesis and corneal graft rejection / Y. Zheng, H. Lin, S. Ling. et al. // Mol Vis. - 2011. - Vol.17. - 1694-1700.

156. Zhu, J. Role of Immune Cell Diversity and Heterogeneity in Corneal Graft Survival: A Systematic Review and Meta-Analysis / J. Zhu, T. Inomata, A. Di Zazzoet al // J Clin Med. - 2021. - Vol.10. - №2 0. P. 4667.

157. Zirm, E.K. EineerfolgreichetotaleKeratoplastik (A successful total keratoplasty). 1906 / E.K. Zirm // Refractive & corneal surgery. - 1989. - Vol. 5. - P. 258-261.