Атипичные варианты болезни Альцгеймера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Невзорова Ксения Васильевна

• Невзорова Ксения Васильевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Невзорова Ксения Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Болезнь Альцгеймера: общие сведения

1.2 Атипичные клинические варианты болезни Альцгеймера

1.3 Биомаркерная диагностика болезни Альцгеймера

1.3.1 Ликворные биомаркеры

1.3.2 Биомаркеры в крови

1.3.3 Генетические биомаркеры

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общий дизайн и методология исследования

2.2 Методы клинической оценки

2.3 Лабораторные методы исследования

2.4 Молекулярно-генетические методы диагностики

2.5 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Определение референсных значений для ключевых ликворных биомаркеров болезни Альцгеймера

3.2 Формирование основной группы и группы сравнения

3.3 Характеристика амнестического (типичного) фенотипа с биомаркерным подтверждением патологии альцгеймеровского типа

3.4 Характеристика атипичных фенотипов с биомаркерным подтверждением патологии альцгеймеровского типа

3.4.1 Логопенический вариант первичной прогрессирующей афазии

3.4.2 Задняя корковая атрофия

3.4.3 Поведенческий вариант

3.4.4 Кортико-базальный синдром

3.5 Спектр диагностических биомаркеров при атипичных фенотипах болезни Альцгеймера

3.5.1 Ликворные биомаркеры

3.5.2 Биомаркеры сыворотки крови

3.5.3 Генетические биомаркеры

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Атипичные варианты болезни Альцгеймера»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой одно из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний и наиболее частую причину развития деменции [Коберская Н.Н., 2019; Захаров В.В., 2023]. Согласно международным эпидемиологическим исследованиям БА является причиной 60-80% всех случаев деменции [Alzheimer's disease facts and figures, 2023]. По различным оценкам, распространенность БА в возрастной группе старше 65 лет составляет около 5-6%, а в группе старше 85 лет этот показатель может достигать 40% [Hebert L. et al., 2013].

Ключевыми нейропатологическими особенностями БА являются внеклеточные амилоидные бляшки, образованные отложением агрегатов амилоида ß, и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка [Duyckaerts C. et al., 2009].

На протяжении большей части XX века БА определялась как преимущественно амнестическое расстройство [McKhann G. et al., 1984], затрагивающее, как правило, пожилых пациентов. В начале XXI века [Galton C. et al., 2000] была показана значительная гетерогенность клинической картины при БА, являющаяся следствием различного паттерна накопления тау-патологии и атрофии коры головного мозга [Murray M. et al., 2011]. Пациенты с атипичными проявлениями БА, как правило, составляют примерно треть случаев БА с ранним началом [Koedam E. et al., 2010].

Основными симптомами атипичных клинических вариантов БА являются расстройства речи, зрительно-пространственных функций, поведения или движений, преобладающие над нарушениями памяти в дебюте заболевания [Polsinelli A., Apostolova L., 2022]. Совокупность данных симптомов формирует ключевые клинические синдромы, имеющие определенную ассоциацию с патологией БА. К частым фенотипам относят классический амнестический синдром и два атипичных фенотипа, включающих заднюю корковую атрофию

(ЗКА, или зрительный вариант) и логопенический вариант первичной прогрессирующей афазии (лвППА, или речевой вариант). К редким атипичным фенотипам относят лобный (поведенческий или дисрегуляторный) вариант, кортико-базальный синдром (КБС, или двигательный вариант), а также другие варианты первичной прогрессирующей афазии: семантический (свППА) и аграмматический (авППА) [Dubois B. et al., 2021]. Более молодой возраст дебюта, преобладающие неамнестические симптомы и отсутствие типичных нейровизуализационных изменений гиппокампа затрудняют диагностику атипичных форм БА. Такие пациенты зачастую наблюдаются с ошибочным диагнозом, включая как психические заболевания, так и другую нейродегенеративную патологию [Sarto J. et al., 2022].

До недавнего времени единственно возможным методом подтверждения БА являлось патоморфологическое вскрытие. Разработка различных биомаркеров позволила производить прижизненную диагностику БА, а также постепенно сместила её на более ранние стадии, открывая перспективу для доклинической диагностики [Jack C.R. et al., 2018]. Исследование ликворных биомаркеров является золотым стандартом диагностики БА и включено во все актуальные мировые клинические рекомендации и критерии диагностики [Jack C.R. et al., 2018; Dubois B. et al., 2021; Jack C.R. et al., 2024]. Исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в качестве основного биологического материала обладает приоритетным значением, так как позволяет одновременно получить надежную информацию о биомаркерах как амилоидной, так и тау-патологии. Ключевыми ликворными биомаркерами, ассоциированными с БА на текущий момент признаны A01-42 и p-tau [Dubois B. et al., 2021]. В настоящее время получены многообещающие результаты в отношении биомаркеров крови, которые требуют дальнейшей стандартизации и валидации. В настоящее время до конца не известны механизмы влияния генотипа АРОЕ на развитие БА. Носительство аллеля е4 имеет «дозозависимый» эффект: гетерозиготное носительство (е2/е4, е3/е4) повышает риск развития БА в 2-4 раза, а гомозиготное носительство (е4/е4) увеличивает его в 8-14 раз [Farrer L., 1997]. Частота аллеля е4 при типичной амнестической БА как

правило, несколько выше, чем у пациентов с атипичными фенотипами [Whitwell J. et а1., 2021].

Отечественные публикации, посвященные биомаркерной диагностике БА при атипичных фенотипах, немногочисленны и представлены, в основном, единичными наблюдениями или сериями случаев [Гришина Д.А. и др., 2024], и только недавние исследования включают небольшие группы верифицированных больных [Шпилюкова Ю.А. и др., 2022; Боголепова А.Н. и др., 2024]. Комплексное исследование клинико-нейровизуализационных особенностей, в сочетании с биомаркерами в ЦСЖ и крови у пациентов с атипичными фенотипами БА на российской когорте пациентов ранее не проводилось.

Цель исследования

Анализ клинического спектра, нейропсихологических особенностей, лабораторных биомаркеров и паттерна атрофии головного мозга по данным нейровизуализации у пациентов с атипичными вариантами БА.

Задачи исследования

1. Оценить частоту выявления альцгеймеровской патологии у пациентов с подозрением на БА, имеющих типичные и атипичные фенотипические проявления заболевания.

2. Исследовать встречаемость поведенческих, речевых, двигательных и зрительно-пространственных симптомов у пациентов с типичной (амнестической) формой БА.

3. Описать фенотипическое разнообразие атипичных клинических вариантов с верифицированной патологией альцгеймеровского типа на невыборочной серии российских пациентов с детальным анализом свойственных им неврологических, нейропсихологических и нейровизуализационных характеристик.

4. Провести анализ широкого спектра биомаркеров амилоидной и тау-патологии, нейродегенерации и нейровоспаления в ликворе и крови у пациентов с атипичными и типичными вариантами БА.

5. Оценить распространенность носительства аллелей гена АРОЕ у российских пациентов с атипичной БА, а также их ассоциацию с развитием заболевания.

Научная новизна

Впервые в России определена доля верифицированной альцгеймеровской патологии при ЗКА, лвППА, поведенческом (лвБА) и двигательном (КБС) фенотипе. Подробно описаны клинико-нейропсихологические особенности крупной когорты пациентов с атипичными вариантами БА.

Впервые у российских пациентов с атипичными фенотипами БА комплексно исследованы лабораторные биомаркеры амилоидной и тау-патологии в ЦСЖ и крови, а также ликворные биомаркеры нейродегенерации и нейровоспаления. На примере российской выборки пациентов показана более редкая выявляемость аллеля е4 в гене АРОЕ у пациентов с атипичными фенотипами с верифицированной патологией БА по сравнению с типичной БА.

Теоретическая и практическая значимость

Впервые установлена фенотипическая структура БА на невыборочной серии российских пациентов. Была показана высокая частота выявления (с помощью ликворных биомаркеров) альцгеймеровской патологии у российских пациентов при клинических вариантах лвППА и ЗКА (85,7%) при сравнительно более редком ее выявлении у пациентов с фенотипами преобладающих поведенческих и двигательных (КБС) симптомов (40,0%).

Обоснована целесообразность проведения люмбальной пункции с исследованием биомаркеров в ЦСЖ во всех случаях характерных для БА атипичных фенотипов ввиду отсутствия надежных клинических признаков, позволяющих предположить диагноз. Помимо ликворных маркеров, показана

потенциальная диагностическая значимость биомаркеров сыворотки крови в диагностике БА, в том числе при ее атипичных вариантах.

Методология и методы исследования

Объектом исследования были пациенты с клинической картиной, соответствующей спектру атипичных фенотипов БА. У всех пациентов производилась оценка клинико-демографических данных, анамнеза заболевания, неврологического и нейропсихологического статуса, а также данных нейровизуализации.

Методом иммуноферментного анализа (ИФА) проводилось исследование биомаркеров в ЦСЖ и сыворотке крови. Генотипирование однонуклеотидных вариантов ^429358 и ^7412 в 4 экзоне гена АРОЕ проводили методом прямого автоматического капиллярного секвенирования по Сэнгеру.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Болезнь Альцгеймера (БА) - клинически гетерогенное заболевание, включающее, с одной стороны, типичные амнестические формы, с другой -атипичные формы, которые преимущественно могут проявляться речевыми, зрительными, поведенческими и двигательными расстройствами.

2. Молекулярное подтверждение патологии альцгеймеровского типа среди случаев с типичной амнестической клинической картиной составляет 86%, среди частых атипичных клинических вариантов - 85,7%, среди редких - 40%.

3. Сопутствующие нарушения кратковременной памяти являются характерным симптомом для всех атипичных клинических вариантов БА, независимо от фенотипа.

4. Надежные клинические признаки, позволяющие предположить альцгеймеровскую патологию у пациентов с атипичными фенотипами, не выявлены, в связи с чем исследование ликворных молекулярных биомаркеров остается ключевым в верификации патологии БА у данных пациентов.

5. При атипичных фенотипах с верифицированной патологией БА, аналогично типичному фенотипу, отмечаются патологические биомаркеры нейродегенерации, нейровоспаления в ликворе и биомаркеры альцгеймеровской патологии в крови.

6. В отличие от типичной амнестической формы БА аллель е4 гена АРОЕ не ассоциирован с развитием атипичных форм заболевания.

Личный вклад автора

Автору принадлежит определяющая роль в разработке и выполнении протокола исследования, постановке цели и задач исследования. Все этапы клинического осмотра (в том числе сбор анамнеза заболевания, оценка неврологического статуса и нейропсихологическая оценка по ряду когнитивных шкал), проведение люмбальной пункции, интерпретация лабораторных, нейровизуализационных и молекулярно-генетических данных выполнены автором лично. Автором проведена обработка и статистический анализ полученных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации по результатам работы, подготовлены статьи с последующей публикацией в научных журналах.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обусловлена достаточным количеством наблюдений, четкой постановкой цели и задач, критериями включения пациентов в исследование, использованием в работе современных методов обследования, адекватной статистической обработкой полученных результатов.

Материалы диссертации были представлены в виде постерных и устных докладов на следующих конференциях: Радиология-2023 (Красногорск, Россия, 30 мая - 1 июня 2023); Нейрофорум 2023 (Москва, Россия, 22-23 июня 2023); Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2023 (Амстердам, Нидерланды, 16-20 июля 2023); онлайн-конференция «Нейродегенеративные заболевания: современные принципы диагностики и лечения» (Россия, 29 сентября 2023); VI съезд национального общества нейрорадиологов (Сочи, Россия, 29-30

сентября 2023); XXVI World Congress of Neurology (Монреаль, Канада, 15-19 октября 2023); XI международная научно-практическая конференция Молекулярная диагностика 2023 (Москва, Россия, 14-16 ноября 2023); конференция молодых ученых ФГБНУ Научный центр неврологии (25 января 2024); MDS-ES Focused workshop: Diagnostic and Progression Biomarkers in Parkinson's Disease and Atypical Parkinsonism (Падуя, Италия, 29 февраля - 2 марта 2024); Нейрофорум 2024 (Москва, Россия, 27-28 июня 2024); Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2024 (Филадельфия, США, 28 июля - 1 августа 2024); конференция молодых ученых ФГБНУ Научный центр неврологии (24 января 2025); Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2025 (Торонто, Канада, 27-31 июля 2025); Российский диагностический саммит (Москва, Россия, 1-3 октября 2025); I Международная конференция по болезни Альцгеймера и деменции (Москва, Россия, 5 октября 2025).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 5 статей в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Внедрение результатов работы

Полученные результаты внедрены в практику работы 5-го неврологического отделения с молекулярно-генетической лабораторией и консультативно-диагностического отделения ФГБНУ РЦНН.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 153 листах машинописного текста, содержит 33 таблицы и иллюстрирована 25 рисунками. Диссертация построена из следующих разделов: оглавление, введение, обзор литературы, материалы, методология и методы исследования, результаты исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации, список литературы, приложения. Библиографический

указатель содержит 50 отечественных и 198 зарубежных источников литературы, включая 14 собственных публикаций автора, подготовленных по теме диссертационной работы.

Благодарности

Автор выражает особую благодарность и признательность научному руководителю д.м.н., доценту Е.Ю. Федотовой за неоценимую помощь в планировании и реализации работы. Отдельная глубокая благодарность академику РАН, проф., д.м.н. С.Н. Иллариошкину за поддержку работы на всех этапах. Автор также благодарит сотрудников 5 неврологического и консультативно-диагностического отделения ФГБНУ РЦНН за помощь в наборе пациентов в исследование. Автор выражает отдельную благодарность д.м.н. А.А. Шабалиной за помощь в реализации лабораторного этапа работы и к.б.н. Н.Ю. Абрамычевой за помощь в молекулярно-генетической части работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Болезнь Альцгеймера: общие сведения

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой одно из самых

распространенных нейродегенеративных заболеваний и наиболее частую причину развития деменции [Коберская Н.Н., 2019; Захаров В.В., 2023].

Согласно международным эпидемиологическим исследованиям БА является причиной 60-80% всех случаев деменции [Alzheimer's disease facts and figures, 2023]. По различным оценкам, распространенность БА в возрастной группе старше 65 лет составляет около 5-6%, а в группе старше 85 лет этот показатель может достигать 40% [Hebert L. et al., 2013]. Также неоднократно была показана большая распространенность БА среди женщин, которые составляют до двух третей всех случаев заболевания [Rajan K. et al., 2021], что может быть связано как с большей продолжительностью их жизни, так и с тендерными различиями в факторах риска и потенциальных механизмах развития заболевания [Snyder H. et al., 2016].

В настоящее время публикации, посвященные эпидемиологии когнитивных нарушений и, в частности, БА в Российской Федерации, достаточно немногочисленны и, как правило, охватывают отдельные регионы нашей страны [Михайлова Н.М., Гаврилова С.И., 2015; Мхитарян Э.А. и др., 2022; Ткачева О.Н. и др., 2022; Чердак M.A. и др., 2024]. Отсутствие крупных эпидемиологических исследований неоднократно приводило к расчету теоретических цифр распространенности БА на территории РФ [Белоусов Ю.Б. и др., 2009; Васенина Е.Е. и др., 2017]. В 2022 году Международной рабочей группой (IWG, от англ. International Working Group) был опубликован анализ показателей распространенности деменции в мире и отдельных странах на 2019 год [Nichols E. et al., 2022], согласно которому ожидаемая численность больных с БА в РФ составляла 1 949 811 человек. Официальные данные значительно уступают данным цифрам, в связи с чем эксперты отмечают крайне недостаточный уровень распознавания БА в нашей стране [Боголепова А.Н. и др., 2024].

История изучения БА начинается с 1906 года, когда Алоис Альцгеймер впервые на заседании Юго-Западного общества немецких психиатров представил случай пациентки Auguste Deter [Alzheimer A., 1907]. С возраста 51 года и на протяжении 4 последующих лет больная страдала прогрессирующими нарушениями памяти, речи, поведения, галлюцинациями, расстройствами движений и скончалась в апреле 1906 года. При проведении патоморфологического исследования этой пациентки, А. Альцгеймер выявил макроскопические признаки обширной атрофии вещества головного мозга, а методом серебряной импрегнации его гистологических срезов, обнаружил характерные нейропатологические изменения, включая внеклеточные амилоидные бляшки и внутриклеточные нейрофибриллярные включения.

В настоящее время прошло более 100 лет с момента первого описания заболевания. Современные представления о БА показывают, что ее развитие обусловлено сложным взаимодействием различных этиологических факторов. Ключевыми нейропатологическими особенностями БА являются внеклеточные амилоидные бляшки, образованные отложением агрегатов амилоида ß (Aß), и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка [Duyckaerts C. et al., 2009; Козырев К.М. и др., 2013]. Помимо центрального действия, связанного с развитием и прогрессированием патологии Aß и тау, значимую роль в патогенезе заболевания играют и другие факторы, включающие нейровоспаление, окислительный стресс, дефицит ацетилхолина, глутаматергическую эксайтотоксичность, нарушение гомеостаза ионов металлов, аномалии аутофагии и др. [Воробьев С.В., 2021; Zhang J. et al., 2024].

Основным клиническим проявлением БА является постепенно прогрессирующее нарушение кратковременной памяти с началом в позднем возрасте, однако нередки формы и с ранним дебютом [Kovalenko E. et al., 2024]. По мере развития болезни у пациентов могут дополнительно развиваться нарушения речи, зрительного гнозиса и управляющих функций [Tarawneh R., Holtzman D., 2012; Лакутин А.А. и др., 2023]. Зачастую данным симптомам на ранних стадиях

сопутствуют разнообразные аффективные жалобы, такие как тревога, депрессия и апатия [Огибалова Т.Ю., 2007], а прогрессирование болезни часто ассоциировано с появлением широкого спектра нейропсихиатрических симптомов, включая бредовые идеи, галлюцинации, аномальную двигательную активность, возбуждение, агрессию и раздражительность [D'Onofrio G. et al., 2012; Коберская Н.Н., 2022]. Помимо нейропсихиатрической симптоматики при БА описан широкий спектр двигательных расстройств, таких как паркинсонизм, нарушения ходьбы, гиперкинезы, которые в разной степени выраженности могут выявляться в клинической картине пациентов на всем континууме болезни [Жданеева Л.В., 2010].

1.2 Атипичные клинические варианты болезни Альцгеймера

На протяжении большей части XX века БА определялась как амнестическое

расстройство [McKhann G. et al., 1984], характеризующееся преимущественным поражением гиппокампа [Seab J. et al., 1988; Jack C. et al., 1992] и, как правило, затрагивающее пожилых пациентов. К концу 1990 годов в литературе стали появляться описания отдельных случаев пациентов, демонстрирующих прижизненно нетипичную клиническую картину при характерных для БА патоморфологических изменениях по результатам посмертного вскрытия [Green J. et al., 1990; Levine D. et al., 1993; Ball J. et al., 1993; Johnson J. et al., 1999]. Признание существования атипичных фенотипов БА и их активное изучение приходится на начало XXI века [Galton C. et al., 2000]. Тогда была показана значительная гетерогенность клинической картины при БА, являющаяся следствием различного паттерна накопления тау-патологии и атрофии коры головного мозга [Murray M. et al., 2011].

Пациенты с атипичными проявлениями БА, как правило, имеют более молодой возраст на момент появления первых симптомов по сравнению с амнестической БА, и составляют примерно треть случаев БА с ранним началом [Koedam E. et al., 2010]. На сегодняшний день не проводилось обширных популяционных исследований атипичных форм БА.

Основными симптомами атипичных клинических вариантов БА являются расстройства речи, зрительно-пространственных функций, поведения или движений, преобладающие над нарушениями памяти в дебюте заболевания [Polsinelli A., Apostolova L., 2022]. Совокупность данных симптомов формирует ключевые клинические синдромы, имеющие определенную ассоциацию с патологией Б А (рисунок 1). К частым фенотипам относят классический амнестический синдром и два атипичных фенотипа, включающих заднюю корковую атрофию (ЗКА, или зрительный вариант) и логопенический вариант первичной прогрессирующей афазии (лвППА, или речевой вариант). К редким атипичным фенотипам относят лобный (поведенческий или дисрегуляторный) вариант, кортико-базальный синдром (КБС, или двигательный вариант), а также другие варианты первичной прогрессирующей афазии: семантический (свППА) и аграмматический (авППА) [Dubois В. et al., 2021].

Рисунок 1. Фенотипическая гетерогенность болезни Альцгеймера

Более молодой возраст дебюта, преобладающие неамнестические симптомы и отсутствие типичных нейровизуализационных изменений гиппокампа затрудняют диагностику атипичных форм БА. Такие пациенты зачастую наблюдаются с ошибочным диагнозом, включая как психические заболевания, так и другую

нейродегенеративную патологию [Sarto J. et al., 2022]. Данные пациенты также имеют определенные медико-социальные ограничения, включая раннюю потерю трудоспособности, отсутствие исследований по эффективности базисной противодементной терапии и редкое включение таких пациентов в клинические испытания болезнь-модифицирующей терапии.

Далее будут рассмотрены клинические особенности основных атипичных фенотипов БА.

Задняя корковая атрофия (ЗКА). ЗКА представляет собой клинико-радиологический синдром, характеризующийся прогрессирующим нарушением зрительно-пространственных и зрительно-перцептивных функций, а также дегенеративными изменениями затылочно-теменных областей головного мозга [Best J. et al., 2023]. Термин ЗКА был впервые введен Benson D.F. с коллегами в 1988 году [Benson D. et al., 1988] при описании 5 пациентов с ранней и прогрессирующей зрительной дисфункцией и атрофией задних отделов больших полушарий головного мозга.

БА является наиболее распространенной первичной или сосуществующей патологией при ЗКА [Chapleau M. et al., 2024], охватывая до 95% всех случаев. Другими первичными патологиями, способными вызывать развитие ЗКА, являются деменция с тельцами Леви (ДТЛ), лобно-височная долевая дегенерация (ЛВДД, наиболее частой из которой является кортико-базальная дегенерация, КБД) и прионные заболевания (например, болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ), фатальная семейная бессонница и др.) [Renner J. et al., 2004]. Развитие ЗКА ассоциировано с ранним возрастом дебюта симптомов, приходящийся на возрастной период от 50 до 60 лет, а также с большей распространенностью среди женщин [Schott J. et al., 2016; Chapleau M. et al., 2024]. Синдром ЗКА в большинстве случаев является спорадическим заболеванием, однако в литературе описаны единичные случаи аутосомно-доминантной БА при фенотипе ЗКА у пациентов с патогенными мутациями [Sitek E. et al., 2013; Tremolizzo L. et al., 2015].

К основным симптомам ЗКА относят нарушение восприятия пространства и объектов (в т.ч. симультанагнозия, пальцевая агнозия, прозопагнозия),

разнообразные нарушения праксиса (конечностно-кинетическая, идеомоторная, конструктивная, окуломоторная апраксия, апраксия одевания), нарушение письма, чтения и счета. По мере прогрессирования заболевания у пациентов с ЗКА часто развиваются речевые и мнестические нарушения [Mendez M. et al., 2019; Singh N. et al., 2023]. В 2017 году была предложена консенсусная классификация ЗКА, в которых присутствует трехуровневая система классификации [Crutch S. et al., 2017]. На первом этапе данной системы предлагается подтвердить дегенеративный генез развития симптомов (с выявлением признаков незаметного начала и постепенного прогрессирования симптомов, а также исключением вторичных причин для их развития - сосудистых поражений, опухолевых образований, офтальмологических заболеваний и др.), а также определить соответствие характерному клинико-радиологическому симптомокомплексу (таблица 1).

Таблица 1. Критерии диагностики клинико-радиологического синдрома ЗКА (1 уровень классификации) [Crutch S. et al., 2017]

Клинические характеристики: • Незаметное начало • Постепенное прогрессирование • Ранние и преобладающие зрительно-пространственные нарушения и другие симптомы, ассоциированные с поражением затылочных и теменных долей мозга

Характеристики когнитивного статуса:

Должны присутствовать как минимум 3 следующих признака:

• Нарушение восприятия пространства • Алексия

• Симультанагнозия • Право-левая дезориентация

• Нарушение восприятия объектов • Акалькулия

• Конструктивная апраксия • Апраксия конечностей

• Пространственная агнозия • Прозопагнозия

• Окуломоторная апраксия • Аграфия

• Апраксия одевания • Пальцевая агнозия

• Оптическая атаксия

Продолжение таблицы 1

Должны присутствовать все следующие симптомы:

• Относительно сохранная функция кратковременной памяти

• Относительно сохранная функция речи

• Относительно сохранные регуляторные функции

• Относительно сохранные поведение и личность

Нейровизуализационные характеристики:

Преимущественная затылочно-теменная или затылочная височная

атрофия/гипометаболизм/гипоперфузия по данным МРТ/ПЭТ/ОФЭКТ

На втором этапе предлагается разделение на так называемую «чистую» ЗКА и ЗКА «плюс» на основании выявления дополнительных клинических симптомов по результатам осмотра или обследования, характерных для ряда нейродегенеративных заболеваний. Третий этап подразумевает определение первичной патологии в соответствии с результатами исследования доступных биомаркеров.

Нейровизуализация при ЗКА демонстрирует преимущественное вовлечение в дегенеративный процесс задних (затылочно-теменных и затылочно-височных) отделов больших полушарий, при заместительном расширении задних рогов боковых желудочков [Whitwell J. et al., 2007; Peng G. et al., 2016]. Атрофия медиальных отделов височных долей и гиппокампов у пациентов с ЗКА выражена в гораздо меньшей степени по сравнению с амнестической БА, и практически никогда не достигает степени поражения задних отделов полушарий [Firth N. et al., 2019].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Невзорова Ксения Васильевна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ахмадуллина Д.Р. и др. Структурные изменения серого вещества при вариантах первичной прогрессирующей афазии // Digital Diagnostics. 2023. Т. 4. № 4. С. 467-480.

2. Баранцевич Е.Р. и др. Сложности дифференциальной диагностики первичной прогрессирующей афазии. Клиническое наблюдение // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2019. Т. 13. № 1. С. 78-83.

3. Белопасова А.В. и др. Задняя корковая атрофия - вариант прогрессирующих локальных атрофий головного мозга // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2016. Т. 10. № 3. С. 61-66.

4. Белопасова А.В. и др. Задняя корковая атрофия: многолетнее наблюдение // Нервные болезни. 2018. № 4. С. 62-68.

5. Белоусов Ю.Б. и др. Клинико-экономические аспекты терапии болезни Альцгеймера в России. // Качественная клиническая практика. 2009. Т. 1. С. 328.

6. Боголепова А.Н. и др. Резолюция Экспертного совета по проблеме ранней диагностики болезни Альцгеймера // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2024. Т. 16. № 5. С. 111-119.

7. Большакова А.К. и др. Клиническое наблюдение редкого случая варианта течения болезни Альцгеймера с задней корковой атрофией // Бюллетень медицинской науки. 2023. № 3s. С. 125-127.

8. Васенина Е.Е. Нарушение речи у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями: методология выявления, синдромальная структура и прогностическая значимость. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11 - Нервные болезни // 2020.

9. Васенина Е.Е., Левин О.С. Афазия при типичной и атипичной (речевой) формах болезни Альцгеймера // Эффективная фармакотерапия. 2024. Т. 20. № 7. С. 3037.

10.Васенина Е.Е., Левин О.С. Первичные прогрессирующие афазии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014. Т. 114. №26-2. C. 3-12.

11.Васенина E. E., Левин O. С., Сонин A. Г. Современные тенденции в эпидемиологии деменции и ведении пациентов с когнитивными нарушениями. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017. Т. 117. № 6. С. 87.

12.Власенко А.Г., Моррис Д.К., Минтон М.А. Регионарная характеристика накопления бета-амилоида на доклинической и клинической стадиях болезни Альцгеймера // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2010. Т. 4. № 4. С. 10-14.

13.Воробьев С.В. Новые представления об этиопатогенезе поздних спорадических форм болезни Альцгеймера // Известия Российской Военно-медицинской академии. 2021. Т. 40. № S4. С. 12-15.

14.Гришина Д.А. и др. Диагностика болезни Альцгеймера с использованием биологических маркеров при синдроме задней корковой атрофии // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2024. Т. 16. № 2. С. 47-53.

15.Жданеева Л.В. Двигательные расстройства при болезни Альцгеймера // Психиатрия. 2010. Т. 47. № 5. С. 50-55.

16.Захаров В. В. Современные подходы к ранней диагностике болезни Альцгеймера // Поведенческая неврология. - 2023. - № 2. - С. 16-23.

17.Коберская Н.Н. Болезнь Альцгеймера // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019. Т. 11. № 3. С. 52-60.

18.Коберская Н.Н. Коррекция нейропсихических нарушений при болезни Альцгеймера // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2022. Т. 14. №2 3. С. 54-61.

19.Коваленко Е.А. и др. Биомаркеры крови в ранней диагностике болезни Альцгеймера // Эффективная фармакотерапия. 2023. Т. 19. № 45. С. 30-36.

20.Козырев К.М., Марзаганова З.А., Дзиццоева П.А. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика болезни Пика и болезни Альцгеймера // Вестник новых медицинских технологий. 2013. Т. 1.

21.Коцюбинская Ю.В. и др. Представление клинического случая логопенической формы синдрома первичной прогрессирующей афазии в дебюте болезни Альцгеймера // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. 2024. Т. 58. № 2. С. 98-106.

22.Кулеш А.А., Русских О.А., Кулеш А.М. Задняя корковая атрофия // Современный мир, актуальные вопросы биоэтики, молекулярной и персонализированной медицины. 2019. С. 72-83.

23.Лакутин А.А. и др. Оценка эффективности использования нейропсихологических шкал в диагностике преддементных и дементных расстройств у пациентов с болезнью Альцгеймера // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2023. Т. 21. № 6. С. 583-587.

24.Лобзин В.Ю. и др. Значение определения белков-маркеров амилоидоза и нейродегенерации в цереброспинальной жидкости в диагностике когнитивных расстройств сосудистого и нейродегенеративного генеза // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013. № 4. С. 21-27.

25.Малашенкова И.К. и др. Полиморфизм гена АРОЕ: влияние аллеля APOE4 на системное воспаление и его роль в патогенезе болезни Альцгеймера // Медицинская иммунология. 2018. Т. 20. № 3. С. 303-312.

26.Малкова А.А., Никифорова Т.В., Каримова Р.И. Сложности диагностики кортикобазальной дегенерации и атипичной формы болезни Альцгеймера: описание клинического случая // Дневник науки. 2024. Т. 88. № 4.

27.Михайлова Н.М., Гаврилова С.И. Альцгеймеровский центр — инновационная модель амбулаторной помощи пожилым больным с когнитивными расстройствами и деменцией // Психиатрия. 2015. Т. 67. № 3. С. 42-51.

28.Мхитарян Э. A. и др. Распространенность когнитивных нарушений и их ассоциация с социально-экономическими, демографическими и

антропометрическими факторами и гериатрическими синдромами у лиц старше 65 лет: данные российского эпидемиологического исследования ЭВКАЛИПТ // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2022. Т. 14. № 3. С. 44-53.

29.Огибалова Т.Ю. Нейропсихологические и клинические характеристики начальных проявлений деменции при болезни Альцгеймера // Уральский медицинский журнал. 2007. № 4. С. 27-29.

30.Парфенов В.А., Гришина Д.А., Тюрина А.Ю. Болезнь Альцгеймера: диагностика и лечение, ошибки при ведении пациентов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2024. Т. 16. № 2. С. 95-100.

31.Пономарев В.В. Фокальные корковые атрофии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. Т. 112. № 6. С. 64-68.

32.Преображенская И.С., Сницкая Н.С. Некоторые генетические аспекты развития и лечения болезни Альцгеймера // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014. № 4. С. 51-58.

33.Прокопенко С.В. и др. Диагностика болезни Альцгеймера с использованием ПЭТ/КТ: клиническое наблюдение // Сибирское медицинское обозрение. 2018. № 6. С. 67-73.

34.Селезнева Н. Д. и др. АроЕ-генотип и психические нарушения когнитивного и некогнитивного спектра у родственников 1-й степени родства пациентов с болезнью Альцгеймера // Психиатрия. 2013. Т. 57. № 1. С. 13-23.

35.Степкина Д.А., Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром первичной прогрессирующей афазии // Неврологический журнал. 2014. Т. 19. № 5. С. 22-28.

36.Таппахов А.А. и др. Трудности диагностики атипичных вариантов болезни Альцгеймера // Российский неврологический журнал. 2021. Т. 26. № 5. С. 1623.

37.Ткачева О.Н. и др. Распространенность когнитивных нарушений у лиц пожилого, старческого возраста и долгожителей // Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений. 2022. № 2. С. 200-202.

38.Чердак М. А. и др. Распространенность когнитивных расстройств у пациентов старшего возраста в Российской Федерации // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2024. Т. 124. № 4. С. 5.

39.Шевцова К.В. и др. Биологические маркеры болезни Альцгеймера в цереброспинальной жидкости: клинико-лабораторные сопоставления. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2024. Т. 16. № 3. С. 96-102.

40.Шпилюкова Ю.А. и др. Опыт использования лабораторных биомаркеров в диагностике нейродегенеративных деменций // Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений. 2022. Т. 2. С. 227-230.

41.Шпилюкова Ю.А., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н. Кортикобазальный синдром как фенотипическое проявление различных нейродегенеративных заболеваний: описание серии случаев // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2022. Т. 16. № 1. С. 64-70.

42.Яхно Н.Н. и др. Комплексная междисциплинарная и межведомственная программа профилактики, раннего выявления, диагностики и лечения когнитивных расстройств у лиц пожилого и старческого возраста // Российский журнал гериатрической медицины. 2022. Т. 1. № 9. С. 6-16.

43.Abate F. et al. APP-Related Corticobasal Syndrome: Expanding the List of Corticobasal Degeneration Look Alikes // Mov Disord Clin Pract. 2020. Т. 7. № 7. С. 849-851.

44.Abildgaard A. et al. Diagnostic Cut-offs for CSF в-amyloid and tau proteins in a Danish dementia clinic // Clin Chim Acta. - 2023. - V. 15, № 539. - Р:244-249.

45.Albert M. S. et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia. 2011. Т. 7. № 3. С. 270-279.

46.Alladi S. et al. Focal cortical presentations of Alzheimer's disease // Brain. 2007. Т. 130. № 10. С. 2636-2645.

47.Altmann A. et al. Sex modifies the APOE-related risk of developing Alzheimer disease // Ann Neurol. 2014. T. 75. № 4. C. 563-573.

48.Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde // Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie und Psychisch-gerichtliche Medizin. 1907. T. 64.

49.Amft M. et al. The cerebrospinal fluid biomarker ratio Aß42/40 identifies amyloid positron emission tomography positivity better than Aß42 alone in a heterogeneous memory clinic cohort // Alzheimers Res Ther. 2022. T. 14. № 1. C. 60.

50.Andreasen N. et al. Cerebrospinal Fluid ß-Amyloid(1-42) in Alzheimer Disease // Arch Neurol. 1999. T. 56. № 6. C. 673.

51.Armstrong M. J. et al. Criteria for the diagnosis of corticobasal degeneration // Neurology. 2013. T. 80. № 5. C. 496-503.

52.Ashton N. J. et al. Plasma p-tau231: a new biomarker for incipient Alzheimer's disease pathology // Acta Neuropathol. 2021. T. 141. № 5. C. 709-724.

53.Ashton N. J. et al. Cerebrospinal fluid p-tau231 as an early indicator of emerging pathology in Alzheimer's disease // EBioMedicine. 2022. T. 76. C. 103836.

54.Ashton N. J. et al. Diagnostic Accuracy of a Plasma Phosphorylated Tau 217 Immunoassay for Alzheimer Disease Pathology // JAMA Neurol. 2024. T. 81. № 3. C. 255.

55.Back-Madruga C. et al. Functional Ability in Executive Variant Alzheimer's Disease and Typical Alzheimer's Disease // Clin Neuropsychol. 2002. T. 16. № 3. C. 331340.

56.Baldeiras I. et al. Addition of the Aß42/40 ratio to the cerebrospinal fluid biomarker profile increases the predictive value for underlying Alzheimer's disease dementia in mild cognitive impairment // Alzheimers Res Ther. 2018. T. 10. № 1. C. 33.

57.Ball J. A. et al. Alien hand sign in association with Alzheimer's histopathology. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993. T. 56. № 9. C. 1020-1023.

58.Barnes J. et al. Alzheimer's disease first symptoms are age dependent: Evidence from the NACC dataset // Alzheimer's & Dementia. 2015. T. 11. № 11. C. 1349-1357.

59.Barthelemy N. R. et al. CSF tau phosphorylation occupancies at T217 and T205 represent improved biomarkers of amyloid and tau pathology in Alzheimer's disease // Nat Aging. 2023. T. 3. № 4. C. 391-401.

60.Beach T. G. et al. Accuracy of the Clinical Diagnosis of Alzheimer Disease at National Institute on Aging Alzheimer Disease Centers, 2005-2010 // J Neuropathol Exp Neurol. 2012. T. 71. № 4. C. 266-273.

61.Benedet A. L. et al. Differences Between Plasma and Cerebrospinal Fluid Glial Fibrillary Acidic Protein Levels Across the Alzheimer Disease Continuum // JAMA Neurol. 2021. T. 78. № 12. C. 1471.

62.Benson D. F., Davis R. J., Snyder B. D. Posterior Cortical Atrophy // Arch Neurol. 1988. T. 45. № 7. C. 789-793.

63.Bergeron D. et al. Prevalence of amyloid-ß pathology in distinct variants of primary progressive aphasia // Ann Neurol. 2018. T. 84. № 5. C. 729-740.

64.Bergeron D. et al. The Behavioral/Dysexecutive Variant of Alzheimer's Disease: A Case Series with Clinical, Neuropsychological, and FDG-PET Characterization // Dement Geriatr Cogn Disord. 2020. T. 49. № 5. C. 518-525.

65.Best J., Chapleau M., Rabinovici G. D. Posterior cortical atrophy: clinical, neuroimaging, and neuropathological features // Expert Rev Neurother. 2023. T. 23. № 3. C. 227-236.

66.Blennow K. et al. Tau protein in cerebrospinal fluidTau protein in cerebrospinal fluid: a biochemical marker for axonal degeneration in Alzheimer disease? // Mol Chem Neuropathol. 1995. T. 26. № 3. C. 231-245.

67.Boeve B. F. et al. Pathologic heterogeneity in clinically diagnosed corticobasal degeneration // Neurology. 1999. T. 53. № 4. C. 795-795.

68.Boeve B. F., Lang A. E., Litvan I. Corticobasal degeneration and its relationship to progressive supranuclear palsy and frontotemporal dementia // Ann Neurol. 2003. T. 54. № S5. C. S15-S19.

69.Boyd C. D. et al. Visuoperception test predicts pathologic diagnosis of Alzheimer disease in corticobasal syndrome // Neurology. 2014. T. 83. № 6. C. 510-519.

70.Cacciaglia R. et al. The CSF p-tau/ß-amyloid 42 ratio correlates with brain structure and fibrillary ß-amyloid deposition in cognitively unimpaired individuals at the earliest stages of pre-clinical Alzheimer's disease // Brain Commun. 2024. T. 7. № 1.

71.Campbell M. R. et al. P-tau/Aß42 and Aß42/40 ratios in CSF are equally predictive of amyloid PET status // Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring. 2021. T. 13. № 1.

72.Castellano J. M. et al. Human apoE Isoforms Differentially Regulate Brain Amyloid-ß Peptide Clearance // Sci Transl Med. 2011. T. 3. № 89.

73.Chapleau M. et al. Demographic, clinical, biomarker, and neuropathological correlates of posterior cortical atrophy: an international cohort study and individual participant data meta-analysis // Lancet Neurol. 2024. T. 23. № 2. C. 168-177.

74.Constantinides V. C. et al. Cerebrospinal fluid biomarker profiling in corticobasal degeneration: Application of the AT(N) and other classification systems // Parkinsonism Relat Disord. 2021. T. 82. C. 44-49.

75.Constantinides V. C. et al. CSF Aß42 and Aß42/Aß40 Ratio in Alzheimer's Disease and Frontotemporal Dementias // Diagnostics. 2023. T. 13. № 4. C. 783.

76.Corriveau-Lecavalier N. et al. Deciphering the clinico-radiological heterogeneity of dysexecutive Alzheimer's disease // Cerebral Cortex. 2023. T. 33. № 11. C. 70267043.

77.Crutch S. J. et al. Consensus classification of posterior cortical atrophy // Alzheimer's & Dementia. 2017. T. 13. № 8. C. 870-884.

78.Delaby C. et al. Differential levels of Neurofilament Light protein in cerebrospinal fluid in patients with a wide range of neurodegenerative disorders // Sci Rep. 2020. T. 10. № 1. C. 9161.

79.Delaby C. et al. The Aß1-42/Aß1-40 ratio in CSF is more strongly associated to tau markers and clinical progression than Aß1-42 alone // Alzheimers Res Ther. 2022. T. 14. № 1. C. 20.

80.Dhiman K. et al. Cerebrospinal fluid neurofilament light concentration predicts brain atrophy and cognition in Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring. 2020. T. 12. № 1.

81.Dhiman K. et al. Cerebrospinal Fluid Neurofilament Light Predicts Risk of Dementia Onset in Cognitively Healthy Individuals and Rate of Cognitive Decline in Mild Cognitive Impairment: A Prospective Longitudinal Study // Biomedicines. 2022. T. 10. № 5. C. 1045.

82.Dickerson B. C., Wolk D. A. Dysexecutive versus amnesic phenotypes of very mild Alzheimer's disease are associated with distinct clinical, genetic and cortical thinning characteristics // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011. T. 82. № 1. C. 45-51.

83.D'Onofrio G. et al. Neuropsychiatric Symptoms and Functional Status in Alzheimer's Disease and Vascular Dementia Patients // Curr Alzheimer Res. 2012. T. 9. № 6. C. 759-771.

84.Dubois B. et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: recommendations of the International Working Group // Lancet Neurol. 2021. T. 20. № 6. C. 484-496.

85.Dumurgier J. et al. Cerebrospinal fluid amyloid-ß 42/40 ratio in clinical setting of memory centers: a multicentric study // Alzheimers Res Ther. 2015. T. 7. № 1. C. 30.

86.Duyckaerts C., Delatour B., Potier M.-C. Classification and basic pathology of Alzheimer disease // Acta Neuropathol. 2009. T. 118. № 1. C. 5-36.

87.Fagan A. M. et al. Cerebrospinal Fluid tau/ß-Amyloid42 Ratio as a Prediction of Cognitive Decline in Nondemented Older Adults // Arch Neurol. 2007. T. 64. № 3. C. 343.

88.Fagan A. M. et al. Cerebrospinal fluid tau and ptau181 increase with cortical amyloid deposition in cognitively normal individuals: Implications for future clinical trials of Alzheimer's disease // EMBO Mol Med. 2009. T. 1. № 8-9. C. 371-380.

89.Farrer L. A. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium // JAMA: The Journal of the American Medical Association. 1997. T. 278. № 16. C. 1349-1356.

90.Fazekas F. et al. MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer's dementia and normal aging // AJR Am J Roentgenol. - 1987. - V. 149, №2. - P. 351-356.

91.Fei M., Jianhua W. Apolipoprotein s4-Allele as a Significant Risk Factor for Conversion from Mild Cognitive Impairment to Alzheimer's disease: a Meta-analysis

of Prospective Studies // Journal of Molecular Neuroscience. 2013. T. 50. № 2. C. 257-263.

92.Ferreira P. C. L. et al. Plasma p-tau231 and p-tau217 inform on tau tangles aggregation in cognitively impaired individuals // Alzheimer's & Dementia. 2023. T. 19. № 10. C. 4463-4474.

93.Firth N. C. et al. Longitudinal neuroanatomical and cognitive progression of posterior cortical atrophy // Brain. 2019. T. 142. № 7. C. 2082-2095.

94.Forman M. S. et al. Frontotemporal dementia: Clinicopathological correlations // Ann Neurol. 2006. T. 59. № 6. C. 952-962.

95.Fukuyama R., Izumoto T., Fushiki S. The Cerebrospinal Fluid Level of Glial Fibrillary Acidic Protein Is Increased in Cerebrospinal Fluid from Alzheimer's Disease Patients and Correlates with Severity of Dementia // Eur Neurol. 2001. T. 46. № 1. C. 35-38.

96.Galton C. J. et al. Atypical and typical presentations of Alzheimer's disease: a clinical, neuropsychological, neuroimaging and pathological study of 13 cases // Brain. 2000. T. 123. № 3. C. 484-498.

97.Genin E. et al. APOE and Alzheimer disease: a major gene with semi-dominant inheritance // Mol Psychiatry. 2011. T. 16. № 9. C. 903-907.

98.Gibb W. R. G., Luthert P. J., Marsden C. D. Corticobasal degeneration // Brain. 1989. T. 112. № 5. C. 1171-1192.

99.Gorno-Tempini M. L. et al. Cognition and anatomy in three variants of primary progressive aphasia // Ann Neurol. 2004. T. 55. № 3. C. 335-346.

100. Gorno-Tempini M. L. et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants // Neurology. 2011. T. 76. № 11. C. 1006-1014.

101. Green J. et al. Progressive aphasia: a precursor of global dementia? // Neurology. 1990. T. 40. № 3_part_1. C. 423-423.

102. Grossman M. Primary progressive aphasia: clinicopathological correlations // Nat Rev Neurol. 2010. T. 6. № 2. C. 88-97.

103. Hampel H. et al. Value of CSF ß-amyloid1-42 and tau as predictors of Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment // Mol Psychiatry. 2004. T. 9. № 7. C. 705-710.

104. Hanes J. et al. Evaluation of a novel immunoassay to detect p-tau Thr217 in the CSF to distinguish Alzheimer disease from other dementias // Neurology. 2020. T. 95. № 22.

105. Hansson O. et al. Advantages and disadvantages of the use of the CSF Amyloid ß (Aß) 42/40 ratio in the diagnosis of Alzheimer's Disease // Alzheimers Res Ther. 2019. T. 11. № 1. C. 34.

106. Hebert L. E. et al. Alzheimer disease in the United States (2010-2050) estimated using the 2010 census // Neurology. 2013. T. 80. № 19. C. 1778-1783.

107. Hu W. T. et al. Alzheimer's disease and corticobasal degeneration presenting as corticobasal syndrome // Movement Disorders. 2009. T. 24. № 9. C. 1375-1379.

108. Huang Y.-W. A. et al. ApoE2, ApoE3, and ApoE4 Differentially Stimulate APP Transcription and Aß Secretion // Cell. 2017. T. 168. № 3. C. 427- 441.e21.

109. Hulle C. Van et al. An examination of a novel multipanel of CSF biomarkers in the Alzheimer's disease clinical and pathological continuum // Alzheimer's & Dementia. 2021. T. 17. № 3. C. 431-445.

110. Ishiki A. et al. Glial fibrillar acidic protein in the cerebrospinal fluid of Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies, and frontotemporal lobar degeneration // J Neurochem. 2016. T. 136. № 2. C. 258-261.

111. Jack C. R. et al. MR-based hippocampal volumetry in the diagnosis of Alzheimer's disease // Neurology. 1992. T. 42. № 1. C. 183-183.

112. Jack C. R. et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia. 2018. T. 14. № 4. C. 535-562.

113. Jack C.R. et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup // Alzheimer's Dement. 2024; V. 20. p: 51435169.

114. Janelidze S. et al. Plasma ß-amyloid in Alzheimer's disease and vascular disease // Sci Rep. 2016. T. 6. № 1. C. 26801.

115. Janelidze S. et al. Cerebrospinal fluid p-tau217 performs better than p-tau181 as a biomarker of Alzheimer's disease // Nat Commun. 2020b. T. 11. № 1. C. 1683.

116. Janelidze S. e al. Head-to-Head Comparison of 8 Plasma Amyloid-ß 42/40 Assays in Alzheimer Disease // JAMA Neurol. 2021. T. 78. № 11. C. 1375.

117. Janelidze S. et al. Head-to-head comparison of 10 plasma phospho-tau assays in prodromal Alzheimer's disease // Brain. 2023. T. 146. № 4. C. 1592-1601.

118. Johnson J. K. et al. Clinical and Pathological Evidence for a Frontal Variant of Alzheimer Disease // Arch Neurol. 1999. T. 56. № 10. C. 1233.

119. Josephs K. A. et al. Anatomical differences between CBS-corticobasal degeneration and CBS-Alzheimer's disease // Movement Disorders. 2010. T. 25. № 9. C. 1246-1252.

120. Karikari T. K. et al. Blood phosphorylated tau 181 as a biomarker for Alzheimer's disease: a diagnostic performance and prediction modelling study using data from four prospective cohorts // Lancet Neurol. 2020. T. 19. № 5. C. 422-433.

121. Karikari T. K. et al. Head-to-head comparison of clinical performance of CSF phospho-tau T181 and T217 biomarkers for Alzheimer's disease diagnosis // Alzheimer's & Dementia. 2021b. T. 17. № 5. C. 755-767.

122. Kertesz A. et al. Primary progressive aphasia: Diagnosis, varieties, evolution // Journal of the International Neuropsychological Society. 2003. T. 9. № 5. C. 710719.

123. Knibb J. A. et al. Clinical and pathological characterization of progressive aphasia // Ann Neurol. 2006. T. 59. № 1. C. 156-165.

124. Koedam E. L. G. E. et al. Early-Versus Late-Onset Alzheimer's Disease: More than Age Alone // Journal of Alzheimer's Disease. 2010. T. 19. № 4. C. 1401-1408.

125. Koedam E.L. et al. Visual assessment of posterior atrophy development of a MRI rating scale // Eur Radiol. - 2011. - V. 2, №12. - P.2618-2625.

126. Koopman K. et al. Improved discrimination of autopsy-confirmed Alzheimer's disease (AD) from non-AD dementias using CSF P-tau181P // Neurochem Int. 2009. T. 55. № 4. C. 214-218.

127. Kovalenko E. A. et al. Characteristics of the Clinical and Neuroimaging Picture in Patients with Early-Onset Alzheimer's Disease // Neurosci Behav Physiol. 2024. Т. 54. № 6. С. 852-858.

128. Krishnamurthy H. K. et al. An overview of the genes and biomarkers in Alzheimer's disease // Ageing Res Rev. 2025. Т. 104. С. 102599.

129. Kurihara M. et al. Neuropathological changes associated with aberrant cerebrospinal fluid p-tau181 and Aß42 in Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases // Acta Neuropathol Commun. 2024. Т. 12. № 1. С. 48.

130. Lam B. et al. Characterizing familial corticobasal syndrome due to Alzheimer's disease pathology and PSEN1 mutations // Alzheimer's & Dementia. 2017. Т. 13. № 5. С. 520-530.

131. Lee S. E. et al. Clinicopathological correlations in corticobasal degeneration // Ann Neurol. 2011. Т. 70. № 2. С. 327-340.

132. Leuzy A. e al Comparing the Clinical Utility and Diagnostic Performance of CSF P-Tau181, P-Tau217, and P-Tau231 Assays // Neurology. 2021. Т. 97. № 17.

133. Levine D. N., Lee J. M., Fisher C. M. The visual variant of Alzheimer's disease // Neurology. 1993. Т. 43. № 2. С. 305-305.

134. Lewczuk P. et al. Cerebrospinal Fluid Aß42/40 Corresponds Better than Aß42 to Amyloid PET in Alzheimer's Disease // Journal of Alzheimer's Disease. 2016. Т. 55. № 2. С. 813-822.

135. Li Y. et al. Validation of Plasma Amyloid-ß 42/40 for Detecting Alzheimer Disease Amyloid Plaques // Neurology. 2022. Т. 98. № 7.

136. Lim B. et al. CSF neurofilament light may predict progression from amnestic mild cognitive impairment to Alzheimer's disease dementia // Neurobiol Aging. 2021. Т. 107. С. 78-85.

137. Lin Y.-T. et al. APOE4 Causes Widespread Molecular and Cellular Alterations Associated with Alzheimer's Disease Phenotypes in Human iPSC-Derived Brain Cell Types // Neuron. 2018. Т. 98. № 6. С. 1141- 1154.e7.

138. Ling H. et al. Does corticobasal degeneration exist? A clinicopathological reevaluation // Brain. 2010. Т. 133. № 7. С. 2045-2057.

139. Manning E. N. et al. APOE s4 Is Associated with Disproportionate Progressive Hippocampal Atrophy in AD // PLoS One. 2014. T. 9. № 5. C. e97608.

140. McKhann G. et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease // Neurology. 1984. T. 34. № 7. C. 939-939.

141. McKhann G. M. et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia. 2011. T. 7. № 3. C. 263-269.

142. Meeker K. L. et al. Cerebrospinal fluid neurofilament light chain is a marker of aging and white matter damage // Neurobiol Dis. 2022. T. 166. C. 105662.

143. Mehta P. D. et al. Plasma and Cerebrospinal Fluid Levels of Amyloid ß Proteins 1-40 and 1-42 in Alzheimer Disease // Arch Neurol. 2000. T. 57. № 1. C. 100.

144. Mendez M. F. et al. Clinicopathologic differences among patients with behavioral variant frontotemporal dementia // Neurology. 2013. T. 80. № 6. C. 561-568.

145. Mendez M. F. et al. Neuropsychological Similarities and Differences Between Amnestic Alzheimer's Disease and its Non-Amnestic Variants // Journal of Alzheimer's Disease. 2019. T. 69. № 3. C. 849-855.

146. Mesulam M. et al. Alzheimer and frontotemporal pathology in subsets of primary progressive aphasia // Ann Neurol. 2008. T. 63. № 6. C. 709-719.

147. Mesulam M. M. Slowly progressive aphasia without generalized dementia // Ann Neurol. 1982. T. 11. № 6. C. 592-598.

148. Mesulam M. M. et al. Asymmetry and heterogeneity of Alzheimer's and frontotemporal pathology in primary progressive aphasia // Brain. 2014. T. 137. № 4. C.1176-1192.

149. Mielke M. M. et al. Comparison of CSF phosphorylated tau 181 and 217 for cognitive decline // Alzheimer's & Dementia. 2022. T. 18. № 4. C. 602-611.

150. Milà-Alomà M. et al. Plasma p-tau231 and p-tau217 as state markers of amyloid-ß pathology in preclinical Alzheimer's disease // Nat Med. 2022.

151. Moscoso A. et al. Time course of phosphorylated-tau181 in blood across the Alzheimer's disease spectrum // Brain. 2021. T. 144. № 1. C. 325-339.

152. Moscoso A. et al. CSF biomarkers and plasma p-tau181 as predictors of longitudinal tau accumulation: Implications for clinical trial design // Alzheimer's & Dementia. 2022. Т. 18. № 12. С. 2614-2626.

153. Murray M. E. et al. Neuropathologically defined subtypes of Alzheimer's disease with distinct clinical characteristics: a retrospective study // Lancet Neurol. 2011. Т. 10. № 9. С. 785-796.

154. Nabizadeh F. et al. P-tau231 as a Diagnostic Biomarker for Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment // Ann Indian Acad Neurol. 2022. Т. 25. № 5. С. 845-851.

155. Nakamura A. et al. High performance plasma amyloid-ß biomarkers for Alzheimer's disease // Nature. 2018. Т. 554. № 7691. С. 249-254.

156. Navarro E. et al. Corticobasal Syndrome in a Family with Early-Onset Alzheimer's Disease Linked to a Presenilin-1 Gene Mutation // Mov Disord Clin Pract. 2015. Т. 2. № 4. С. 388-394.

157. Neu S. C. et al. Apolipoprotein E Genotype and Sex Risk Factors for Alzheimer Disease // JAMA Neurol. 2017. Т. 74. № 10. С. 1178.

158. Nichols E. et al. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 // Lancet Public Health. 2022. Т. 7. № 2. С. e105-e125.

159. Nygaard H. B. et al. A Novel Presenilin 1 Mutation in Early-Onset Alzheimer's Disease With Prominent Frontal Features // Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2014. Т. 29. № 5. С. 433-435.

160. O'Dwyer L. et al. Reduced Hippocampal Volume in Healthy Young ApoE4 Carriers: An MRI Study // PLoS One. 2012. Т. 7. № 11. С. e48895.

161. Olsson B. et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis // Lancet Neurol. 2016. Т. 15. № 7. С. 673-684.

162. Ossenkoppele R. et al. Impact of molecular imaging on the diagnostic process in a memory clinic // Alzheimer's & Dementia. 2013. Т. 9. № 4. С. 414-421.

163. Ossenkoppele R. et al. The behavioural/dysexecutive variant of Alzheimer's disease: clinical, neuroimaging and pathological features // Brain. 2015. T. 138. № 9. C.2732-2749.

164. Ossenkoppele R. et al. Research Criteria for the Behavioral Variant of Alzheimer Disease: a systematic review and meta-analysis // JAMA Neurol. 2022. T. 79. № 1. C. 48.

165. Ovod V. et al. Amyloid P concentrations and stable isotope labeling kinetics of human plasma specific to central nervous system amyloidosis // Alzheimer's & Dementia. 2017. T. 13. № 8. C. 841-849.

166. Owens T. E. et al. Patterns of Neuropsychological Dysfunction and Cortical Volume Changes in Logopenic Aphasia // Journal of Alzheimer's Disease. 2018. T. 66. № 3. C. 1015-1025.

167. Palmqvist S. et al. Performance of Fully Automated Plasma Assays as Screening Tests for Alzheimer Disease-Related P-Amyloid Status // JAMA Neurol. 2019. T. 76. № 9. C. 1060.

168. Palmqvist S. et al. Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders // JAMA. 2020. T. 324. № 8. C. 772.

169. Palmqvist S., Mattsson N., Hansson O. Cerebrospinal fluid analysis detects cerebral amyloid-P accumulation earlier than positron emission tomography // Brain. 2016. T. 139. № 4. C. 1226-1236.

170. Pannee J. et al. The amyloid-P degradation pattern in plasma—A possible tool for clinical trials in Alzheimer's disease // Neurosci Lett. 2014. T. 573. C. 7-12.

171. Pasquier F. et al. Inter- and intraobserver reproducibility of cerebral atrophy assessment on MRI scans with hemispheric infarcts // Eur Neurol. - 1996. - V. 36, №5. - P. 268-272.

172. Peng G. et al. Clinical and neuroimaging differences between posterior cortical atrophy and typical amnestic Alzheimer's disease patients at an early disease stage // Sci Rep. 2016. T. 6. № 1. C. 29372.

173. Perry D. C. et al. Clinicopathological correlations in behavioural variant frontotemporal dementia // Brain. 2017. T. 140. № 12. C. 3329-3345.

174. Phillips J. S. et al. Longitudinal progression of grey matter atrophy in non-amnestic Alzheimer's disease // Brain. 2019. T. 142. № 6. C. 1701-1722.

175. Pilotto A. et al. Plasma p-tau217 in Alzheimer's disease: Lumipulse and ALZpath SIMOA head-to-head comparison // Brain. 2025. T. 148. № 2. C. 408-415.

176. Pîrçcoveanu D. F. V. et al. Tau protein in neurodegenerative diseases - a review. // Rom J Morphol Embryol. 2017. T. 58. № 4. C. 1141-1150.

177. Piscopo P. et al. A Novel Mutation in the Predicted TMIII Domain of the PSEN2 Gene in an Italian Pedigree with Atypical Alzheimer's Disease // Journal of Alzheimer's Disease. 2010. T. 20. № 1. C. 43-47.

178. Polsinelli A. J. et al. APOE s4 is associated with earlier symptom onset in LOAD but later symptom onset in EOAD // Alzheimer's & Dementia. 2023. T. 19. № 5. C. 2212-2217.

179. Polsinelli A. J., Apostolova L. G. Atypical Alzheimer Disease Variants // CONTINUUM: Lifelong Learning in Neurology. 2022. T. 28. № 3. C. 676-701.

180. Prakash R. S. et al. p-tau/Aß42 Ratio Associates with Cognitive Decline in Alzheimer's disease, Mild Cognitive Impairment, and Cognitively Unimpaired Older Adults // 2020.

181. Qian J. et al. APOE-related risk of mild cognitive impairment and dementia for prevention trials: An analysis of four cohorts // PLoS Med. 2017. T. 14. № 3. C. e1002254.

182. Rajan K. B. et al. Population estimate of people with clinical Alzheimer's disease and mild cognitive impairment in the United States (2020-2060) // Alzheimer's & Dementia. 2021. T. 17. № 12. C. 1966-1975.

183. Rascovsky K. et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia // Brain. 2011. T. 134. № 9. C. 2456-2477.

184. Rasmussen J., Langerman H. Alzheimer's Disease - Why We Need Early Diagnosis // Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2019. T. Volume 9. C. 123-130.

185. Rebeiz J.J, Kolodny E.H., Richardson E.P. Jr. Corticodentatonigral degeneration with neuronal achromasia: a progressive disorder of late adult life // Trans Am Neurol Assoc. 1967. T. 92. C. 6-23.

186. Reiman E. M. et al. Exceptionally low likelihood of Alzheimer's dementia in APOE2 homozygotes from a 5,000-person neuropathological study // Nat Commun. 2020. T. 11. № 1. C. 667.

187. Renner J. A. et al. Progressive posterior cortical dysfunction // Neurology. 2004. T. 63. № 7. C. 1175-1180.

188. Rohrer J. D. et al. Progressive logopenic/phonological aphasia: Erosion of the language network // Neuroimage. 2010. T. 49. № 1. C. 984-993.

189. Rohrer J. D., Rossor M. N., Warren J. D. Alzheimer's pathology in primary progressive aphasia // Neurobiol Aging. 2012. T. 33. № 4. C. 744-752.

190. Sakae N. et al. Clinicopathologic subtype of Alzheimer's disease presenting as corticobasal syndrome // Alzheimer's & Dementia. 2019. T. 15. № 9. C. 1218-1228.

191. Saroja S. R. et al. Astrocyte-secreted glypican-4 drives APOE4-dependent tau hyperphosphorylation // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2022. T. 119. № 34.

192. Sarto J. et al. Evolution of Clinical-Pathological Correlations in Early-Onset Alzheimer's Disease Over a 25-Year Period in an Academic Brain Bank // Journal of Alzheimer's Disease. 2022. T. 87. № 4. C. 1659-1669.

193. Saunders A. M. et al. Association of apolipoprotein E allele e4 with late-onset familial and sporadic Alzheimer's disease // Neurology. 1993. T. 43. № 8. C. 14671467.

194. Scheltens P. et al. Atrophy of medial temporal lobes on MRI in "probable" Alzheimer's disease and normal ageing: diagnostic value and neuropsychological correlates // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1992. - V. 55, №10. - P. 967-972.

195. Schindler S. E. et al. High-precision plasma ß-amyloid 42/40 predicts current and future brain amyloidosis. // Neurology. 2019. T. 93. № 17. C. e1647-e1659.

196. Schott J. M. et al. Genetic risk factors for the posterior cortical atrophy variant of Alzheimer's disease // Alzheimer's & Dementia. 2016. T. 12. № 8. C. 862-871.

197. Seab J. P. et al. Quantitative NMR measurements of hippocampal atrophy in Alzheimer's disease // Magn Reson Med. 1988. T. 8. № 2. C. 200-208.

198. Sehlin D. et al. Large Aggregates Are the Major Soluble Aß Species in AD Brain Fractionated with Density Gradient Ultracentrifugation // PLoS One. 2012. T. 7. № 2. C. e32014.

199. Sha S. J. et al. Predicting amyloid status in corticobasal syndrome using modified clinical criteria, magnetic resonance imaging and fluorodeoxyglucose positron emission tomography // Alzheimers Res Ther. 2015. T. 7. № 1. C. 8.

200. Shaw L. M. et al. Cerebrospinal fluid biomarker signature in Alzheimer's disease neuroimaging initiative subjects // Ann Neurol. 2009. T. 65. № 4. C. 403-413.

201. Shaw L.M. et al. Method comparison study of the Elecsys® ß-Amyloid (1-42) CSF assay versus comparator assays and LC-MS/MS // Clin Biochem. 2019. V. 72. p:7-14.

202. Shir D. et al. Clinicoradiologic and Neuropathologic Evaluation of Corticobasal Syndrome // Neurology. 2023. T. 101. № 3.

203. Singh N. A. et al. Atypical Alzheimer's disease: new insights into an overlapping spectrum between the language and visual variants // Alzheimer's & Dementia. 2023. T. 19. № S17.

204. Singleton E. H. et al. Investigating the clinico-anatomical dissociation in the behavioral variant of Alzheimer disease // Alzheimers Res Ther. 2020. T. 12. № 1. C. 148.

205. Sitek E. J. et al. A Patient with Posterior Cortical Atrophy Possesses a Novel Mutation in the Presenilin 1 Gene // PLoS One. 2013. T. 8. № 4. C. e61074.

206. Skoog I. et al. Cerebrospinal Fluid Beta-Amyloid 42 Is Reduced before the Onset of Sporadic Dementia: A Population-Based Study in 85-Year-Olds // Dement Geriatr Cogn Disord. 2003. T. 15. № 3. C. 169-176.

207. Snyder H. M. et al. Sex biology contributions to vulnerability to Alzheimer's disease: A think tank convened by the Women's Alzheimer's Research Initiative // Alzheimer's & Dementia. 2016. T. 12. № 11. C. 1186-1196.

208. Spinelli E. G. et al. Typical and atypical pathology in primary progressive aphasia variants. // Ann Neurol. 2017. T. 81. № 3. C. 430-443.

209. Stomrud E. et al. Longitudinal cerebrospinal fluid biomarker measurements in preclinical sporadic Alzheimer's disease: A prospective 9-year study // Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring. 2015. T. 1. № 4. C. 403411.

210. Sunderland T. et al. Decreased ß-Amyloid 1-42 and Increased Tau Levels in Cerebrospinal Fluid of Patients With Alzheimer Disease // JAMA. 2003. T. 289. № 16.

211. Tarawneh R., Holtzman D. M. The Clinical Problem of Symptomatic Alzheimer Disease and Mild Cognitive Impairment // Cold Spring Harb Perspect Med. 2012. T. 2. № 5. C. a006148-a006148.

212. Therriault J. et al. Topographic Distribution of Amyloid-ß, Tau, and Atrophy in Patients With Behavioral/Dysexecutive Alzheimer Disease // Neurology. 2021. T. 96. № 1.

213. Thijssen E. H. et al. Plasma phosphorylated tau 217 and phosphorylated tau 181 as biomarkers in Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration: a retrospective diagnostic performance study // Lancet Neurol. 2021. T. 20. № 9. C. 739-752.

214. Townley R. A. et al. Progressive dysexecutive syndrome due to Alzheimer's disease: a description of 55 cases and comparison to other phenotypes // Brain Commun. 2020. T. 2. № 1.

215. Tremolizzo L. et al. First Report of PSEN2 Mutation Presenting as Posterior Cortical Atrophy // Alzheimer Dis Assoc Disord. 2015. T. 29. № 3. C. 249-251.

216. Vâgberg M. et al. Levels and Age Dependency of Neurofilament Light and Glial Fibrillary Acidic Protein in Healthy Individuals and Their Relation to the Brain Parenchymal Fraction // PLoS One. 2015. T. 10. № 8. C. e0135886.

217. Verberk I. M. W. et al. Plasma amyloid is associated with the rate of cognitive decline in cognitively normal elderly: the SCIENCe project // Neurobiol Aging. 2020. T. 89. C. 99-107.

218. Verghese P. B. et al. ApoE influences amyloid-ß (Aß) clearance despite minimal apoE/Aß association in physiological conditions // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013. T. 110. № 19.

219. Vlassenko A. G. et al. Imaging and cerebrospinal fluid biomarkers in early preclinical alzheimer disease // Ann Neurol. 2016. T. 80. № 3. C. 379-387.

220. Vos S. J. et al. Preclinical Alzheimer's disease and its outcome: a longitudinal cohort study // Lancet Neurol. 2013. T. 12. № 10. C. 957-965.

221. Vromen E.M. et al. Biomarker A+T-: is this Alzheimer's disease or not? A combined CSF and pathology study // Brain. 2023. V. 146. №3. P: 1166-1174.

222. Wallin A. K. et al. CSF biomarkers predict a more malignant outcome in Alzheimer disease // Neurology. 2010. T. 74. № 19. C. 1531-1537.

223. Ward A. et al. Prevalence of Apolipoprotein E4 Genotype and Homozygotes (APOE e4/4) among Patients Diagnosed with Alzheimer's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis // Neuroepidemiology. 2012. T. 38. № 1. C. 1-17.

224. Warmenhoven N. et al. A comprehensive head-to-head comparison of key plasma phosphorylated tau 217 biomarker tests // Brain. 2025. V. 148, I. 2. P: 416-431.

225. Wattmo C., Blennow K., Hansson O. Cerebro-spinal fluid biomarker levels: phosphorylated tau (T) and total tau (N) as markers for rate of progression in Alzheimer's disease // BMC Neurol. 2020. T. 20. № 1. C. 10.

226. Whitwell J. L. et al. Imaging correlates of posterior cortical atrophy // Neurobiol Aging. 2007. T. 28. № 7. C. 1051-1061.

227. Whitwell J. L. et al. Imaging correlates of pathology in corticobasal syndrome // Neurology. 2010. T. 75. № 21. C. 1879-1887.

228. Whitwell J. L. et al. Temporoparietal atrophy: A marker of AD pathology independent of clinical diagnosis // Neurobiol Aging. 2011. T. 32. № 9. C. 15311541.

229. Whitwell J. L. et al. Relationship of APOE, age at onset, amyloid and clinical phenotype in Alzheimer disease // Neurobiol Aging. 2021. T. 108. C. 90-98.

230. Whitwell J. L. et al. Investigating Heterogeneity and Neuroanatomic Correlates of Longitudinal Clinical Decline in Atypical Alzheimer Disease // Neurology. 2022. T. 98. № 24.

231. Wu L. et al. Differential diagnosis of mild cognitive impairment of Alzheimer's disease by Simoa p-tau181 measurements with matching plasma and CSF // Front Mol Neurosci. 2024. T. 16.

232. Zhang J. et al. Recent advances in Alzheimer's disease: mechanisms, clinical trials and new drug development strategies // Signal Transduct Target Ther. 2024. T. 9. № 1. C. 211.

233. Zhou M. et al. APOE4 Induces Site-Specific Tau Phosphorylation Through Calpain-CDK5 Signaling Pathway in EFAD-Tg Mice // Curr Alzheimer Res. 2016. T. 13. № 9. C. 1048-1055.

234. 2023 Alzheimer's disease facts and figures // Alzheimer's & Dementia. 2023. T. 19. № 4. C. 1598-1695.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

235. Невзорова К.В. Лобный вариант болезни Альцгеймера / Невзорова К.В., Шпилюкова Ю.А., Абрамычева Н.Ю., Шабалина А.А., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н. // Российский неврологический журнал. - 2024. - Т. 29, №6. - С. 56-63.

236. Невзорова К.В. Методы исследования биомаркеров болезни Альцгеймера в цереброспинальной жидкости / Невзорова К.В., Шабалина А.А., Шпилюкова Ю.А., Федотова Е.Ю. // Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений. - 2024. - №3. - С. 16-21.

237. Невзорова К.В. Опыт диагностики болезни Альцгеймера на основе исследования биомаркеров цереброспинальной жидкости / Невзорова К.В., Шпилюкова Ю.А., Федотова Е.Ю., Бурмак А.Г., Шабалина А.А., Иллариошкин С.Н. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2025. - Т. 125, №1. - С. 91-97.

238. Невзорова К.В. Диагностические ликворные биомаркеры при болезни Альцгеймера / Невзорова К.В., Шпилюкова Ю.А., Шабалина А.А., Федотова ЕЮ., Иллариошкин С.Н. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2025. - Т. 19, №2. - С. 82-91.

239. Лясковик А.А. МРТ-изменения голубого пятна при нейродегенеративных деменциях / Лясковик А.А., Коновалов Р.Н., Шпилюкова Ю.А., Невзорова К.В., Москаленко А.Н., Федотова Е.Ю., Кротенкова М.В. // Российский электронный журнал лучевой диагностики. - 2024. - Т. 14, №1. - С. 25-33.

240. Лясковик А.А. Оценка глимфатической системы методом DTI-ALPS при возраст-зависимых нейродегенеративных заболеваниях / Лясковик А.А., Коновалов Р.Н., Шпилюкова Ю.А., Невзорова К.В., Москаленко А.Н., Федотова Е.Ю., Кротенкова М.В. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2024. - Т. 18, №3. - С. 42-49.

241. Шпилюкова Ю.А. Первый в России опыт использования позитронно-эмиссионной томографии для визуализации церебрального в-амилоида при болезни Альцгеймера /Шпилюкова Ю.А., Соломяный В.В., Невзорова К.В., Брсикян Л.А., Федотова Е.Ю., Филимонов А.В., Гнедовская Е.В., Иллариошкин С.Н. // Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений. - 2025. - №2. - С. 19-24.

242. Akhmadullina, D. Neuroanatomical correlates of language impairment in non-fluent variant of primary progressive aphasia / Akhmadullina, D., Konovalov, R., Shpilyukova, Y., Nevzorova, K., Fedotova, E., Illarioshkin, S. // Frontiers in Human Neuroscience. - 2024. - V. 18. - P. 1-11.

243. Nevzorova, K. Biomarkers of Alzheimer's disease pathology in atypical non-amnestic clinical phenotypes / Nevzorova, K., Shpilyukova, Y., Shabalina, A., Fedotova, E., Illarioshkin, S. // Alzheimer's and Dementia. - 2023. - V. 19, Supplement 15. - e076010.

244. Nevzorova, K. Clinical features of Alzheimer's disease presenting as corticobasal syndrome / Nevzorova, K., Fedotova, E., Shpilyukova, Y., Shabalina, A., Illarioshkin, S. // Journal of the Neurological Sciences. - 2023. - V. 455, Supplement 1. - Р. 111112.

245. Liaskovik, A. Evaluation of the MRI contrast of locus coeruleus in patients with neurodegenerative diseases / Liaskovik, A., Fedotova, E., Konovalov, R., Shpilyukova, Y., Nevzorova, K., Krotenkova, M. // Journal of the Neurological Sciences. - 2023. - V. 455, Supplement 1. - Р. 118-119.

246. Невзорова К.В. АРОЕ и ликворные биомаркеры болезни Альцгеймера / Невзорова К.В., Федотова Е.Ю., Шпилюкова Ю.А., Проценко А.Р., Шабалина А.А., Иллариошкин С.Н. // XI Международная научно-практическая конференция «Молекулярная диагностика», сборник трудов. - 2023. - С. 190191.

247. Nevzorova, K. Alzheimer's disease as a primary pathology in logopenic variant of primary progressive aphasia / Nevzorova, K., Shpilyukova, Y., Akhmadullina, D.,

Shabalina, A., Fedotova, E. // Alzheimer's and Dementia. - 2024. - V. 20, Supplement 2. - e089446. 248. Liaskovik, A. Assessing of the glymphatic system using DTI-ALPS MRI in patients with neurodegenerative diseases / Liaskovik, A., Fedotova, E., Konovalov, R., Krotenkova, M., Shpilyukova, Y., Nevzorova, K., Brsikyan, L. // Alzheimer's and Dementia. - 2024. - V. 20, Supplement 2. - e086358.

ПРИЛОЖЕНИЯ ПРИЛОЖЕНИЕ 1.

Клинические рекомендации Международной рабочей группы (International Working Group, IWG) от 2021 года для диагностики болезни Альцгеймера.

Вероятность БА в качестве первичного диагноза Дальнейшее обследование

Распространенные при БА клинические фенотипы (амнестический, задняя корковая атрофия, логопенический вариант первичной прогрессирующей афазии)

Амилоид - положительный, тау - положительный Крайне вероятная -установленная Не требуется

Амилоид - положительный, тау - неизвестен Вероятная Рассмотреть возможность исследования уровня тау-белка (ПЭТ, ЦСЖ)

Амилоид - положительный, тау - отрицательный Вероятная Рассмотреть возможность дополнительных исследований тау-белка (ПЭТ, ЦСЖ)

Tay - положительный, амилоид - неизвестен Возможная Рассмотреть возможность исследования уровня амилоида (ПЭТ, ЦСЖ)

Tay - положительный, амилоид - отрицательный Возможная Рассмотреть возможность дополнительных исследований амилоида (ПЭТ, ЦСЖ)

Амилоид - отрицательный, тау - неизвестен Маловероятная Дальнейший поиск причины болезни; рассмотреть исследование тау-белка (ПЭТ, ЦСЖ) *

Амилоид - неизвестен, тау - отрицательный Маловероятная Дальнейший поиск причины и рассмотреть исследование амилоида (ПЭТ, ЦСЖ) *

Амилоид - отрицательный, тау - отрицательный Крайне маловероятная (исключена) Дальнейший поиск причины *У

Амилоид - неизвестен, тау - неизвестен Не подлежит оценке Рассмотреть вопрос исследования амилоида и тау (ПЭТ, ЦСЖ)

Редкие при БА клинические фенотипы (лобный вариант, кортикобазальный синдром, семантический и аграмматический варианты первичной прогрессирующей афазии)

Амилоид - положительный, тау - положительный Вероятная Не требуется. Необходимо тщательное наблюдение: несоответствие клинического фенотипа и паттерна нейродегенерации должно инициировать дальнейшее обследование *

Амилоид - положительный, тау - неизвестен Возможная Рассмотреть возможность исследования уровня тау-белка (ПЭТ, ЦСЖ)

Амилоид - положительный, тау - отрицательный Возможная Рассмотреть возможность дополнительных исследований тау-белка (ПЭТ, ЦСЖ)

Tay - положительный, амилоид - неизвестен Маловероятная Дальнейший поиск причины; рассмотреть исследование амилоида (ПЭТ, ЦСЖ)

Tay - положительный, амилоид - отрицательный Маловероятная Дальнейший поиск причины *

Амилоид - отрицательный, тау - неизвестен Крайне маловероятная (исключена) Дальнейший поиск причины * V

Амилоид - отрицательный, тау - отрицательный Крайне маловероятная (исключена) Дальнейший поиск причины * V

Амилоид - неизвестен, тау - отрицательный Крайне маловероятная (исключена) Дальнейший поиск причины * V

Амилоид - неизвестен, тау - неизвестен Не подлежит оценке Дальнейший поиск причины; рассмотреть вопрос исследования амилоида и тау (ПЭТ, ЦСЖ) *

Примечание:

* - полное исследование причины зависит от конкретного клинического фенотипа и может включать, например, ПЭТ с 18-фтордезоксиглюкозой, визуализацию транспортера дофамина при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, исследование програнулина в сыворотке крови, молекулярно-генетическое тестирование, видеонистагмографию или электронейромиографию.

V - рассмотреть вопрос о новом исследовании биомаркеров заболевания только в том случае, если есть обоснованные сомнения в достоверности результатов оценки биомаркеров.

ПРИЛОЖЕНИЕ 2.

Категории основных биомаркеров болезни Альцгеймера в соответствии с критериями диагностики рабочей группы Ассоциации по борьбе с болезнью Альцгеймера от 2024 года

Категория биомаркеров Биомаркеры на основе ЦСЖ и/или плазмы крови Нейровизуализационные биомаркеры

Ключевые биомаркеры

1 линия:

А: А В-протеинопатия Ар 1-42 ПЭТ с лигандами к Ар

Т1: фосфорилированный и секретируемый при БА тау-белок p-tau217, p-taul81, p-tau231 -

2 линия:

Т2: тау-протеинопатия при БА MTBR-tau243, другие формы р-tau (например, p-tau205), нефосфорированные фрагменты тау ПЭТ с лигандами к тау-белку

Биомаркеры неспецифических процессов, участвующих в патофизиологии БА

N: повреждение, дисфункция или дегенерация нейронов NfL структурная МРТ, |8Р-ФДГ-ПЭТ

ь нейровоспаление, активация астроцитов GFAP -

Биомаркеры копатологии

V: сосудистое поражение - инфаркты и/или гиперинтенсивность белого вещества по данным структурной МРТ и/или КТ

S: а-синуклеинопатия aSyn-SAA * -

Примечание:

* - В настоящее время является информативным только при измерении в спинномозговой жидкости

ПРИЛОЖЕНИЕ 3.

Использование основных биомаркеров болезни Альцгеймера в соответствии с критериями диагностики рабочей группы Ассоциации по борьбе с

болезнью Альцгеймера от 2024 года

Предполагаемое использование Ликвориые биомаркеры Биомаркеры на основе крови Неировизуалнтаиионные биомаркеры

Диагностика

А: Ар-протеинопатия - - ПЭТ с лигандами к Ар

Т1: фосфорилированный и секретируемый при БА тау-белок - p-tau217 -

Гибридные коэффициенты p-taul81/Ap42, t-tau/A342. АР42/40 %p-tau217 -

Сгазирование, прогноз

А: АР-протеинопатня - - ПЭТ с лиг андами к Ар

Т1: фосфорилированный и секретируемый при БА тау-белок - p-tau217 -

Гибридные коэффициенты р-1аи181АЭ42, Ыаи/А&42, АР42/40 %p-tau217 -

Т2: тау-протеинопатия при БА \rTBR-tau243, другие формы р-1аи (например, р-1аи205), нефосфорированные фрагменты тау MTBR-tau243, другие формы p-tau (например, p-tau205) 11ЭТ с лигандами к тау-белку

N2 повреждение, дисфункция или дегенерация нейронов N0. NfL структурная МРТ, |8Р-ФДГ-ПЭТ

I: нейровоспаление, активация астроцитов СНАР GFAP -

Идентификации конагологни

И: повреждение, дисфункция или дегенерация нейронов NfL NfL структурная МРТ, |8,:-ФДГ-ПЭТ

V: сосудистое поражение - - инфаркты и/или тинеринтенсивность белого вещества по данным структурной МРТ и/или КТ

в: (х-синуклеинонатия aSyn-SAA - -

ПРИЛОЖЕНИЕ 4. Подробное сравнение количественной оценки данных нейровизуализации в основной группе по фенотипам и группе сравнения.

Визуальная рейтинговая шкала Категории Группа Р

Основная группа Группа сравнения

Логопеннческнн вариант первичной прогрессирующей афазнн

МТА справа 0 1 (6,2%) 0 (0,0%) 0,012*

МТА МТА справа 1 14 (87,5%) 20 (46,5%)

справа. МТА справа 2 0 (0,0?/.) 13 (30,2%)

аос. (%) МТА справа 3 1 (6.2%) 9 (20,9%)

МТА справа 4 0 (0,0%) 1 (2,3%)

МТА слева 0 1 (6,2%) 0 (0,0%) 0,234

МТА МТА слева 1 7 (43,8%) 21 (48,8%)

слева. МТА слева 2 7 (43,8%) 12 (27,9%)

аос. (%) МТА слева 3 1 (6.2%) 8 (18,6%)

МТА слева 4 0(0,0*/.) 2(4,7%)

Koedam Коесзт справа 1 9 (56,2%) 25 (58,1%) 1,000

справа. Коеаат справа 2 7 (43,8%) 18 (41,9%)

аос. (%) Кое<1ат справа 3 0 (0,0?/.) 0 (0,0%)

Koedam Кое<Ьт слева 1 4(25,0%) 25 (58,1%) 0,042*

слева, Кс-уЬт слева 2 10(62,5%) 17 (39,5%)

аос. (%) Ксмлп: слева 3 2 (12,5%) 1 (2,3%)

Задняя корковая атрофия

МГА справа. аос. (%) МТА справа 1 9(64,3%) 20 (46,5%) 0,679

МТА трата 2 3 (21,4%) 13 (30,2%)

МТА справа 3 2 (14,3%) 9 (20,9%)

МТА справа 4 0 (0,0%) 1 (2,3%)

МТА слева, аос. (%) МТА слева 1 8 (57,1%) 21 (48,8%) 0.596

МТА слева 2 5 (35,7%) 12 (27,9%)

МТА слева 3 1 (7.1%) 8 (18,6%)

МТА слева 4 0(0,0?/.) 2(4,7%)

Koedam справа, аос. (%) Koedam справа 1 1(7,1%) 25 (58,1%) 0,001*

Koedam справа 2 13 (92,9%) 18 (41,9%)

Koedam справа 3 0 (0,0?/.) 0 (0,0*/.)

Koedam Koedam слева 1 1 (7Д%) 25 (58,1%) 0,002*

слета. Koedam слева 2 11 (78,6%) 17(39,5%)

aóc (%) Koedam слета 3 2 (14,3%) 1 (2,3%)

Поведенческий вариант

МТА справа 0 1 (11,1%) 0(0,0%)

MIA. МТА справа 1 3 (33,3%) 20 (46,5%)

справа. МТА гпрата 2 4 (44,4%) 13 (302%) 0,191

aóc. (%) МТА сттрзьа 3 1 (И,1%) 9 (20,9%)

МТА трава 4 0 (0,0%) 1 (2,3%)

МТА слева 0 0 (0,0%) 0(0,0%)

МТА МТА слева 1 3 (33,3%) 21 (48,8%)

слева, МТА слева 2 5 (55,6%) 12 (27,9%) 0,425

aóc. (%) МТА слева 3 1 (И,1%) 8 (1S,6%)

МТА слева 4 0 (0,0%) 2(4,7%)

Koedam Кое<Затг. справа 1 6 (66,7%) 25 (58,1%)

справа, КоеНатп справа 2 3 (33,3%) 18 (41,9%) 0,724

aóc. (%) Кое<1ат справа 3 0 (0,0*4) 0 (0,0%)

Koedam Ко«1ат слева 1 6 (66,7%) 25 (58,1%)

слета, КоаЛат слета 2 3 (33,3%) 17 (39,5%) 0,829

aóc. (%) КоеЛат слета 3 0 (0,0%) 1 (2,3%)

Кортнкобазальнын синдром

МТА справа 0 1 (33,3%) 0 (0,0%)

МТА МТА справа 1 1 (33,3%) 20 (46,5%)

справа, МТА справа 2 1 (33,3%) 13 (302%) 0.004*

aóc. (%) МТА справа 5 0 (0,0%) 9(20,9*/«)

МТА справа 4 0 (0,0%) 1 (23%)

МТА слева 0 1 (33,3%) 0 (0,0%)

МТА МТА слева 1 2 (66,7%) 21 (48,8%)

слета, МТА слева 2 0 (0,0%) 12 (27,9%) 0,003*

aóc. (%) МТА слева 3 0 (0,0%) 8 (18,6%)

МТА слева 4 0 (0,0%) 2 (4,7%)

Koedam Koedam справа 1 1 (33,3%) 25 (58,1%)

справа Koedam справа 2 2 (66,7%) 18 (41,9%) 0,572

aóc. (%) Koedam справа 3 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Koedam Koedam слета 1 3 (100,0%) 25 (58,1%)

слета. Koedam слета 2 0 (0,0%) 17 (39,5%) 0^56

aóc. (%) Koedam слета 3 0 (0,0%) 1 (2.3%)