Аутоиммунные и иммуноопосредованные поражения спинного мозга, ассоциированные с новой коронавирусной инфекцией: клинические, радиологические и лабораторные особенности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Козлова Александра Олеговна

• Козлова Александра Олеговна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Козлова Александра Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом-2

1.2 Этиология и патогенез неврологических осложнений, ассоциированных с вирусом 8АК8-СоУ-2

1.3 Исследование цитокинов у пациентов после СОУГО-19

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн и методология исследования

2.2 Лабораторные методы исследования

2.3 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Общие данные

3.2 Основная группа исследования - пациенты с миелитом, ассоциированным с СОУГО-19

3.3 Анализ цитокинового и хемокинового профилей

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Клинические характеристики

4.2 Лабораторные характеристики

4.3. Анализ цитокинового профиля у пациентов с миелитом

4.4. Анализ цитокинового профиля у пациентов с другими иммуноопосредованными заболеваниями

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аутоиммунные и иммуноопосредованные поражения спинного мозга, ассоциированные с новой коронавирусной инфекцией: клинические, радиологические и лабораторные особенности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19 - аббревиатура от Coronavirus Disease 2019), вызываемая вирусом SARS-CoV-2, была впервые зарегистрирована и описана в декабре 2019 года в китайском городе Ухань. В январе 2020 года в связи с лавинообразным ростом количества госпитализаций и летальных исходов эпидемия коронавирусной инфекции была признана пандемией. По мере увеличения числа случаев заболевания новой коронавирусной инфекцией стало ясно, что вирус SARS-CoV-2 помимо поражения дыхательной системы может приводить к мультиорганной патологии, в частности, к нарушениям функционирования сердечно-сосудистой системы [1], желудочно-кишечного тракта [2], системы свертывания крови [3], вызывать различные поражения кожи [4], глаз [5], а так же нервной системы [6-8].

С апреля 2020 года, с момента описания первого случая поражения нервной системы, ассоциированного с вирусом SARS-CoV-2, в литературе все чаще появлялись сообщения об острых или долгосрочных неврологических расстройствах, возникающих одновременно или после перенесенной инфекции SARS-CoV-2. Данные неврологические осложнения включают широкий спектр клинических проявлений, начиная от легких симптомов, таких как потеря обоняния и вкуса, головная боль и утомляемость, до более тяжелых, включая вирусный энцефалит, инсульт, различные иммуноопосредованные и аутоиммунные заболевания (аутоиммунный энцефалит, миелит, оптический неврит, синдром Гийена-Барре и др) [9,10]. Разнообразие клинической картины, широкий спектр тяжести неврологических осложнений, а также вариабельный временной интервал возникновения симптомов позволяют предположить, что у пациентов с неврологическими нарушениями, ассоциированными с COVID-19, в основе заболевания лежат различные патофизиологические механизмы (прямое токсическое действие вируса, иммуноопосредованные механизмы или выработка аутореактивных антител, метаболические и гипоксические нарушения).

Поражения спинного мозга при СОУГО-19, по различным источникам, составляют около 2,7% случаев всех неврологических осложнений новой коронавирусной инфекции [11]. В литературе описаны различные варианты поражения спинного мозга, ассоциированные с SARS-CoV-2, включая миелиты вследствие прямого цитотоксического действия вируса, представленные острым вялым миелитом (полиомиелитическая форма) и некротическим миелитом, вследствие иммуноопосредованных и аутоиммунных механизмов, представленные изолированным острым поперечным миелитом или поперечным миелитом в рамках других заболеваний (рассеянного склероза, МОГ и аквапорин-4 ассоциированных расстройств), обусловленные различными метаболическими нарушениями, например гипоксические миелопатии, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга, и нарушениями спинального кровообращения. На долю иммуноопосредованных изолированных поперечных миелитов, согласно обзорному исследованию Garg Я et а1. (2021), приходится наибольшее количество случаев - 54,5% [12].

По всей видимости, в развитии неврологических проявлений у пациентов с СОУГО-19 важную роль играет изменение уровней различных цитокинов. Исследования показали, что SARS-CoV-2 может стимулировать выработку провоспалительных цитокинов в организме. Цитокины представляют собой группу полипептидных сигнальных молекул, которые могут индуцировать и регулировать многие клеточные биологические процессы путем стимуляции клеточных рецепторов на поверхности клеток. Глобально было показано, что SARS-CoV-2 связан с активацией врожденного иммунитета, в частности за счет увеличения количества нейтрофилов, мононуклеарных фагоцитов и натуральных киллеров, а также снижением Т-клеток, включая CD4+ и CD8+. Примечательно, что во время инфекции SARS-CoV-2 у некоторых пациентов с СОУГО-19 наблюдается увеличение секреции или продукции ГО-6 и ГЬ-8 наряду с уменьшением CD4+ и CD8+ и Т-клеток в целом. Было показано, что SARS-CoV-2 значительно увеличивает пул ТМ, ТЫ/ТЫ7 клеток и продукцию антител в организме пациентов с СОУГО-19. Специфические иммунные профили инфекции SARS-CoV-2 могут

приводить к развитию вторичных инфекций и полиорганной патологии. Известно, что интерлейкины (такие как IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-17 и IL-18), IFN-у, TNF-a, TGF-в и NF-kB играют важную роль в воспалительном ответе организма на инфекцию SARS-CoV-2 [7,13]. Кроме того, известно, что вирус SARS-CoV-2 ассоциирован с замедленным ответом системы интерферонов в начале заболевания, что впоследствии приводит к развитию цитокинового шторма или аутоиммунных процессов. Многочисленные механизмы подавления выработки интерферона вирусом SARS-CoV-2 еще изучены недостаточно. Дисрегуляция IFN-I приводит к снижению выработки цитокинов IL-4, IL-12, IL-2, IL-10 и IFN -у. Тем не менее некоторые цитокины, например IL-1RA, IL-18, IL-6, CXCL10 резко повышаются уже на ранних стадиях заболевания, что обуславливает быстрое прогрессирование симптомов.

На данный момент остается до конца неизученным, во первых, насколько параметры цитокинов и хемокинов отличаются у пациентов с COVID -19 с неврологическими нарушениями от показателей пациентов с COVID-19 без неврологической симптоматики, и, во вторых, есть ли различия этих профилей у пациентов с неврологическими нарушениями на фоне COVID-19 и без COVID-19. Исследования по данным темам крайне разнородны. Так, в исследовании Garcia MA et al. (2021) цитокиновые профили пациентов с инсультом на фоне COVID-19 полностью совпадали с таковыми при инсульте без COVID-19 [14]. В исследовании Espindola OM et al. (2021) продемонстрировано, что у пациентов с воспалительными заболеваниями нервной системы на фоне COVID-19 наблюдается статистически значимое повышение уровней IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, в то время как у пациентов с острой энцефалопатией обнаруживалось лишь значимое повышение IL-2 и CXCL8 [15]. Исследования цитокинов у пациентов с аутоиммунными/иммуноопосредованными заболеваниями нервной системы на фоне COVID-19 до настоящего момента не проводились.

Учитывая ведущую роль цитокинов и хемокинов в развитии аутоиммунных заболеваний, а также влияние вируса SARS-CoV-2 на врожденный и адаптивный иммунные ответы, изучение цитокинового и хемокинового профиля пациентов c

классическим аутоиммунным/иммуноопосредованным заболеванием является актуальной задачей современной неврологии.

- миелитом -

Цель исследования

Анализ клинической, нейровизуализационной картины, лабораторных показателей, особенностей активации врожденного и адаптивного иммунного ответа у пациентов с миелитами, ассоциированными с новой коронавирусной инфекцией.

Задачи исследования

1. Описать спектр аутоиммунных и иммуноопосредованных поражений центральной нервной системы, ассоциированных с COVID-19. Провести анализ данных нарушений в российской популяции (по данным ФГБНУ РЦНН и регистра ENERGY (The EAN NEuro-covid ReGistrY Consortium));

2. Описать и охарактеризовать клинические фенотипы аутоиммунных и иммуноопосредованных заболеваний ЦНС, ассоциированных с COVID-19;

3. Изучить радиологические особенности миелитов, ассоциированных с новой коронавирусной инфекцией;

4. Оценить лабораторные показатели крови (уровень витаминов (В12, В1, В6, витамин Е), АТ к аквапорину-4, анти-МОГ АТ, системные АТ, антинейрональные АТ) и ЦСЖ (общий анализ ЦСЖ, тип синтеза олигоклональных АТ, АТ к вирусам и бактериям) у пациентов с миелитами;

5. Проанализировать иммунологические характеристики (цитокины и хемокины) в крови и ЦСЖ у пациентов с миелитами после COVID-19;

6. Разработать алгоритм диагностики и лечения миелитов, ассоциированных с новой коронавирусной инфекцией.

Научная новизна

Впервые в России сформирована база данных пациентов с различными аутоиммунными и иммуноопосредованными поражениями ЦНС,

ассоциированными с новой коронавирусной инфекцией. Оценена частота встречаемости данных осложнений, особенности клинической картины и ответ на терапию. Наиболее подробно описана и охарактеризована группа пациентов с поражением спинного мозга: особенности клинической картины, радиологических характеристики, частота выявляемых АТ, ответ на проводимую терапию и исходы. Впервые проведена оценка цитокинового и хемокинового профиля как в сыворотке крови, так и в ЦСЖ на большой когорте пациентов с миелитами. Кроме того, проведено сопоставление клинической картины и выявленными профилями цитокинов и выявлены значимые клинико-лабораторные корреляции. Одновременно проведено исследование ЦСЖ на РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР.

На настоящий момент аналогичных исследований пациентов с аутоиммунными воспалительными заболеваниями спинного мозга после перенесенной инфекции COVID-19 не проводилось; литературные данные по настоящей теме представлены либо сообщениями об отдельных клинических случаях без подробного исследования показателей аутоиммунитета и воспаления, либо исследованиями лабораторных показателей у пациентов с широким спектром поражения ЦНС (воспалительного и невоспалительного генеза) после новой коронавирусной инфекции.

Практическая и теоретическая значимость

1. Теоретическое значение работы заключается, в первую очередь, в описании большого спектра аутоиммунных и иммуноопосредованных поражений ЦНС, ассоциированных с новой коронавирусной инфекцией, оценке их частоты и характера течения. Кроме того, подробно изучены и охарактеризованы клинические и радиологические характеристики аутоиммунных и иммуноопосредованных повреждений спинного мозга после перенесенной коронавирусной инфекции. Проведено сравнение цитокинового и хемокинового профилей данных пациентов со здоровыми добровольцами и с пациентами с рассеянным склерозом, выявлены особенности активации В-клеточного

иммунитета у данных пациентов и предложены потенциальные молекулы для терапии данных состояний.

2. Практическое значение работы заключается в подборе адекватных схем обследования и лечения различных аутоиммунных и иммуноопосредованных поражений спинного мозга, развившихся после перенесенной коронавирусной инфекции.

Методология и методы исследования

1. Формирование базы данных пациентов с различными аутоиммунными и иммуноопосредованными поражениями ЦНС, ассоциированными с СОУЮ-19.

Отбор пациентов проводился на базе 6 неврологического и научно-консультативного отделений ФГБНУ РЦНН. На первом этапе проводился отбор пациентов с развитием неврологической симптоматики на фоне или в течение 3-х месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции. На втором этапе проводилось обследование в стационаре и при подтверждении аутоиммунного/иммуноопосредованного генеза заболевания пациенты включались в базу. В базу не включались пациенты с выявленными неаутоиммунными патологиями (метаболические, нейродегенеративные, инфекционные). Так, в базу данных вошло 143 пациента, среди них пациенты с миелитами, дебютом и обострением РС, аутоиммунным энцефалитом, энцефаломиелитом, ОРЭМ, оптическим невритом, МОГ и аквапорин-4 ассоциированными заболеваниями в дебюте или в стадии обострения.

2. Формирование основной группы исследования - группы пациентов с миелитами, ассоциированными с СОУЮ-19.

Отбор пациентов проводился на базе 6 неврологического и научно-консультативного отделений ФГБНУ РЦНН. На первом этапе 55 пациентов с клиническим диагнозом миелита, ассоциированного с COVID-19, были обследованы и скринированы согласно критериям включения и невключения в основную группу исследования. Всем пациентам был проведен подробный сбор анамнеза, выполнен полный неврологический осмотр. На основании клинических,

радиологических и лабораторных характеристик пациентам исключались другие причины поражения спинного мозга, а именно инфекционный, системный, цереброваскулярный, метаболический и компрессионный генезы. После дообследования была сформирована основная группа исследования, которую составило 40 пациентов с миелитом. Для данной группы пациентов были подробно изучены клинические, радиологические, лабораторные характеристики, а также исходы заболевания.

3. Исследование уровней цитокинов и хемокинов в крови и ЦСЖ

Исследование уровней цитокинов и хемокинов в крови и ЦСЖ у пациентов проводилось на базе ФГБУ "НИЦЭМ им.Н.Ф.Гамалеи" Минздрава России. Для определения цитокинов и хемокинов использовались наборы BioRad: 1) Bio-Plex Pro™ Human Inflammation Panel 1, 37-Plex, 2) Bio-Plex Pro™ Human Chemokine Panel, 40-Plex, 3) Bio-Plex Pro Human Cytokine Screening Panel, 48-Plex. В рамках основной части исследования анализ проведен для пациентов с миелитами (n=40), рассеянный склерозом (n=22) и здоровыми добровольцами (n=28). В рамках дополнения анализ цитокинов и хемокинов у пациентов с рассеянным склерозом (n=22), энцефаломиелитом (n=22) после COVID-19.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Новая коронавирусная инфекция является фактором риска развития широкого спектра аутоиммунных и иммуноопосредованных заболеваний центральной нервной системы;

2. Наиболее часто встречающимися COVID-19-ассоциированными аутоиммунными и иммуноопосредованными заболеваниями ЦНС, согласно полученным данным, являются рассеянный склероз и миелит;

3. Впервые в России была выделена и охарактеризована группа пациентов с тракт-специфическим миелитом, ассоциированным с COVID-19. Клинически у данной группы отмечалось медленное нарастание неврологического дефицита, а проводимая иммуносупрессивная терапия приводила лишь к остановке

прогрессирования заболевания. Наибольший терапевтический эффект у данной группы пациентов имела реабилитация;

4. Цитокиновый профиль ЦСЖ пациентов с миелитами после COVID-19 отличается значительной активацией В-клеточного иммунитета в виде повышения APRIL и BAFF. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения роли BAFF/APRIL в развитии COVID-ассоциированных миелитов и обоснования использования BAFF-нейтрализующей терапии у этих пациентов;

5. Своевременное выявление АТ к специфическим нейроглиальным антигенам (аквапорину-4, МОГ), а также системных АТ является ключевым элементом диагностики и выбора долгосрочной тактики лечения.

Личный вклад автора

Автору принадлежит определяющая роль в разработке и выполнении протокола исследования, постановке цели и задач, обосновании выводов и практических рекомендаций. Автором изучены современные отечественные и зарубежные источники литературы по данной теме. Самостоятельно проведены сбор анамнеза пациентов, клинические осмотры, анализ данных лабораторных, нейровизуализационных и нейрофизиологических исследований. Определение цитокиновых и хемокиновых профилей в крови и ЦСЖ пациентов выполнено автором совместно с заведующим лабораторией микоплазм и L-форм бактерий ФГБУ "НИЦЭМ им.Н.Ф.Гамалеи", к.б.н. Тухватулиным А.И. Автором сформулированы выводы и практические рекомендации по результатам работы, подготовлены статьи, опубликованные в различных научных журналах.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Надёжность полученных результатов обеспечивается за счёт достаточного размера выборки пациентов, чётко сформулированных целей и задач исследования, использования современных лабораторных, инструментальных и клинических методов, а также корректного статистического анализа данных.

Материалы диссертации были представлены в виде устных и постерных докладов на следующих конференциях:

- Всероссийская научно-практическая конференция «Новые аспекты патогенетической и симптоматической терапии рассеянного склероза и заболеваний спектра оптиконевромиелита» (Ярославль, 16-17 декабря 2022 г.);

- XI Межрегиональная научно-практическая конференция «Аутоиммунные заболевания в неврологии: ранний старт - ключ к успеху» (Новосибирск, 16-18 февраля 2023 г.);

- Всероссийская научно-практическая конференция «Неврология в онкологии. Мультидисциплинарный подход к проблеме» (Санкт-Петербург, 2-3 марта 2023 г.);

- XXXII Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии: аутоиммунные и орфанные заболевания нервной системы: алгоритмы диагностики и лечения» (Томск, 26-27 мая 2023 г.);

- 5-ый конгресс МАВРС «Рассеянный склероз и другие нейроиммунологические заболевания» (Санкт-Петербург, 8-11 июня 2023 г.);

- Всероссийская конференция «Нейрофорум-2023» (Москва, 22-23 июня 2023 г.);

- 9th Congress of the European Academy of Neurology (1-4 июля 2023 г., Будапешт, Венгрия);

- 5-ый конгресс РОКИРС «Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Вопросы патогенеза, диагностики, терапии» (Уфа, 28-30 сентября 2023 г.);

- II Научно-практическая конференция «Орфанный практикум» (Москва, 27-28 октября 2023 г.);

- Всероссийская научно-практическая конференция «Перспективные направления диагностики и терапии демиелинизирующих заболеваний» РОКИРС 2023 (15-16 декабря 2023 г., г. Ярославль);

- XXXIV Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии: аутоиммунные и сосудистые заболевания нервной системы» (Томск, 24-25 мая 2024 г.);

- 10th Congress of the European Academy of Neurology (29 июня - 2 июля 2024 г., Хельсинки, Финляндия);

- Всероссийская конференция «Рассеянный склероз и другие аутоиммунные заболевания нервной системы» (Москва, 27 сентября 2024 г.);

- Всероссийская научно-практическая конференция «Новые направления диагностики и терапии демиелинизирующих заболеваний» (Ярославль, 20-21 декабря 2024 г.);

- Конференция молодых ученых Научного центра неврологии (Москва, 24 января 2025 г.);

- XXXVI Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии» (Томск, 30-31 мая 2025 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 4 статьи в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования успешно внедрены в практическую деятельность отдела лабораторной диагностики, 6-го неврологического отделения и консультативно-диагностического отделения ФГБНУ РЦНН.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 174 листах машинописного текста, содержит 12 таблиц и иллюстрирована 18 рисунками. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы, приложения. Библиографический указатель содержит 8 отечественных и 165 зарубежных источников литературы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

COVID-19 (аббревиатура от Coronavirus Disease 2019) - инфекционное мультисистемное заболевание, вызванное коронавирусом SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related Coronavirus 2, тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом-2) и объявленное ВОЗ пандемией 11 марта 2020 г. В различных исследованиях in vitro и in vivo доказана нейротропность и нейровирулентность SARS-CoV-2.

C момента описания первого случая поражения нервной системы, ассоциированного с вирусом SARS-CoV-2, в литературе все чаще появляются сообщения об острых или долгосрочных неврологических расстройствах, возникающих одновременно или после перенесенной инфекции SARS-CoV-2. Данные неврологические осложнения, собирательно описываемые термином «нейро-COVID», включают широкий спектр клинических проявлений, начиная от легких симптомов, таких как потеря обоняния и вкуса, головная боль и утомляемость, до более тяжелых, включая вирусный энцефалит, инсульт, различные иммуноопосредованные и аутоиммунные заболевания (аутоиммунный энцефалит, миелит, оптический неврит, синдром Гийена-Барре и др.) [6,11,16-21]. Поражение нервной системы может быть обусловлены различными механизмами, в том числе прямым действием вируса на клетки головного мозга, опосредованным эффектом с развитием аутоиммунных и иммуноопросредованных заболеваний, а также развитием нейродегенеративных заболеваний в будущем [22]. Среди различных осложнений при COVID-19 поражения центральной нервной системы (ЦНС) встречаются у 36% больных, периферической нервной системы (ПНС) - у 10,7-12% больных [23].

1.1 Тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом-2

Коронавирус SARS-CoV-2 представляет собой оболочечный одноцепочечный (+)РНК-вирус. Геном SARS-CoV-2, состоящий из 29,9 тысяч пар нуклеотидов, покрыт нуклеокапсидным белком (N) и заключен в липидный бислой, состоящий

из трех мембранных структурных белков: шиповидного (S), оболочечного (E) и мембранного (M) [24]. После того, как вирусный геном высвобождается в клетку-хозяина, он транскрибируется и транслируется с образованием полипротеинов, которые далее процессируются в 16 неструктурных белков (Nsps). Nsps составляют комплекс репликации и транскрипции, а также взаимодействуют с факторами хозяина, модулируя иммунный ответ. Субгеномные мРНК кодируют четыре структурных белка (белки S, E, Ми N) и девять дополнительных факторов. Дополнительные белки также регулируют взаимодействие между вирусом и хозяином [25].

Человеческие коронавирусы (HCoV), вызывающие инфекции у людей, были впервые обнаружены в 1965 году. До настоящего времени было обнаружено семь типов коронавирусов: SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 и MERS-CoV, с которыми связаны три эпидемии, а также вирусы HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-L63 и HCoV-HKU1 [26]. Коронавирусы могут проникать в ЦНС, распространяться и приводить к развитию неврологических заболеваний. До появления вируса SARS-CoV-2 было показано, что три других типа, включая: SARS-CoV-1, HCoV-229E и HCoV-OC43 могут вызывать поражение ЦНС [26]. Несмотря на то, что SARS-CoV-2 демонстрирует 79,5% идентичность последовательности с вирусом SARS-CoV и 96,2% идентичность с коронавирусом летучей мыши рода Rhinolophus [27], SARS-CoV-2 обладает гораздо более высокой контагиозностью и вызывает полисистемное повреждение.

Выделяют три основных типа передачи SARS-CoV-2 — прямой или косвенный контакт (через зараженные предметы), через мелкие капли воздуха (аэрозоли) и через крупные капли.

Поскольку SARS-CoV-2 является РНК-вирусом, то во время его репликации появляется высокая частота ошибок, что вызывает мутации и приводит к образованию новых штаммов SARS-CoV-2. В таблице 1 показаны пять основных вариантов, вызывающих беспокойство (variants of concern - VOC) в 2020-2022 годах. Каждый вариант SARS-CoV-2 увеличивает свою инфекционность и имеет различные последствия. Например, вариант Delta показал повышенную

уклончивость от нейтрализующих антител, обнаруженных у выздоравливающих пациентов [28].

Таблица 1. Пять вариантов штаммов, обозначенных ВОЗ как «вызывающие беспокойство» в 2020 -2022 гг. [29]

Штамм Pango Первая вспышка Количество случаев во всем мире

Alpha B.1.1.7 Великобритания 1,141,525

Beta B.1.351 Южная Африка 35,651

Gamma P.1 Бразилия 73,495

Delta B.1.617.2 Индия 288,894

Omicron B.1.1.529 Южная Африка 1895

Несмотря на то, что новые варианты SARS-CoV-2, такие как ХВВ.1, ВА.2.86.1 и Ж.1, продолжают появляться, тяжесть течения и смертность от СОУГО-19 значительно снизились по сравнению с началом пандемии [30]. У людей выработался иммунитет против SARS-CoV-2 искусственно с помощью вакцинации или естественным путем в результате выздоровления. Вакцинация помогает снизить уровень смертности от СОУГО-19, и, следовательно, уровень смертности продолжает снижаться по сравнению с ранними стадиями пандемии [31].

1.2 Этиология и патогенез неврологических осложнений, ассоциированных с

вирусом 8ЛЯ8-СоУ-2

Появление провоспалительной активности в ЦНС на фоне коронавирусной инфекции может быть обусловлено как прямым действием вируса на клетки-резиденты ЦНС, включая микроглию, астроциты и эндотелиальные клетки, так и системным воспалением в ответ на инвазию вируса.

Нейроинвазия

Все коронавирусы, включая SARS-CoV-2, MERS-CoV и SARS-CoV, в экспериментах in vitro и in vivo продемонстрировали высокий нейроинвазивный потенциал [32]. Тем не менее, согласно исследованиям, нейроинвазивный потенциал вируса SARS-CoV-2 намного выше, чем SARS-CoV в связи с более высокой (в 10-20 раз) аффинностью вируса к рецептору АПФ-2 [33]. Кроме того, на модельных животных была продемонстрирована способность вируса SARS-CoV-2 длительно персистировать в мозге животных, а также диссеминировать в различные области головного мозга, что может потенциально объяснить разнообразную неврологическую картину у пациентов с COVID-19 [34].

Центральная нервная система является высокозащищенным органом для большинства вирусных инфекций благодаря внешним многослойным барьерам, гематоэнцефалическому барьеру и эффективным иммунным реакциям. Однако некоторые вирусы, в том числе вирус SARS-CoV-2, могут проникать в ЦНС используя гематогенный или аксональный ретроградный пути.

1) Аксональный ретроградный путь

Известно, что одним из первых проявлений новой коронавирусной инфекции является аносмия или частичная потеря обоняния (гипосмия). Это проявление можно рассматривать как прямое повреждение обонятельных рецепторных нейронов, расположенных в обонятельном эпителии. Клетки, расположенные в обонятельном эпителии (нейрональные и ненейрональные клетки), экспрессируют как рецепторы АПФ-2, так и рецептор TMPRSS2, необходимые для эффективного инфицирования вирусом SARS-CoV-2 у людей. Некоторые исследования показали, что рецепторы белка TMPRS2 экспрессируются на нейрональных клетках и, вероятно, способствуют инфицированию мозга вирусом SARS-CoV-2 посредством антероградного аксонального транспорта по обонятельному нерву. Вирус SARS-CoV-2 может достичь головного мозга, если вирус сначала проникает в высокоэкспрессирующие АПФ-2, но не в идентифицированные ненейрональные клетки в обонятельном эпителии, а затем переходит в зрелые нейрональные клетки

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Козлова Александра Олеговна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Inciardi R.M. et al. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). // JAMA Cardiol. JAMA Cardiol, 2020. Vol. 5, № 7. P. 819824.

2. Zoghi G. et al. Gastrointestinal implications in COVID-19 // BMC Infect Dis. BioMed Central, 2021. Vol. 21, № 1. P. 1135.

3. Gómez-Mesa J.E. et al. Thrombosis and Coagulopathy in COVID-19. // Curr Probl Cardiol. Elsevier, 2021. Vol. 46, № 3. P. 100742.

4. Sachdeva M. et al. Cutaneous manifestations of COVID-19: Report of three cases and a review of literature. // J Dermatol Sci. J Dermatol Sci, 2020. Vol. 98, № 2. P. 75-81.

5. Seah I., Agrawal R. Can the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Affect the Eyes? A Review of Coronaviruses and Ocular Implications in Humans and Animals. // Ocul Immunol Inflamm. Taylor & Francis, 2020. Vol. 28, № 3. P. 391395.

6. Bernard-Valnet R. et al. Encephalopathies Associated With Severe COVID-19 Present Neurovascular Unit Alterations Without Evidence for Strong Neuroinflammation. // Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation. American Academy of Neurology, 2021. Vol. 8, № 5.

7. Espíndola O.M. et al. Inflammatory Cytokine Patterns Associated with Neurological Diseases in Coronavirus Disease 2019 // Ann Neurol. John Wiley & Sons, Ltd, 2021. Vol. 89, № 5. P. 1041-1045.

8. Moody R. et al. Adaptive Immunity and the Risk of Autoreactivity in COVID-19 // Int J Mol Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2021. Vol. 22, № 16. P. 8965.

9. Руина Е. А. и др. Сочетание острого поперечного миелита и синдрома Гийена-Барре у больного с COVID-19. Российский неврологический журнал. 2021;26(6):43-51.

10. Ахмеджанова Л.Т. и др. Острый рассеянный энцефаломиелит и миелит на фоне новой коронавирусной инфекции covid-19. Клиническое наблюдение // терапевтический архив. 2021. № 11.

11. Chou S.H.-Y. et al. Global Incidence of Neurological Manifestations Among Patients Hospitalized With COVID-19—A Report for the GCS-NeuroCOVID Consortium and the ENERGY Consortium // JAMA Netw Open. American Medical Association, 2021. Vol. 4, № 5. P. e2112131-e2112131.

12. Garg R.K., Paliwal V.K., Gupta A. Spinal cord involvement in COVID-19: A review. // J Spinal Cord Med. J Spinal Cord Med, 2021. P. 1-15.

13. Remsik J. et al. Inflammatory Leptomeningeal Cytokines Mediate COVID-19 Neurologic Symptoms in Cancer Patients // Cancer Cell. Cancer Cell, 2021. Vol. 39, № 2. P. 276-283.e3.

14. Garcia M.A. et al. Cerebrospinal fluid in COVID-19 neurological complications: no cytokine storm or neuroinflammation // medRxiv. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2021. P. 2021.01.10.20249014.

15. Espindola O.M. et al. Inflammatory Cytokine Patterns Associated with Neurological Diseases in Coronavirus Disease 2019 // Ann Neurol. John Wiley & Sons, Ltd, 2021. Vol. 89, № 5. P. 1041-1045.

16. Ludlow M. et al. Neurotropic virus infections as the cause of immediate and delayed neuropathology // Acta Neuropathol. Acta Neuropathol, 2016. Vol. 131, № 2. P. 159-184.

17. Jafari Khaljiri H. et al. Comprehensive Review on Neuro-COVID-19 Pathophysiology and Clinical Consequences // Neurotox Res. Nature Publishing Group, 2021. Vol. 39, № 5. P. 1613.

18. Guerrero J.I. et al. Central and peripheral nervous system involvement by COVID-19: a systematic review of the pathophysiology, clinical manifestations, neuropathology, neuroimaging, electrophysiology, and cerebrospinal fluid findings // BMC Infect Dis. BMC Infect Dis, 2021. Vol. 21, № 1.

19. Arino H. et al. Neuroimmune disorders in COVID-19 // J Neurol. Springer Science and Business Media Deutschland GmbH, 2022. Vol. 269, № 6. P. 2827-2839.

20. Zhou S. et al. Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Optic Neuritis and Myelitis in COVID-19 // Journal of Neuro-Ophthalmology. 2020. Vol. 40, № 3. P. 398-402.

21. Никифоров В.В. и др. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): клинико-эпидемиологические аспекты. Архивъ внутренней медицины. 2020;10(2):87-93.

22. Баздырев Е.Д. Коронавирусная инфекция - актуальная проблема XXI века. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2020;9(2):6-16.

23. Guan W. et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China // New England Journal of Medicine. Massachusetts Medical Society, 2020. Vol. 382, № 18. P. 1708-1720.

24. Wu C. rong et al. Structure genomics of SARS-CoV-2 and its Omicron variant: drug design templates for COVID-19 // Acta Pharmacologica Sinica 2022 43:12. Nature Publishing Group, 2022. Vol. 43, № 12. P. 3021-3033.

25. Hartenian E. et al. The molecular virology of coronaviruses // J Biol Chem. J Biol Chem, 2020. Vol. 295, № 37. P. 12910-12934.

26. Zhu N. et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019 // New England Journal of Medicine. Massachusetts Medical Society, 2020. Vol. 382, № 8. P. 727-733.

27. Guo Y.R. et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak - an update on the status // Mil Med Res. BMC, 2020. Vol. 7, № 1. P. 11.

28. Mlcochova P. et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta variant replication, sensitivity to neutralising antibodies and vaccine breakthrough // bioRxiv. Cold Spring Harbor Laboratory, 2021. P. 2021.05.08.443253.

29. https://outbreak.info/situation-reports. outbreak.info [Electronic resource].

30. Planas D. et al. Distinct evolution of SARS-CoV-2 Omicron XBB and BA.2.86/JN.1 lineages combining increased fitness and antibody evasion // Nat Commun. Nature Research, 2024. Vol. 15, № 1. P. 2254.

31. Haider N. et al. The disproportionate case-fatality ratio of COVID-19 between countries with the highest vaccination rates and the rest of the world // IJID Regions. Elsevier Ltd, 2023. Vol. 6. P. 159.

32. Franca R.A. et al. Neuroinvasive potential of SARS-CoV2 with neuroradiological and neuropathological findings: is the brain a target or a victim? // APMIS. APMIS, 2021. Vol. 129, № 2. P. 37-54.

33. Nguyen H.L. et al. Does SARS-CoV-2 bind to human ACE2 more strongly than does SARS-CoV? // Journal of Physical Chemistry B. American Chemical Society, 2020. Vol. 124, № 34. P. 7336-7347.

34. Serrano G.E. et al. Mapping of SARS-CoV-2 Brain Invasion and Histopathology in COVID-19 Disease // medRxiv. Cold Spring Harbor Laboratory Preprints, 2021.

35. Mondal R. et al. COVID-19: Are we dealing with a multisystem vasculopathy in disguise of a viral infection? // J Thromb Thrombolysis. J Thromb Thrombolysis,

2020. Vol. 50, № 3. P. 567-579.

36. Fenizia C. et al. SARS-CoV-2 Entry: At the Crossroads of CD147 and ACE2 // Cells. Cells, 2021. Vol. 10, № 6.

37. Wang H. et al. Endothelial genetic deletion of CD147 induces changes in the dual function of the blood-brain barrier and is implicated in Alzheimer's disease // CNS Neurosci Ther. Wiley-Blackwell, 2021. Vol. 27, № 9. P. 1048.

38. Crosnier C. et al. Basigin is a receptor essential for erythrocyte invasion by Plasmodium falciparum // Nature. Nature, 2011. Vol. 480, № 7378. P. 534-537.

39. Jafari Khaljiri H. et al. Comprehensive Review on Neuro-COVID-19 Pathophysiology and Clinical Consequences // Neurotox Res. Nature Publishing Group, 2021. Vol. 39, № 5. P. 1613.

40. Yeung M.L. et al. Soluble ACE2-mediated cell entry of SARS-CoV-2 via interaction with proteins related to the renin-angiotensin system // Cell. Elsevier,

2021. Vol. 184, № 8. P. 2212.

41. Fleischer M. et al. Observational cohort study of neurological involvement among patients with SARS-CoV-2 infection // Ther Adv Neurol Disord. SAGE Publications Ltd, 2021. Vol. 14.

42. Jarius S. et al. Cerebrospinal fluid findings in COVID-19: a multicenter study of 150 lumbar punctures in 127 patients // J Neuroinflammation. BioMed Central Ltd, 2022. Vol. 19, № 1. P. 1-33.

43. Al-Aly Z., Xie Y., Bowe B. High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19 // Nature. Nature, 2021. Vol. 594, № 7862. P. 259-264.

44. Dotan A. et al. The SARS-CoV-2 as an instrumental trigger of autoimmunity // Autoimmunity Reviews. Elsevier B.V., 2021. Vol. 20, № 4.

45. Song E. et al. Divergent and self-reactive immune responses in the CNS of COVID-19 patients with neurological symptoms // Cell Rep Med. Cell Rep Med, 2021. Vol. 2, № 5.

46. Jernbom A.F. et al. Prevalent and persistent new-onset autoantibodies in mild to severe COVID-19 // Nature Communications 2024 15:1. Nature Publishing Group, 2024. Vol. 15, № 1. P. 1-14.

47. Wang E.Y. et al. Diverse Functional Autoantibodies in Patients with COVID-19 // medRxiv. medRxiv, 2021.

48. Woodruff M.C. et al. Extrafollicular B cell responses correlate with neutralizing antibodies and morbidity in COVID-19 // Nature Immunology 2020 21:12. Nature Publishing Group, 2020. Vol. 21, № 12. P. 1506-1516.

49. Jenks S.A. et al. Distinct Effector B Cells Induced by Unregulated Toll-like Receptor 7 Contribute to Pathogenic Responses in Systemic Lupus Erythematosus // Immunity. Cell Press, 2018. Vol. 49, № 4. P. 725-739.e6.

50. Latorre D. Autoimmunity and SARS-CoV-2 infection: Unraveling the link in neurological disorders // Eur J Immunol. Eur J Immunol, 2022.

51. Galipeau Y., Cooper C., Langlois M.A. Autoantibodies in COVID-19: implications for disease severity and clinical outcomes // Front Immunol. Frontiers Media SA, 2024. Vol. 15. P. 1509289.

52. Mao L. et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China // JAMA Neurol. JAMA Neurol, 2020. Vol. 77, № 6. P. 683-690.

53. Kacem I. et al. Characteristics, onset, and evolution of neurological symptoms in patients with COVID-19 // Neurol Sci. Neurol Sci, 2021. Vol. 42, № 1. P. 39-46.

54. Travi G. et al. Neurological manifestations in patients hospitalized with COVID-19: A retrospective analysis from a large cohort in Northern Italy // Eur J Neurosci. Eur J Neurosci, 2021. Vol. 53, № 8. P. 2912-2922.

55. Raciti L., Calabro R.S. Neurological complications of COVID-19: from pathophysiology to rehabilitation. An overview // Acta Bio Medica: Atenei Parmensis. Mattioli 1885, 2021. Vol. 92, № 4. P. e2021317.

56. Shehata G.A. et al. Neurological Complications of COVID-19: Underlying Mechanisms and Management // Int J Mol Sci. MDPI AG, 2021. Vol. 22, № 8. P. 4081.

57. López J.T. et al. Phenotypic characterization of acute headache attributed to SARS-CoV-2: An ICHD-3 validation study on 106 hospitalized patients // Cephalalgia. Cephalalgia, 2020. Vol. 40, № 13. P. 1432-1442.

58. Sahin B.E. et al. Patterns of COVID-19-related headache: A cross-sectional study // Clin Neurol Neurosurg. Clin Neurol Neurosurg, 2022. Vol. 219.

59. Magdy R. et al. Characteristics of headache attributed to COVID-19 infection and predictors of its frequency and intensity: A cross sectional study // Cephalalgia. Cephalalgia, 2020. Vol. 40, № 13. P. 1422-1431.

60. Garcia-Azorin D. et al. Post-COVID-19 persistent headache: A multicentric 9-months follow-up study of 905 patients // Cephalalgia. Cephalalgia, 2022. Vol. 42, № 8. P. 804-809.

61. Souza D.D. et al. Headaches associated with acute SARS-CoV-2 infection: A prospective cross-sectional study // SAGE Open Med. SAGE Publications Ltd, 2021. Vol. 9.

62. Karadaç O. et al. Latent class cluster analysis identified hidden headache phenotypes in COVID-19: impact of pulmonary infiltration and IL-6 // Neurol Sci. Neurol Sci, 2021. Vol. 42, № 5. P. 1665-1673.

63. Bihun C.G., Percy D.H. Morphologic Changes in the Nasal Cavity Associated with Sialodacryoadenitis Virus Infection in the Wistar Rat // Vet Pathol. SAGE PublicationsSage CA: Los Angeles, CA, 1995. Vol. 32, № 1. P. 1-10.

64. Plasschaert L.W. et al. A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte // Nature 2018 560:7718. Nature Publishing Group, 2018. Vol. 560, № 7718. P. 377-381.

65. Hawkes C.H., Lang G.A. Smell and taste disorders // GMS Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg. GMS Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg, 2011. Vol. 10. P. 1-418.

66. Lee M.-H. et al. Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19 // N Engl J Med. N Engl J Med, 2021. Vol. 384, № 5. P. 481-483.

67. Merkler A.E. et al. Risk of Ischemic Stroke in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) vs Patients With Influenza // JAMA Neurol. American Medical Association, 2020. Vol. 77, № 11. P. 1.

68. Ellul M.A. et al. Neurological associations of COVID-19 // Lancet Neurol. Lancet Neurol, 2020. Vol. 19, № 9. P. 767-783.

69. Tan Y.K. et al. COVID-19 and ischemic stroke: a systematic review and meta-summary of the literature // J Thromb Thrombolysis. J Thromb Thrombolysis, 2020. Vol. 50, № 3. P. 587-595.

70. Ji X. yu et al. Clinical characteristics and treatment outcome of COVID-19 patients with stroke in China: A multicenter retrospective study // Phytomedicine. Elsevier GmbH, 2020. Vol. 81. P. 153433.

71. Демьяновская Е.Г. и др. Неврологические аспекты covid-19. Тактика ведения пациентов неврологом с учетом эпидемиологической ситуации // лв. 2021. №2.

72. Cui J., Li F., Shi Z.L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses // Nat Rev Microbiol. Nature Publishing Group, 2018. Vol. 17, № 3. P. 181.

73. Huang C. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. Lancet, 2020. Vol. 395, № 10223. P. 497-506.

74. Uginet M. et al. Cerebrovascular Complications and Vessel Wall Imaging in COVID-19 Encephalopathy-A Pilot Study // Clin Neuroradiol. Clin Neuroradiol, 2022. Vol. 32, № 1. P. 287-293.

75. Timmons G.M. et al. CNS Lymphocytic Vasculitis in a Young Woman With COVID-19 Infection // Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2021. Vol. 8, № 5.

76. Connors J.M., Levy J.H. Thromboinflammation and the hypercoagulability of COVID-19 // J Thromb Haemost. J Thromb Haemost, 2020. Vol. 18, № 7. P. 15591561.

77. Wu Y. et al. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses // Brain Behav Immun. Elsevier, 2020. Vol. 87. P. 18.

78. Moriguchi T. et al. A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2 // International Journal of Infectious Diseases. Elsevier B.V., 2020. Vol. 94. P. 55.

79. Helms J. et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection // N Engl J Med. N Engl J Med, 2020. Vol. 382, № 23. P. 2268-2270.

80. Duong L., Xu P., Liu A. Meningoencephalitis without respiratory failure in a young female patient with COVID-19 infection in Downtown Los Angeles, early April 2020 // Brain Behav Immun. Academic Press Inc., 2020. Vol. 87. P. 33.

81. Huang Y.H., Jiang D., Huang J.T. SARS-CoV-2 Detected in Cerebrospinal Fluid by PCR in a Case of COVID-19 Encephalitis // Brain Behav Immun. Brain Behav Immun, 2020. Vol. 87. P. 149.

82. Bernard-Valnet R. et al. Two patients with acute meningoencephalitis concomitant with SARS-CoV-2 infection // Eur J Neurol. Eur J Neurol, 2020. Vol. 27, № 9. P. e43-e44.

83. Vollono C. et al. Focal status epilepticus as unique clinical feature of COVID-19: A case report // Seizure. Seizure, 2020. Vol. 78. P. 109-112.

84. Lyons S. et al. Seizure with CSF lymphocytosis as a presenting feature of COVID-19 in an otherwise healthy young man // Seizure. Seizure, 2020. Vol. 80. P. 113114.

85. Ashraf M., Sajed S. Seizures Related to Coronavirus Disease (COVID-19): Case Series and Literature Review // Cureus. Cureus, 2020. Vol. 12, № 7.

86. Peng K. et al. Risk of autoimmune diseases following COVID-19 and the potential protective effect from vaccination: a population-based cohort study // EClinicalMedicine. Elsevier, 2023. Vol. 63.

87. Manzano G.S. et al. Acute Disseminated Encephalomyelitis and Acute Hemorrhagic Leukoencephalitis Following COVID-19: Systematic Review and Meta-synthesis // Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. American Academy of Neurology, 2021. Vol. 8, № 6.

88. Krupp L.B. et al. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple sclerosis and immune-mediated central nervous system demyelinating disorders : revisions to the 2007 definitions. 2013.

89. Ancau M. et al. Case Series: Acute Hemorrhagic Encephalomyelitis After SARS-CoV-2 Vaccination // Front Neurol. Front Neurol, 2022. Vol. 12.

90. Mameli G. et al. Expression and activation by Epstein Barr virus of human endogenous retroviruses-W in blood cells and astrocytes: inference for multiple sclerosis // PLoS One. PLoS One, 2012. Vol. 7, № 9.

91. Salmi A. et al. Antibodies to coronaviruses OC43 and 229E in multiple sclerosis patients // Neurology. Neurology, 1982. Vol. 32, № 3. P. 292-295.

92. Arbour N. et al. Persistent Infection of Human Oligodendrocytic and Neuroglial Cell Lines by Human Coronavirus 229E // J Virol. American Society for Microbiology, 1999. Vol. 73, № 4. P. 3326-3337.

93. Brück W., Kuhlmann T., Stadelmann C. Remyelination in multiple sclerosis // J Neurol Sci. Elsevier, 2003. Vol. 206, № 2. P. 181-185.

94. Talbot P.J. et al. Coronaviruses and Neuroantigens: myelin proteins, myelin genes // Experimental Models of Multiple Sclerosis. Nature Publishing Group, 2005. P. 781.

95. Boucher A. et al. Long-term human coronavirus-myelin cross-reactive T-cell clones derived from multiple sclerosis patients // Clin Immunol. Elsevier, 2007. Vol. 123, № 3. P. 258.

96. Domingues R.B. et al. First case of SARS-COV-2 sequencing in cerebrospinal fluid of a patient with suspected demyelinating disease // J Neurol. J Neurol, 2020. Vol. 267, № 11. P. 3154-3156.

97. Donati D. Viral infections and multiple sclerosis // Drug Discov Today Dis Models. Drug Discov Today Dis Models, 2020. Vol. 32. P. 27-33.

98. Liu J.F. et al. Proteomic and phosphoproteomic characteristics of the cortex, hippocampus, thalamus, lung, and kidney in COVID-19-infected female K18-hACE2 mice // EBioMedicine. Elsevier, 2023. Vol. 90.

99. Bellucci G. et al. Multiple Sclerosis and SARS-CoV-2: Has the Interplay Started? // Front Immunol. Front Immunol, 2021. Vol. 12.

100. Garjani A. et al. Recovery From COVID-19 in Multiple Sclerosis: A Prospective and Longitudinal Cohort Study of the United Kingdom Multiple Sclerosis Register // Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2021. Vol. 9, № 1.

101. Simpson-Yap S. et al. Updated Results of the COVID-19 in MS Global Data Sharing Initiative: Anti-CD20 and Other Risk Factors Associated With COVID-19 Severity // Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2022. Vol. 9, № 6.

102. MacDougall M. et al. SARS-CoV-2 and Multiple Sclerosis: Potential for Disease Exacerbation // Front Immunol. Front Immunol, 2022. Vol. 13.

103. Бойко А.Н. и др. Поражение нервной системы при инфекции COVID-19 с акцентом на ведение пациентов с рассеянным склерозом. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2020;12(1S):44-47.

104. Hollen C., Bernard J. Multiple Sclerosis Management During the COVID-19 Pandemic // Curr Neurol Neurosci Rep. Nature Publishing Group, 2022. Vol. 22, № 8. P. 537.

105. Pérez C.A. et al. COVID-19 severity and outcome in multiple sclerosis: Results of a national, registry-based, matched cohort study // Mult Scler Relat Disord. Elsevier, 2021. Vol. 55. P. 103217.

106. Ананьева Е.С. и др. Клинический случай острого миелита, ассоциированного с COVID-19. Клинический разбор в общей медицине. 2023; 4 (2): 68-72.

107. West Т., Hess C., Cree B. Acute Transverse Myelitis: Demyelinating, Inflammatory, and Infectious Myelopathies // Semin Neurol. Thieme Medical Publishers, 2012. Vol. 32, № 02. P. 097-113.

108. Román G.C. et al. Acute Transverse Myelitis (ATM):Clinical Review of 43 Patients With COVID-19-Associated ATM and 3 Post-Vaccination ATM Serious Adverse Events With the ChAdOx1 nCoV-19 Vaccine (AZD1222). // Front Immunol. Front Immunol, 2021. Vol. 12. P. 653786.

109. Huang H.Y. et al. COVID-19-Associated Myelitis Involving the Dorsal and Lateral White Matter Tracts: A Case Series and Review of the Literature. // AJNR Am J Neuroradiol. AJNR Am J Neuroradiol, 2021. Vol. 42, № 10. P. 1912-1917.

110. Ramanathan S. et al. Clinical course, therapeutic responses and outcomes in relapsing MOG antibody-associated demyelination // J Neurol Neurosurg Psychiatry. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2018. Vol. 89, № 2. P. 127-137.

111. Mehta P. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression // The Lancet. Lancet Publishing Group, 2020. Vol. 395, № 10229. P. 1033-1034.

112. Schanda K. et al. Is there an immunological cross-reactivity of antibodies to the myelin oligodendrocyte glycoprotein and coronaviruses? // Brain Commun. Oxford University Press, 2024. Vol. 6, № 2.

113. Lambe J. et al. Myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG associated disorders (MOGAD) following SARS-CoV-2 infection: A case series // J Neuroimmunol. Elsevier, 2022. Vol. 370. P. 577933.

114. Colantonio M.A. et al. Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated optic neuritis and myelitis in COVID-19: a case report and a review of the literature // Egypt J Neurol Psychiatr Neurosurg. Nature Publishing Group, 2022. Vol. 58, № 1.

115. Machado C. et al. Neuromyelitis optica spectrum disorder and varicella-zoster infection. 2015.

116. Mirmosayyeb O. et al. Post COVID-19 infection neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): A case report-based systematic review // Mult Scler Relat Disord. Elsevier, 2022. Vol. 60. P. 103697.

117. Saffari P. et al. A Sharp Rise in Autoimmune Encephalitis in the COVID-19 Era: A Case Series // Cureus. Cureus, 2023. Vol. 15, № 2.

118. Dubey D. et al. Autoimmune encephalitis epidemiology and a comparison to infectious encephalitis // Ann Neurol. Ann Neurol, 2018. Vol. 83, № 1. P. 166-177.

119. Nabizadeh F. et al. Autoimmune encephalitis associated with COVID-19: A systematic review // Mult Scler Relat Disord. Elsevier, 2022. Vol. 62. P. 103795.

120. Stoian A. et al. Autoimmune Encephalitis in COVID-19 Infection: Our Experience and Systematic Review of the Literature // Biomedicines. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2022. Vol. 10, № 4.

121. Samim M.M. et al. AI-CoV Study: Autoimmune Encephalitis Associated With COVID-19 and Its Vaccines-A Systematic Review // J Clin Neurol. J Clin Neurol, 2022. Vol. 18, № 6. P. 692-710.

122. Byun J.I. et al. Distinct intrathecal interleukin-17/interleukin-6 activation in anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis // J Neuroimmunol. J Neuroimmunol, 2016. Vol. 297. P. 141-147.

123. Yapici-Eser H. et al. Neuropsychiatric Symptoms of COVID-19 Explained by SARS-CoV-2 Proteins' Mimicry of Human Protein Interactions // Front Hum Neurosci. Frontiers Media S.A., 2021. Vol. 15.

124. Zhao H. et al. Guillain-Barre syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? // Lancet Neurol. Lancet Neurol, 2020. Vol. 19, № 5. P. 383-384.

125. Patone M. et al. Neurological complications after first dose of COVID-19 vaccines and SARS-CoV-2 infection // Nat Med. Nat Med, 2021. Vol. 27, № 12. P. 21442153.

126. Finsterer J., Scorza F.A. Guillain-Barre syndrome in 220 patients with COVID-19 // Egypt J Neurol Psychiatr Neurosurg. Egypt J Neurol Psychiatr Neurosurg, 2021. Vol. 57, № 1.

127. Bishara H. et al. Association Between Guillain-Barré Syndrome and COVID-19 Infection and Vaccination: A Population-Based Nested Case-Control Study // Neurology. Neurology, 2023. Vol. 101, № 20. P. E2035-E2042.

128. Luijten L.W.G. et al. Guillain-Barré syndrome after SARS-CoV-2 infection in an international prospective cohort study // Brain. Brain, 2021. Vol. 144, № 11. P. 3392-3404.

129. Mahmoud H. et al. Incidence of Guillain-Barré Syndrome post COVID-19: a systematic review of case reports and case series // Eur Rev Med Pharmacol Sci. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2023. Vol. 27, № 5. P. 2152-2164.

130. Shahrizaila N., Lehmann H.C., Kuwabara S. Guillain-Barré syndrome // Lancet. Lancet, 2021. Vol. 397, № 10280. P. 1214-1228.

131. Palaiodimou L. et al. Prevalence, clinical characteristics and outcomes of Guillain-Barré syndrome spectrum associated with COVID-19: A systematic review and meta-analysis // Eur J Neurol. Eur J Neurol, 2021. Vol. 28, № 10. P. 3517-3529.

132. Mehandru S., Merad M. Pathological sequelae of long-haul COVID // Nat Immunol. Nature Publishing Group, 2022. Vol. 23, № 2. P. 194-202.

133. Holdsworth D.A. et al. Comprehensive clinical assessment identifies specific neurocognitive deficits in working-age patients with long-COVID // PLoS One. PLoS One, 2022. Vol. 17, № 6.

134. Becker J.H. et al. Assessment of Cognitive Function in Patients After COVID-19 Infection // JAMA Netw Open. JAMA Netw Open, 2021. Vol. 4, № 10.

135. Young B.E. et al. Viral dynamics and immune correlates of COVID-19 disease severity. // Clin Infect Dis. Oxford University Press, 2020.

136. Del Valle D.M. et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. // Nat Med. NIH Public Access, 2020. Vol. 26, № 10. P. 1636-1643.

137. Pons M.J. et al. Cytokine Profiles Associated With Worse Prognosis in a Hospitalized Peruvian COVID-19 Cohort // Front Immunol. Frontiers, 2021. Vol. 12. P. 3485.

138. Xu J. et al. Detection of severe acute respiratory syndrome Coronavirus in the brain: potential role of the chemokine mig in pathogenesis. // Clin Infect Dis. Clin Infect Dis, 2005. Vol. 41, № 8. P. 1089-1096.

139. Koper O.M. et al. CXCL9, CXCL10, CXCL11, and their receptor (CXCR3) in neuroinflammation and neurodegeneration. // Adv Clin Exp Med. Adv Clin Exp Med, 2018. Vol. 27, № 6. P. 849-856.

140. Ottum P.A. et al. Opposing Roles of Interferon-Gamma on Cells of the Central Nervous System in Autoimmune Neuroinflammation // Front Immunol. Frontiers, 2015. Vol. 6. P. 539.

141. Helms J. et al. Delirium and encephalopathy in severe COVID-19: a cohort analysis of ICU patients. // Crit Care. BioMed Central, 2020. Vol. 24, № 1. P. 491.

142. Matschke J. et al. Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a postmortem case series. // Lancet Neurol. Elsevier, 2020. Vol. 19, № 11. P. 919-929.

143. Pilotto A. et al. SARS-CoV-2 encephalitis is a cytokine release syndrome: evidences from cerebrospinal fluid analyses. // Clin Infect Dis. Oxford University Press, 2021.

144. Wingerchuk D.M. et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders // Neurology. 2015. Vol. 85, № 2. P. 177189.

145. Banwell B. et al. Diagnosis of myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease: International MOGAD Panel proposed criteria // Lancet Neurol. 2023. Vol. 22, № 3. P. 268-282.

146. Thompson A.J. et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria // Lancet Neurol. 2018. Vol. 17, № 2. P. 162-173.

147. Marchioni E. et al. Recruitment criteria for acute disseminated encephalomyelitis studies: the need for consensus // Neurological Sciences. 2008. Vol. 29, № 4. P. 203-204.

148. Graus F. et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis // The Lancet Neurology. Lancet Publishing Group, 2016. Vol. 15, № 4. P. 391-404.

149. Barnes G. et al. Proposed diagnostic criteria and nosology of acute transverse myelitis // Neurology. Neurology, 2002. Vol. 59, № 4. P. 499-505.

150. van Swieten J.C. et al. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. // Stroke. 1988. Vol. 19, № 5. P. 604-607.

151. Health Organization W. Guideline Clinical management of COVID-19: living guideline. 2023.

152. Jumah M. et al. COVID-19, HHV6 and MOG antibody: A perfect storm // J Neuroimmunol. Elsevier B.V., 2021. Vol. 353.

153. Payus A.O. et al. Immune-mediated neurological syndrome in SARS-CoV-2 infection: a review of literature on autoimmune encephalitis in COVID-19 // Neurological Sciences. 2022. Vol. 43, № 3. P. 1533-1547.

154. Saffari P. et al. A Sharp Rise in Autoimmune Encephalitis in the COVID-19 Era: A Case Series // Cureus. 2023.

155. Siow I. et al. Encephalitis as a neurological complication of COVID-19: A systematic review and meta-analysis of incidence, outcomes, and predictors // Eur J Neurol. 2021. Vol. 28, № 10. P. 3491-3502.

156. Чеканова Е.О. Клинико-иммунологическое исследование аутоиммунных энцефалитов. Специальность 3.1.24. "Неврология": диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 2024.

157. McCaddon A., Regland B. COVID-19: A methyl-group assault? // Med Hypotheses. Churchill Livingstone, 2021. Vol. 149.

158. Alimohammadi A., Herrington R., Chen T. Corticospinal and Dorsal Column Tractopathy in the Setting of Preceding COVID-19 Infection // Can J Neurol Sci. Can J Neurol Sci, 2024.

159. Chang R. et al. Risk of autoimmune diseases in patients with COVID-19: A retrospective cohort study // EClinicalMedicine. Elsevier Ltd, 2023. Vol. 56.

160. Mondal R. et al. COVID-19 and emerging spinal cord complications: A systematic review // Mult Scler Relat Disord. Elsevier, 2021. Vol. 51. P. 102917.

161. Kawama K. et al. Case report: MRI-negative myelitis following COVID-19 with SEP abnormalities: a case series and literature review // Front Neurol. Frontiers Media SA, 2023. Vol. 14. P. 1275696.

162. Sechi E. et al. Aquaporin-4 and MOG autoantibody discovery in idiopathic transverse myelitis epidemiology // Neurology. Lippincott Williams and Wilkins, 2019. Vol. 93, № 4. P. e414.

163. Dixit P. et al. Cytokines and matrix metalloproteinases in the cerebrospinal fluid of patients with acute transverse myelitis: an outcome analysis // Inflamm Res. Inflamm Res, 2016. Vol. 65, № 2. P. 125-132.

164. Kaplin A.I. et al. IL-6 induces regionally selective spinal cord injury in patients with the neuroinflammatory disorder transverse myelitis // Journal of Clinical Investigation. 2005. Vol. 115, № 10. P. 2731.

165. Rolf L. et al. Vitamin D3 supplementation and the IL-2/IL-2R pathway in multiple sclerosis: Attenuation of progressive disturbances? // J Neuroimmunol. J Neuroimmunol, 2018. Vol. 314. P. 50-57.

166. Smolders J., Damoiseaux J. Vitamin D as a T-cell modulator in multiple sclerosis // Vitam Horm. Vitam Horm, 2011. Vol. 86. P. 401-428.

167. Peerlings D., Mimpen M., Damoiseaux J. The IL-2 - IL-2 receptor pathway: Key to understanding multiple sclerosis // J Transl Autoimmun. Elsevier B.V., 2021. Vol. 4. P. 100123.

168. Farris A.D., Guthridge J.M. Overlapping B cell pathways in severe COVID-19 and lupus // Nature Immunology 2020 21:12. Nature Publishing Group, 2020. Vol. 21, № 12. P. 1478-1480.

169. Klocperk A. et al. B cell phenotype and serum levels of interferons, BAFF, and APRIL in multisystem inflammatory syndrome in children associated with COVID-19 (MIS-C) // Mol Cell Pediatr. Springer, 2023. Vol. 10, № 1.

170. Bossen C., Schneider P. BAFF, APRIL and their receptors: structure, function and signaling // Semin Immunol. Semin Immunol, 2006. Vol. 18, № 5. P. 263-275.

171. Mackay F., Ambrose C. The TNF family members BAFF and APRIL: The growing complexity // Cytokine Growth Factor Rev. Elsevier BV, 2003. Vol. 14, № 3-4. P. 311-324.

172. Zhang X. et al. IL-11 Induces Encephalitogenic Th17 Cells in Multiple Sclerosis and Experimental Autoimmune Encephalomyelitis // J Immunol. J Immunol, 2019. Vol. 203, № 5. P. 1142-1150.

173. Alturaiki W. et al. Association between the expression of toll-like receptors, cytokines, and homeostatic chemokines in SARS-CoV-2 infection and COVID-19 severity // Heliyon. Elsevier Ltd, 2023. Vol. 9, № 1.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

174. Козлова АО. Аутоиммунные поражения спинного мозга, ассоциированные с новой коронавирусной инфекцией / Козлова А.О., Елисеева Д.Д., Симанив Т.О., Брюхов В.В., Байдина Е.В., Захарова М.Н. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2022;14(1S):21-28.

175. Козлова А.О. Иммуноопосредованные и аутоиммунные поражения ЦНС при новой коронавирусной инфекции / Козлова А.О., Забирова А.Х., Байдина Е.В., Захарова М.Н. // Известия Российской Военно-медицинской академии. 2022. Т. 41. No 4. С. 445-453.

176. Kozlova A., Simaniv T., Eliseeva D., Nuzhnyi E., Zakroyshchikova I., Konovalov R., Baydina E., Zakharova, M. Cytokine profile and case series of tract-specific myelitis following SARS-CoV-2 infection. Current Journal of Neurology. 2024; 23(4): 217-225.

177. Kozlova A, Dzharullaeva A, Tukhvatulin A, Zakroyshchikova I, Simaniv T, Askarova L, et al. Myelitis associated with COVID-19: clinical, radiological, and laboratory characteristics. Exploration of Immunology. 2024; 4:115-28.

178. Beghi E, Moro E, Davidescu EI, et al. Comparative features and outcomes of major neurological complications of COVID-19. European Journal of Neurology. 2023; 30: 413-433.

179. Kozlova A., Dzharullaeva A., Tukhvatulin A., Zakharova M. Myelitis associated with COVID-19: clinical, radiological, laboratory characteristics (serum and CSF cytokines profiles). European Journal of Neurology. 2023; 30(S1): EPO-273. URL: onlinelibrary.wiley.com/toc/14681331/2023/30/S1.

180. Kozlova A., Dzharullaeva A., Tukhvatulin A., Zakharova M. B-cells cytokines activation in myelitis with predominant damage of lateral and posterior columns. European Journal of Neurology. 2024; 30(S1): EPV-284. URL: https://www.ean.org/fileadmin/user_upload/ean/congress-2024ZEAN2024_Congress_Abstract_Book.pdf

ПРИЛОЖЕНИЕ

В рамках измерения проведен анализ ЦСЖ у 7 человек:

• 1 (14,3%) пациент с миелитом (короткий вариант, легкое течение, возраст 55 лет)

• 5 (71,4%) пациентов с РС

• 1 (14,3%) пациент с ЭМ

Переменная Миелит РС ЭМ

(n = 1) (n = 5) (n = 1)

APRIL 81688,98 42892,26 [35191,98; 45944,521 33949,56

BAFF 3901,23 2082,78 [1573,62; 2506,111 3179,97

sCD30 1345,80 724,05 [673,98; 747,901 357,87

sCD163 5022,93 6176,91 [5054,31; 6949,141 4455,54

Chitinase 3-like 1 15151,38 15437,04 [13443,39; 15774,511 13723,41

gp130 sIL-6Rb 33339,96 21465,00 [20735,79; 21899,191 11131,20

IFNa2 12,81 14,82 [12,81; 25,021 6,00

IFNb 39,66 18,72 [10,98; 30,451 29,16

IFNy 7,00 7,00 [7,00; 7,001 7,00

IL-2 5,00 5,00 [5,00; 5,001 5,00

IL-6Ra 410,85 315,24 [196,98; 372,271 192,30

IL-8 22,53 9,27 [4,00; 14,101 14,10

IL-10 13,68 6,06 [6,06; 8,671 13,68

IL-11 1,44 1,00 [1,00; 1,001 3,21

IL-12 (p40) 8,00 8,00 [8,00; 8,001 8,00

IL-12 (p70) 1,00 1,00 [1,00; 1,001 1,00

IL-19 14,00 14,00 [14,00; 14,001 100,14

IL-20 4,00 4,00 [4,00; 4,001 4,00

IL-22 27,57 12,00 [12,00; 12,001 23,79

IL-26 118,00 118,00 [118,00; 118,001 6208,47

IL-27(p28) 406,44 126,54 [9,00; 161,791 196,92

IL-28A IFN-X2 9,00 9,00 [9,00; 9,001 9,00

IL-29 IFN-X1 10,00 10,00 [10,00; 10,001 25,47

IL-32 8,00 8,00 [8,00; 8,001 8,00

IL-34 47,00 47,00 [47,00; 47,001 47,00

IL-35 23,00 23,00 [23,00; 23,001 23,00

LIGHT 4,00 4,00 [4,00; 4,001 4,00

MMP1 103,00 103,00 [103,00; 103,001 103,00

MMP2 5260,44 3767,88 [3637,08; 4405,531 6080,88

MMP3 189,00 189,00 [189,00; 189,001 189,00

Osteocalcin 1044,18 370,20 [346,92; 377,911 506,13

Osteopontin 15843,09 18726,93 [14552,28; 22693,981 6150,30

Pentraxin-3 33,00 33,00 [33,00; 33,001 33,00

sTNF-R1 1340,94 1002,27 [787,08; 1046,431 773,85

sTNF-R2 208,71 168,57 [151,17; 168,571 9,00

TSLP 1,00 1,00 [1,00; 1,001 1,00

TWEAK 2161,59 957,96 [881,94; 1070,941 439,53

Единицы измерения пг/мл.

В рамках измерения проведен анализ ликвора у 13 человек:

• 1 (7,7%) пациент с миелитом (короткий вариант, легкое течение, возраст 53 года)

• 2 (15,4%) пациента с РС

• 3 (23,1%) пациента с ЭМ

• 7 (53,8%) здоровых людей

Переменная Миелит (n = 1) РС (n = 2) ЭМ (n = 3) Здоров (n = 7)

APRIL 73850,82 47393,78 [29902,09; 64885,47] 73320,84 [53405,09; 90578,70] 50194,29 [34260,45; 57872,34]

BAFF 5843,22 3635,89 [3057,68; 4214,10] 5151,52 [4376,07; 7341,78] 3728,67 [3438,00; 4152,54]

sCD30 1057,82 405,65 [330,80; 480,51] 880,02 [702,93; 1169,43] 621,75 [513,57; 663,51]

sCD163 14500,50 9447,83 [8113,91; 10781,76] 8669,07 [8571,21; 13648,65] 7041,45 [3256,56; 7976,46]

Chitinase 3-like 1 20371,07 17251,69 [13220,48; 21282,90] 19168,83 [13763,24; 19970,13] 13544,70 [9163,11; 18857,94]

gp130 sIL-6Rb 83,13 159,41 [100,86; 217,95] 80,22 [77,31; 83,13] 89,01 [83,13; 89,01]

IFNa2 57,39 62,41 [60,74; 64,08] 55,17 [55,17; 59,61] 59,61 [55,17; 68,55]

IFNb 51,62 59,58 [52,92; 66,24] 48,93 [46,29; 48,94] 48,93 [43,62; 58,23]

IFNy 125,16 127,53 [120,27; 134,79] 115,38 [115,38; 120,30] 115,38 [105,51; 125,16]

IL-2 55,58 59,03 [57,30; 60,75] 55,58 [50,40; 57,30] 50,40 [46,92; 53,85]

IL-6Ra 73,65 72,38 [68,60; 76,17] 66,06 [63,51; 71,13] 60,96 [55,83; 71,13]

IL-8 66,33 72,20 [57,61; 86,79] 62,01 [57,56; 70,56] 67,74 [59,10; 70,56]

IL-10 26,61 27,32 [26,33; 28,32] 25,47 [24,33; 27,47] 25,47 [23,16; 26,61]

IL-11 12,53 12,86 [12,69; 13,04] 12,69 [12,36; 14,07] 12,69 [12,69; 13,38]

IL-12 (p40) 109,95 121,19 [114,45; 127,92] 109,95 [100,98; 127,92] 114,45 [100,98; 118,95]

IL-12 (p70) 14,87 14,54 [14,22; 14,87] 13,59 [13,59; 16,77] 15,51 [12,96; 16,14]

IL-19 336,36 359,39 [356,13; 362,64] 329,79 [309,78; 339,69] 375,69 [349,59; 401,55]

IL-20 34,19 36,11 [33,24; 38,97] 33,24 [32,30; 37,05] 35,13 [31,35; 37,05]

IL-22 250,32 267,33 [254,10; 280,56] 254,10 [248,43; 257,88] 250,32 [223,86; 273,00]

IL-26 9893,36 12769,19 [11592,00; 13946,37] 9437,70 [8752,47; 9666,30] 10348,38 [9438,33; 13499,88]

IL-27(p28) 614,54 692,29 [631,85; 752,73] 579,93 [553,97; 649,14] 649,14 [579,93; 683,70]

IL-28A IFN-X2 73,77 73,77 [70,50; 77,04] 70,50 [68,87; 70,50] 70,50 [67,23; 70,50]

IL-29 IFN-X1 248,12 260,23 [232,07; 288,39] 236,13 [208,05; 240,09] 248,10 [224,04; 280,32]

IL-32 654,08 675,77 [654,09; 697,46] 697,47 [626,82; 762,06] 632,34 [566,61; 697,47]

IL-34 1294,35 1312,63 [1276,24; 1349,01] 1166,88 [1166,88; 1185,07] 1312,65 [1166,88; 1349,01]

IL-35 391,86 500,98 [469,73; 532,23] 386,64 [365,97; 397,01] 428,10 [386,64; 480,09]

LIGHT 62,52 66,45 [56,58; 76,32] 53,94 [49,95; 55,26] 59,22 [53,94; 61,86]

MMP1 172,77 178,76 [168,54; 188,97] 164,58 [143,07; 172,83] 180,96 [147,48; 180,96]

MMP2 14683,58 12999,17 [8763,27; 17235,06] 13380,48 [11614,41; 14783,70] 14505,66 [11255,25; 16427,46]

MMP3 2870,37 2904,18 [2870,37; 2937,99] 2836,82 [2802,75; 2937,99] 2802,75 [2662,95; 2937,99]

Osteocalcin 4081,37 2254,95 [930,06; 3579,84] 3736,53 [2677,98; 4521,69] 2221,47 [1465,32; 2753,13]

Продолжение таблицы

Переменная Миелит (п = 1) РС (п = 2) ЭМ (п = 3) Здоров (п = 7)

081еороп1ш 37360,30 28730,32 [28715,91; 28744,73] 39418,23 [32525,64; 47866,59] 26696,70 [14628,45; 32763,45]

Реп1тахт-3 658,52 715,72 [658,52; 772,92] 681,24 [658,52; 704,07] 681,24 [635,79; 1196,49]

зЮТ-Ю 1262,13 886,84 [640,86; 1132,83] 1302,78 [1174,43; 1553,40] 904,50 [772,71; 1240,53]

915,18 802,72 [730,62; 874,83] 825,36 [819,92; 872,88] 656,91 [629,97; 797,07]

ТБЬР 31,97 30,39 [29,34; 31,44] 30,39 [28,82; 32,49] 30,39 [26,19; 32,49]

ТШБЛК 1402,10 550,91 [486,87; 614,95] 1523,91 [1235,22; 1997,91] 899,40 [567,24; 996,39]

Единицы измерения пг/мл.

В рамках измерения проведен анализ ЦСЖ у 10 человек:

• 2 (20,0%) пациента с миелитом (в обоих случаях короткий вариант, легкое течение, возраст 20 и 25 лет)

• 6 (60,0%) пациентов с РС

• 2 (20,0%) пациента с ЭМ

Переменная Миелит (n = 2) РС (n = 6) ЭМ (n = 2)

APRIL 70067,39 [34105,02; 106029,75] 41895,96 [37976,40; 63249,03] 44554,35 [29889,06; 59219,64]

BAFF 4110,21 [2725,56; 5494,86] 3571,86 [3415,05; 4090,50] 3400,16 [2856,60; 3943,71]

sCD30 582,03 [442,65; 721,41] 407,98 [303,81; 472,92] 513,77 [467,85; 559,68]

sCD163 8454,90 [7609,32; 9300,48] 6932,12 [3947,13; 8708,16] 15253,06 [5242,44; 25263,69]

Chitinase 3-like 1 16375,72 [15396,87; 17354,58] 21844,95 [15885,21; 26408,40] 20873,63 [13380,60; 28366,65]

gp130 sIL-6Rb 77,31 [77,31; 77,31] 80,22 [77,31; 83,13] 80,22 [77,31; 83,13]

IFNa2 55,17 [55,17; 55,17] 56,28 [55,17; 59,61] 59,63 [55,17; 64,08]

IFNb 41,01 [35,73; 46,29] 43,62 [40,98; 62,25] 50,27 [46,29; 54,24]

IFNy 115,38 [115,38; 115,38] 120,27 [115,38; 125,16] 120,27 [115,38; 125,16]

IL-2 52,11 [46,92; 57,30] 53,85 [50,40; 53,85] 53,00 [50,40; 55,59]

IL-6Ra 63,51 [60,96; 66,06] 66,06 [66,06; 76,17] 66,06 [66,06; 66,06]

IL-8 64,92 [64,92; 64,92] 64,92 [62,01; 64,92] 59,10 [59,10; 59,10]

IL-10 28,31 [26,61; 30,00] 27,75 [24,33; 33,39] 32,25 [30,00; 34,50]

IL-11 12,70 [12,03; 13,38] 12,03 [12,03; 13,38] 12,70 [12,03; 13,38]

IL-12 (p40) 109,95 [109,95; 109,95] 114,45 [109,95; 118,95] 118,94 [109,95; 127,92]

IL-12 (p70) 14,87 [14,22; 15,51] 15,51 [14,22; 15,51] 15,51 [15,51; 15,51]

IL-19 342,99 [336,39; 349,59] 362,67 [349,59; 401,55] 369,12 [349,59; 388,65]

IL-20 33,24 [31,35; 35,13] 35,13 [33,24; 37,05] 34,19 [33,24; 35,13]

IL-22 223,86 [220,08; 227,64] 227,64 [223,86; 227,64] 238,98 [235,20; 242,76]

IL-26 8981,43 [8981,43; 8981,43] 9780,13 [8752,47; 13052,52] 12153,18 [11253,84; 13052,52]

IL-27(p28) 631,82 [579,93; 683,70] 666,42 [614,55; 700,95] 700,89 [614,55; 787,23]

IL-28A IFN-X2 63,99 [63,99; 63,99] 70,50 [70,50; 70,50] 73,77 [70,50; 77,04]

IL-29 IFN-X1 216,05 [208,05; 224,04] 232,07 [224,04; 256,14] 224,04 [224,04; 224,04]

IL-32 697,34 [654,09; 740,58] 643,22 [599,55; 697,47] 792,33 [610,50; 974,16]

IL-34 1130,31 [1130,31; 1130,31] 1221,60 [1166,88; 1239,84] 1366,44 [1130,31; 1602,57]

IL-35 376,30 [365,97; 386,64] 412,56 [407,37; 428,10] 459,29 [448,89; 469,68]

LIGHT 57,24 [56,58; 57,90] 56,58 [56,58; 56,58] 52,61 [51,27; 53,94]

MMP1 151,80 [147,48; 156,12] 156,12 [147,48; 164,58] 155,75 [138,66; 172,83]

MMP2 10802,40 [7752,87; 13851,93] 10257,12 [9646,74; 10858,71] 10704,39 [5615,79; 15792,99]

MMP3 2870,37 [2802,75; 2937,99] 2802,75 [2802,75; 2937,99] 2870,37 [2802,75; 2937,99]

Osteocalcin 590,37 [557,67; 623,07] 783,45 [751,71; 1421,52] 1029,78 [513,54; 1546,02]

Osteopontin 37109,85 [30028,14; 44191,56] 32470,73 [20641,50; 41017,02] 38942,42 [31408,74; 46476,09]

Pentraxin-3 658,52 [635,79; 681,24] 681,24 [681,24; 681,24] 613,21 [590,64; 635,79]

sTNF-R1 948,35 [721,02; 1175,67] 967,21 [688,26; 1172,73] 897,32 [579,51; 1215,12]

sTNF-R2 683,22 [623,16; 743,28] 697,32 [607,11; 760,02] 747,00 [654,66; 839,34]

TSLP 29,34 [28,29; 30,39] 30,39 [30,39; 30,39] 28,82 [27,24; 30,39]

TWEAK 1388,42 [919,83; 1857,00] 1047,21 [876,15; 1253,55] 1149,49 [807,00; 1491,99]

p - уровень значимости для сравнения этой пары групп

padj - скорректированный уровень значимости (в соответствии с поправкой Бонферрони умножен на число сравнений в серии

(3)).

Единицы измерения пг/мл.

измерения проведен анализ крови у 10 человек: 2 (6,9%) пациента с миелитом 2 (6,9%) пациента с ЭМ 8 (27,6%) пациентов с РС 17 (58,6%) здоровых добровольцев

Переменная Миелит (n = 2) Контроль (n = 17) p pad)

APRIL 31841,69 [19873,89; 43809,481 28317,30[23244,51; 35502,091 1,000 1,000

BAFF 5694,50 [4710,75; 6678,241 5239,20[5034,57; 6338,551 0,972 1,000

sCD30 748,70 [503,37; 994,021 600,99[544,26; 697,651 0,655 1,000

sCD163 25796,94 [23162,76; 28431,121 26739,18[19037,58; 33029,491 0,932 1,000

Chitinase 3-like 1 5675,01 [5336,37; 6013,651 6487,17[4839,21; 7592,341 0,630 1,000

gp130 sIL-6Rb 149,25 [149,25; 149,251 155,40[130,92; 186,481 0,842 1,000

IFNa2 64,08 [64,08; 64,081 64,08[59,61; 64,081 0,573 1,000

IFNb 50,26 [48,93; 51,601 51,60[43,62; 54,241 0,702 1,000

IFNy 149,06 [144,33; 153,781 149,07[144,33; 153,781 1,000 1,000

IL-2 65,93 [64,20; 67,651 64,20[60,75; 67,651 0,573 1,000

IL-6Ra 105,93 [96,12; 115,741 93,63[86,19; 115,741 0,421 1,000

IL-8 57,61 [56,13; 59,101 53,10[53,10; 56,131 0,047 0,141

IL-10 20,85 [20,85; 20,851 19,68[19,68; 20,851 0,553 1,000

IL-11 16,52 [16,17; 16,861 14,76[14,07; 16,171 0,343 1,000

IL-12 (p40) 159,36 [154,86; 163,861 154,86[145,89; 159,361 0,646 1,000

IL-12 (p70) 16,45 [16,14; 16,771 15,51 [15,51; 15,511 0,140 0,420

IL-19 342,99 [336,39; 349,591 349,59[336,39; 349,591 1,000 1,000

IL-20 36,09 [35,13; 37,051 37,05[35,13; 38,971 0,749 1,000

IL-22 212,52 [204,96; 220,081 212,52 [201,18; 220,081 0,699 1,000

IL-26 8637,47 [8293,50; 8981,431 8063,49[8063,49; 8523,181 0,140 0,420

IL-27(p28) 597,24 [579,93; 614,551 545,31[545,31; 579,931 0,277 0,831

IL-28A IFN-X2 93,56 [90,24; 96,871 90,24[83,61; 90,241 0,365 1,000

IL-29 IFN-X1 232,07 [224,04; 240,091 240,09[224,04; 256,141 0,635 1,000

IL-32 544,52 [522,42; 566,611 566,61[522,42; 610,501 0,621 1,000

IL-34 1038,63 [946,95; 1130,311 1057,11 [983,70; 1166,881 0,823 1,000

IL-35 407,37 [386,64; 428,101 428,10[407,37; 448,891 0,371 1,000

LIGHT 51,94 [51,27; 52,621 53,94[48,63; 53,941 0,974 1,000

MMP1 485,25 [394,98; 575,521 369,81[357,06; 497,611 0,421 1,000

MMP2 42282,93 [35309,58; 49256,281 46112,34[37981,65; 65491,141 0,491 1,000

MMP3 3559,76 [3442,41; 3677,101 3677,10[3561,00; 3790,891 0,491 1,000

Osteocalcin 9337,06 [7318,53; 11355,601 6062,49[3955,44; 7712,131 0,068 0,204

Osteopontin 14777,45 [13864,65; 15690,241 9934,83[9276,78; 12872,551 0,166 0,498

Pentraxin-3 12424,52 [11508,90; 13340,131 10806,78[8098,23; 12687,571 0,724 1,000

sTNF-R1 1177,86 [951,30; 1404,421 1022,58[915,48; 1162,171 0,403 1,000

sTNF-R2 540,90 [540,90; 540,901 501,33[478,41; 545,761 0,571 1,000

TSLP 33,53 [32,49; 34,561 34,56[32,49; 36,661 0,491 1,000

TWEAK 605,42 [583,53; 627,301 578,10[395,52; 682,681 0,842 1,000

p - уровень значимости для сравнения этой пары групп

padj - скорректированный уровень значимости (в соответствии с поправкой Бонферрони умножен на число сравнений в серии

(3)).

Единицы измерения пг/мл.

В рамках

Переменная ЭМ (n = 2) Контроль (n = 17) p pad)

APRIL 21080,15[20035,26; 22125,031 28317,30[23244,51; 35502,091 0,105 0,315

BAFF 4887,17[4315,68; 5458,651 5239,20[5034,57; 6338,551 0,236 0,708

sCD30 1336,11 [909,21; 1763,011 600,99[544,26; 697,651 0,012 0,036

sCD163 18546,86[15038,76; 22054,951 26739,18[19037,58; 33029,491 0,226 0,678

Chitinase 3-like 1 3619,38[3055,89; 4182,871 6487,17[4839,21; 7592,341 0,100 0,300

gp130 sIL-6Rb 155,51[137,01; 174,001 155,40[130,92; 186,481 1,000 1,000

IFNa2 70,85[64,08; 77,611 64,08[59,61; 64,081 0,187 0,561

IFNb 53,61[42,30; 64,921 51,60[43,62; 54,241 0,774 1,000

IFNy 153,74[144,33; 163,141 149,07[144,33; 153,781 0,655 1,000

IL-2 67,63[64,20; 71,071 64,20[60,75; 67,651 0,351 1,000

IL-6Ra 96,12[96,12; 96,121 93,63[86,19; 115,741 0,655 1,000

IL-8 56,10[53,10; 59,101 53,10[53,10; 56,131 0,351 1,000

IL-10 23,74[23,16; 24,331 19,68[19,68; 20,851 0,007 0,021

IL-11 17,60[15,48; 19,711 14,76[14,07; 16,171 0,096 0,288

IL-12 (p40) 172,88[154,86; 190,891 154,86[145,89; 159,361 0,151 0,453

IL-12 (p70) 16,77[16,77; 16,771 15,51 [15,51; 15,511 0,105 0,315

IL-19 369,18[362,67; 375,691 349,59[336,39; 349,591 0,023 0,069

IL-20 39,95[38,97; 40,921 37,05[35,13; 38,971 0,140 0,420

IL-22 220,08[220,08; 220,081 212,52 [201,18; 220,081 0,244 0,732

IL-26 8752,31[8523,18; 8981,431 8063,49[8063,49; 8523,181 0,070 0,210

IL-27(p28) 631,85[614,55; 649,141 545,31[545,31; 579,931 0,036 0,108

IL-28A IFN-X2 98,55[90,24; 106,861 90,24[83,61; 90,241 0,091 0,273

IL-29 IFN-X1 256,14[256,14; 256,141 240,09[224,04; 256,141 0,259 0,777

IL-32 686,64[686,64; 686,641 566,61[522,42; 610,501 0,083 0,249

IL-34 1075,43[1057,11; 1093,741 1057,11 [983,70; 1166,881 0,931 1,000

IL-35 490,52[469,68; 511,351 428,10[407,37; 448,891 0,041 0,123

LIGHT 55,26[53,94; 56,581 53,94[48,63; 53,941 0,363 1,000

MMP1 241,85[234,60; 249,091 369,81[357,06; 497,611 0,012 0,036

MMP2 37945,71 [28532,43; 47358,991 46112,34[37981,65; 65491,141 0,351 1,000

MMP3 9505,70[8606,01; 10405,381 3677,10[3561,00; 3790,891 0,012 0,036

Osteocalcin 1794,00[1787,31; 1800,691 6062,49[3955,44; 7712,131 <0,001 <0,001

Osteopontin 17188,61[14403,78; 19973,431 9934,83[9276,78; 12872,551 0,031 0,093

Pentraxin-3 20280,24[15254,37; 25306,111 10806,78[8098,23; 12687,571 0,015 0,045

sTNF-R1 1319,13[1114,11; 1524,151 1022,58[915,48; 1162,171 0,107 0,321