Боковой амиотрофический склероз: клинический полиморфизм и его взаимосвязь с профилем молекулярно-генетических биомаркеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шевчук Денис Владимирович

• Шевчук Денис Владимирович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Шевчук Денис Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология бокового амиотрофического склероза

1.2 Этиология и патогенетические механизмы БАС

1.3 Генетика бокового амиотрофического склероза

1.3.1 SOD1-ассоциированный БАС

1.3.2 сЯог/72- ассоциированный БАС

1.4 Клинический полиморфизм бокового амиотрофического склероза

1.5 Диагностика бокового амиотрофического склероза

1.5.1 Молекулярные биомаркеры в диагностике БАС

1.6 Лечение бокового амиотрофического склероза

ГЛАВА 2. ДИЗАЙН, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общий дизайн и методология исследования

2.2 Молекулярные и генетические методы исследования

2.3 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Характеристика клинических фенотипов БАС

3.1.1 Подгруппы по возрасту дебюта заболевания

3.1.2 Формы по анатомической области дебюта симптомов

3.1.3 Фенотипы по степени вовлечения ВМН и НМН

3.1.4 Подгруппы по темпу прогрессирования

3.1.5 Подгруппы по системам стадирования БАС

3.2 Характеристика биомаркерных профилей

3.2.1 Биомаркерный профиль в подгруппах по возрасту дебюта заболевания

3.2.2 Биомаркерный профиль в подгруппах по анатомической области дебюта

симптомов

3.2.3 Биомаркерный профиль в подгруппах по степени вовлечения ВМН и

НМН

3.2.4 Биомаркерный профиль в подгруппах по темпу прогрессирования

3.2.5 Биомаркерный профиль в подгруппах по системам стадирования

БАС

3.2.6 Анализ потенциальных диагностических биомаркеров БАС

3.2.7 Корреляционный анализ биомаркеров и клинических параметров

3.3. Характеристика генетических форм БАС и их полиморфизм

3.4 Исследование прионоподобной активности патологических изоформ TDP-43

с использованием метода затравочной амплификации белка

3.5 Клинические наблюдения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Клинический и генетический полиморфизм БАС

4.2 Молекулярные биомаркеры бокового амиотрофического склероза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Боковой амиотрофический склероз: клинический полиморфизм и его взаимосвязь с профилем молекулярно-генетических биомаркеров»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Боковой амиотрофический склероз (БАС) является самым распространенным нейродегенеративным заболеванием, селективно и одновременно вовлекающим как верхний мотонейрон, локализованный в двигательной коре головного мозга, так и нижний - в ядрах ствола головного мозга и передних рогах серого вещества спинного мозга. Клинически БАС проявляется прогрессирующей мышечной слабостью и чаще всего приводит к неизбежному летальному исходу в течение 3-5 лет после появления первых симптомов заболевания вследствие выраженной дыхательной недостаточности. Заболеваемость БАС в различных странах варьирует от 2 до 3 случаев на 100 000 населения, а распространенность составляет около 5 случаев на 100 000 населения в год [Hardiman O. et al., 2017]. Согласно эпидемиологическим данным, возраст дебюта первых симптомов заболевания составляет от 55 до 65 лет, но важно отметить, что в исследовании Arthur et al. [Arthur K.C. et al., 2016] было показано, что к 2040 г. возможно увеличение числа случаев БАС на 69% (с 222 801 - в 2015 г. до 376 674 - в 2040 г.), что особенно актуально в условиях пандемии COVID-19 - значимого фактора риска нейродегенеративной патологии. На долю спорадических случаев БАС приходится около 80-90% случаев, а моногенные генетические формы составляют 10-20% заболевания. Патогенез БАС остается не до конца изученным, и за последние десятилетия было предложено несколько патогенетических процессов, обусловливающих гибель мотонейронов при БАС, среди них такие, как митохондриальная дисфункция и оксидативный стресс, эксайтотоксичность, нейровоспаление [Shevchuk D.V., Abramova A.A., Zakharova M.N., 2022] и аберрантный метаболизм РНК, нарушение внутриклеточного протеостаза, а также другие процессы, значение которых будет раскрыто в дальнейших исследованиях [Hardiman O. et al., 2017]. Несмотря на значительный прогресс в изучении БАС, существенной проблемой остается сложность его своевременной диагностики. От первого визита к врачу до постановки точного диагноза в среднем проходит до 14 месяцев, а по данным некоторых исследователей - задержка может достигать 24

месяцев [Segura T. et al., 2023]. Такая отсрочка постановки правильного диагноза оказывает негативное влияние на общее ведение пациента, существенно ухудшает его психоэмоциональное состояние и, что особенно важно, значительно задерживает начало таргетной терапии. В отличие от ряда других заболеваний, диагностика БАС затруднена из-за множества перекрестных и БАС-подобных состояний, маскирующих факторов. Более чем у половины пациентов до постановки правильного диагноза регистрируется иное заболевание. Наиболее частыми ошибочными диагнозами являются: нейропатии (28 %), дегенеративные изменения позвоночника (18%), сосудистые заболевания (11%) и другие нейродегенеративные заболевания (11 %) [Paganoni S. et al., 2014]. В клинической практике используется стратегия диагноза «исключения», а диагностика заболевания на сегодняшний день базируется преимущественно на основе клинической картины, которая в «классических» случаях характеризуется наличием признаков вовлечения верхнего и нижнего мотонейронов, что также при необходимости подтверждается нейрофизиологическими методами, такими как транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) и электромиография (ЭМГ) [Ludolph A. et al., 2015]. Сложности в диагностике во многом обусловлены большим разнообразием клинических проявлений заболевания. С точки зрения фенотипических особенностей БАС является гетерогенным нейродегенеративным заболеванием, что делает своевременную и точную диагностику абсолютно необходимой. Разнообразие клинических фенотипов БАС обусловлено множеством форм заболевания и их сочетанием, вовлекающих в дебюте симптомов различные анатомические области (бульбарная, шейно-грудная и пояснично-крестцовая формы), различием в темпе прогрессирования нейродегенеративного процесса, вариабельностью выраженности проявлений симптомов поражения верхнего и/или нижнего мотонейронов (первичный латеральный склероз, прогрессирующая мышечная атрофия и их переходные формы), а также ассоциацией с различными генами, мутации в которых приводят и/или повышают риск развития БАС. В связи с вышесказанным растет интерес исследователей к выявлению потенциальных диагностических и прогностических биомаркеров БАС, которые могут помочь в

постановке диагноза в более ранние сроки и предсказать темпы прогрессирования заболевания. В настоящее время было предложено несколько биомаркеров БАС, таких как, например, концентрация легких или тяжелых цепей нейрофиламентов в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и уровень креатинина в сыворотке крови [Poesen K., Van Damme P., 2018; Lanznaster D. et al., 2018], но ни один из них не был валидирован для применения в клинической практике. Роль других биомаркеров нейродегенеративных процессов при БАС (таких как ß-амилоиды и тау-протеины) все еще изучается [Burrell J.R. et al., 2016; Wilke C. et al., 2015]. Кроме того, был предложен ряд потенциальных перспективных и патогенетически обоснованных биомаркеров [Shevchuk D.V. et al., 2025a] для диагностики и оценки прогрессирования заболевания, такие как тропные к TDP-43-протеинопатии белки-шапероны, аномальный белок TDP-43, факторы врожденного иммунитета и маркеры нейродегенеративного процесса.

В выборке российских пациентов с боковым амиотрофическим склерозом такие исследования не проводились. Учитывая появление новых методов лечения этого фатального заболевания важно совершенствовать диагностику, особенно его ранних стадий для своевременного и эффективного применения инновационных подходов терапии БАС.

Цель исследования

Анализ клинического полиморфизма бокового амиотрофического склероза в российской популяции и его взаимосвязи с профилем молекулярных и генетических биомаркеров, изучение диагностической и прогностической значимости этих биомаркеров.

Задачи исследования

1. Оценить встречаемость отдельных клинических подтипов БАС в российской популяции на отобранной когорте пациентов.

2. Охарактеризовать клинические особенности течения БАС у пациентов со спорадическими и генетическими формами заболевания, в зависимости от возраста, пола, степени вовлечения верхнего (ВМН) и нижнего мотонейронов

(НМН), анатомической области возникновения первых симптомов и темпа прогрессирования заболевания.

3. Определить наличие мутаций в генах SOD1 и c9orf72 и установить взаимосвязь с клиническим полиморфизмом БАС.

4. Определить уровни молекулярных биомаркеров и оценить их диагностическую и прогностическую значимость в диагностике БАС.

5. Оценить наличие патологических изоформ белка TDP-43 и их прионоподобные свойства методом затравочной амплификации белка (RT-QuIC).

Научная новизна

Проведено комплексное клиническое и молекулярно-генетическое исследование на большой выборке пациентов с БАС в российской популяции. Впервые в России подробно охарактеризованы особенности клинического полиморфизма БАС и его взаимосвязи с профилем молекулярных и генетических биомаркеров. Выявлены особенности в профилях молекулярных биомаркеров нейродегенерации у пациентов со спорадическими и генетическими формами БАС в российской популяции. Проведена оценка диагностической и прогностической значимости широкой панели маркеров как основных общепринятых биомаркеров нейродегенеративной патологии, таких как Р-амилоиды (Ap40 и Ap42) и тау-протеины (Tau- total и Tau-p181) в контексте бокового амиотрофического склероза, так и менее распространенных, но патогенетически обоснованных перспективных показателей, а именно: FGF-21, молекулы нейрональной клеточной адгезии-1 (NCAM-1), нейрогранина (NRGN), белка TDP-43, аполипопротеина E4 (Apo E), кластерина (Apo J), фактора комплемента Н (Complement Factor H, CFH), фетуина-А (Fetuin-А), компонента С3 системы комплемента (Complement C3, С3) и белка S100B.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенное исследование вносит существенный вклад в понимание клинической и генетической гетерогенности БАС. Полученные данные уточняют представления о распространенности клинических форм этого заболевания в

российской популяции, а также демонстрируют взаимосвязь между клиническим фенотипом и молекулярными биомаркерами. Впервые в отечественной практике применен метод затравочной амплификации белка ^Т^иГС) для детекции патологических изоформ TDP-43 в ЦСЖ у пациентов с БАС, что открывает новые перспективы в понимании механизмов патогенеза и подтверждает роль прионоподобного распространения белков с измененной конформацией в процессах гибели мотонейронов при БАС. Кроме того, описана фенотипическая вариабельность генетических форм БАС, что позволяет расширить представления о корреляциях генотипа и фенотипа и уточнить роль генетических факторов в патогенезе БАС.

Полученные результаты исследования имеют непосредственное клиническое применение. Предложен и обоснован для практического применения ряд молекулярных биомаркеров (кластерин, нейрогранин, фактор комплемента Н, компонент С3 системы комплемента) в диагностике БАС и дифференциальной диагностике его фенотипов, а также оценке прогноза течения заболевания. Использование предложенных биомаркеров может позволить с высокой специфичностью и чувствительностью выявлять пациентов на ранних стадиях, прогнозировать темпы прогрессирования и своевременно проводить доступное патогенетическое лечение и паллиативную помощь. Уточнение корреляций генотипа и фенотипа при генетическом тестировании позволит персонализировать ведение пациентов, что имеет особое значение в свете появления специфических таргетных методов лечения для некоторых генетических форм БАС.

Методология и методы исследованиям

В рамках настоящей работы согласно действующим пересмотренным критериям диагностики БАС Е1 Escorial в основную группу было включено 100 пациентов с клиническим диагнозом «боковой амиотрофический склероз». В рамках дифференциально-диагностического процесса исключались любые БАС-подобные синдромы нейроинфекционного, паранеопластического и вертеброгенного генезов, другие нейродегенеративные заболевания с сопутствующим синдромом поражения верхнего и/или нижнего мотонейронов. Всем пациентам с БАС проводились

подробный сбор жалоб и анамнеза, в том числе семейного, общесоматический и неврологический осмотры с оценкой функционального дефицита при помощи валидированных в мире шкал. На основании тщательной клинической и неврологической оценки пациенты были стратифицированы на подгруппы по форме заболевания, фенотипу и темпу прогрессирования. В каждой из подгрупп были детально изучены особенности клинического полиморфизма заболевания, определена их частота. Всем пациентам проводили исследование широкой панели молекулярных биомаркеров, ДНК - диагностику с целью поиска мутаций в генах SOD1 и с9огр2, а также реакцию затравочной амплификации белка с целью оценки прионоподобной активности патологических изоформ белка TDP-43. Проводили сопоставление клинических и молекулярно-генетических особенностей с целью выявления взаимосвязи клинического полиморфизма и профилей молекулярно-генетических биомаркеров. С помощью методов статистического анализа оценивали диагностическую и прогностическую значимость исследуемых показателей.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует области наук - медицинские науки; паспорту научной специальности - 3.1.24. Неврология; пункт 1. Нейрогенетика, наследственные и дегенеративные заболевания нервной системы. Эпидемиология (распространенность и заболеваемость), клинико- генеалогический анализ, клиническая феноменология, патогенез (молекулярная генетика, нейробиология, нейрохимия, методы диагностики), лечение (этиотропная, патогенетическая, симптоматическая терапия).

Основные положения, выносимые на защиту 1. В когорте российской популяции пациентов с БАС наблюдаются клинические особенности в виде преобладания спинальных форм дебюта (65-70% случаев), более редкой встречаемости форм с бульбарным дебютом (25-30% случаев) и фенотипов с преимущественным вовлечением верхнего или нижнего мотонейронов (менее 5%).

2. Клинический полиморфизм БАС определяется возрастом дебюта заболевания, степенью вовлечения верхнего и нижнего мотонейронов, а также анатомической областью начала симптомов. Ранний дебют (до 45 лет) и спинальные формы ассоциированы с более медленным темпом прогрессирования и лучшим прогнозом, тогда как бульбарная форма и поздний возраст дебюта (>60 лет) коррелируют с быстрым нарастанием неврологического дефицита.

3. Мутации в каузальных генах БАС (SOD1 и c9orf72) выявляются примерно у 7% пациентов. Для пациентов с мутациями в гене SOD1 типичны преимущественно спинальные формы, с преобладанием признаков поражение нижнего мотонейрона и более медленное течение заболевания, в то время как для пациентов с экспансией в гене c9orf72 преимущественно характерен бульбарный дебют симптомов, быстрое прогрессирование и выраженная инвалидизация.

4. Уровни молекулярных биомаркеров в ЦСЖ пациентов с БАС значимо отличаются от контрольной группы и коррелируют с тяжестью заболевания, темпом прогрессирования и фенотипическими особенностями БАС.

5. Пациенты со спорадическим и с9от/72-ассоциированным БАС имеют схожий биомаркерный профиль с высоким уровнем кластерина и наличием прионоподобной активности TDP-43 в ЦСЖ, в то время как пациенты с мутациями в генах SOD1 и FUS характеризуются иным профилем биомаркеров, что отражает различия в патогенезах этих форм заболевания.

Личный вклад автора В настоящем исследовании автором была разработана основная концепция исследования и его последовательный протокол, поставлены определяющие цели и задачи. Все этапы проведения клинической оценки пациентов, создания и ведения пациентской базы были выполнены автором лично. Кроме того, выполнение всех этапов лабораторных исследований начиная от качественной преаналитической подготовки биоматериала и последующим проведением исследования мультиплексных панелей молекулярных биомаркеров (под руководством заведующего лабораторией НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи, к.б.н. А.И. Тухватулина), проведением ДНК-диагностики (под руководством заведующей молекулярно-

генетической лаборатории 5-го неврологического отделения ФГБНУ РЦНН, к.б.н. Н.Ю. Абрамычевой), а также метода реакции затравочной амплификации белка TDP-43 (под руководством заведующей лабораторией НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи, к.б.н. Д.А. Бурмистровой), были выполнены автором лично. Автором также проведен заключительный этап обработки полученных данных в виде статистического анализа, формулировки полученных результатов и их сопоставления с имеющимися в мировой литературе данными, и написании выводов и практических рекомендаций, а также публикаций результатов исследования в научных журналах.

Степень достоверности и апробация результатов исследования Степень достоверности результатов обусловлена достаточным объёмом группы обследованных пациентов, четкой постановкой цели и задач, применением современных лабораторных, инструментальных и клинических методов исследования, адекватной статистической обработкой полученных результатов.

Диссертация апробирована и рекомендована к защите на заседании сотрудников кафедры неврологии нейрохирургии факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, сотрудников 1-го, 2-го, 3-го, 5-го и 6-го неврологических отделений, консультативно-диагностического отделения Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Российский центр неврологии и нейронаук» (Протокол № 3 от 19 августа 2025 года).

Материалы диссертации были представлены в виде устных и постерных докладов на следующих конференциях: Нейрослет-2022 (01-3 июля 2022 г., г. Алтайский' край, пос. Катунь); "Новые аспекты патогенетической' и симптоматическое терапии рассеянного склероза и заболеваний спектра оптиконевромиелита (ЗСОНМ)" Всероссийская научно-практическая конференция (16-17 декабря 2022 г., г. Ярославль); XI Сибирская межрегиональная научно-практическая конференция «Аутоиммунные заболевания в неврологии: ранний' старт - ключ к успеху» (16-18 февраля 2023 г., г. Новосибирск); XXXII Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии: аутоиммунные и орфанные заболевания нервной'

системы: алгоритмы диагностики и лечения» (26-27 мая 2023 г., г. Томск); Международный' конгресс "Рассеянный' склероз и другие нейроиммунологические заболевания - 2023. МАВРС 5 лет" (08-11 июня 2023 г., г. Санкт-Петербург); Нейрофорум 2023, с международным участием (22-23 июня 2023 г., г. Москва); "Аутоиммунные и воспалительные заболевания центральной' нервное системы" Научно-практическая конференция цикла "Академия неврологии" (03-4 августа 2023 г., г. Москва); 11-я Научно-практическая конференция с международным участием «Орфанный практикум» (27-28 октября 2023 г., г. Москва); XI Международная научно-практическая конференция "Молекулярная диагностика 2023" (14-16 ноября 2023 г., г. Москва); Всероссийская научно-практическая конференция «Перспективные направления диагностики и терапии демиелинизирующих заболеваний» и Конференция молодых ученых по итогам Конгресса РОКИРС 2023 (15-16 декабря 2023 г., г. Ярославль); XXXIV Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии: аутоиммунные и сосудистые заболевания нервной системы» (24-25 мая 2024 г., г. Томск); Конференция Европейского общества исследователей БАС - ENCALS (17-20 июня 2024 г., г. Стокгольм, Швеция); Конференция Европейского общества неврологов - EAN (29 июня - 2 июля 2024 г., г. Хельсинки, Финляндия); Ш-я Научно-практическая конференция с международным участием «Орфанныи практикум» (1-2 ноября 2024 г., г. Москва); Конференция международного общества по болезням двигательного нейрона -МЫО (6-8 декабря 2024 г., г. Монреаль, Канада); XXXVI Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии» (30-31 мая 2025 г., г. Томск); Конференция Европейского общества исследователей БАС - ENCALS (3-6 июня 2025 г., г. Турин, Италия).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 3 статьи в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.

Внедрение результатов работы

Полученные результаты внедрены в практику работы 6-го неврологического отделения, консультативно-диагностического отделения и молекулярно-генетической лаборатории ФГБНУ РЦНН.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 188 листах машинописного текста, содержит 21 рисунок и 21 таблицу. Диссертация состоит из следующих разделов: оглавление, введение, обзор литературы, дизайн, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение, выводы, заключение и практические рекомендации, список литературы, приложения. Библиографический указатель содержит 17 отечественных и 309 зарубежных источников литературы.

Благодарности

Автор выражает глубокую благодарность и искреннюю признательность научному руководителю д.м.н., профессору М. Н. Захаровой за неоценимую помощь в планировании и реализации настоящего исследования, поддержку и доверие на всех этапах работы.

Особую благодарность автор выражает руководству НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи, академикам РАН Д. Ю. Логунову и А. Л. Гинцбургу, за организационную поддержку и возможность выполнения лабораторного этапа настоящего исследования на базе центра.

Отдельную благодарность автор выражает к.б.н. А. И. Тухватулину за помощь при проведении мультиплексного анализа панели молекулярных биомаркеров, к.б.н. Д. А. Бурмистровой за содействие в реализации метода реакции затравочной амплификации белка TDP-43, а также к.б.н. Н. Ю. Абрамычевой за консультирование и содействие в проведении молекулярно-генетической части исследования.

Автор также благодарит сотрудников 6-го неврологического отделения ФГБНУ РЦНН за содействие в наборе пациентов и проведении клинической части исследования.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология бокового амиотрофического склероза

Распространённость бокового амиотрофического склероза (БАС) в европейских популяциях и среди лиц европейского происхождения оценивается в диапазоне от 2,6 до 3,0 случаев на 100 000 населения [Es M.A. van et al., 2017; Huisman M.H.B. et al., 2011; Wittie M. et al., 2013]. Пожизненный риск развития заболевания составляет примерно 1:350 для мужчин и 1:400 для женщин [Al-Chalabi A., Hardiman O., 2013; Es M.A. van et al., 2017]. Распространённость БАС, вероятно, будет увеличиваться вследствие старения популяции и совершенствования методов патогенетической терапии и паллиативной поддержки пациентов, которые способствуют увеличению продолжительности жизни [Arthur K.C. et al., 2016; Gowland A. et al., 2019]. Боковой амиотрофический склероз сохраняет статус орфанного заболевания, и результаты крупного международного метаанализа показывают, что в среднем заболеваемость в мире составляет 1,68 случая на 100 000 человеко-лет наблюдения, а значения этого показателя существенно различаются между регионами [Marin B. et al., 2017a; Ермилов Е.А., Исаева (Петроченко) Н.В., 2023; Первушина Е.В., Кутлубаев М.А., Бахтиярова К.З., 2025]. В популяциях, с преобладающим европейским происхождением, включая страны Европы и Северной Америки, регистрируемая частота заболевания превышает средний мировой уровень и колеблется в пределах 1,71-1,89 на 100 000 населения [Longinetti E., Fang F., 2019]. На азиатском континенте показатели ниже, в странах Южной Азии - 0,73 на 100 000, в Западной Азии - 0,94 на 100 000, тогда как наиболее высокая заболеваемость зафиксирована в Океании и достигает 2,25 на 100 000 населения [Marin B. et al., 2017b; Xu L. et al., 2020]. Частота новых случаев БАС возрастает с увеличением возраста и достигает пика в возрастной группе 60-79 лет [Feldman E.L. et al., 2022a], при этом имеются данные о различиях, связанных с этнической принадлежностью [Luna J. et al., 2019]. Ряд работ демонстрирует стабильность уровня заболеваемости в течение последних двух-трёх десятилетий [Ryan M. et al., 2019], однако другие источники указывают на возможную тенденцию к росту [Xu L. et al., 2020]. Вероятными причинами таких расхождений могут быть совершенствование методов

диагностики и изменения в подходах к регистрации случаев заболевания, что подчёркивает актуальность создания полноценных национальных и международных популяционных регистров. Даже при отсутствии единого мнения о динамике заболеваемости за последние десятилетия, ожидается, что в будущем её уровень будет возрастать вследствие глобального старения населения [Arthur K.C. et al., 2016]. В России на настоящий момент отсутствуют большие эпидемиологические исследования по заболеваемости и распространенности БАС, но исследование, проведенное по г. Москве [Brylev L. et al., 2020], демонстрирует, что заболеваемость в российской популяции может составлять 1,25 случая на 100 000 человек в год (95% ДИ 0,78-1,89).

Кроме того, эпидемиологические исследования, проведенные за пределами Европы также крайне ограничены, однако те немногие исследования, которые имеются, свидетельствуют о различиях в распространённости БАС среди афроамериканцев, коренных народов Америки, латиноамериканцев и лиц европейского происхождения [Es M.A. van et al., 2017; Gordon P.H. et al., 2013a; Roberts A.L. et al., 2016]. Имеющиеся данные позволяют предположить, что показатели заболеваемости и распространённости БАС ниже среди групп населения со смешанным происхождением по сравнению с популяциями европейского происхождения, а также указывают на различия в возрасте дебюта заболевания у генетически неоднородных групп населения [Chio A. et al., 2013; Es M.A. van et al., 2017; Wittie M. et al., 2013].

В большинстве популяционных исследований было показано, что мужчины болеют БАС чаще женщин, при соотношении заболеваемости мужчин к женщинам, составляющим 1,2-1,5:1 [Es M.A. van et al., 2017; Huisman M.H.B. et al., 2011; Wittie M. et al., 2013]. Выживаемость при БАС существенно варьирует, однако в среднем пациенты погибают от дыхательной недостаточности через 3-4 года после появления первых симптомов заболевания [Es M.A. van et al., 2017; Huisman M.H.B. et al., 2011; Wittie M. et al., 2013]. Важную роль в заболеваемости играет генетический фактор: наследственная предрасположенность выше в парах «мать-дочь» [Ryan M. et al., 2019], а наиболее распространённой мутацией, связанной с

риском развития БАС является экспансия гексануклеотидных повторов G4C2 в гене c9orf72 [Murphy N.A. et al., 2017]. Таким образом, развитие БАС обусловлено сложным взаимодействием возрастных, половых, генетических и эпигенетических факторов [Chio A. et al., 2020a], факторов окружающей среды, что имеет большое значение для клинической оценки и прогноза в каждом отдельно взятом случае, организации доклинических и клинических исследований новых персонифицированных методов лечения.

1.2 Этиология и патогенетические механизмы БАС

Подобно другим нейродегенеративным заболеваниям, предполагается, что БАС обусловлен совокупным влиянием генетических факторов, факторов окружающей среды и возраст-ассоциированных изменений в организме [Алексеева Т.М. и др., 2018; Хабибрахманов А.Н. и др., 2025]. В настоящее время для генетически детерминированных форм БАС известно более 40 каузальных генов [Mead R.J. et al., 2023], и ожидается, что в дальнейшем будут выявлены новые генетические формы заболевания. Генетическая архитектура БАС представляется сложной: моногенные мутации с высокой пенетрантностью обуславливают примерно 15% случаев заболевания, однако как распространённые, так и редкие генетические варианты с малой и умеренной пенетрантностью, по-видимому, также вносят вклад в риск развития заболевания. Общая наследуемость БАС считается высокой и у пациентов со спорадической формой заболевания оценивается в пределах 30-60 % [Al-Chalabi A. et al., 2010; Ryan M. et al., 2019]. Риск развития БАС у родственников первой степени родства пациентов с БАС примерно вдвое выше, чем в общей популяции [Al-Chalabi A. et al., 2010].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шевчук Денис Владимирович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамычева Н. Ю., Лысогорская Е. В., Шпилюкова Ю. А. и др. Молекулярная структура бокового амиотрофического склероза в российской популяции. // Нервно-Мышечные Болезни. 2016. Т. 6. N0 4. С. 21-27.

2. Алексеева (Ярцева) Т. М., Стучевская Т. Р., Демешонок (Барданова) В. С. Боковой амиотрофический склероз: механизмы патогенеза и новые подходы к фармакотерапии (обзор литературы). // Нервно-Мышечные Болезни. 2018. Т. 8. N0 4. С. 12-18.

3. Бакулин И. С., Закройщикова И. В., Супонева Н. А., Захарова М. Н. Боковой амиотрофический склероз: клиническая гетерогенность и подходы к классификации. // Нервно-мышечные болезни. 2017. Т. 7. N0 3. С. 10-20.

4. Ермилов Е. А., Исаева (Петроченко) Н. В. Эпидемиология бокового амиотрофического склероза в Красноярском крае. // Нервно-Мышечные Болезни. 2023. Т. 13. N0 4. С. 20-29.

5. Захарова М. Н., Авдюнина И. А., Лысогорская (Кутакова) Е. В. и др. Рекомендации по оказанию паллиативной помощи при боковом амиотрофическом склерозе. // Нервно-Мышечные Болезни. 2014. N0 4. С. 4-11.

6. Кутлубаев М. А. Перспективные подходы к патогенетической терапии бокового амиотрофического склероза. // Журнал Неврологии И Психиатрии Им. С.С. Корсакова. 2024. Т. 124. N0 4. С. 13-21.

7. Кутлубаев М. А., Арепринцева Д. К., Первушина Е. В., Брылев Л. В. Когнитивные нарушения при боковом амиотрофическом склерозе. // Неврология, Нейропсихиатрия, Психосоматика. 2023. Т. 15. N0 2. С. 68-74.

8. Нужный Е. П., Минаев И. В., Протопопова А. О. и др. Сочетание спиноцеребеллярной атаксии и болезни двигательного нейрона, ассоциированное с мутацией в гене SOD1. // Медицинская Генетика. 2023. Т. 22. N0 9. С. 53-58.

9. Первушина Е. В., Кутлубаев М. А., Бахтиярова К. З. Клинико-эпидемиологические особенности бокового амиотрофического склероза в Республике Башкортостан (Россия). // Нервно-Мышечные Болезни. 2025. Т. 15. N0 2. С. 48-57.

10.Первушина Е. В., Кутлубаев М. А., Качемаева О. В., Закирова Э. Н. Сочетание бокового амиотрофического склероза с симптомами прогрессирующего надъядерного паралича. // Российский Неврологический Журнал. 2025. Т. 30. No 1. С. 40-45.

11.Федотова Е. Ю., Абрамычева Н. Ю., Мороз А. А. и др. Гены ATXN2 и с9orf72 как универсальные факторы развития различных нейродегенеративных заболеваний. // Неврологический Журнал. 2016. Т. 21. No 6. С. 323-329.

12.Хабибрахманов А. Н., Ахмадиева Л. А., Нагиев К. К., Мухамедьяров М. А. Механизмы развития дисфункции нервно-мышечных синапсов при боковом амиотрофическом склерозе. // Анналы Клинической И Экспериментальной Неврологии. 2025. Т. 19. No 1. С. 53-61.

13.Хабибрахманов А. Н., Мухамедьяров М. А., Богданов Э. И. Биомаркеры бокового амиотрофического склероза. // Журнал Неврологии И Психиатрии Им. С.С. Корсакова. 2022. Т. 122. No 5. С. 30-35.

14.Шпилюкова Ю. А., Федотова Е. Ю. Лобно-Височная Деменция: Клиника, Диагностика, Лечение. // Неврологический Журнал Им. Л.О. Бадаляна. 2022. Т. 3. No 1. С. 14-24.

15.Шпилюкова Ю. А., Федотова Е. Ю., Бердникович Е. С. et al. с9orf72-ассоциированная форма лобно-височной деменции в российской популяции. // Журнал Неврологии И Психиатрии Им. С.С. Корсакова. 2020. Т. 120. No 9. С. 98106.

16.Afroz T., Hock E.-M., Ernst P., et al. Functional and dynamic polymerization of the ALS-linked protein TDP-43 antagonizes its pathologic aggregation. Nature Communications, 2017, vol. 8, no. 1, p. 45.

17.Agah E., Mojtabavi H., Behkar A., Heidari A., Ajdari A., Shaka Z., Mousavi S.V., Firoozeh N., Tafakhori A., Rezaei N. CSF and blood levels of neurofilaments, T-tau, P-tau, and A042 in amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Journal of Translational Medicine, 2024, vol. 22, no. 1, p. 953.

18.Al-Chalabi A., Fang F., Hanby M.F., et al. An estimate of amyotrophic lateral sclerosis heritability using twin data. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2010, vol. 81, no. 12, pp. 1324-1326.

19.Al-Chalabi A., Hardiman O. The epidemiology of ALS: a conspiracy of genes, environment and time. Nature Reviews Neurology, 2013, vol. 9, no. 11, pp. 617-628.

20.Al-Chalabi A., Hardiman O., Kiernan M.C., et al. Amyotrophic lateral sclerosis: moving towards a new classification system. The Lancet Neurology, 2016, vol. 15, no. 11, pp. 1182-1194.

21.Al-Chalabi A., Lewis C.M. Modelling the effects of penetrance and family size on rates of sporadic and familial disease. Human Heredity, 2011, vol. 71, no. 4, pp. 281-288.

22.Andersen P.M., Al-Chalabi A. Clinical genetics of amyotrophic lateral sclerosis: what do we really know? Nature Reviews Neurology, 2011, vol. 7, no. 11, pp. 603-615.

23.Andersen P.M., Forsgren L., Binzer M., et al. Autosomal recessive adult-onset amyotrophic lateral sclerosis associated with homozygosity for Asp90Ala CuZn-superoxide dismutase mutation. Brain, 1996, vol. 119, pt. 4, pp. 1153-1172.

24.Andrews J.A., Jackson C.E., Heiman-Patterson T.D., et al. Real-world evidence of riluzole effectiveness in treating amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2020, vol. 21, no. 7-8, pp. 509-518.

25.Anoop A., Singh P.K., Jacob R.S., Maji S.K. CSF biomarkers for Alzheimer's disease diagnosis. International Journal of Alzheimer's Disease, 2010, vol. 2010, p. 606802.

26.Arai T., Hasegawa M., Akiyama H., et al. TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2006, vol. 351, no. 3, pp. 602-611.

27.Arisato T., Okubo R., Arata H., et al. Clinical and pathological studies of familial amyotrophic lateral sclerosis with SOD1 H46R mutation in large Japanese families. Acta Neuropathologica, 2003, vol. 106, no. 6, pp. 561-568.

28.Arthur K.C., Calvo A., Price T.R., et al. Projected increase in amyotrophic lateral sclerosis from 2015 to 2040. Nature Communications, 2016, vol. 7, p. 12408.

29.Bahia El Idrissi N., Bosch S., Ramaglia V., et al. Complement activation at the motor endplates in amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neuroinflammation, 2016, vol. 13, p. 72.

30.Balendra R., Al Khleifat A., Fang T., Al-Chalabi A. A standard operating procedure for King's ALS clinical staging. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2019, vol. 20, no. 3-4, pp. 159-164.

31.Bandres-Ciga S., Noyce A.J., Hemani G., et al. Shared polygenic risk and causal inferences in amyotrophic lateral sclerosis. Annals of Neurology, 2019, vol. 85, no. 4, pp. 470-481.

32.Baughn M.W., Melamed Z., Lopez-Erauskin J., et al. Mechanism of STMN2 cryptic splice-polyadenylation and its correction for TDP-43 proteinopathies. Science, 2023, vol. 379, no. 6637, pp. 1140-1149.

33.Beck J., Poulter M., Hensman D., et al. Large C9orf72 hexanucleotide repeat expansions are seen in multiple neurodegenerative syndromes and are more frequent than expected in the UK population. American Journal of Human Genetics, 2013, vol. 92, no. 3, pp. 345-353.

34.Becker L.A., Huang B., Bieri G., et al. Therapeutic reduction of ataxin-2 extends lifespan and reduces pathology in TDP-43 mice. Nature, 2017, vol. 544, no. 7650, pp. 367-371.

35.Beers D.R., Appel S.H. Immune dysregulation in amyotrophic lateral sclerosis: mechanisms and emerging therapies. The Lancet Neurology, 2019, vol. 18, no. 2, pp. 211-220.

36.Benatar M., Robertson J., Andersen P.M. Amyotrophic lateral sclerosis caused by SOD1 variants: from genetic discovery to disease prevention. The Lancet Neurology, 2025, vol. 24, no. 1, pp. 77-86.

37.Benatar M., Turner M.R., Wuu J. Presymptomatic amyotrophic lateral sclerosis: from characterization to prevention. Current Opinion in Neurology, 2023, vol. 36, no. 4, pp. 360-364.

38.Benatar M., Wuu J. Presymptomatic studies in ALS: rationale, challenges, and approach. Neurology, 2012, vol. 79, no. 16, pp. 1732-1739.

39.Benatar M., Wuu J., Andersen P.M., et al. Design of a randomized, placebo-controlled, phase 3 trial of tofersen initiated in clinically presymptomatic SOD1 variant carriers: the ATLAS study. Neurotherapeutics, 2022, vol. 19, no. 4, pp. 1248-1258.

40.Benatar M., Wuu J., Andersen P.M., et al. Neurofilament light: a candidate biomarker of presymptomatic amyotrophic lateral sclerosis and phenoconversion. Annals of Neurology, 2018, vol. 84, no. 1, pp. 130-139.

41.Benatar M., Wuu J., Lombardi V., et al. Neurofilaments in presymptomatic ALS and the impact of genotype. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2019, vol. 20, no. 7-8, pp. 538-548.

42.Benatar M., Wuu J., McHutchison C., et al. Preventing amyotrophic lateral sclerosis: insights from presymptomatic neurodegenerative diseases. Brain, 2022, vol. 145, no. 1, pp. 27-44.

43.Blair H.A. Tofersen: first approval. Drugs, 2023, vol. 83, no. 11, pp. 1039-1043.

44.Boeynaems S., Alberti S., Fawzi N.L., et al. Protein phase separation: a new phase in cell biology. Trends in Cell Biology, 2018, vol. 28, no. 6, pp. 420-435.

45.Boeynaems S., Bogaert E., Van Damme P., Van Den Bosch L. Inside out: the role of nucleocytoplasmic transport in ALS and FTLD. Acta Neuropathologica, 2016, vol. 132, no. 2, pp. 159-173.

46.Bono N., Fruzzetti F., Farinazzo G., Candiani G., Marcuzzo S. Perspectives in amyotrophic lateral sclerosis: biomarkers, omics, and gene therapy informing disease and treatment. International Journal of Molecular Sciences, 2025, vol. 26, no. 12, p. 5671.

47.Borras C., Canonica J., Jorieux S., et al. CFH exerts anti-oxidant effects on retinal pigment epithelial cells independently from protecting against membrane attack complex. Scientific Reports, 2019, vol. 9, no. 1, p. 13873.

48.Borras C., Delaunay K., Slaoui Y, et al. Mechanisms of FH protection against neovascular AMD. Frontiers in Immunology, 2020, vol. 11.

49.Bourke S.C., Tomlinson M., Williams T.L., et al. Effects of non-invasive ventilation on survival and quality of life in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised controlled trial. The Lancet Neurology, 2006, vol. 5, no. 2, pp. 140-147.

50.Braak H., Brettschneider J., Ludolph A.C., et al. Amyotrophic lateral sclerosis: a model of corticofugal axonal spread. Nature Reviews Neurology, 2013, vol. 9, no. 12, pp. 708714.

51.Bradford D., Rodgers K.E. Advancements and challenges in amyotrophic lateral sclerosis. Frontiers in Neuroscience, 2024, vol. 18, p. 1401706.

52.Brettschneider J., Arai K., Del Tredici K., et al. TDP-43 pathology and neuronal loss in amyotrophic lateral sclerosis spinal cord. Acta Neuropathologica, 2014, vol. 128, no. 3, pp. 423-437.

53.Brettschneider J., Del Tredici K., Toledo J.B., et al. Stages of pTDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Annals of Neurology, 2013, vol. 74, no. 1, pp. 20-38.

54.Brettschneider J., Lehmensiek V., Mogel H., et al. Proteome analysis reveals candidate markers of disease progression in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Neuroscience Letters, 2010, vol. 468, no. 1, pp. 23-27.

55.Brooks B.R., Miller R.G., Swash M., et al. El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Other Motor Neuron Disorders, 2000, vol. 1, no. 5, pp. 293-299.

56.Brooks B.R., Thisted A.R., Appel S.H., et al. Treatment of pseudobulbar affect in ALS with dextromethorphan/quinidine: a randomized trial. Neurology, 2004, vol. 63, no. 8, pp. 1364-1370.

57.Broom W.J., Russ C., Sapp P.C., et al. Variants in candidate ALS modifier genes linked to Cu/Zn superoxide dismutase do not explain divergent survival phenotypes. Neuroscience Letters, 2006, vol. 392, no. 1, pp. 52-57.

58. Brown A.-L., Wilkins O.G., Keuss M.J., et al. TDP-43 loss and ALS-risk SNPs drive mis-splicing and depletion of UNC13A. Nature, 2022, vol. 603, no. 7899, pp. 131-137.

59.Brown R.H., Al-Chalabi A. Amyotrophic lateral sclerosis. The New England Journal of Medicine, 2017, vol. 377, no. 2, pp. 162-172.

60.Brylev L., Ataulina A., Fominykh V., et al. The epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis in Moscow (Russia). Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2020, vol. 21, no. 5-6, pp. 410-415.

61.Bunina T.L. [On intracellular inclusions in familial amyotrophic lateral sclerosis]. Zhurnal Nevropatologii i Psikhiatrii Imeni S.S. Korsakova, 1962, vol. 62, pp. 1293-1299.

62.Buratti E., Baralle F.E. Characterization and functional implications of the RNA binding properties of nuclear factor TDP-43, a novel splicing regulator of CFTR exon 9. The Journal of Biological Chemistry, 2001, vol. 276, no. 39, pp. 36337-36343.

63.Buratti E., De Conti L., Stuani C., et al. Nuclear factor TDP-43 can affect selected microRNA levels. The FEBS Journal, 2010, vol. 277, no. 10, pp. 2268-2281.

64.Burrell J.R., Halliday G.M., Kril J.J., et al. The frontotemporal dementia-motor neuron disease continuum. The Lancet, 2016, vol. 388, no. 10047, pp. 919-931.

65.Cady J., Allred P., Bali T., et al. Amyotrophic lateral sclerosis onset is influenced by the burden of rare variants in known amyotrophic lateral sclerosis genes. Annals of Neurology, 2015, vol. 77, no. 1, pp. 100-113.

66.Calingasan N.Y, Chen J., Kiaei M., Beal M.F. Beta-amyloid 42 accumulation in the lumbar spinal cord motor neurons of amyotrophic lateral sclerosis patients. Neurobiology of Disease, 2005, vol. 19, no. 1-2, pp. 340-347.

67.Chaplot K., Jarvela T.S., Lindberg I. Secreted chaperones in neurodegeneration. Frontiers in Aging Neuroscience, 2020, vol. 12, p. 268.

68.Chen H.-J., Mitchell J.C., Novoselov S., et al. The heat shock response plays an important role in TDP-43 clearance: evidence for dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. Brain, 2016, vol. 139, pt. 5, pp. 1417-1432.

69.Cherry J.D., Olschowka J.A., O'Banion M.K. Neuroinflammation and M2 microglia: the good, the bad, and the inflamed. Journal of Neuroinflammation, 2014, vol. 11, no. 1, p. 98.

70.Chia R., Chio A., Traynor B.J. Novel genes associated with amyotrophic lateral sclerosis: diagnostic and clinical implications. The Lancet Neurology, 2018, vol. 17, no. 1, pp. 94102.

71.Chiang H.-H., Forsell C., Lindstrom A.-K., et al. No common founder for C9orf72 expansion mutation in Sweden. Journal of Human Genetics, 2017, vol. 62, no. 2, pp. 321324.

72.Chio A., Calvo A., Mazzini L., et al. Extensive genetics of ALS: a population-based study in Italy. Neurology, 2012, vol. 79, no. 19, pp. 1983-1989.

73.Chio A., Calvo A., Moglia C., et al. Phenotypic heterogeneity of amyotrophic lateral sclerosis: a population based study. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2011, vol. 82, no. 7, pp. 740-746.

74.Chio A., Hammond E.R., Mora G., et al. Development and evaluation of a clinical staging system for amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2015, vol. 86, no. 1, pp. 38-44.

75.Chio A., Logroscino G., Hardiman O., et al. Prognostic factors in ALS: a critical review. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2009, vol. 10, no. 5-6, pp. 310-323.

76.Chio A., Logroscino G., Traynor B.J., et al. Global epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review of the published literature. Neuroepidemiology, 2013, vol. 41, no. 2, pp. 118-130.

77.Chio A., Mazzini L., Mora G. Disease-modifying therapies in amyotrophic lateral sclerosis. Neuropharmacology, 2020, vol. 167, p. 107986.

78.Chio A., Moglia C., Canosa A., et al. ALS phenotype is influenced by age, sex, and genetics: a population-based study. Neurology, 2020, vol. 94, no. 8, pp. e802-e810.

79.Chio A., Moglia C., Canosa A., et al. Cognitive impairment across ALS clinical stages in a population-based cohort. Neurology, 2019, vol. 93, no. 10, pp. e984-e994.

80.Colletti T., Agnello L., Spataro R., et al. Prognostic role of CSF p-amyloid 1-42/1-40 ratio in patients affected by amyotrophic lateral sclerosis. Brain Sciences, 2021, vol. 11, no. 3, p. 302.

81.Colombo E., Poletti B., Maranzano A., et al. Motor, cognitive and behavioural profiles of C9orf72 expansion-related amyotrophic lateral sclerosis. Journal ofNeurology, 2023, vol. 270, no. 2, pp. 898-908.

82.Colonna M., Butovsky O. Microglia function in the central nervous system during health and neurodegeneration. Annual Review of Immunology, 2017, vol. 35, pp. 441-468.

83.Cordts I., Wachinger A., Scialo C., et al. TDP-43 proteinopathy specific biomarker development. Cells, 2023, vol. 12, no. 4.

84.Crippa V., Cicardi M.E., Ramesh N., et al. The chaperone HSPB8 reduces the accumulation of truncated TDP-43 species in cells and protects against TDP-43-mediated toxicity. Human Molecular Genetics, 2016, vol. 25, no. 18, pp. 3908-3924.

85.Crippa V., D'Agostino V.G., Cristofani R., et al. Transcriptional induction of the heat shock protein B8 mediates the clearance of misfolded proteins responsible for motor neuron diseases. Scientific Reports, 2016, vol. 6, no. 1, p. 22827.

86.Cudkowicz M.E., McKenna-Yasek P., Sapp P.E., et al. Epidemiology of mutations in superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis. Annals of Neurology, 1997, vol. 41, no. 2, pp. 210-221.

87.Cunin P., Beauvillain C., Miot C., et al. Clusterin facilitates apoptotic cell clearance and prevents apoptotic cell-induced autoimmune responses. Cell Death & Disease, 2016, vol. 7, no. 5, pp. e2215-e2215.

88.DeJesus-Hernandez M., Mackenzie I.R., Boeve B.F., et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron, 2011, vol. 72, no. 2, pp. 245-256.

89.Delaye J.B., Lanznaster D., Veyrat-Durebex C., et al. Behavioral, hormonal, inflammatory, and metabolic effects associated with FGF21-pathway activation in an ALS mouse model. Neurotherapeutics, 2021, vol. 18, no. 1, pp. 297-308.

90.Desikan R.S., Thompson W.K., Holland D., et al. The role of clusterin in amyloid-ß-associated neurodegeneration. JAMA Neurology, 2014, vol. 71, no. 2, pp. 180-187.

91.Doble A. The pharmacology and mechanism of action of riluzole. Neurology, 1996, vol. 47, no. 6 suppl. 4, pp. S233-S241.

92.Douglas A.G.L., Baralle D. Reduced penetrance of gene variants causing amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Medical Genetics, 2024, vol. 61, no. 3, pp. 294-297.

93.Drory V.E., Birnbaum M., Korczyn A.D., Chapman J. Association of APOE epsilon4 allele with survival in amyotrophic lateral sclerosis. Journal of the Neurological Sciences, 2001, vol. 190, no. 1-2, pp. 17-20.

94.Dupuis L., Pradat P.-F., Ludolph A.C., Loeffler J.-P. Energy metabolism in amyotrophic lateral sclerosis. The Lancet Neurology, 2011, vol. 10, no. 1, pp. 75-82.

95.EDARAVONE (MCI-186) ALS 16 STUDY GROUP. A post-hoc subgroup analysis of outcomes in the first phase III clinical study of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2017, vol. 18, no. suppl. 1, pp. 11-19.

96.EFNS Task Force on Diagnosis and Management of Amyotrophic Lateral Sclerosis, Andersen P.M., Abrahams S., et al. EFNS guidelines on the clinical management of amyotrophic lateral sclerosis (MALS)—revised report of an EFNS task force. European Journal of Neurology, 2012, vol. 19, no. 3, pp. 360-375.

97.Ekhtiari Bidhendi E., Bergh J., Zetterström P., et al. Mutant superoxide dismutase aggregates from human spinal cord transmit amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathologica, 2018, vol. 136, no. 6, pp. 939-953.

98.Fang T., Al Khleifat A., Meurgey J.-H., et al. Stage at which riluzole treatment prolongs survival in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a retrospective analysis of data from a dose-ranging study. The Lancet Neurology, 2018, vol. 17, no. 5, pp. 416-422.

99.Fang T., Al Khleifat A., Stahl D.R., et al. Comparison of the King's and MiToS staging systems for ALS. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2017, vol. 18, no. 3-4, pp. 227-232.

100. Fecto F., Yan J., Vemula S.P., et al. SQSTM1 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Archives of Neurology, 2011, vol. 68, no. 11, pp. 14401446.

101. Feldman E.L., Goutman S.A., Petri S., et al. Amyotrophic lateral sclerosis. The Lancet, 2022, vol. 400, no. 10360, pp. 1363-1380.

102. Ferrarese C., Sala G., Riva R., et al. Decreased platelet glutamate uptake in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 2001, vol. 56, no. 2, pp. 270-272.

103. Ferraro D., Consonni D., Fini N., et al. Amyotrophic lateral sclerosis: a comparison of two staging systems in a population-based study. European Journal of Neurology, 2016, vol. 23, no. 9, pp. 1426-1432.

104. Festoff B.W. Occurrence of reduced alpha 2-macroglobulin and lowered protease inhibiting capacity in plasma of amyotrophic lateral sclerosis patients. Annals of the New York Academy of Sciences, 1983, vol. 421, pp. 369-376.

105. Finegan E., Chipika R.H., Li Hi Shing S., et al. Pathological crying and laughing in motor neuron disease: pathobiology, screening, intervention. Frontiers in Neurology, 2019, vol. 10, p. 260.

106. Flores-Aguilar L., Iulita M.F., Orciani C., et al. Cognitive and brain cytokine profile of non-demented individuals with cerebral amyloid-beta deposition. Journal of Neuroinflammation, 2021, vol. 18, no. 1, p. 147.

107. Foran E., Trotti D. Glutamate transporters and the excitotoxic path to motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis. Antioxidants & Redox Signaling, 2009, vol. 11, no. 7, pp. 1587-1602.

108. Forsberg K.M., Graffmo K.S., Stenvall E., et al. Widespread CNS pathology in amyotrophic lateral sclerosis homozygous for the D90A SOD1 mutation. Acta Neuropathologica, 2023, vol. 145, no. 1, pp. 13-28.

109. Foster E.M., Dangla-Valls A., Lovestone S., et al. Clusterin in Alzheimer's disease: mechanisms, genetics, and lessons from other pathologies. Frontiers in Neuroscience, 2019, vol. 13, p. 164.

110. Fratta P., Polke J.M., Newcombe J., et al. Screening a UK amyotrophic lateral sclerosis cohort provides evidence of multiple origins of the C9orf72 expansion. Neurobiology of Aging, 2015, vol. 36, no. 1, pp. 546.e1-546.e7.

111. Freischmidt A., Wieland T., Richter B., et al. Haploinsufficiency of TBK1 causes familial ALS and fronto-temporal dementia. Nature Neuroscience, 2015, vol. 18, no. 5, pp. 631-636.

112. Frick P., Sellier C., Mackenzie I.R.A., et al. Novel antibodies reveal presynaptic localization of C9orf72 protein and reduced protein levels in C9orf72 mutation carriers. Acta Neuropathologica Communications, 2018, vol. 6, no. 1, p. 72.

113. Galic M.A., Riazi K., Pittman Q.J. Cytokines and brain excitability. Frontiers in Neuroendocrinology, 2012, vol. 33, no. 1, pp. 116-125.

114. Gallagher M.D., Suh E., Grossman M., et al. TMEM106B is a genetic modifier of frontotemporal lobar degeneration with C9orf72 hexanucleotide repeat expansions. Acta Neuropathologica, 2014, vol. 127, no. 3, pp. 407-418.

115. Gambino C.M., Ciaccio A.M., Lo Sasso B., et al. The role of TAR DNA binding protein 43 (TDP-43) as a candidate biomarker of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Diagnostics, 2023, vol. 13, no. 3, p. 416.

116. Ganesalingam J., An J., Shaw C.E., et al. Combination of neurofilament heavy chain and complement C3 as CSF biomarkers for ALS. Journal of Neurochemistry, 2011, vol. 117, no. 3, pp. 528-537.

117. Genin E.C., Abou-Ali M., Paquis-Flucklinger V. Mitochondria, a key target in amyotrophic lateral sclerosis pathogenesis. Genes, 2023, vol. 14, no. 11, p. 1981.

118. Goldstein O., Inbar T., Kedmi M., et al. FUS-P525L juvenile amyotrophic lateral sclerosis and intellectual disability: evidence for association and oligogenic inheritance. Neurology: Genetics, 2022, vol. 8, no. 4, p. e200009.

119. Gómez-Pinedo U., Villar-Quiles R.N., Galán L., et al. Immununochemical markers of the amyloid cascade in the hippocampus in motor neuron diseases. Frontiers in Neurology, 2016, vol. 7.

120. Gordon P.H., Mehal J.M., Holman R.C., et al. Incidence of amyotrophic lateral sclerosis among American Indians and Alaska natives. JAMA Neurology, 2013, vol. 70, no. 4, pp. 476-480.

121. Gordon P.H., Salachas F., Lacomblez L., et al. Predicting survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis at presentation: a 15-year experience. Neuro-Degenerative Diseases, 2013, vol. 12, no. 2, pp. 81-90.

122. Gorno-Tempini M.L., Hillis A.E., Weintraub S., et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology, 2011, vol. 76, no. 11, pp. 1006-1014.

123. Goutman S.A., Chen K.S., Paez-Colasante X., Feldman E.L. Emerging understanding of the genotype-phenotype relationship in amyotrophic lateral sclerosis. Handbook of Clinical Neurology, 2018, vol. 148, pp. 603-623.

124. Goutman S.A., Feldman E.L. Voicing the need for amyotrophic lateral sclerosis environmental research. JAMA Neurology, 2020, vol. 77, no. 5, pp. 543-544.

125. Goutman S.A., Hardiman O., Al-Chalabi A., et al. Emerging insights into the complex genetics and pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis. The Lancet Neurology, 2022, vol. 21, no. 5, pp. 465-479.

126. Gowland A., Opie-Martin S., Scott K.M., et al. Predicting the future of ALS: the impact of demographic change and potential new treatments on the prevalence of ALS in the United Kingdom, 2020-2116. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2019, vol. 20, no. 3-4, pp. 264-274.

127. Grad L.I., Rouleau G.A., Ravits J., Cashman N.R. Clinical spectrum of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2017, vol. 7, no. 8, p. a024117.

128. Grassano M., Brodini G., De Marco G., et al. Phenotype analysis of fused in sarcoma mutations in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology: Genetics, 2022, vol. 8, no. 5, p. e200011.

129. Green A.J.E. RT-QuIC: a new test for sporadic CJD. Practical Neurology, 2019, vol. 19, no. 1, pp. 49-55.

130. Gregory J.M., Elliott E., McDade K., et al. Neuronal clusterin expression is associated with cognitive protection in amyotrophic lateral sclerosis. Neuropathology and Applied Neurobiology, 2020, vol. 46, no. 3, pp. 255-263.

131. Gregory J.M., Whiten D.R., Brown R.A., et al. Clusterin protects neurons against intracellular proteotoxicity. Acta Neuropathologica Communications, 2017, vol. 5, no. 1, p. 81.

132. Gregory J., Fagegaltier D., Phatnani H., Harms M.B. Genetics of amyotrophic lateral sclerosis. Current Genetic Medicine Reports, 2020, vol. 8, pp. 121-131.

133. Grundström E., Lindholm D., Johansson A., et al. GDNF but not BDNF is increased in cerebrospinal fluid in amyotrophic lateral sclerosis. Neuroreport, 2000, vol. 11, no. 8, pp. 1781-1783.

134. Guha A., Si Y, Smith R., et al. The myokine FGF21 associates with enhanced survival in ALS and mitigates stress-induced cytotoxicity. [Preprint] bioRxiv, 2024, p. 2024.09.11.611693.

135. Hardiman O., Al-Chalabi A., Chio A., et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Nature Reviews Disease Primers, 2017, vol. 3, p. 17071.

136. Hardiman O., van den Berg L.H., Kiernan M.C. Clinical diagnosis and management of amyotrophic lateral sclerosis. Nature Reviews Neurology, 2011, vol. 7, no. 11, pp. 639-649.

137. Hemerková P., Valis M. Role of oxidative stress in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis: antioxidant metalloenzymes and therapeutic strategies. Biomolecules, 2021, vol. 11, no. 3, p. 437.

138. Holm0y T., Bj0rgo K., Roos P.M. Slowly progressing amyotrophic lateral sclerosis caused by H46R SOD1 mutation. European Neurology, 2007, vol. 58, no. 1, pp. 57-58.

139. Huang M., Liu Y.U., Yao X., et al. Variability in SOD1-associated amyotrophic lateral sclerosis: geographic patterns, clinical heterogeneity, molecular alterations, and therapeutic implications. Translational Neurodegeneration, 2024, vol. 13, no. 1, p. 28.

140. Huijbers M.G., Niks E.H., Klooster R., et al. Myasthenia gravis with muscle specific kinase antibodies mimicking amyotrophic lateral sclerosis. Neuromuscular Disorders, 2016, vol. 26, no. 6, pp. 350-353.

141. Huisman M.H.B., de Jong S.W., van Doormaal P.T.C., et al. Population based epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis using capture-recapture methodology. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2011, vol. 82, no. 10, pp. 1165-1170.

142. Iacoangeli A., Al Khleifat A., Jones A.R., et al. C9orf72 intermediate expansions of 24-30 repeats are associated with ALS. Acta Neuropathologica Communications, 2019, vol. 7, no. 1, p. 115.

143. Iacoangeli A., Dilliott A.A., Al Khleifat A., et al. Oligogenic structure of amyotrophic lateral sclerosis has genetic testing, counselling and therapeutic implications. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2025, vol. 96, pp. 928936.

144. Ibañez K., Jadhav B., Zanovello M., et al. Increased frequency of repeat expansion mutations across different populations. Nature Medicine, 2024, vol. 30, no. 11, pp. 33573368.

145. Ingre C., Chen L., Zhan Y, et al. Lipids, apolipoproteins, and prognosis of amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 2020, vol. 94, no. 17, pp. e1835-e1844.

146. Ingre C., Roos P.M., Piehl F., et al. Risk factors for amyotrophic lateral sclerosis. Clinical Epidemiology, 2015, vol. 7, pp. 181-193.

147. Ito H., Kamei T., Odake S., et al. An autopsy case of amyotrophic lateral sclerosis with diaphragm pacing. Internal Medicine, 2016, vol. 55, no. 23, pp. 3511-3513.

148. Izumikawa K., Nobe Y, Yoshikawa H., et al. TDP-43 stabilises the processing intermediates of mitochondrial transcripts. Scientific Reports, 2017, vol. 7, no. 1, p. 7709.

149. Jenkins T.M., Alix J.J.P., Fingret J., et al. Longitudinal multi-modal muscle-based biomarker assessment in motor neuron disease. Journal of Neurology, 2020, vol. 267, no. 1, pp. 244-256.

150. Jiang J., Zhu Q., Gendron T.F., et al. Gain of toxicity from ALS/FTD-linked repeat expansions in C9ORF72 is alleviated by antisense oligonucleotides targeting GGGGCC-containing RNAs. Neuron, 2016, vol. 90, no. 3, pp. 535-550.

151. Jirak P., Stechemesser L., Moré E., et al. Clinical implications of fetuin-A. Advances in Clinical Chemistry, 2019, vol. 89, pp. 79-130.

152. Johnson J.O., Mandrioli J., Benatar M., et al. Exome sequencing reveals VCP mutations as a cause of familial ALS. Neuron, 2010, vol. 68, no. 5, pp. 857-864.

153. Johnson S.A., Fang T., De Marchi F., et al. Pharmacotherapy for amyotrophic lateral sclerosis: a review of approved and upcoming agents. Drugs, 2022, vol. 82, no. 13, pp. 1367-1388.

154. Juranek J.K., Daffu G.K., Geddis M.S., et al. Soluble RAGE treatment delays progression of amyotrophic lateral sclerosis in SOD1 mice. Frontiers in Cellular Neuroscience, 2016, vol. 10.

155. Juranek J.K., Daffu G.K., Wojtkiewicz J., et al. Receptor for advanced glycation end products and its inflammatory ligands are upregulated in amyotrophic lateral sclerosis. Frontiers in Cellular Neuroscience, 2015, vol. 9, p. 485.

156. Kabashi E., Valdmanis P.N., Dion P., et al. TARDBP mutations in individuals with sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature Genetics, 2008, vol. 40, no. 5, pp. 572-574.

157. Kawamata H., Manfredi G. Mitochondrial dysfunction and intracellular calcium dysregulation in ALS. Mechanisms of Ageing and Development, 2010, vol. 131, no. 78, pp. 517-526.

158. Kim J., Onstead L., Randle S., et al. Aß40 inhibits amyloid deposition in vivo. Journal of Neuroscience, 2007, vol. 27, no. 3, pp. 627-633.

159. Kim Y, Park J., Choi Y.K. The role of astrocytes in the central nervous system focused on BK channel and heme oxygenase metabolites: a review. Antioxidants, 2019, vol. 8, no. 5, p. 121.

160. Kimura F., Fujimura C., Ishida S., et al. Progression rate of ALSFRS-R at time of diagnosis predicts survival time in ALS. Neurology, 2006, vol. 66, no. 2, pp. 265-267.

161. Kj^ldgaard A.-L., Pilely K., Olsen K.S., et al. Prediction of survival in amyotrophic lateral sclerosis: a nationwide, Danish cohort study. BMC Neurology, 2021, vol. 21, p. 164.

162. Klicova K., Mares J., Mensikova K., et al. Utilizing neurodegenerative markers for the diagnostic evaluation of amyotrophic lateral sclerosis. European Journal of Medical Research, 2024, vol. 29, no. 1, p. 31.

163. Komine O., Yamanaka K. Neuroinflammation in motor neuron disease. Nagoya Journal of Medical Science, 2015, vol. 77, no. 4, pp. 537-549.

164. Korobeynikov V.A., Lyashchenko A.K., Blanco-Redondo B., et al. Antisense oligonucleotide silencing of FUS expression as a therapeutic approach in amyotrophic lateral sclerosis. Nature Medicine, 2022, vol. 28, no. 1, pp. 104-116.

165. Krawczuk D., Mroczko P., Winkel I., Mroczko B. The diagnostic value of cerebrospinal fluid neurogranin in neurodegenerative diseases. International Journal of Molecular Sciences, 2024, vol. 25, no. 24, p. 13578.

166. Kuo P.-H., Chiang C.-H., Wang Y.-T., et al. The crystal structure of TDP-43 RRM1-DNA complex reveals the specific recognition for UG- and TG-rich nucleic acids. Nucleic Acids Research, 2014, vol. 42, no. 7, pp. 4712-4722.

167. Kuo Y.-C., Yang C.-C., Tsai L.-K. Exploring CSF biomarkers in amyotrophic lateral sclerosis: highlighting the significance of TDP-43. Journal of the Neurological Sciences, 2025, vol. 472, p. 123479.

168. Lanznaster D., de Assis D.R., Corcia P., et al. Metabolomics biomarkers: a strategy toward therapeutics improvement in ALS. Frontiers in Neurology, 2018, vol. 9.

169. Lanznaster D., Hergesheimer R.C., Bakkouche S.E., et al. A01-42 and tau as potential biomarkers for diagnosis and prognosis of amyotrophic lateral sclerosis. International Journal of Molecular Sciences, 2020, vol. 21, no. 8.

170. Lechtzin N., Cudkowicz M.E., de Carvalho M., et al. Respiratory measures in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2018, vol. 19, no. 5-6, pp. 321-330.

171. Lee I., Kazamel M., McPherson T., et al. Fat mass loss correlates with faster disease progression in amyotrophic lateral sclerosis patients: exploring the utility of dual-energy x-ray absorptiometry in a prospective study. PLOS ONE, 2021, vol. 16, no. 5, p. e0251087.

172. Li C., Ou R., Wei Q., Shang H. Shared genetic links between amyotrophic lateral sclerosis and obesity-related traits: a genome-wide association study. Neurobiology of Aging, 2021, vol. 102, pp. 211.e1-211.e9.

173. Li K., Li J., Zheng J., Qin S. Reactive astrocytes in neurodegenerative diseases. Aging and Disease, 2019, vol. 10, no. 3, pp. 664-675.

174. Li Y., Smith V., Skinner S., et al. Effect of complement C3 inhibition with pegcetacoplan in an iPSC-derived ALS neuromuscular junction model of neuroinflammation (P13-4.004). Neurology, 2023, vol. 100, no. 17 suppl. 2, p. 4341.

175. Liddelow S.A., Barres B.A. Reactive astrocytes: production, function, and therapeutic potential. Immunity, 2017, vol. 46, no. 6, pp. 957-967.

176. Lin C.L., Bristol L.A., Jin L., et al. Aberrant RNA processing in a neurodegenerative disease: the cause for absent EAAT2, a glutamate transporter, in amyotrophic lateral sclerosis. Neuron, 1998, vol. 20, no. 3, pp. 589-602.

177. Liu Y, Dodart J.-C., Tran H., et al. Variant-selective stereopure oligonucleotides protect against pathologies associated with C9orf72-repeat expansion in preclinical models. Nature Communications, 2021, vol. 12, no. 1, p. 847.

178. Longinetti E., Fang F. Epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: an update of recent literature. Current Opinion in Neurology, 2019, vol. 32, no. 5, pp. 771-776.

179. Ludolph A., Drory V., Hardiman O., et al. A revision of the El Escorial criteria— 2015. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2015, vol. 16, no. 5-6, pp. 291-292.

180. Luna J., Diagana M., Ait Aissa L., et al. Clinical features and prognosis of amyotrophic lateral sclerosis in Africa: the TROPALS study. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2019, vol. 90, no. 1, pp. 20-29.

181. Lunetta C., Moglia C., Lizio A., et al. The Italian multicenter experience with edaravone in amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neurology, 2020, vol. 267, no. 11, pp. 3258-3267.

182. Ma X.R., Prudencio M., Koike Y., et al. TDP-43 represses cryptic exon inclusion in the FTD-ALS gene UNC13A. Nature, 2022, vol. 603, no. 7899, pp. 124-130.

183. Mackenzie I.R., Rademakers R., Neumann M. TDP-43 and FUS in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. The Lancet Neurology, 2010, vol. 9, no. 10, pp. 995-1007.

184. Maier M., Welt T., Wirth F., et al. A human-derived antibody targets misfolded SOD1 and ameliorates motor symptoms in mouse models of amyotrophic lateral sclerosis. Science Translational Medicine, 2018, vol. 10, no. 470, p. eaah3924.

185. Majumder V., Gregory J.M., Barria M.A., et al. TDP-43 as a potential biomarker for amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. BMC Neurology, 2018, vol. 18, no. 1, p. 90.

186. Maranzano A., Verde F., Dubini A., et al. Association of APOE genotype and cerebrospinal fluid Ap and tau biomarkers with cognitive and motor phenotype in amyotrophic lateral sclerosis. European Journal of Neurology, 2024, vol. 31, no. 9, p. e16374.

187. Marin B., Boumediene F., Logroscino G., et al. Variation in worldwide incidence of amyotrophic lateral sclerosis: a meta-analysis. International Journal of Epidemiology, 2017, vol. 46, no. 1, pp. 57-74.

188. Marin B., Boumediene F., Logroscino G., et al. Variation in worldwide incidence of amyotrophic lateral sclerosis: a meta-analysis. International Journal of Epidemiology, 2017, vol. 46, no. 1, pp. 57-74.

189. Maruyama H., Morino H., Ito H., et al. Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis. Nature, 2010, vol. 465, no. 7295, pp. 223-226.

190. Masrori P., Van Damme P. Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. European Journal of Neurology, 2020, vol. 27, no. 10, pp. 1918-1929.

191. Mastrangelo A., Vacchiano V., Zenesini C., Ruggeri E., Baiardi S., Cherici A., Avoni P., Polischi B., Santoro F., Capellari S., Liguori R., Parchi P. Amyloid-beta co-pathology is a major determinant of the elevated plasma GFAP values in amyotrophic lateral sclerosis. International Journal of Molecular Sciences, 2023, vol. 24, no. 18, p. 13976.

192. McCann E.P., Henden L., Fifita J.A., et al. Evidence for polygenic and oligogenic basis of Australian sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Medical Genetics, 2020, p. jmedgenet-2020-106866.

193. McGrath M.S., Zhang R., Bracci P.M., et al. Systemic innate immune system restoration as a therapeutic approach for neurodegenerative disease: effects of NP001 on amyotrophic lateral sclerosis (ALS) progression. Biomedicines, 2024, vol. 12, no. 10.

194. McGurk L., Lee V.M., Trojanowksi J.Q., et al. Poly-A binding protein-1 localization to a subset of TDP-43 inclusions in amyotrophic lateral sclerosis occurs more frequently in patients harboring an expansion in C9orf72. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 2014, vol. 73, no. 9, pp. 837-845.

195. Mead R.J., Shan N., Reiser H.J., et al. Amyotrophic lateral sclerosis: a neurodegenerative disorder poised for successful therapeutic translation. Nature Reviews Drug Discovery, 2023, vol. 22, no. 3, pp. 185-212.

196. Meyer T., Boentert M., Großkreutz J., et al. Motor phenotypes of amyotrophic lateral sclerosis—a three-determinant anatomical classification based on the region of onset, propagation of motor symptoms, and the degree of upper and lower motor neuron dysfunction. Neurological Research and Practice, 2025, vol. 7, no. 1, p. 27.

197. Miller R.G., Jackson C.E., Kasarskis E.J., et al. Practice parameter update: the care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis: drug, nutritional, and respiratory therapies (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2009, vol. 73, no. 15, pp. 1218-1226.

198. Miller T.M., Cudkowicz M.E., Genge A., et al. Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS. The New England Journal of Medicine, 2022, vol. 387, no. 12, pp. 1099-1110.

199. Mizielinska S., Hautbergue G.M., Gendron T.F., et al. Amyotrophic lateral sclerosis caused by hexanucleotide repeat expansions in C9orf72: from genetics to therapeutics. The Lancet Neurology, 2025, vol. 24, no. 3, pp. 261-274.

200. Moens T.G., Da Cruz S., Neumann M., et al. Amyotrophic lateral sclerosis caused by FUS mutations: advances with broad implications. The Lancet Neurology, 2025, vol. 24, no. 2, pp. 166-178.

201. Müller K., Oh K.-W., Nordin A., et al. De novo mutations in SOD1 are a cause of ALS. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2022, vol. 93, no. 2, pp. 201206.

202. Muratet F., Teyssou E., Chiot A., et al. Impact of a frequent nearsplice SOD1 variant in amyotrophic lateral sclerosis: optimising SOD1 genetic screening for gene therapy opportunities. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2021, vol. 92, no. 9, pp. 942-949.

203. Murphy N.A., Arthur K.C., Tienari P.J., et al. Age-related penetrance of the C9orf72 repeat expansion. Scientific Reports, 2017, vol. 7, no. 1, p. 2116.

204. Nakaya T., Maragkakis M. Amyotrophic lateral sclerosis associated FUS mutation shortens mitochondria and induces neurotoxicity. Scientific Reports, 2018, vol. 8, no. 1, p. 15575.

205. Nardo G., Trolese M.C., Tortarolo M., et al. New insights on the mechanisms of disease course variability in ALS from mutant SOD1 mouse models. Brain Pathology, 2016, vol. 26, no. 2, pp. 237-247.

206. Neumann M., Sampathu D.M., Kwong L.K., et al. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science, 2006, vol. 314, no. 5796, pp. 130-133.

207. Nieves J.W., Gennings C., Factor-Litvak P., et al. Association between dietary intake and function in amyotrophic lateral sclerosis. JAMA Neurology, 2016, vol. 73, no. 12, pp. 1425-1432.

208. Niven E., Newton J., Foley J., et al. Validation of the Edinburgh Cognitive and Behavioural Amyotrophic Lateral Sclerosis Screen (ECAS): a cognitive tool for motor disorders. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2015, vol. 16, no. 3-4, pp. 172-179.

209. Nizard P., Tetley S., Le Dréan Y., et al. Stress-induced retrotranslocation of clusterin/ApoJ into the cytosol. Traffic, 2007, vol. 8, no. 5, pp. 554-565.

210. Ollier R., Fuchs A., Gauye F., et al. Improved antibody pharmacokinetics by disruption of contiguous positive surface potential and charge reduction using alternate human framework. mAbs, 2023, vol. 15, no. 1, p. 2232087.

211. Opie-Martin S., Iacoangeli A., Topp S.D., et al. The SOD1-mediated ALS phenotype shows a decoupling between age of symptom onset and disease duration. Nature Communications, 2022, vol. 13, no. 1, p. 6901.

212. Orihuela R., McPherson C.A., Harry G.J. Microglial M1/M2 polarization and metabolic states. British Journal of Pharmacology, 2016, vol. 173, no. 4, pp. 649-665.

213. Pagani M., Chio A., Valentini M.C., et al. Functional pattern of brain FDG-PET in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 2014, vol. 83, no. 12, pp. 1067-1074.

214. Paganoni S., Deng J., Jaffa M., et al. Body mass index, not dyslipidemia, is an independent predictor of survival in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle & Nerve, 2011, vol. 44, no. 1, pp. 20-24.

215. Paganoni S., Macklin E.A., Hendrix S., et al. Trial of sodium phenylbutyrate-taurursodiol for amyotrophic lateral sclerosis. The New England Journal of Medicine, 2020, vol. 383, no. 10, pp. 919-930.

216. Paganoni S., Macklin E.A., Lee A., et al. Diagnostic timelines and delays in diagnosing amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2014, vol. 15, no. 5-6, pp. 453-456.

217. Palma A., Ballarino M. Transcriptional profiling of human brain cortex identifies novel lncRNA-mediated networks dysregulated in amyotrophic lateral sclerosis. bioRxiv, 2024.

218. Pan X., Wen S.W., Bestman P.L., et al. Fetuin-A in metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis. PLOS ONE, 2020, vol. 15, no. 3, p. e0229776.

219. Park J.H., Nordstrom U., Tsiakas K., et al. The motor system is exceptionally vulnerable to absence of the ubiquitously expressed superoxide dismutase-1. Brain Communications, 2023, vol. 5, no. 1, p. fcad017.

220. Parvizi J., Anderson S.W., Martin C.O., et al. Pathological laughter and crying: a link to the cerebellum. Brain, 2001, vol. 124, pt. 9, pp. 1708-1719.

221. Plowman E.K., Watts S.A., Tabor L., et al. Impact of expiratory strength training in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle & Nerve, 2016, vol. 54, no. 1, pp. 48-53.

222. Poesen K., Van Damme P. Diagnostic and prognostic performance of neurofilaments in ALS. Frontiers in Neurology, 2018, vol. 9, p. 1167.

223. Portelius E., Olsson B., Hoglund K., et al. Cerebrospinal fluid neurogranin concentration in neurodegeneration: relation to clinical phenotypes and neuropathology. Acta Neuropathologica, 2018, vol. 136, no. 3, pp. 363-376.

224. Portelius E., Olsson B., Hoglund K., et al. Cerebrospinal fluid neurogranin concentration in neurodegeneration: relation to clinical phenotypes and neuropathology. Acta Neuropathologica, 2018, vol. 136, no. 3, pp. 363-376.

225. Prikrylova Vranova H., Henykova E., Mares J., et al. Clusterin CSF levels in differential diagnosis of neurodegenerative disorders. Journal of the Neurological Sciences, 2016, vol. 361, pp. 117-121.

226. Protter D.S.W., Parker R. Principles and properties of stress granules. Trends in Cell Biology, 2016, vol. 26, no. 9, pp. 668-679.

227. Rascovsky K., Hodges J.R., Knopman D., et al. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain, 2011, vol. 134, pt. 9, pp. 2456-2477.

228. Raulin A.-C., Doss S.V., Trottier Z.A., et al. ApoE in Alzheimer's disease: pathophysiology and therapeutic strategies. Molecular Neurodegeneration, 2022, vol. 17, no. 1, p. 72.

229. Ravits J.M., La Spada A.R. ALS motor phenotype heterogeneity, focality, and spread: deconstructing motor neuron degeneration. Neurology, 2009, vol. 73, no. 10, pp. 805-811.

230. Reis A.L.G., Maximino J.R., Lage L.A. de P.C., et al. Proteomic analysis of cerebrospinal fluid of amyotrophic lateral sclerosis patients in the presence of autologous bone marrow derived mesenchymal stem cells. Stem Cell Research & Therapy, 2024, vol. 15, p. 301.

231. Renton A.E., Majounie E., Waite A., et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron, 2011, vol. 72, no. 2, pp. 257-268.

232. Reus L.M., Jansen I.E., Mol M.O., et al. Genome-wide association study of frontotemporal dementia identifies a C9ORF72 haplotype with a median of 12-G4C2 repeats that predisposes to pathological repeat expansions. Translational Psychiatry, 2021, vol. 11, no. 1, p. 451.

233. Richards S., Aziz N., Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine, 2015, vol. 17, no. 5, pp. 405-424.

234. Riemenschneider H., Simonetti F., Sheth U., et al. Targeting the glycine-rich domain of TDP-43 with antibodies prevents its aggregation in vitro and reduces neurofilament levels in vivo. Acta Neuropathologica Communications, 2023, vol. 11, no. 1, p. 112.

235. Riley L.G., Nafisinia M., Menezes M.J., et al. FGF21 outperforms GDF15 as a diagnostic biomarker of mitochondrial disease in children. Molecular Genetics and Metabolism, 2022, vol. 135, no. 1, pp. 63-71.

236. Roberts A.L., Johnson N.J., Chen J.T., et al. Race/ethnicity, socioeconomic status, and ALS mortality in the United States. Neurology, 2016, vol. 87, no. 22, pp. 2300-2308.

237. Roche J.C., Rojas-Garcia R., Scott K.M., et al. A proposed staging system for amyotrophic lateral sclerosis. Brain, 2012, vol. 135, pt. 3, pp. 847-852.

238. Roggenbuck J., Quick A., Kolb S.J. Genetic testing and genetic counseling for amyotrophic lateral sclerosis: an update for clinicians. Genetics in Medicine, 2017, vol. 19, no. 3, pp. 267-274.

239. Rohrer J.D., Boxer A.L. The frontotemporal dementia prevention initiative: linking together genetic frontotemporal dementia cohort studies. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2021, vol. 1281, pp. 113-121.

240. Rosen D.R., Siddique T., Patterson D., et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature, 1993, vol. 362, no. 6415, pp. 59-62.

241. Ryan M., Doherty M.A., Al Khleifat A., et al. C9orf72 repeat expansion discordance in 6 multigenerational kindreds. Neurology: Genetics, 2024, vol. 10, no. 1, p. e200112.

242. Ryan M., Heverin M., Doherty M.A., et al. Determining the incidence of familiality in ALS. Neurology: Genetics, 2018, vol. 4, no. 3, p. e239.

243. Ryan M., Heverin M., McLaughlin R.L., Hardiman O. Lifetime risk and heritability of amyotrophic lateral sclerosis. JAMA Neurology, 2019, vol. 76, no. 11, pp. 1367-1374.

244. Saeed M., Yang Y., Deng H.-X., et al. Age and founder effect of SOD1 A4V mutation causing ALS. Neurology, 2009, vol. 72, no. 19, pp. 1634-1639.

245. Safren N., Dao T.P., Mohan H.M., et al. Pathogenic mutations in UBQLN2 exhibit diverse aggregation propensity and neurotoxicity. Scientific Reports, 2024, vol. 14, no. 1, p. 6049.

246. Sakamoto S., Riku Y, Nomura T.K., et al. Ultrasensitive detection of TDP-43 and amyloid-P protein aggregates using micelle-assisted seed amplification assay. Translational Neurodegeneration, 2024, vol. 13, no. 1, p. 51.

247. Sasaki S., Iwata M. Mitochondrial alterations in the spinal cord of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 2007, vol. 66, no. 1, pp. 10-16.

248. Scialo C., Tran T.H., Salzano G., et al. TDP-43 real-time quaking induced conversion reaction optimization and detection of seeding activity in CSF of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia patients. Brain Communications, 2020, vol. 2, no. 2, p. fcaa142.

249. Scotter E.L., Vance C., Nishimura A.L., et al. Differential roles of the ubiquitin proteasome system and autophagy in the clearance of soluble and aggregated TDP-43 species. Journal of Cell Science, 2014, vol. 127, pt. 6, pp. 1263-1278.

250. Segura T., Medrano I.H., Collazo S., et al. Symptoms timeline and outcomes in amyotrophic lateral sclerosis using artificial intelligence. Scientific Reports, 2023, vol. 13, no. 1, p. 702.

251. Shefner J.M., Al-Chalabi A., Baker M.R., et al. A proposal for new diagnostic criteria for ALS. Clinical Neurophysiology, 2020, vol. 131, no. 8, pp. 1975-1978.

252. Shefner J., Heiman-Patterson T., Pioro E.P., et al. Long-term edaravone efficacy in amyotrophic lateral sclerosis: post-hoc analyses of Study 19 (MCI186-19). Muscle & Nerve, 2020, vol. 61, no. 2, pp. 218-221.

253. Shepheard S.R., Parker M.D., Cooper-Knock J., et al. Value of systematic genetic screening of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2021, vol. 92, no. 5, pp. 510-518.

254. Simon N.G., Lomen-Hoerth C., Kiernan M.C. Patterns of clinical and electrodiagnostic abnormalities in early amyotrophic lateral sclerosis. Muscle & Nerve, 2014, vol. 50, no. 6, pp. 894-899.

255. Singh S., Singh T.G. Role of nuclear factor kappa B (NF-kB) signalling in neurodegenerative diseases: a mechanistic approach. Current Neuropharmacology, 2020, vol. 18, no. 10, pp. 918-935.

256. Sleigh J.N., Tosolini A.P., Gordon D., et al. Mice carrying ALS mutant TDP-43, but not mutant FUS, display in vivo defects in axonal transport of signaling endosomes. Cell Reports, 2020, vol. 30, no. 11, pp. 3655-3662.e2.

257. Smith B.N., Newhouse S., Shatunov A., et al. The C9ORF72 expansion mutation is a common cause of ALS+/-FTD in Europe and has a single founder. European Journal of Human Genetics, 2013, vol. 21, no. 1, pp. 102-108.

258. Soraci L., Corsonello A., Paparazzo E., et al. Neuroinflammaging: a tight line between normal aging and age-related neurodegenerative disorders. Aging and Disease, 2024, vol. 15, no. 4, pp. 1726-1747.

259. Spargo T.P., Opie-Martin S., Bowles H., et al. Calculating variant penetrance from family history of disease and average family size in population-scale data. Genome Medicine, 2022, vol. 14, no. 1, p. 141.

260. Sreedharan J., Blair I.P., Tripathi V.B., et al. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science, 2008, vol. 319, no. 5870, pp. 1668-1672.

261. Steinacker P., Huss A., Mayer B., et al. Diagnostic and prognostic significance of neurofilament light chain NF-L, but not progranulin and S100B, in the course of amyotrophic lateral sclerosis: data from the German MND-net. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration, 2017, vol. 18, no. 1-2, pp. 112-119.

262. Steyn F.J., Ioannides Z.A., van Eijk R.P.A., et al. Hypermetabolism in ALS is associated with greater functional decline and shorter survival. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2018, vol. 89, no. 10, pp. 1016-1023.

263. Strong M.J., Abrahams S., Goldstein L.H., et al. Amyotrophic lateral sclerosis— frontotemporal spectrum disorder (ALS-FTSD): revised diagnostic criteria. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2017, vol. 18, no. 3-4, pp. 153-174.

264. Sugai A., Kato T., Koyama A., et al. Non-genetically modified models exhibit TARDBP mRNA increase due to perturbed TDP-43 autoregulation. Neurobiology of Disease, 2019, vol. 130, p. 104534.

265. Suk T.R., Rousseaux M.W.C. The role of TDP-43 mislocalization in amyotrophic lateral sclerosis. Molecular Neurodegeneration, 2020, vol. 15, no. 1, p. 45.

266. Suzuki M., McHugh J., Tork C., et al. GDNF secreting human neural progenitor cells protect dying motor neurons, but not their projection to muscle, in a rat model of familial ALS. PLOS ONE, 2007, vol. 2, no. 8, p. e689.

267. Synofzik M., Ronchi D., Keskin I., et al. Mutant superoxide dismutase-1 indistinguishable from wild-type causes ALS. Human Molecular Genetics, 2012, vol. 21, no. 16, pp. 3568-3574.

268. Talman P., Forbes A., Mathers S. Clinical phenotypes and natural progression for motor neuron disease: analysis from an Australian database. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2009, vol. 10, no. 2, pp. 79-84.

269. Tanikawa S., Tanino M., Wang L., et al. Autopsy findings in the early stage of amyotrophic lateral sclerosis with "dropped head" syndrome. Neuropathology, 2019, vol. 39, no. 5, pp. 374-377.

270. Tarr I.S., McCann E.P., Benyamin B., et al. Monozygotic twins and triplets discordant for amyotrophic lateral sclerosis display differential methylation and gene expression. Scientific Reports, 2019, vol. 9, no. 1, p. 8254.

271. Tartaglia M.C., Rowe A., Findlater K., et al. Differentiation between primary lateral sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis: examination of symptoms and signs at disease onset and during follow-up. Archives of Neurology, 2007, vol. 64, no. 2, pp. 232-236.

272. Theunissen F., Flynn L.L., Anderton R.S., et al. Structural variants may be a source of missing heritability in sALS. Frontiers in Neuroscience, 2020, vol. 14, p. 47.

273. Thompson A.G., Talbot K., Turner M.R. Higher blood high density lipoprotein and apolipoprotein A1 levels are associated with reduced risk of developing amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2022, vol. 93, no. 1, pp. 75-81.

274. Thompson K.K., Tsirka S.E. The diverse roles of microglia in the neurodegenerative aspects of central nervous system (CNS) autoimmunity. International Journal of Molecular Sciences, 2017, vol. 18, no. 3, p. 504.

275. Trautwig A.N., Fox E.J., Dammer E.B., et al. Network analysis of the cerebrospinal fluid proteome reveals shared and unique differences between sporadic and familial forms of amyotrophic lateral sclerosis. Molecular Neurodegeneration, 2025, vol. 20, no. 1, p. 58.

276. Traynor B.J., Codd M.B., Corr B., et al. Amyotrophic lateral sclerosis mimic syndromes: a population-based study. Archives of Neurology, 2000, vol. 57, no. 1, pp. 109-113.

277. Traynor B.J., Codd M.B., Corr B., et al. Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis according to the El Escorial and Airlie House diagnostic criteria: a population-based study. Archives of Neurology, 2000, vol. 57, no. 8, pp. 1171-1176.

278. Tsuji H., Arai T., Kametani F., et al. Molecular analysis and biochemical classification of TDP-43 proteinopathy. Brain, 2012, vol. 135, pt. 11, pp. 3380-3391.

279. Turner M.R., Barohn R.J., Corcia P., et al. Primary lateral sclerosis: consensus diagnostic criteria. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2020, vol. 91, no. 4, pp. 373-377.

280. Turner M.R., Wicks P., Brownstein C.A., et al. Concordance between site of onset and limb dominance in amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2011, vol. 82, no. 8, pp. 853-854.

281. Urushitani M., Sato T., Bamba H., et al. Synergistic effect between proteasome and autophagosome in the clearance of polyubiquitinated TDP-43. Journal of Neuroscience Research, 2010, vol. 88, no. 4, pp. 784-797.

282. Vajda A., McLaughlin R.L., Heverin M., et al. Genetic testing in ALS: a survey of current practices. Neurology, 2017, vol. 88, no. 10, pp. 991-999.

283. van Blitterswijk M., DeJesus-Hernandez M., Rademakers R. How do C9ORF72 repeat expansions cause ALS and FTD: can we learn from other non-coding repeat expansion disorders? Current Opinion in Neurology, 2012, vol. 25, no. 6, pp. 689-700.

284. van Blitterswijk M., Mullen B., Heckman M.G., et al. Ataxin-2 as potential disease modifier in C9ORF72 expansion carriers. Neurobiology of Aging, 2014, vol. 35, no. 10, pp. 2421.e13-2421.e17.

285. van Blitterswijk M., Mullen B., Nicholson A.M., et al. TMEM106B protects C9ORF72 expansion carriers against frontotemporal dementia. Acta Neuropathologica, 2014, vol. 127, no. 3, pp. 397-406.

286. van Blitterswijk M., van Es M.A., Hennekam E.A.M., et al. Evidence for an oligogenic basis of amyotrophic lateral sclerosis. Human Molecular Genetics, 2012, vol. 21, no. 17, pp. 3776-3784.

287. van den Berg L.H., Rothstein J.D., Shaw P.J., et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of antisense oligonucleotide BIIB078 in adults with C9orf72-associated amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1, randomised, double blinded, placebo-controlled, multiple ascending dose study. The Lancet Neurology, 2024, vol. 23, no. 9, pp. 901-912.

288. van Es M.A., Hardiman O., Chio A., et al. Amyotrophic lateral sclerosis. The Lancet, 2017, vol. 390, no. 10107, pp. 2084-2098.

289. Van Laere K., Vanhee A., Verschueren J., et al. Value of 18fluorodeoxyglucose-positron-emission tomography in amyotrophic lateral sclerosis: a prospective study. JAMA Neurology, 2014, vol. 71, no. 5, pp. 553-561.

290. Van Wijk I.F., Van Eijk R.P.A., Van Boxmeer L., et al. Assessment of risk of ALS conferred by the GGGGCC hexanucleotide repeat expansion in C9orf72 among first-degree relatives of patients with ALS carrying the repeat expansion. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2024, vol. 25, no. 1-2, pp. 188-196.

291. Vance C., Rogelj B., Hortobagyi T., et al. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Science, 2009, vol. 323, no. 5918, pp. 1208-1211.

292. Vandoorne T., De Bock K., Van Den Bosch L. Energy metabolism in ALS: an underappreciated opportunity? Acta Neuropathologica, 2018, vol. 135, no. 4, pp. 489509.

293. Viodé A., Fournier C., Camuzat A., et al. New antibody-free mass spectrometry-based quantification reveals that C9ORF72 long protein isoform is reduced in the frontal cortex of hexanucleotide-repeat expansion carriers. Frontiers in Neuroscience, 2018, vol. 12, p. 589.

294. Wang W., Wang L., Lu J., et al. The inhibition of TDP-43 mitochondrial localization blocks its neuronal toxicity. Nature Medicine, 2016, vol. 22, no. 8, pp. 869878.

295. Webster C.P., Smith E.F., Bauer C.S., et al. The C9orf72 protein interacts with Rab1a and the ULK1 complex to regulate initiation of autophagy. The EMBO Journal, 2016, vol. 35, no. 15, pp. 1656-1676.

296. Weishaupt J.H., Kôrtvélyessy P., Schumann P., et al. Tofersen decreases neurofilament levels supporting the pathogenesis of the SOD1 p.D91A variant in amyotrophic lateral sclerosis patients. Communications Medicine, 2024, vol. 4, no. 1, p. 150.

297. White M.A., Kim E., Duffy A., et al. TDP-43 gains function due to perturbed autoregulation in a Tardbp knock-in mouse model of ALS-FTD. Nature Neuroscience, 2018, vol. 21, no. 4, pp. 552-563.

298. Wijesekera L.C., Mathers S., Talman P., et al. Natural history and clinical features of the flail arm and flail leg ALS variants. Neurology, 2009, vol. 72, no. 12, pp. 10871094.

299. Wilke C., Deuschle C., Rattay T.W., et al. Total tau is increased, but phosphorylated tau not decreased, in cerebrospinal fluid in amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiology of Aging, 2015, vol. 36, no. 2, pp. 1072-1074.

300. Wittie M., Nelson L.M., Usher S., et al. Utility of capture-recapture methodology to assess completeness of amyotrophic lateral sclerosis case ascertainment. Neuroepidemiology, 2013, vol. 40, no. 2, pp. 133-141.

301. Witzel S., Maier A., Steinbach R., et al. Safety and effectiveness of long-term intravenous administration of edaravone for treatment of patients with amyotrophic lateral sclerosis. JAMA Neurology, 2022, vol. 79, no. 2, pp. 121-130.

302. Witzel S., Wagner M., Zhao C., et al. Fast versus slow disease progression in amyotrophic lateral sclerosis—clinical and genetic factors at the edges of the survival spectrum. Neurobiology of Aging, 2022, vol. 119, pp. 117-126.

303. Wolozin B., Ivanov P. Stress granules and neurodegeneration. Nature Reviews Neuroscience, 2019, vol. 20, no. 11, pp. 649-666.

304. Woolley S.C., York M.K., Moore D.H., et al. Detecting frontotemporal dysfunction in ALS: utility of the ALS Cognitive Behavioral Screen (ALS-CBS). Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2010, vol. 11, no. 3, pp. 303-311.

305. Writing Group, Edaravone (MCI-186) ALS 19 Study Group. Safety and efficacy of edaravone in well defined patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Neurology, 2017, vol. 16, no. 7, pp. 505-512.

306. Wyatt A.R., Yerbury J.J., Wilson M.R. Structural characterization of clusterin-chaperone client protein complexes. The Journal of Biological Chemistry, 2009, vol. 284, no. 33, pp. 21920-21927.

307. Xiao X., Li M., Ye Z., et al. FUS gene mutation in amyotrophic lateral sclerosis: a new case report and systematic review. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2024, vol. 25, no. 1-2, pp. 1-15.

308. Xu L., Liu T., Liu L., et al. Global variation in prevalence and incidence of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Journal of Neurology, 2020, vol. 267, no. 4, pp. 944-953.

309. Xu Z., Lee A., Henderson R., et al. Gelsolin, clusterin and CD5L are the potential plasma biomarkers of amyotrophic lateral sclerosis with and without cognitive impairment. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2017, vol. 88, p. e1.

310. Xu Z., Lee A., Nouwens A., et al. Mass spectrometry analysis of plasma from amyotrophic lateral sclerosis and control subjects. Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, 2018, vol. 19, no. 5-6, pp. 362-376.

311. Yan Y., Wang C. Protection mechanisms against Aß42 aggregation. Current Alzheimer Research, 2008, vol. 5, no. 6, pp. 548-554.

312. Yoon H., Radulovic M., Wu J., et al. Kallikrein 6 signals through PAR1 and PAR2 to promote neuron injury and exacerbate glutamate neurotoxicity. Journal of Neurochemistry, 2013, vol. 127, no. 2, pp. 283-298.

313. Zampatti S., Peconi C., Campopiano R., et al. C9orf72-related neurodegenerative diseases: from clinical diagnosis to therapeutic strategies. Frontiers in Aging Neuroscience, 2022, vol. 14.

314. Zeballos C.M., Moore H.J., Smith T.J., et al. Mitigating a TDP-43 proteinopathy by targeting ataxin-2 using RNA-targeting CRISPR effector proteins. Nature Communications, 2023, vol. 14, no. 1, p. 6492.

315. Zhang M., Xi Z., Ghani M., et al. Genetic and epigenetic study of ALS-discordant identical twins with double mutations in SOD1 and ARHGEF28. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2016, vol. 87, no. 11, pp. 1268-1270.

316. Zhang S., Cooper-Knock J., Weimer A.K., et al. Genome-wide identification of the genetic basis of amyotrophic lateral sclerosis. Neuron, 2022, vol. 110, no. 6, pp. 992-1008.e11.

317. Zhao J., Wang X., Huo Z., et al. The impact of mitochondrial dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. Cells, 2022, vol. 11, no. 13, p. 2049.

318. Ziabska K., Ziemka-Nalecz M., Pawelec P., et al. Aberrant complement system activation in neurological disorders. International Journal of Molecular Sciences, 2021, vol. 22, no. 9.

319. Zou Z.-Y, Zhou Z.-R., Che C.-H., et al. Genetic epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2017, vol. 88, no. 7, pp. 540-549.

320. Zuo X., Zhou J., Li Y, et al. TDP-43 aggregation induced by oxidative stress causes global mitochondrial imbalance in ALS. Nature Structural & Molecular Biology, 2021, vol. 28, no. 2, pp. 132-142.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

321. Шевчук Д. В., Абрамычева Н. Ю., Проценко А. Р. и др. Боковой амиотрофический склероз с ранним началом: генетическая структура и фенотипические особенности. // Анналы Клинической И Экспериментальной Неврологии. 2025. Т. 19. No 2. С. 25-33.

322. Шевчук Д. В., Захарова М. Н., Абрамычева Н. Ю., Проценко А. Р. Генетическое и фенотипическое разнообразие бокового амиотрофического склероза. АО "Сайенс Медиа Проджектс", 2023. С. 474-475.

323. Shevchuk D. V., Abramova A. A., Zakharova M. N. The Role of Inflammasomes in the Pathogenesis of Neurodegenerative Diseases. // Neurochemical Journal. 2022. Vol. 16. no 3. pp. 271-282.

324. Shevchuk D. V., Tukhvatulin A. I., Dzharullaeva A. S. et al. Molecular Biomarkers of Neurodegeneration in Amyotrophic Lateral Sclerosis. // Biochemistry. Biokhimiia. 2025. Vol. 90. no 2. pp. 276-288.

325. Shevchuk D. V., Tukhvatulin A. I., Dzharullaeva A. S., Zakharova M. N. Biomarkers of proteostasis impairment in amyotrophic lateral sclerosis. // Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration. 2024a. Vol. 25. no sup1. pp. 185-196.

326. Shevchuk D. V., Tukhvatulin A. I., Dzharullaeva A. S., Zakharova M. N. Characteristics of proteostasis changes in amyotrophic lateral sclerosis. // European Journal of Neurology. 2024b.Vol. 31. no S1. P. e16389.

185

ПРИЛОЖЕНИЯ (Приложение 1 - шкала ALSFRS-R)

ШКАЛА А!^!«- К

Пациент (ФИО)

Дата_

1. РЕЧЬ

4 Нормальная

3 Заметное нарушение речевой функции

2 Внятная при повторении

1 Речь сочетается с невербальным общением

0 Утрата приемлемой функции

2. СЛЮНОТЕЧЕНИЕ

4 Нормальное

3 Небольшой, но ощутимый избыток слюны во рту, может присутствовать ночное слюнотечение

2 Умеренный избыток слюны, минимальное слюнотечение

1 Выраженный избыток слюны, умеренное слюнотечение

0 Выраженное слюнотечение

3. ГЛОТАНИЕ

4 Нормальное

3 Минимальные нарушения - редкое поперхивание

2 Потребность в изменении консистенции пищи

1 Нуждается в периодическом зондовом питании, гастростомии

0 Питание только через гастростому

4. ПОЧЕРК

4 Нормальный

3 Медленный или сбивчивый, но все слова читаемы

2 Не все слова читаемы

1 Может удерживать ручку, но не может писать

0 Не может держать ручку

Гастростома Да Нет

5а. СПОСОБНОСТЬ РЕЗАТЬ ПИЩУ И ПОЛЬЗОВАТЬСЯ ПОСУДОЙ

4 Нормальная

3 Выполняет медленно и неловко, но самостоятельно

2 Может разрезать большинство видов пищи медленно и неловко, иногда требуется помощь

1 Пищу режет постороннее лицо, больной медленно ест сам

0 Больного кормит постороннее лицо

56. СПОСОБНОСТЬ РЕЗАТЬ ПИЩУ И ПОЛЬЗОВАТЬСЯ ПОСУДОЙ С ГАСТРОСТОМОЙ

4 Нормальная

3 Выполняет неловко, но полностью самостоятельно

2 Иногда требуется помощь при использовании зажима и адаптера

1 Оказывает минимальное содействие ухаживающему

0 Не способен выполнить ни одного действия самостоятельно

6. ОДЕВАНИЕ И ГИГИЕНА

4 Норма

3 Выполняет самостоятельно, но с усилием или недостаточно качественно

2 Периодически пользуется посторонней помощью или другими методами

1 Нуждается в посторонней помощи

0 Полная зависимость

7. ПОВОРОТЫ В ПОСТЕЛИ

4 Норма

3 Выполняет медленно и неловко, но самостоятельно

2 Может поворачиваться или поправить постельные принадлежности самостоятельно, но с большим усилием

1 Начинает действие, но не может завершить поворот в постели или действия с постельными принадлежностями

0 Полностью зависим

8. ХОДЬБА

4 Норма

3 Начальные затруднения при ходьбе

2 Ходит с поддержкой

1 Движения в ногах есть, но ходьба невозможна

0 Отсутствуют целенаправленные движения ног

9. ПОДЪЕМ ПО ЛЕСТНИЦЕ

4 Норма

3 Замедлен

2 Лёгкие шаткость или утомление

1 Нуждается в посторонней помощи

0 Не может подниматься

10. ОДЫШКА

4 Нет одышки

3 Одышка при ходьбе

2 Одышка при еде, одевании, гигиенических процедурах

1 Одышка в покое, в положении лежа или сидя