Частота выявления различных форм диабетической полинейропатии нижних конечностей в популяции больных сахарным диабетом в Санкт-Петербурге и подходы к ее лечению тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Хуторная, Оксана Евгеньевна

• Хуторная, Оксана Евгеньевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Хуторная, Оксана Евгеньевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы исследования

Дизайн исследования

Статистическая обработка

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация работы

Личный вклад автора

Публикации

Объем и структура диссертации

ГЛАВА 1. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ: КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ

ГЕТЕРОГЕННОСТЬ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ)

1.1 Определение и классификация

1.2 Современные представления о патогенезе диабетической полинейропатии

1.3 Клиническая картина и факторы, определяющие течение диабетической полинейропатии

1.4 Эпидемиологическая характеристика диабетической полинейропатии

нижних конечностей

1 Л. 1 Распространенность полинейропатии нижних конечностей

1.4.2 Эпидемиологическая характеристика сенсомоторного дефицита

1.4.3 Эпидемиологическая характеристика болевых форм диабетической

полинейропатии

1.5 Основные подходы к лечению диабетической сенсомоторной полинейропатии

1.5.1 Патогенетическая терапия

1.5.2 Лечение симптомов полинейропатии

ГЛАВА 2. ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ И ЕЕ ФОРМ В АМБУЛАТОРНОЙ И СТАЦИОНАРНОЙ ПОПУЛЯЦИЯХ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

2.1. Частота диабетической полинейропатии по данным Регистра больных сахарным диабетом в Санкт-Петербурге

2.2. Частота диабетической полинейропатии и высокого риска развития синдрома диабетической стопы в амбулаторной популяции по данным врачебного осмотра

2.3. Частота диабетической полинейропатии в стационарной когорте больных

сахарным диабетом

2.4 Оценка частоты тяжелой полинейропатии и риска развития синдрома диабетической стопы в амбулаторной популяции по данным доврачебного

скрининга

ГЛАВА 3. ГЕТЕРОГЕННОСТЬ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ И ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

3.1 Характеристика больных

3.2 Клиническая и неврологическая характеристика безболевой формы диабетической полинейропатии нижних конечностей

3.3 Клиническая и неврологическая характеристика хронической болевой формы диабетической полинейропатии нижних конечностей

3.4 Клиническая и неврологическая характеристика острой болевой (атипичной) формы диабетической полинейропатии нижних

конечностей

3.5 Сравнительный анализ клинических вариантов диабетической полинейропатии

3.5.1 Сравнение клинико-лабораторных и анамнестических характеристик пациентов с болевыми формами

3.5.2 Сравнение частоты поражения отдельных видов волокон и

чувствительности при разных вариантах диабетической полинейропатии

3.5.2.1 Состояние кожной температуры стоп как показатель поражения «малых» волокон

3.5.3 Особенности субъективной симптоматики при разных формах

диабетической полинейропатии

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НАЗНАЧАЕМОЙ ТЕРАПИИ ПРИ БОЛЕВЫХ ФОРМАХ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ В

СРАВНЕНИИ С СОВРЕМЕННЫМИ РЕКОМЕНДАЦИЯМИ

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Частота выявления различных форм диабетической полинейропатии нижних конечностей в популяции больных сахарным диабетом в Санкт-Петербурге и подходы к ее лечению»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Диабетическая полинейропатия (ДНИ) является одним из самых распространенных осложнений сахарного диабета (СД). Известно, что сенсорный дефицит является важнейшим фактором риска развития синдрома диабетической стопы и причиной инвалидизации больных сахарным диабетом [Boulton А., 1994; Практические рекомендации по лечению и профилактике диабетической стопы. Международная рабочая группа по диабетической стопе, 2012].

С учетом современной концепции развития полинейропатии теоретическая возможность медикаментозной профилактики ее прогрессирования максимальна у лиц с легким сенсорным дефицитом и практически отсутствует при тяжелых расстройствах [Sima A. at al., 1999; Tesfaye S. et al., 2010]. Поэтому, с практической точки зрения важно выделить группы больных с тяжелым сенсорным дефицитом, в отношении которых следует отдавать предпочтение методам немедикаментозной профилактики, и больных с легкими нарушениями, у которых интенсификация лечения создает возможность профилактики прогрессирования ДПН. Кроме того, изучение эпидемиологических аспектов полинейропатии имеет большое значение не только с точки зрения планирования ресурсов здравоохранения, но и для проведения мероприятий по профилактике прогрессирования полинейропатии и развития язвенных дефектов стоп.

С болевыми формами ДПН (БДПН) связано снижение качества жизни и работоспособности больных СД, инвалидизация и снижение мотивации к лечению своего заболевания [Schmader К., 2002; Vileikite L. et al., 2004; Tolle Т. et al., 2006]. Несмотря на значительное число исследований на эту тему, проблема выбора терапии болевых форм ДПН является до настоящего времени одной из наиболее дискутабельных [Ruessmann Н. 2009; Tesfaye S. et al., 2010; 2011]. Отсутствие стандарта лечения болевых форм ДПН обусловлено многими факторами, но не последнюю роль в этом играет клиническая гетерогенность

данного осложнения сахарного диабета. Современная классификация выделяет две основных формы ДПН: типичная сенсомоторная дистальная симметричная (безболевая и типичная, хроническая болевая, ХБФ), и атипичная форма (острая, ОБФ) [Тез£ауе 8. е1 а1., 2010, 2011]. Известно, что типичное течение ОБФ характеризуется спонтанным затуханием через год и полным выздоровлением за этот период. Этому варианту противопоставляется ХБФ, характеризующаяся волнообразным и многолетним течением [ТеэГауе Б. е1 а1., 2011]. Однако, клинический опыт подсказывает, что среди больных с типичным течением ХБФ есть группа пациентов с более интенсивной симптоматикой ДПН, при которой сохраняется волнообразность, но сила болевого синдрома более выражена, а характер отличается от обычных при ХБФ симптомов. Данный вопрос в современной литературе не изучен, что связано с подходом к ХБФ, как к гомогенной патологии. Кроме того, практически неисследованным является вопрос о факторах, определяющих течение БДПН, а также интенсивность и качество болевой симптоматики. Исключением в этом плане является только уровень гликемии, и ее вариабельность, которые определяют интенсивность болевых симптомов при ХБФ [ОуШо Б. е1 а1., 2002].

Имея в виду гетерогенность болевых форм, можно предположить, что лечение данной группы состояний должно быть дифференцированным. В современных международных и Российских рекомендациях по лечению БДПН алгоритм выбора предлагает терапию фактически только 4 группами препаратов: антиконвульсанты, антидепрессанты, местные средства, и, при неэффективности - наркотические анальгетики [Дедов И.И. и соавт., 2011; Tesfaye 8. е1 а1., 2011; Айа1 N. е1 а1., 2010]. Выбор стартовой терапии по версии этих документов основан на противопоказаниях больше, чем на характере болевого синдрома, не зависит от формы болевой нейропатии и рекомендован к применению при невропатической боли практически любой этиологии. Так как систематический анализ данных о фармакотерапии разных форм БДПН в отечественном здравоохранении отсутствует, изучение этого вопроса также представляется актуальным.

Степень разработанности темы исследования

В литературе последних лет имеются данные о частоте выявления и распространенности ДИН, ее болевых форм, а также о структуре тяжести сенсорного дефицита. По данным зарубежных популяционных исследований она выявляется у 35 - 54% лиц с СД, причем на показатели распространенности ДПН оказывают влияние многие факторы, от организации специализированной помощи больным СД и применяемых диагностических приемов до этнической принадлежности [Wheeler S. et al., 2007; Abbott С. et al., 2002; 2011]. Сведения о распространенности полинейропатии нижних конечностей на уровне амбулаторной популяции больных СД в Российской Федерации крайне немногочисленны. Так, единственный подробный обзор данных Государственного Регистра сахарного диабета по данному вопросу опубликован в 2008 г. (по состоянию на 2007 г.), причем в этом документе отсутствуют сведения о распространенности ДПН в Санкт-Петербурге [Сунцов Ю. И. и соавт., 2008]. Поэтому эпидемиологическая оценка ДПН в популяции больных СД в Санкт-Петербурге и характеристика больных с данной патологией, основанная на статистике регионального Регистра, является актуальной. Кроме того, в Регистр не заносятся данные о тяжести сенсорного дефицита и формах ДПН. Исследований на популяционном уровне, посвященных этому вопросу, в отечественной литературе до настоящего времени не опубликовано.

По данным зарубежных исследований распространенность БДПН колеблется от 16 до 34% и зависит от возраста, пола, демографических параметров, национальных особенностей и др. [Wheeler S. et al., 2007; Tesfaye S. et al., 2011]. До настоящего времени аналогичных широкомасштабных исследований по этому вопросу в Российской Федерации не проводилось. Неизученными являются и факторы, характеризующие различные варианты БДПН в отечественной популяции.

По мере прогрессирования полинейропатии и углубления поражения малых волокон и соответствующих рецепторов болевые проявления ДПН должны

угасать, однако это происходит только у 25% больных [Daousi С. et al., 2006]. У остальных те или иные симптомы невропатической боли остаются на всю жизнь, в том числе, и при СДС. Поэтому вопрос о параллелизме нарушений чувствительности и характере субъективной симптоматики при ХБФ остается дискутабельным. Кроме того, если с точки зрения современной классификации хроническая болевая и безболевая формы ДИН являются подвидами т.н. типичной формы ДПН, то вопрос о клинической идентичности больных с этими формами остается по-прежнему неизученным.

Оценка повседневной практики лечения болевых форм диабетической полинейропатии в сравнении с современными рекомендациями изучалась рядом авторов, как на примере отдельных клиник, так и в масштабах многоцентровых европейских исследований [Tolle Т. et al., 2006; Gore М. et al., 2007; Hall G. et al., 2013]. Результаты этих работ создают основу для оптимизации алгоритмов лечения, изменения обучения врачей, а также экономической оценки эффективности лечения. В отечественной литературе существует только одно исследование проведенное в рамках диссертационной работы, посвященное изучению этого вопроса на примере крупной эндокринологической клиники [Галстян Г.Р., 2006]. В то же время, данных по оценке структуры фармакотерапии болевых форм полинейропатии в крупных амбулаторных отечественных когортах до настоящего времени не проводилось.

Цель исследования.

Изучить частоту выявления диабетической полинейропатии нижних конечностей в популяции больных сахарным диабетом в Санкт-Петербурге, особенности течения её форм, а также фармакоэпидемиологические аспекты этой патологии.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту выявления диабетической полинейропатии нижних конечностей по данным Государственного Регистра СПб у больных с разными типами сахарного диабета.

2. Изучить частоту выявления диабетической полинейропатии нижних конечностей и ее форм в амбулаторной и стационарной группах больных сахарным диабетом при стандартизованном обследовании.

3. Оценить структуру тяжести сенсорного дефицита и частоту выявления тяжелого сенсорного дефицита, ассоциированного с высоким риском развития синдрома диабетической стопы.

4. Изучить особенности течения типичной болевой формы диабетической полинейропатии и факторы, влияющие на клиническую симптоматику данной патологии.

5. Изучить клиническую характеристику и особенности течения атипичной болевой формы диабетической полинейропатии.

6. Оценить структуру традиционно назначаемой терапии при болевых формах диабетической полинейропатии.

7. Оценить эффективность традиционно назначаемой терапии при болевых формах диабетической полинейропатии и сопоставить корректность существующей практики лечения с современными отечественными и международными клиническими рекомендациями.

Научная новизна

Впервые в отечественной популяции больных сахарным диабетом изучена структура тяжести сенсорного дефицита нижних конечностей с применением модифицированной шкалы нейропатического дисфункционального счета (НДСм). Выявлено, что у 28,2% амбулаторных больных имеются тяжелые расстройства чувствительности, у 30,2% - среднетяжелые, и у 41,6% отмечается легкий сенсорный дефицит или его отсутствие. Впервые проведена оценка частоты болевых форм диабетической полинейропатии в амбулаторных условиях, и установлено, что данная патология встречается у 6,4% больных. Частота поражения различных типов волокон при типичных болевой и безболевой формах полинейропатии одинакова, однако болевая форма характеризуется более тяжелым сенсомоторным дефицитом. В отличие от существующего мнения о

гомогенности типичной болевой формы диабетической полинейропатии, выявлены два варианта ее течения: с симптомами централизации невропатической боли, проявляющимися аллодинией, и без таковых. Вариант с централизацией невропатической боли отличается от варианта без этого признака высокими интенсивностью и частотой субъективной невропатической симптоматики, и ассоциирован с большей тяжестью сенсорного дефицита и более высоким уровнем гликированного гемоглобина Ale.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Сравнение данных Государственного Регистра сахарного диабета и результатов стандартного осмотра стоп в больших амбулаторно-поликлинических группах больных сахарным диабетом указывает на занижение частоты регистрации диагноза диабетической полинейропатии нижних конечностей по Регистру, что особенно значимо при 2 типе сахарного диабета. Полученные данные по структуре тяжести сенсорного дефицита и величине риска развития синдрома диабетической стопы создают основу для планирования программ профилактики осложнений полинейропатии нижних конечностей, а также позволяют определить потребность в специализированной помощи больным с поражениями нижних конечностей в амбулаторных и стационарных условиях.

Наиболее часто встречающейся формой полинейропатии является безболевая типичная форма, в то время, как атипичные формы отмечаются крайне редко. Болевой невропатический синдром при типичной форме диабетической полинейропатии характеризуется вариабельностью, и, с учетом небольшой частоты выраженных симптомов, показания к симптоматическому лечению при данной форме возникают редко. В то же время, среди этих пациентов выделена подгруппа больных с аллодинией, у которых характер невропатических ощущений позволяет рассматривать применение антиконвульсантов или антидепрессантов в качестве первой линии терапии.

В обследованной группе установлено несоответствие существующей практики фармакотерапии болевых форм диабетической полинейропатии

соответствующему разделу в алгоритмах лечения сахарного диабета 2011 г. и международным рекомендациям[Сгисси О. е! а1.,2010; Tesfaye Б. е1 а1., 2010, 2011; Вп1 V. е1 а1., 2011]. Оно проявляется крайне редким применением антиконвульсантов и антидепрессантов и частым назначением препаратов патогенетического действия и препаратов, в отношении которых нет достаточной доказательной базы. Методология и методы исследования Методология исследования

В работах, посвященных диабетической полинейропатии, применяются ретроспективные и проспективные исследования (посвященные предикторам прогрессирования полинейропатии или оценке ее фармакотерапии), исследования поперечного среза (оценка эпидемиологических характеристик патологии и практики ее лечения), сравнительные исследования (как правило, решающие несколько задач), а также мета-анализ литературных данных [Буек Р. е1 а1., 2007; TesfayeS. ег а1., 2011].

Исследование состояло из трех разделов, в которых применялись различные методологические подходы. Для оценки эпидемиологических характеристик диабетической полинейропатии (частоты регистрации, выявления различных степеней тяжести сенсорного дефицита и риска развития синдрома диабетической стопы), а также клинических особенностей различных форм полинейропатии применялся метод одномоментного поперечного исследования. Для изучения структуры и эффективности традиционно назначаемой терапии болевых форм диабетической полинейропатии применялся ретроспективный анализ, основанный на анализе медицинской документации больных, обращавшихся в кабинет «Диабетическая стопа», в течение исследуемого периода времени.

Для сопоставления корректности и существующей практики лечения изучаемой патологии с современными отечественными и международными клиническими рекомендациями [Сгисси в. е1 а1.,2010; ТеБГауе Б. е1 а1., 2010, 2011; Вп1 V. е1 а1., 2011] использовался сравнительный анализ.

Методы исследования

Определение порога защитной чувствительности 10-граммовым монофиламентом Semmes-Weinstein.

Отсутствие чувствительности к 10-гр. монофиламенту свидетельствует о тяжелом сенсорном дефиците и высоком риске синдрома диабетической стопы. В настоящее время оценка чувствительности к монофиламенту является стандартной диагностической процедурой как при проведении научных исследований по определению риска развития язвы или ампутации нижних конечностей у больных СД, так и в повседневной практике [Практические рекомендации по лечению и профилактике диабетической стопы, 2012].

Чувствительность к монофиламенту исследуется на подошвенной поверхности большого пальца обеих стоп, в проекции I и V плюснефаланговых суставов [Гурьева И.В. и соавт., 2004].

При проведении теста испытуемый лежит с закрытыми глазами. Исследователь производит прикосновение к стопе пациента, добиваясь полного сгибания монофиламента, при этом длительность контакта - 1 секунда. Пациент должен отметить ощущение касания. Нечувствительность к монофиламенту в 2 из 3 точек - признак высокого риска развития язвы и/или ампутации. Тест проводится для каждой стопы.

Информативность теста снижается при массивных гиперкератозах, в этих случаях тестированию подвергаются соседние с гиперкератозами области подошвенной поверхности стопы.

Определение риска развития синдрома диабетической стопы

Риск определялся согласно рекомендациям Международного соглашения по диабетической стопе, в которых учитываются наиболее значимые факторы риска: полинейропатия, ангиопатия, деформации стоп, анамнез язвы стопы или ампутации [Практические рекомендации по лечению и профилактике диабетической стопы. Международная рабочая группа по диабетической стопе, 2012] (Таблица 4).

Таблица 4

Определение величины риска синдрома диабетической стопы

Группа риска Характеристика

0 (Низкий риск) Факторы риска отсутствуют

1 (Средний риск) Не чувствует 10-гр.монофиламент ИЛИ деформации стоп

2 (Высокий риск) Не чувствует 10-гр.монофиламент + деформации стоп ИЛИ ангиопатия нижних конечностей в сочетании с Не чувствует 10-гр.монофиламент и/или с деформациями

3 (Очень высокий риск) Язва или ампутация в анамнезе

Нечувствительность к 10-гр. монофиламенту Semmes-Weinstein в 3 стандартных точках определялась согласно п. 2.1. Под ангиопатией понималось отсутствие пульсации на 2 из четырех артерий обеих стоп. Из многочисленных деформаций учитывались только те, которые сопровождаются высоким риском развития язвы: послеоперационные, артропатия Шарко, hallux valgus II и более высокой степени, «пальцы-наездники», молоткообразные и крючковидные деформации пальцев, любая деформация, сопровождающаяся гиперкератозом диаметром 2 см и менее.

Критерии установления диагноза диабетической полинейропатии нижних конечностей

Под диабетической полинейропатией понимают наличие сенсорной дисфункции по полиневритическому типу на фоне сахарного диабета при условии исключения других причин [International Guidelines on the Out-patient Management of Diabetic Peripheral neuropathy, 1998; Tesfaye S. et al., 2010].

Вопрос о критериях диагностики данного осложнения СД, несмотря на кажущуюся простоту, неоднократно пересматривался, что обусловлено значительным субъективизмом при трактовке обследования. В последнем документе [Dyck Р. et al., 2011], посвященном вопросам диагностики и классификации ДПН, представлен следующий подход (Таблица 5).

Таблица 5

Критерии диагностики диабетической полинейропатии нижних конечностей

[по Dyck Р. et al., 2011]

Стадии Субъективные симптомы Объективные признаки

Вероятная клиническая «Положительные» симптомы или Ощущение снижения чувствительности ИЛИ Симметричное снижение чувствительности и/или снижение или отсутствие ахилловых рефлексов

Возможная клиническая То же И То же

Подтвержденная То же ЭНГ То же

Субклиническая Нет ЭНГ Нет

Исходя из рекомендаций экспертов, клинический диагноз ДПН более вероятен, если имеются не только симптомы или признаки, но симптомы полинейропатии сопровождаются признаками сенсорного дефицита. При этом не указываются конкретные тесты, которые должны быть аномальными для постановки диагноза, что подразумевает их произвольный выбор из числа стандартизованных методик. Применение электрофизиологического обследования как основного критерия верификации диагноза, возможно только в условиях специальных лабораторий и научных исследований, в то время как постановка клинического диагноза в типичных случаях должна опираться на клинические критерии.

Чтобы обеспечить высокую надежность диагноза ДПН при неврологическом обследовании, нами были применены тесты, входящие в шкалу Невропатического дисфункционального счета. При этом факт наличия клинически значимого сенсорного дефицита устанавливался нами на основании достижения больным определенной суммы баллов, ассоциированной с высокой вероятностью сенсорного дефицита, и, соответственно, полинейропатии. Таким образом, диагноз ДПН устанавливался нами на уровне вероятной клинической при наличии аномальных показателей чувствительности при сумме баллов более 2 или возможной клинической на основании сочетания симптомов и признаков ДПН.

Оценка тяжести сенсорного дефицита при помощи модифицированной шкалы Невропатического Дисфункционального Счета (Neuropathy Disability Score)

За основу шкалы определения тяжести сенсорного дефицита нами принята шкала (шкала NDS, Neuropathy Disability Score), предложенная группой авторов для комплексной оценки состояния периферической нервной системы при проведении популяционного исследования, посвященного распространенности и прогрессированию диабетической полинейропатии [Young М., 1993]. В дальнейших исследованиях эта шкала была в достаточной степени валидирована. Так как вся шкала NDS достаточно громоздка, на практике чаще применяется та ее часть, которая относится к балльной оценке сенсорного дефицита и основана на изучении вибрационной чувствительности камертоном, болевой и температурной чувствительности, а также оценки ахилловых рефлексов (NDS modified, NDSm, или модифицированная шкала нейропатического дисфункционального счета, НДСм).

В нашей работе стратификация тяжести сенсорного дефицита оценивалась аналогично популяционному исследованию, проведенному в Великобритании, в котором было обследовано более 15000 больных СД [Abbott С. et al., 2011]. Согласно данной шкале диагноз сенсорной полинейропатии маловероятен, если

сумма баллов по обеим нижним конечностям менее 2. Сумма баллов от 3 до 5 соответствует легкой полинейропатии, от 6 до 8 - средней степени сенсорных расстройств. Тяжелая полинейропатия (сенсорный дефицит) устанавливается при сумме баллов 9 или 10 (Таблица 6).

Таблица 6

Шкала Нейропатического дисфункционального счета

Справа Слева

Норма Патология Норма Патология

Боль (укол иглой) 0 1 0 1

Вибр. чувствительность 0 1 0 1

Темп, чувствительность 0 1 0 1

Ахиллов рефлекс норма С усилием Нет Норма С усилием нет

Балл 0 1 2 0 1 2

Вибрационная чувствительность определялась при помощи градуированного на 8 октав камертона Riedel-Seiffer на апикальных поверхностях больших пальцев обеих стоп. Процедура начиналась с ознакомления больного с ощущением вибрации и с методикой процедуры. Исследование проводилось в горизонтальном положении больного. Приведенный в состояние вибрации камертон прикладывался к большому пальцу и больной должен был отметить момент исчезновения вибрации, в этот момент исследователь отмечал на градуировке цифру, соответствующую верхушке треугольника, на которой вибрация исчезала (Рисунок 1). Известно, что вибрационная чувствительность с возрастом ухудшается, т.е., ее порог (ПВЧ) возрастает. Особенно это влияние выражено при применении чувствительных методов оценки ПВЧ: таких как биотезиометрия [Bloom S. et al., 1984]. Зависимость возраст-ПВЧ носит нелинейный характер и с увеличением возраста ПВЧ изменяется в большей степени у лиц пожилого возраста.

Рисунок 1

Принцип работы градуированного камертона

Слева (позиция 1) — неработающий камертон. Справа (позиция 2), при вибрации контур треугольников удваивается, при этом значение порога вибрационной чувствительности отмечается по их пересечению, т.е., в данном примере — около 5/8.

Для оценки ПВЧ нами применялся градуированный камертон, чувствительность которого невелика в силу крупной цены деления шкалы. Однако, с учетом значительной доли пожилых лиц в обследуемых когортах при определении вибрационной чувствительности мы учитывали влияние возраста. С этой целью были применены поправочные коэффициенты для среднего значения полученной вибрационной чувствительности, вычисленные Martina I. et al. (1998).

Для большого пальца стопы среднее значение возрастной нормы вибрационной чувствительности рассчитывалось по следующей формуле: 7,38 — возраст (годы)х0,026. Мы воспользовались составленной указанными авторами таблицей соответствия расчетной нормы порога вибрационной чувствительности и возраста, вычисленной в октавах для камертона с частотой вибрации 128 Герц (Таблица 7). Исходя из приведенных в таблице данных, влияние возраста на ПВЧ при измерении камертоном невелико и показатель вибрационной чувствительности падает с каждым десятилетием примерно на 0,5 - 0,7 октавы.

Таблица 7

Нормы порога вибрационной чувствительности

Возраст ПВЧ возраст ПВЧ возраст ПВЧ Возраст ПВЧ

18 6,9 36 6,4 54 6,0 72 5,5

19 6,9 37 6,4 55 6,0 73 5,5

20 6,9 38 6,4 56 5,9 74 5,5

21 6,8 39 6,4 57 5,9 75 5,4

22 6,8 40 6,3 58 5,9 76 5,4

23 6,8 41 6,3 59 5,8 77 5,4

24 6,8 42 6,3 60 5,8 78 5,4

25 6,7 43 6,3 61 5,8 79 5,3

26 6,7 44 6,2 62 5,8 80 5,3

27 6,7 45 6,2 63 5,7 81 5,3

28 6,7 46 6,2 64 5,7 82 5,2

29 6,6 47 6,2 65 5,7 83 5,2

30 6,6 48 6,1 66 5,7 84 5,2

31 6,6 49 6,1 67 5,6 85 5,2

32 6,5 50 6,1 68 5,6 86 5Д

33 6,5 51 6,1 69 5,6 87 5,1

34 6,5 52 6,0 70 5,6 88 5,1

35 6,5 53 6,0 71 5,5 89 5,1

Так как определить по камертону величину, меньшую, чем 0,5 октавы, невозможно, то у лиц младше 30 лет ПВЧ должен быть в норме выше 6,5; от 30 до 70 лет нормальным ПВЧ будет при значении не менее 6/8. От 70 лет до 80 лет норма - выше 5,5, и старше 80 лет — норма выше 5 октав. Таким образом, в подавляющем большинстве случаев патологическим может рассматриваться значение менее 6 октав, что соответствует общепринятому на практике мнению.

Болевая чувствительность оценивалась на апикальной поверхности больших пальцев обеих стоп (зона, где реже всего встречаются гиперкератозы и микотические наслоения) при помощи приспособления Neuropen, имеющего ограничитель усилия, с которым наносится укол одноразовой нетравматичной иглой.

Температурная чувствительность изучалась в тех же точках, где и вибрационная и болевая. Для этого применялось приспособление Tiptherm, которое представляет собой цилиндр, одна часть которого выполнена из металла, а другая — из пластмассы. Между двумя частями приспособления имеется фиксированная разница в температуре (около 4°С). Порядок тестирования: прикосновение к апикальной поверхности большого пальца пластмассовой (более теплой) стороной в течение 1 секунды и повторное прикосновение металлической стороной в течение этого же времени. Больной должен отметить различия в температуре между первым и вторым прикосновением. При отсутствии ощущения разницы можно предполагать поражение температурной чувствительности.

При отсутствии пальца или его деформации вследствие операции (например, по поводу флегмоны или артрита) вибрационная, болевая и температурная чувствительность на данной конечности не тестировалась. В дальнейшем анализе у таких больных использовались показатели контрлатеральной конечности.

Комплексная оценка тяжести моторных и сенсорных расстройств нижних конечностей при помощи шкалы шкалы Невропатического дисфункционального счета для нижних конечностей (Neuropathy Impairment Score for Lower Limbs, NIS-LL)

Данная шкала также была предложена для исследовательских целей и является стандартной при проведении эпидемиологических исследований и клинических испытаний у больных с ДПН (Таблица 8). Она состоит из тестов

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хуторная, Оксана Евгеньевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов, A.C. Долговременный эффект после 3-недельного курса внутривенного введения а-липоевой кислоты при диабетической полинейропатии с клиническими проявлениями / A.C. Аметов, М.В. Новосадова, А.Н. Баринов и соавт. // Терапевтический архив. - 2010. - № 12. — С. 61—64.

2. Асельдерова, З.М. Распространенность осложнений сахарного диабета у больных в Дагестане / З.М. Асельдерова, З.С. Абусуева, H.A. Закарьяева и соавт. // Третий Всероссийский диабетологический Конгресс. Тезисы докладов. — М. — 2004. - С. 65.

3. Баринов, А.Н. Лечение невропатических болевых синдромов / А.Н. Баринов // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т.14. — №9. - С. 665-669.

4. Баринов, А.Н. Невропатическая боль: особенности клиники, диагностики и лечения / А.Н. Баринов, H.H. Яхно // Врач. -2007. -№3.-С. 16-22.

5. Баринов, А.Н. Невропатическая боль: клинические рекомендации и алгоритмы / А.Н. Баринов // Врач.-2012. - №9.-С. 17-22.

6. Белякова, H.A. Особенности поражения нервной системы при сахарном диабете 2 типа / H.A. Белякова, И.Г. Цветкова, Л.В. Чичановская // VI Всероссийский Эндокринологический Конгресс. Тезисы докладов.-М. - 2012. — С. 71.

7. Бичан, И.В. Эпидемиологическая характеристика сахарного диабета в городе Новокузнецке / И.В. Бичан, С.М. Брызгалина, Н.П. Шахворост // Третий Всероссийский диабетологический Конгресс. Тезисы докладов. - М. - 2004. - С. 67.

8. Бондарь, И.А. Роль мобильного диабетологического центра в диагностике сосудистых осложнений сахарного диабета в отдаленных районах Новосибирской области / И.А. Бондарь, О.Ю. Шабельникова // VI Всероссийский Эндокринологический Конгресс. Тезисы докладов. — М. - 2012. — С. 6.

9. Бреговский, В.Б. Программа скрининга пациентов с высоким риском развития язв и ампутаций нижних конечностей / В.Б. Бреговский, Е.В. Белогурова, Ю.А. Гликман и соавт. // Проблемы эндокринологии. - 2005. - №3. - С. 44-47.

10. Бреговский, В.Б. Предикторы эффективности лечения диабетической полинейропатии нижних конечностей альфа-липоевой кислотой / В.Б. Бреговский, О.В. Посохина, И.А. Карпова // Терапевтический архив. - 2005. -№10.-С. 15-19.

11.Бреговский, В.Б. Болевые формы диабетической полиневропатии нижних конечностей: современные представления и возможности лечения (обзор литературы) / В.Б. Бреговский // Боль. - 2008. - №1. - С.29-35.

12.Бублик, Е.В. Эпидемиология и патогенетические факторы синдрома диабетической стопы у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на диализе / Е.В. Бублик, Г.Р. Галстян // Сахарный диабет. - 2007. - №3. - С. 10 - 15.

13.Бублик, Е.В. Поражения нижних конечностей у больных сахарным диабетом с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих заместительную почечную терапию / Е.В. Бублик, Г.Р. Галстян, Г.А. Мельниченко и соавт. // Сахарный диабет. - 2008. - №2. - С. 32 — 40.

Н.Видаль специалист. Справочник «Эндокринология». - М. - Издание 2. - 2008. -С. 170 -172.

15.Галстян, Г.Р. Диабетическая нейропатия: этиология, патогенез, особенности клинического течения и лечение / Г.Р. Галстян // Автореферат на соискание ученой степени докт.мед.наук. - М. - 2006.

16.Гурьева, И.В. Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия. Патогенез, клиника и диагностика / И.В. Гурьева, Е.Ю. Комелягина, И.В. Кузина // Методические рекомендации. — М. - 2004. — С. 11.

25.Даниленко, С.Ю. Диагностика синдрома диабетической стопы / С.Ю. Даниленко, П.С. Маркевич // Вестник Бурятского государственного университета. — 2010. -№12.-С. 271-276.

26.Дедов, И.И. Синдром диабетической стопы / И.И Дедов, М.Б. Анциферов, Г.Р. Галстян, АЛО. Токмакова. - М. - 1998. - 143с.

27.Дедов, И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 5-й выпуск. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, A.A. Александров и соавт. // Сахарный диабет. - 2011. - №S3. - С. 4—72.

28.Дроздова, Е.А. Регистр сахарного диабета в Амурской области / Е.А. Дроздова // Третий Всероссийский диабетологический Конгресс. Тезисы докладов. — М. — 2004.-С. 75.

29.Жилякова, O.A. Характеристика структуры поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом, госпитализированных в отделения эндокринологии городских больниц Санкт-Петербурга / O.A. Жилякова, В.Б. Бреговский // IV Всероссийский Диабетологический конгресс. Тезисы докладов. — М. — 2008. - С. 173.

ЗО.Залевская, А.Г. Оценка клинической эффективности препаратов, применяемых в лечении болевых форм диабетической нейропатии / А.Г. Залевская, Е.Р. Баранцевич , В.Б. Бреговский и соавт. // Метаболическая терапия в кардиологии, эндокринологии и неврологии. Материалы международного симпозиума. — СПб. -1998.-С. 34-38.

31.Зеленина, Т.А. Применение заместительной гормональной терапии у женщин с синдромом диабетической стопы в постменопаузе / Т.А. Зеленина, Н.В. Ворохобина, Н.Р. Белеванцева // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Инновационные технологии в диабетологии и гематологии». Тезисы докладов. Бюллетень Федерального Центра Сердца, Крови и Эндокринологии. - СПб. — Приложение 1. - 2012. — С. 36.

32.Комелягина, Е.Ю. Оценка состояния нижних конечностей у пациентов с терминальной стадией ХПН / Е.Ю. Комелягина, A.M. Андрусев, М.Б. Анциферов // Третий Всероссийский диабетологический Конгресс. Тезисы докладов. - М. — 2004.-С. 385.

33.Комелягина, Е.Ю. Анализ эффективности специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом с поражениями нижних конецностей в ЛПУ г. Москвы в 2002-2007 гг / Е.Ю. Комелягина, А.К. Волкова, H.A. Мыскина, М.Б.

Анциферов // Сборник Матерьялов. Международный симпозиум "Диабетическая стопа: хирургия, терапия, реабилитация". - 2008.- С.28.

34.Кукушкин, M.JI. Патофизиологические механизмы болевых синдромов / M.JI. Кукушкин // Боль. - 2003. - №1. - С.6-12.

35.Кукушкин, M.JI. Патофизиологические аспекты невропатической боли / M.JI. Кукушкин, H.H. Яхно //Российский журнал боли.-2012. - №1. - С. 19-20.

36.Левин, О.С. Полиневропатии / О.С. Левин // Клиническое руководство. - 2005. -М.: МИА. - С.228-230.

37.Матвеева, Н.И. Частота дистальной нейропатии и опыт применения тиоктацида у пациентов с впервые выявленным диабетом 2 типа / Н.И. Матвеева, В.В. Трусов, Е.А. Кузьмина и соавт. // Диабетическая стопа. Материалы международного симпозиума. -М.-2005.-С.31.

38.Мехова, Н.Ю. Факторы риска развития синдрома диабетической стопы у больных госпитализированных в отделение эндокринологии городской больницы г.Череповец / Н.Ю. Мехова, С.И. Смирнова, В.Б. Бреговский // IV Всероссийский Диабетологический конгресс. Тезисы докладов. -М. -2008. - С.178.

39.Практические рекомендации по лечению и профилактике диабетической стопы. Международная рабочая группа по диабетической стопе. — М.:МАИ-Принт. — 2012.

40.Строков, И.А. Фармакологическая терапия невропатической боли / И.А. Строков, A.C. Фокина, O.A. Солоха // Медицинский совет. - 2012. - №4. - С. 54—59.

41.Сунцов, Ю.И. Скрининг осложнений СД как методоценки качества лечебной помощи больным / Ю.И. Сунцов, И.И.Дедов, М.В.Шестакова. - М. - 2008

42.Турбина, Л.Г. Применение антидепрессантов разных фармакологических групп в комплексной терапии болевой формы диабетической полинейропатии / Л.Г. Турбина, С.А. Гордеев, A.A. Зусьман // Сахарный диабет. - 2012. - №3. - С.67—73.

43.Удовиченко, О.В. Распространенность поражения нижних конечностей у больных сахарным диабетом в Республике Татарстан / О.В. Удовиченко, Г.Р. Галстян, Д.Н. Староверова и соавт. // Сахарный диабет. - 2003. - №2. - С.6-10.

44.Хоботова, Е.С. Частота встречаемости дистальной симметричной нейропатии у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа / Е.С. Хоботова, B.C. Нелаев, В.В. Приходько // Третий Всероссийский диабетологический Конгресс. Тезисы докладов. - М. - 2004. - С.418.

45.Храмилин, В.Н. Оценка эффективности различных режимов пероральной терапии альфа-липоевой кислотой болевой формы диабетической периферической полинейропатии / В.Н. Храмилин, ИЛО. Демидова, О.Ю. Игнатова // Сахарный диабет. - 2010. - №2. - С.28-32.

46.Храмилин, В.Н. Диабетическая нейропатия. / В.Н. Храмилин, И.Ю. Демидова, И.Н. Староверова, О.Ю. Игнатова // Учебное пособие. - М.: Видар. - 2012. - С. 12

- 15.

47.Чупрасов, В.Б. Программный гемодиализ / В.Б. Чупрасов // Практическое руководство для врачей. - СПб: Фолиант. - 2001. — С. 118 - 132.

48.Шишкина, Н.С. Распространенность осложнений у лиц на момент диагностирования сахарного диабета 2 типа в процессе скрининга / Н.С. Шишкина, Ю.И. Сунцов, В.К. Александрова и соавт. // Третий Всероссийский диабетологический Конгресс. Тезисы докладов. — М. - 2004. — С.113.

49.Шмидт, Р. Физиология человека / Р. Шмидт, Г. Тевс - М.: Мир. - 1996. - Т.2 -С.520-524.

50.Шнайдер, H.A. Исследование костно-мышечной системы. «Методы диагностики диабетической полинейропатии» / H.A. Шнайдер, М.М. Петрова - Красноярск. -2009.-С. 160-327.

51 .Яхно, H.H. Результаты Российского эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли, ее причин и характеристик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу-неврологу / H.H. Яхно, M.JI. Кукушкин, О.С. Давыдов, А.Б. Данилов, A.B. Амелин, С.М. Куликов // Боль.

- 2008. - №3. - т. 20. - С.24-32.

52.Abbott, С. North-West Diabetes Foot Care Study. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community

based patient cohort / C. Abbott, A. Carrington, H. Ashe et al. // Diabet. Med. - 2002. -Vol. 19. -P.377-384.

53.Abbott, C. Prevalence and characteristics of painful diabetic neuropathy in a large community-based diabetic population in the U.K. / C. Abbott, R. Malik, E. Van Ross et al. // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34. - P. 2220-2224.

54.Albers, J. Effect of prior intensive insulin treatment during the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) on peripheral neuropathy in type 1 diabetes during the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study / J. Albers, W. Herman, R. Pop-Busui R et al // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - P. 1090-1096.

55.Archer, A. Blood flow patterns in painful diabetic neuropathy / A. Archer, V. Roberts, P. Watcins // Diabetologia. - 1984. - Vol. 27. - P.563-567.

56.Asbury, A. Pain due to peripheral nerve damage: an hypothesis Neurology / A. Asbury, H. Fields - 1984. - Vol. 34.- P.1587-1590.

57.Attal, N. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision / N. Attal, G. Cruccu, R. Baron et al. // Eur J Neurol. - 2010. - Vol. 17. - P. 1113-1188.

58.Benbow, S. A prospective study of painful symptoms, small-fibre function and peripheral vascular disease in chronic painful diabetic neuropathy / S. Benbow, A. Chan, D. Bowsher et al. // Diabet. Med. - 1994. - Vol. 11. - P. 17-21.

59.Bloom, S. Use of a biothesiometer to measure individual vibration thresholds and their variation in 519 non-diabetic subjects / S. Bloom, S. Till, P. Sonkesen // Br.Med.J. -1984. - Vol. 288. - P. 1793 - 1795.

60.Boucek, P. Advanced diabetic neuropathy: a point of no return? / P. Boucek // Diabetes Rev Diabetic Stud. - 2006. - Vol. 3. - P. 143-150.

61.Boulton, A. The foot in diabetes / A. Boulton, H. Connor, P. Cavanagh - Chichester.: Wiley.-1994.-P.52-63.

62.Boulton, A. The pathway to ulceration: aetiopathogenesis. In: The foot in diabetes. Edited by Boulton A., Connor H., Cavanagh P. / A. Boulton, - 2nd ed. - Chichester: Wiley. - 1994.-P. 37-48.

63.Boulton, A. Diabetic somatic neuropathies / A. Boulton, R. Malik, J. Arezzo, J. Sosenk // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 1458-1486.

64.Boulton, A. Are patient characteristics predictive of a response to pregabalin? Analysis from 5 randomized, placebo-controlled trials in painful diabetic peripheral neuropathy / A. Boulton, R. Freeman, D'Urso De Cruz // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49. - Suppl. 1. -P. 668-669.

65.Bouhassira, D. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4) / D. Bouhassira, N. Attal, H. Alchaar et al. // Pain. - 2005. - Vol. 114. - P. 29-36.

66.Bril, V. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: Report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology / V. Bril, J. England, G. Franklin et al. - 2011. - Vol. 76. - P. 1758-1765.

67.Britland, S. Acute remitting painful diabetic polyneuropathy: a comparison of peripheral nerve fiber pathology / S. Britland, R. Young, A. Sharma et al. // Pain. -1992.-Vol. 48.-P. 361-370.

68.Bus, S. Intinsic muscle atrophy and toe deformity in the diabetic neuropathic foot: a magnetic resonance imaging study / S. Bus, Q. Yang, J. Wang et al. // Diabetes Care. -2002. - Vol. 25. - P. 1444-1450.

69.Cruccu, G. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment: revised 2009 / G. Cruccu, C. Sommer, P. Anand et al.//Eur J Neurol. - 2010.-Vol. 17.-P. 1010-1018.

70.Cruccu, G. Do clinicians adhere to treatment recommendations for neuropathic pain? / G. Cruccu, N. Attal //Pain.-2012.-Vol. 153.-P. 740-741.

71.Cumbie, B. Hermayer Current concepts in targeted therapies for the pathophysiology of diabetic microvascular complications / B. Cumbie, K. Hermayer // Vascular Health and Risk Management. - 2007. -Vol.3(6). - P. 823-832.

72.Daousi, C. The natural history of chronic painful peripheral neuropathy in a community diabetes population / C. Daousi, S. Benbow, A. Woodward, I. MacFarlane // Diabet Med. - 2006. - Vol. 23. - P. 1021-1024.

73.Davies, M. The prevalence, severity, and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes / M. Davies, S. Brophy, R. Williams et al. // Diabetes Care. -2006. - Vol. 29. - P. 1518-1522.

74.Davis, T. Lipid-lowering therapy and and peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes: the Fremantle diabetes study / T. Davis, D. Yeap, W. Davis et al. // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51.- P.562-566.

75.Dyck, P. Longitudinal assessment of diabetic polyneuropathy using a composite score in the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort / P. Dyck, J. Davies, W. Litchy et al. // Neurology. - 1997. - Vol. 49. - P. 229 - 239.

76.Dyck, P. Challenges in design of multicenter trials. End points assessed longitudinally for change and monotonicity / P. Dyck, J. Norell, H. Tritshler et al. // Diabetes Care. — 2007. - Vol. 30. - P. 2619-2625.

77.Dyck, P. Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and estimation of severity / P. Dyck, J. Albers, H. Andersen et al. // Diabetes Metab Res Rev. - 2011. - Vol. 27. - P.620-628.

78.Edmonds, M. Blood flow in the diabetic neuropathic foot / M. Edmonds, S. Robertson, P. Watcins // Diabetologia. - 1982. - Vol. 22. - P. 9-15.

79.Edmonds, M. The practical manual on diabetic foot care / M. Edmonds, A. Foster, L. Sanders. - 2004: Blackwell Publishing. - Ch. 3. - P. 35-62.

80.Ellenberg M. Diabetic neuropathic cachexia / M. Ellenberg // Diabetes. - 1974. - Vol. 23.-P. 418-421.

81.Gore, M. Clinical characteristics and pain management among patients with painful peripheral neuropathic disorders in general practice settings / M. Gore, E. Dukes, D. Rowbotham et al. // Eur. J. Pain. - 2007. - Vol. 11. - P. 652-664.

82.Hall, G. An observational descriptive study of the epidemiology and treatment of neuropathic pain in a UK general population / G. Hall, S. Morant, D. Carroll et al. // BMC Family Practice. - 2013. - Vol. 14. - P.28-38.

83.Hovaguimian, A. Clinical approach to the treatment of painful diabetic Neuropathy / A. Hovaguimian, C. Gibbons // Ther. Adv. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 2. - P. 2738.

84.International Guidelines on the Out-patient Management of Diabetic Peripheral neuropathy, Abingdon: The Medicine Group (Education). - 1998.

85.Jurcic, D. Clinical course of uremic neuropathy in long-term hemodialysis / D. Jurcic, A. Bilic, D. Schwarz et al. // Coll Antropol. - 2008. - Vol. 32. - P.771-775.

86.Krämer, H. Thermal thresholds predict painfullness of diabetic neuropathies / H. Krämer, R. Rolke, A. Bickel, F. Birklein // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 23862391.

87.Lavery L., Higgins K., Lanctot D. et al. Home monitoring of foot skin temperatures to prevent ulceration / L. Lavery, K. Higgins, D. Lanctot et al. // Diabetes Care. — 2004. -Vol. 27.-P. 2642-2647.

88.Loseth, S. Polyneuropathy in type 1 and type 2 diabetes: comparison of nerve conduction studies, thermal perception thresholds and intraepidermal nerve fibre densities / S. Loseth, S. Mellgren, R. Jorde et al. // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2010. -Vol. 26.-P. 100-106.

89.Llewelyn, JG. Sural nerve morphometry in diabetic autonomic and and painful sensory neuropathy. A clinicopathological study/ LG. Llewelyn, SG. Gilbey, PK. Thomas et al.// Brain. - 1991.- Vol. 114.- P. 867-892.

90.Mahajan, R. Revisiting metformin: annual vitamin B12 supplementation may become mandatory with long-term metformin use / R. Mahajan, K. Gupta //

J. Young Pharmacists. - 2010. - Vol.2. - P. 428 - 429.

91.Malik, R. Microangiopathy in human diabetic neuropathy: relationship between capillary abnormalities and the severity of neuropathy / R. Malik, P. Newrick, A. Sharma // Diabetologia. - 1989. - Vol. 32. - P. 92-102.

92.Mambelli, E. The prevalence of peripheral neuropathy in hemodialysis patients / E. Mambelli, M. Barreila, M. Facchini et al. // Clin Nephrol. - 2012. - Vol. 77. - P.468-475.

93.Martina, I. Measuring vibration threshold with a graduated tuning fork in normal aging and in patients with polyneuropathy / I. Martina, R. van Koningsveld, P. Schmitz et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1998. - Vol. 65. - P. 743-747.

94.Maser, RE. Epidemiological correlates of diabetic neuropathy. Report from Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study / RE. Maser, AR. Steenkiste, JS. Dorman et al. // Diabetes.- 1989.- Nov.38(l 1).- P.1456-1461.

95.0yibo, S. The relationship between blood glucose excursions and painful diabetic peripheral neuropathy: a pilot study / S. Oyibo, Y. Prasad, N. Jackson et al. // Diabet Med. - 2002. - Vol. 19. - P. 870-873.

96.Papanas, N. Association between foot temperature and sudomotor dysfunction in type 2 diabetes / N. Papanas, K. Papatheodorou, D. Papazoglou et al. // Journal of Diabetes Science and Technology. -2010. - Vol.4. - P. 803-807.

97.Pfeifer, M. A highly successful and novel model for treatment of chronic painful diabetic peripheral neuropathy / M. Pfeifer, D. Ross, J. Schräge et al. // Diabetes Care. -1993.-Vol.16.-P. 1103-1115.

98.Pfeifer, M. Clinical trials of diabetic neuropathy: past, present, and future / M. Pfeifer, M. Schumer//Diabetes. - 1995. -Vol. 44.-P. 1355-1361.

99.Pham, H. Screening techniques to identify people at high risk for diabetic foot ulceration: a prospective multicenter trial / H. Pham, D. Armstrong, C. Harvey et al. // Diabetes Care.-2000.-Vol. 23.-P. 606-611.

100. Rogers, L. The Charcot foot in diabetes / L. Rogers, R. Frykberg, D. Armstrong et al. // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34. - P. 2123-2129.

101. Ruessmann, H. German Society of out-patient diabetes centres AND (Arbeitsgemeinschaft niedergelassener diabetologisch tätiger Arzte e.V.). Switching from pathogenetic treatment with alpha-lipoic acid to gabapentin and other analgesics in

painful diabetic neuropathy: a real-world study in outpatients / H. Ruessmann // J. Diabetes Complications. - 2009. - Vol. 23. - P. 174-177.

102. Ruhnau, K. Effects of 3-week oral treatment with the anti-oxidant tioctic acid (a-lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy / K. Ruhnau, H. Meissner, J. Finn et al. // Diabetic Medicine. - 1998. - Vol. 16. - P. 1040 - 1043.

103. Rutkove, S. Impaired distal thermoregulation in diabetes and diabetic polyneuropathy / S. Rutkove , A. Veves, T. Mitsa et al. // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32.-P. 671-676.

104. Scherens, A. Painful or painless lower limb dysesthesias are highly predictive of peripheral neuropathy: comparison of different diagnostic modalities / A. Scherens, C. Maier, I. Haussleiter //Eur. J. Pain. - 2009. - Vol. 13. -P.711-718.

105. Schmader, K. Epidemiology and impact on quality of life of postherpetik neuralgia and painful diabetic neuropathy / K. Schmader // Clin. J. Pain. - 2002. - Vol. 18.-P. 350-354.

106. Selvarajah, D. Microvascular perfusion abnormalities of the Thalamus in painful but not painless diabetic polyneuropathy: a clue to the pathogenesis of pain in type 1 diabetes / D. Selvarajah, I. Wilkinson, R. Gandhi et al. // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34.-P. 718-720.

107. Selvarajah, D. Central nervous system involvement in diabetic neuropathy / D. Selvarajah, I. Wilkinson, J. Davies et al. // Curr. Diab. Rep. - 2011. - Vol. 11. - P. 310 -322.

108. Severinsen, K. Evaluation of atrophy of foot muscles in diabetic neuropathy — a comparative study of nerve conduction studies and ultrasonography / K. Severinsen, H. Andersen // Clin. Neurophysiol. - 2007. - Vol. 118. - P. 2172-2175.

109. Sima, A. Experimental diabetic neuropathy: an update / A. Sima, K. Sugimoto // Diabetologia. - 1999. - Vol. 42. - P. 773-788.

110. Sorensen, L. The relationship among pain, sensory loss, and small nerve fibers in diabetes / L. Sorensen, L. Molyneaux, D. Yue // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 883-887.

111. Spallone, V. Validation ofDN4 as a screening tool for neuropathic pain in painful diabetic polyneuropathy / V. Spallone, R. Morganti, C. D'Amato et al. // Diabet Med. -2012.-Vol. 29.-P. 578-585.

112. Shichiri, M. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients / M. Shichiri, H. Kishikawa, Y. Ohkubo et al. // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23. - S.2: P. b21-29.

113. Sun, P. Relationship of skin temperature to sympathetic dysfunction in diabetic at-risk feet / P. Sun, H. Lin, S. Jao et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2006. - Vol. 73. -P. 41-46.

114. Tavakoli, M. Corneal Confocal Microscopy. A novel noninvasive test to diagnose and stratify the severity of human diabetic neuropathy / M. Tavakoli, C. Quattrini, C. Abbott et al. // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - P. 1792-1797.

115. Taylor-Stokes, G. Association of patient-rated severity with other outcomes in patients with painful diabetic peripheral neuropathy / G. Taylor-Stokes, J. Pike, A. Sadosky et al. // Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy. -2011.-Vol. 4.-P. 401—408.

116. Tesfaye S. Clinical features of diabetic polyneuropathy. In: Diabetic neuropathy. Clinical management. 2nd ed. Editors: Veves A., Malik R. / S. Tesfaye - Humana Press. - Totowa. - 2007.

117. Tesfaye, S. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments / S. Tesfaye, A. Boulton, P. Dyck // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - P. 2285 - 2293.

118. Tesfaye, S. Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Painful Diabetic Peripheral Neuropathy: Consensus Recommendations on Diagnosis, Assessment and Management / S. Tesfaye, L. Vileikyte, G. Rayman et al. // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. - 2011. - Vol. 27. - P. 629-638.

119. The DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - P.977 - 986.

120. Thornalley, P. Thiamine for diabetic neuropathy: real or theoretical benefit? / P. Thornalley, N. Rabbani // Abstracts of the 22nd Annual meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group. - 2012. - P. 21.

121. Tolle, T. Painful diabetic neuropathy: cross-sectional survey of health state impairment and treatment patterns / T. Tolle, X. Xu, A. Sadosky // J. Diab. Compl. -

2006.-Vol. 20.-P. 26-33.

122. Valk, G. Complaints of neuropathy related to the clinical and neurophysiological assessement of nerve function in patients with diabetes mellitus / G. Valk, P. Grootenhuis, L. Bouter et al. // Diab. Res. Clin. Pract. - 1994. - Vol. 26. - P. 29-34.

123. Van Acker, K. Prevalence and impact on quality of life of peripheral neuropathy with or without neuropathic pain in type 1 and type 2 diabetic patients attending hospital outpatients clinics / K. Van Acker, D. Bouhassira, D. De Bacquer et al. // Diabetes Metab.- 2009. - Vol 35(3). - P.206-213

124. Vileikite L. Psychological aspects of diabetic peripheral neuropathy / L. Vileikite // Diabetes Rev. - 1999. - Vol. 7. - P.387-394.

125. Vileikite, L. Psychological aspects of diabetic neuropathic foot complications: an overview / L. Vileikite, R. Rubin, H. Leventhal // Diabet. Metab. Res. Rew. - 2004. -Vol. 20. - Suppl. l.-S. 13-18.

126. Vinik A. Clinical review: use of antiepileptic drugs in the treatment of chronic painful diabetic neuropathy / A. Vinik // J. Clin. Endocr. and Metab. - 2005. - Vol. 90. -P. 4936-4945.

127. Veves, A. Painful neuropathy and foot ulceration in diabetic patients / A. Veves, C. Manes, H. Murray et al.//Diabetes Care. - 1993.-Vol.16.-P. 1187-1189.

128. Wheeler, S. The epidemiology of diabetic neuropathy. In: Veves A., Malik R. Diabetic neuropathy./ S. Wheeler, N. Singh, E. Boyko - 2nd Ed. - Humana Press. -

2007. - P.7-30.

129. Wile, D. Association of metformin, elevated homocysteine, and methylmalonic acid levels and clinically worsened diabetic peripheral neuropathy / D. Wile, C. Toth // Diabetes Care.-2010.-Vol. 33.-P. 156-161.

130. Young, M. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population / M. Young, A. Boulton, A. Macleod et al. // Diabetologia. - 1993. - Vol. - 36. - P. 150 - 154.

131. Zelman, D. Identification of cut-points for mild, moderate and severe pain due to diabetic peripheral neuropathy / D. Zelman, E. Dukes, N. Brandenburg et al. // Pain. -2005.-Vol. 115. — P.29-36.

132. Ziegler, D. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid. A 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study) / D. Ziegler, M. Hanefeld, K.J. Ruhnau et al. // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. -P. 1296-1301.

133. Ziegler, D. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial / D. Ziegler, A. Ametov, A. Barinov et al. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 2365-2370.

134. Ziegler, D. Painful diabetic neuropathy: advantage of novel drugs over old drugs? / D. Ziegler // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. - Suppl. 2. - S414.-S.419.

135. Ziegler, D. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients / D. Ziegler, L. Movsesyan, B. Mankovsky et al. // Diabetes Care. -2009. - Vol. 32. - P. 1479-1484.

136. Ziegler, D. Efficacy and safety of antioxidant treatment with a-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial / D. Ziegler, P. Low, W. Litchy et al. //Diabetes Care.-2011.-Vol. 34.-P. 2054-2060.