Диагностическое и прогностическое значение неоптерина и sCD30 при трансплантации печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат биологических наук Пищулина, Марина Эдуардовна

• Пищулина, Марина Эдуардовна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Пищулина, Марина Эдуардовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Страница

Введение

Глава 1. Маркеры активации иммунной системы при трансплантации печени и других солидных органов (обзор литературы)

1.1. Особенности структуры и клеточного состава печени

1.1.1. Уникальная структура и функции печени

1.1.2. Иммунные клетки печени

1.2. Значение неоптерина в клинической трансплантологии

1.2.1 .Неоптерин - маркер активации макрофагов

1.2.2. Роль неоптерина при трансплантации солидных органов

1.2.3. Клиническое значение неоптерина при трансплантации печени

1.3. Использование бСБЗО в клинической трансплантологии

1.3.1. бСБЗО - маркер активации Т-клеток

1.3.2. Роль бСЭЗО при трансплантации солидных органов

1.3.3. эСБЗО при трансплантации печени

1.4. Заключение

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристику обследованных больных

2.2. Методы обследования пациентов до и после трансплантации печени

2.3.Методы анализа концентрации биомаркеров

2.3.1. Измерение концентрации неоптерина

2.3.2. Определение концентрации бСБЗО

2.3.3. Определение концентрации зС040Ь, гепсидина

2.3.4. Измерение концентрации С-реактивного белка

2.4. Методы измерения концентрации такролимуса

2.5. Статистическая обработка результатов

2.6. Расчет диагностической значимости лабораторных тестов

Глава 3. Неоптерин и вСБЗО при трансплантации печени детям с врожденными и наследственными заболеваниями гепато- билиарной системы

3.1. Концентрация неоптерина у детей с врожденными и наследственными заболеваниями

гепато-билиарной системы

3.2. Концентрация бСБЗО у детей с врожденными и наследственными заболеваниями гепато-билиарной системы

3.3 Динамика уровня неоптерина у реципиентов после

трансплантации печени

3.4. Динамика уровня эСБЗО у реципиентов после трансплантации

печени

Глава 4. Диагностическое и прогностическое значение неоптерина и вСБЗО у реципиентов печени

4.1. Динамика уровня неоптерина у реципиентов печени

при различном течении посттрансплантационного периода

4.2. Динамика уровня бСБЗО у реципиентов печени при различном течении посттрансплантационного периода

4.3. Анализ концентрации такролимуса в крови реципиентов и её связь с уровнями неоптерина и бСБЗО

4.4. Оценка клинической эффективности определения

уровней неоптерина и бСБЗО у реципиентов печени

ОБСУЖДЕНИЕ -

РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическое и прогностическое значение неоптерина и sCD30 при трансплантации печени»

Введение

Трансплантация печени является эффективным, а иногда и единственным методом лечения пациентов с заболеваниями печени в терминальной стадии. Более 80% пациентов после трансплантации живут пять и более лет и продолжают вести активный образ жизни [Готье С.В. и соавт., 2008; НаБе§а\уа К., 2005]. С 1997 года в России функционирует педиатрическая программа родственной трансплантации печени, реализация которой позволила эффективно излечивать детей раннего возраста с циррозом печени в исходе врожденных и наследственных заболеваний гепато-билиарной системы.

К настоящему времени, когда благодаря решению организационных вопросов, достижениям в хирургии, совершенствований} анестезиологического обеспечения, адекватной периоперационной терапии и иммуносупрессии накоплен достаточный клинический опыт трансплантации печени и существенно улучшились результаты операций, большую актуальность приобретают вопросы наблюдения за течением послеоперационного периода,

прогнозирования развития осложнений с использованием, по возможности, неинвазивных и информативных методов. Последнее особенно важно для детей раннего возраста.

В последние годы в клинической трансплантологии активно исследуются биомаркеры, уровень которых в крови может отражать активность процессов, непосредственно определяющих реакцию организма на присутствие трансплантата и динамку течения посттрансплантационного периода. Среди таких маркеров важное место занимают неоптерин и растворимая форма СБЗО (бСБЗО).

Неоптерин - производное гуанозинтрифосфата, продуцируемый преимущественно моноцитами/макрофагами в результате их активации в процессе иммунного ответа. В трансплантологии этот маркер

используется для прогнозирования и мониторинга острого и хронического отторжения, оценки эффективности лечения, а также для дифференцирования инфекционных осложнений и острого отторжения после трансплантации сердца и почки [Fuchs D. et. al. 1992; Шевченко

0.П. и соавт., 2003].

CD30 - поверхностный трансмембранный гликопротеин, член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли, преимущественно экспрессируется Т лимфоцитами человека. Показано, что повышение концентрации растворимой формы CD30 (sCD30), присутствующей в плазме крови, является эффективным предиктором отторжения у реципиентов почки и сердца. [Weimer R. et al., 2006; Kim K.H., et at., 2006]. Диагностическое и прогностическое значение неоптерина и sCD30 при трансплантации печени изучено мало, а у детей таких исследований практически нет.

Цель исследования:

Определить диагностическое и прогностическое значение неоптерина и sCD30 при трансплантации печени детям с врожденными и наследственными заболеваниями гепато-билиарной системы.

Задачи

1. Оценить содержание неоптерина и sCD30 в плазме крови детей с врожденными и наследственными заболеваниями гепато-билиарной системы и связь этих показателей с клиническими и лабораторными данными.

2. Оценить связь уровня неоптерина и sCD30 у детей с врожденными и наследственными заболеваниями гепато-билиарной системы с концентрацией биомаркеров воспаления (С-реактивного белка), тромбообразования (растворимой формы лиганда CD40, sCD40L) и регулятора обмена железа (гепсидина).

«

3. Изучить динамику уровней неоптерина и яСЭЗО у реципиентов печени в посттрансплантационном периоде.

4. Изучить динамику концентраций неоптерина и бСБЗО у реципиентов печени при дисфункции трансплантата, её связь с изменением уровней рутинных лабораторных показателей, а также оценить прогностическое значение исходных уровней неоптерина и яСОЗО, определяемых на этапе дооперационного обследования.

5. Охарактеризовать содержание неоптерина и бСБЗО при бактериальных инфекциях у реципиентов печени в посттрансплантационном периоде.

6. Рассчитать показатели чувствительности и специфичности тестов на неоптерин и бСБЗО при развитии дисфункции трансплантата у реципиентов печени.

Научная новизна исследования.

Впервые установлено, что у детей с врожденными и наследственными заболеваниями гепато-билиарной системы содержание в плазме крови неоптерина и бСБЗО выше, чем у здоровых лиц, детей и взрослых, что указывает на активацию различных звеньев иммунной системы.

Впервые охарактеризована динамика неоптерина и бСБЗО у детей раннего возраста после родственной трансплантации фрагмента печени и выявлена связь повышения концентрации этих маркеров с развитием дисфункции трансплантата.

Новыми являются данные о прогностическом значении неоптерина и бСБЗО в посттрансплантационном периоде при дисфункции печенрчного трансплантата.

Практическая значимость исследования

Измерение концентрации неоптерина и бСБЗО в плазме крови

реципиентов после трансплантации печени позволяет прогнозировать развитие дисфункции трансплантата за 1-3 дня до увеличения уровня биохимических показателей, отражающих состояние гепато-билиарной системы.

Исследование уровней неоптерина и эСБЗО позволяет сделать предположение о природе дисфункции трансплантата: повышение концентрации маркеров активации макрофагов и Т-лимфоцитов в плазме крови может указывать на участие иммунных механизмов.

Установленная высокая чувствительность и специфичность тестов на неоптерин и бСБЗО позволяет рекомендовать их использование при наблюдении за течением посттрансплантационного периода у детей-реципиентов печени.

Положения, выносимые на защиту

1. У детей с циррозом печени в исходе врожденных и наследственных заболеваний печени и желчевыводящих путей повышено содержание маркера активации макрофагов - неоптерина и маркера активации Т-лимфоцитов - бСЭЗО в плазме крови, что отражает активацию различных звеньев иммунной системы. После трансплантации печени происходит постепенная нормализация этих показателей.

2. У реципиентов печени динамика уровней маркеров активации иммунной системы связана с течением посттрансплантационного периода.

3. Увеличение концентрации неоптерина и бСБЗО в плазме крови при развитии дисфункции трансплантата предшествует повышению уровней рутинных биохимических показателей состояния гепато-билиарной системы.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 статьи в центральных рецензируемых журналах, 2 - за рубежом.

Апробация работы.

Апробация работы состоялась 13 октября 2011 года в ФГБУ *

«Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова Минздравсоцразвития России» (ФНЦТИО им. академика В.И. Шумакова).

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на IV, V всероссийских съездах трансплантологов (Москва, 9-10 ноября 2008 г., 8-10 октября 2010 г), всероссийской конференции с международным участием «Трансплантация печени в России: 20 лет спустя» (Москва, 14 февраля 2010г.), XXIII International Congress of the Transplantation Society (Vancouver, Canada, 15-19 August, 2010.).

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, 6 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы. Работа изложена на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 28 рисунками. Список литературы включает 37 отечественных и 115 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Пищулина, Марина Эдуардовна

выводы

1. У детей с врожденными и наследственными заболеваниями гепато-билиарной системы уровни неоптерина, отражающего активацию макрофагов, и бСБЗО, отражающего активацию Т-лимфоцитов, выше, чем у здоровых лиц, детей и взрослых, что указывает на активацию различных звеньев иммунной системы. Концентрация неоптерина и бСОЗО в плазме крови не зависит от пола, содержания альбумина, билирубина, креатинина, а также активности ферментов, отражающих состояние гепато-билиарной системы: аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гаммаглутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы.

2. Уровни неоптерина и зСБЗО в плазме крови реципиентов печени не зависят от концентрации биомаркеров воспаления (С-реактивного белка), тромбообразования (зС040Ь) и регулятора обмена железа (гепсидина), но связаны между собой (г=0,44; р=0,039).

3. После трансплантации печени детям с врожденными и наследственными заболеваниями гепато-билиарной системы происходит постепенное снижение уровней неоптерина и бСБЗО в плазме крови реципиентов: спустя месяц (28,8±22,3 нмоль/л, 72,2±35,9 нг/мл соответственно), а также через год (16,4±10,4 нмоль/л, 63,1 ±23,1 нг/мл соответственно) концентрация маркеров активации иммунной системы ниже, чем до трансплантации (22,8±17,9 нмоль/л, 84,9±43,8 нг/мл соответственно).

4. У реципиентов печени с развившейся на 26-32 сутки дисфункцией трансплантата уровни неоптерина и бСБЗО выше, чем у реципиентов без дисфункции. Повышение концентрации неоптерина отмечается за 1-2 дня, а бСОЗО - за 2-3 дня до возрастания активности ферментов цитолиза. Исходно высокие уровни неоптерина и бСБЗО, определяемые на этапе дооперационного обследования, не связаны с развитием дисфункции трансплантата.

5. Бактериальные инфекции у реципиентов печени характеризуются ^повышением уровня неоптерина и умеренным повышением уровня эСОЗО, что коррелирует со значительным (96,4±38,7 мг/л) повышением концентрации С-реактивного белка.

6. Диагностическая чувствительность сочетанного определения неоптерина и бСБЗО в плазме крови реципиентов при дисфункции трансплантата составляет 100%, а специфичность - 86%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня неоптерина и бСОЗО у реципиентов печени целесообразно для наблюдения за течением раннего посттрансплантационного периода.

2. Повышение уровня неоптерина выше 15,9 нмоль/л и бСБЗО выше 60,5 нг/мл в посттрансплантационном периоде может являться ранним признаком, предшествующем развитию дисфункции трансплантированной печени.

3. Обнаружение в посттрансплантационном периоде повышения уровней неоптерийа, эСОЗО и С-реактивного белка характерно для развития бактериальной инфекции у реципиентов печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Пищулина, Марина Эдуардовна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арзуманов C.B., Ватазин A.B., Москалец О.В. и соавт. Иммунологический мониторинг и роль sCD30 в диагностике острого отторжения трансплантированоой почки. - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2008. - №4. - С. 1114.

2. Бугров A.B., Казаков Э.Н., Кормер А .Я. и соавт. Роль растворимого CD30 (sCD30) при трансплантации сердца. - III конгресс Московских хирургов. «Неотложная и специализированная хирургическая помощь». - Москва, 14-15 мая 2009 г. - С. 136-137.

3. Бугров A.B., Орлова О. В., Казаков Э.Н. и соавт. Прогностическое значение растворимой формы CD30 (sCD30) при отторжении трансплантированного сердца. - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2010. - Приложение. С. 167-168.

4. Готье C.B., Мойсюк Я. Г., Цирульникова О. М. и соавт. Иммуносупрессивная терапия при трансплантации печени. // Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов. -Москва, 2011.-С. 115-150.

5. Готье C.B., Константинов Б.А., Цирульникова О.М. Трансплантация печени: Руководство для врачей. - Москва, ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. -248 с.

6. Готье C.B., Цирульникова О. М., Мойсюк Я.Г. и соавт. Трансплантация печени у детей. - Вестник трансплантологии и искусственных органов: Материалы V Всероссийского съезда трансплантологов. - 2010. - С. 112-113.

7. Готье C.B., Шевченко О.П. Новые лабораторные тесты - новое в клинической трансплантологии. - «Лаборатория в современной клинике». - Москва, изд-во «Лабора», 2010. - С. 117-128.

8. Готье C.B. Трансплантация печени: современное состояние проблемы. - Альманах института хирургии им. A.B. Вишневского. -2008.-№3,-С. 9-17.

9. Готье C.B., Цирульникова О. М., Габриэлян Н. И. и соавт. Инфекционные осложнения после трансплантации печени. -Инфекции в трансплантологии. - ООО «Издательство «Триада», 2010.-С. 13-54.

10. Журавель C.B., Андрейцева О.И., Чугунов А.О. и соавт. Особенности подготовки и обследования пациентов перед трансплантацией печени. - Хирургия, Приложение. - 2007. - №2. -С. 68-72.

11. Ивашкин В.Т. Механизмы иммунной толерантности и патологии печени. - Российский журнал гастроэнтерологии, Гепатологии, колопроктологии. -2009. -Т. 19.- №2. - С. 8-13.

12. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология: национальное руководство. - ГЭОТАР-Медиа, Москва. - 2008. - 754 с.

13. Клиническая трансплантология. Под ред. Б. А. Константинова. — М.: Аир-Арт, 2004. - 304 с.

14. Кунцевич Н.В'., Пищулина М.Э., Гичкун O.E. и соавт. sCD30 при трансплантации печени у детей с врожденными заболеваниями печени и желчевыводящих путей. Вестник трансплантологии и искусственных органов - Материалы Пятого Всероссийского съезда трансплантологов, 8-10 октября, 2010г. - С. 134-135.

15. Насонов Е.Л. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека. - Тер. архив. - 2001. - №8. - С.43- 46.

16. Новиков В.В. Барышников А. Ю., Караулов А. В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы. -Иммунология. - 2007. - №4. - С. 249-253.

17. Орлова O.B. Неоптерин у больных сердечной недостаточностью и реципиентов сердца. - Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2010. - №1. - С. 48-53.

18. Орлова О.В., Казаков Э.Н., Кормер А .Я. и соавт. Клинико-диагностическое и прогностическое значение неоптерина и С-реактивного белка при цитомегаловирусной пневмонии у пациента после трансплантации сердца. Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2004. - №2. - С. 13-17.

19. Орлова О.В., МанцаеваР. Б., Шевченко О. П. Диагностическое значение неоптерина при инфицировании вирусами пациентов с пересаженным сердцем. - Клиническая лабораторная диагностика. -2006.-№2.-С. 10-12.

20. Павлов Ч. С. , Андрейцева О. И. , Мусселиус С. Г. и соавт. Частота и факторы риска развития отторжения печени после трансплантации. - Российский журнал гастроэнтерологии, Гепатологии, колопроктологии. - 2003. - №1. - С. 26-35.

21. Радченко В.Г., Шабров A.B., Зиновьева В.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы. - 2005. - С. 19-26.

22. Свиридов Е. А., Телегина Т.А. - Неоптерин и его восстановленные формы: биологическая роль и участие в клеточном иммунитете. -Успехи биологической химии. - 2005.- Т. 45. - С. 355—390.

23. Траилин A.B. Оценка концентрации в сыворотке растворимого CD30 в диагностике ранней дисфункции почечного аллотрансплантата. - Юншчна хгрурпя. - 2009. - №10. - С 44-46.

24. Хубутия М.Ш., Олефиренко Г.А., Орлова О.В. И соавт. Клиническое значение неоптерина при трансплантации сердца и других органов. - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2001. - №1. - С. 45-51.

25. Хубутия М.Ш., Чжао A.B., Шадрин К. Б. Послеоперационные осложнения у реципиентов при трасплантации печени: современные представления о патогенезе и основных направлениях профилактики и лечения. - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2009. - №2. - С. 60-66.

26. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Орлова О.В. Неоптерин. -Патохимия

крови для врачей. — Москва, Реафарм. — 2003. — 64 с.

27. Шевченко О.П., Цирульникова О.М., Олефиренко Г.А., Пищулина М.Э. и соавт. Уровень sCD30 при трансплантации печени детям с врожденными и наследственными заболеваниями печени и желчевыводящих путей. - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2011. - №4. - С.37-42.

28. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Орлова О.В. Алгоритм дифференцирования инфекционных осложнений и острого отторжения у реципиентов сердца. Инфекции в трансплантологии. -

I

2010.- С. 177-212.

29. Шевченко О.П., Орлова О.В., Бугров A.B., Долгов В.В. Уровень растворимого CD30 (sCD30) в плазме крови больных сердечной недостаточностью связан с отдаленным прогнозом после трансплантации сердца (ТС). - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2008.- №3.- С. 34-35.

30. Шевченко О.П., Харламова Л.В., Кушхова Д.Х. и совавт. Уровень неоптерина в крови у больных ишемической болезнью сердца. -

Якутский медицинский журнал. - 2008.- №1.- С. 12-15. *

31. Шевченко О.П., Хубутия М.Ш., Олефиренко Г.А. и соавт. Диагностическое значение неоптерина и С-реактивного белка при инфекционных осложнениях у пациентов с пересаженным сердцем. - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2003. -№2. - С.42-46.

!r

32. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Пищулина М.Э. и соавт. Неоптернн при трансплантации печени детям с врожденными заболеваниями печени и желчевыводящих путей. - Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2010. - №2. -С.58-62.

33. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. и соавт. Острое клеточное отторжение пересаженного сердца: корреляция лабораторных и морфологических признаков в различные сроки

после трансплантации. - Вестник трансплантологии и *

искусственных органов. - 2003. - №2. - С. 3-11.

34. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. и соавт. Отторжение трансплантированного сердца. -М.: Реафарм, 2005. -240 с.

35. Шумаков В.И., Шевченко О. П., Хубутия М. Ш. и соавт., Васкулопатия трансплантированного сердца: синергизм провоспалительных, проатерогенных факторов и вирусной инфекции. - Вестник Российской академии медицинских наук. -2006.- №11.-С. 8-14.

36. Шумаков В.И. Трансплантация сердца. - ООО «Медицинское

V

информационное агентство», - Москва, 2006. - 400 С.

37. Юдина С.М., Попцова О.Н., Стародубцева Н.И. и соавт. Оценка информативности определения неоптерина и противовоспалительных цитокинов при вирусных инфекциях. -Клиническая лабораторная диагностика. - 2002. - №9. - С. 32.

38. Ajuebor M.N., Wondimu Z., Hogaboam C.M. et al. CCR5 Deficiency Drives Enhanced Natural Killer Cell Trafficking to and Activation within the liver in Murine T Cell-Mediated Hepatitis. - Am J

Pathology.- 2007.- V. 170.- P.1975-1988. »

39. Altermann W., Schlaf G., Rothhoff A., Seliger B. High variation of individual soluble serum CD30 levels of pre-transplantation patients:

sCD30 a feasible marker for prediction of kidney allograft rejection? -Nephrol Dial Transplant. - 2007.- V.10.- P. 1093-1095.

40. Avanzas P., Arroyo-Espliguero R., Kaski J. Neopterin - marker of coronary- disease activity or extension in patients with chronic stable angina.- Int J Cardiology. - 2009. V. 144- P. 1010-1016.

41. Ayed K., Abdallah T.B., Bardi R. Plasma levels of soluble CD30 in kidney graft recipients as predictors of acute allograft rejection. -Transplant Proc. - 2006.- V.38.- P. 2300-2302.

42. Baier-Bitterlich G., Fuchs D., Murr C. et al. Effect of neopterin and 7,8-dihydroneopterin on tumor necrosis factor alpha induced programmed cell death.- FEBSLett.- 1995.- V. 364. - P. 234-238.

43. Bauwens A.M., Van de Graaf E.A., Van Ginkel W.G. et al. Pre-transplant soluble CD30 is associated with bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation. - J Heart Lung Transplant. -2006.- V.25.-P. 416-419.

44. Baydar T., Yuksel O., Sahin T. Neopterin as a prognostic biomarker in intensive care unit patients. J Critical Care. - 2009. - V.24. - P. 318321.

45. Berdowska A., Zwirska-Korczala K. Neopterin measurement in clinical diagnosis. - J Clin Pharm Ther. - 2001. - V. 26. - P. 319-329.

46. Bharat A., Narayanan K., Golocheikine A., et al. Elevated soluble CD30

»

characterizes patients with hepatitis C virus-induced liver allograft cirrhosis.- Transplantation.- 2007.- V.84. - P. 1704-1707.

47. Bilzer M., Roggel F., Gerbes A.C. Role of Kupffer cells in host defense and liver disease. - Liver Int.- 2006,- V.26. - P. 1175-1186.

48. Biswas P., Cozzi-Lepri A., Delfanti F. et al. Significant link between sCD30 changes and HIV viremia in patients treated with HAART. - J Medical Virology. - 2006. -V.78.- P. 1513-1519.

49. Bowen D.G., Zen M., Holz L., et al. The site of primary T cell activation is a determinant of the balance between intrahepatic tolerance and immunity. - J Clin Invest. - 2004.- V.114.- P. 701-712.

50. Cesur S. Neopterin: a marker used for monitoring infections. -Microbiol Bull. - 2005. - V. 39. - P. 251-260.

51. Cerveny C.G., Law C.L. et al Signaling via the anti-CD30 mAb SGN-30 sensitizes Hodgkin's disease cells to conventional chemotherapeutics. -Leukemia. - 2005.- V.19.- P.1648-1655.

52. Chin G.K., Adams C.L. et al. The value of serum neopterin, interferon gamma levels and interleukin 12B polymorphisms in predicting acute renal allograft rejection. - Clin Exper Immunology. - 2008.- V.152. -P. 239-244.

53. Ciferska H., HorakP. et al. The levels of sCD30 and of sCD40L in a group of patients with systemic lupus erythematodes and their diagnostic value.- Clinical Rheumatology. - 2007.- V. 26.-P.223-228.

54. Cinti P., Pretagostini R., Arpino A., et al. Evaluation of pretransplant immunologic status in kidney-transplant recipients by panel reactive antibody and soluble CD30 determinations. - Transplantation. - 2005. -V.79. - P. 1154-1156.

55. Crane M., Oliver, B. et al. Immunopathogenesis of Hepatic Flare in HIV/Hepatitis B Virus (HBV)-Coinfected Individuals after the Initiation of HBV-Active Antiretroviral Therapy. - Journal of Infectious Diseases. - 2009.- V. 199. -P. 974-981.

56. Crispe I.N., Giannandrea M., Klein I. et al. Cellular and molecular mechanisms of liver tolerance. -Immunol Rev. - 2006. - V. 213. -P.101-118.

57. De Lazzari F., Ravagnan P. et al. Circulating soluble-CD30 (sCD30) in patients with HCV-related chronic hepatitis and in patients with

alcoholic liver disease. - Hepatogastroenterology. - 2002. - V. 49. - P. 231-234.

58. Del Prete G. The concept of type-1 and type-2 helper T - cells and their cytokines in humans. Int Rev Immunol. - 1998. - V.16. - P. 427 - 455.

59. De Rosa S., Cirillo P., Pacileo M. et al. Neopterin: from forgotten biomarker to leading actor in cardiovascular pathophysiology. - Curr Vase Pharmacol. - 2011. - V. 9. - P. 188-99.

60. Desai M., Neuberger J. Chronic Liver allograft rejection. - Transplant. Proc.- 2009. -r V.41. - P. 773-776.

61. Dong Z.J., Wei H.M., Sun R., et al. The roles of innate immune cells in liver injury and degeneration. - Cell. Mol. Immunol. - 2007. - V.4. -P. 241-252.

62. Duffield J.S., Forbes S.J., Constandinou C.M. et al. Selective depletion of macrophages reveals distinct, opposing roles during liver injury and repair. - J Clin Invest. - 2005. - V. 115. - P. 56-65.

63. Dunn C., Brunetto M., Reynolds G., et al. Cytokines induced during chronic hepatitis B virus infection promote a pathway for NK cellmediated liver damage. - J Exp Med. - 2007. - V. 204. - P. 667-680.

64. Elwy M.A., Galal Z.A., Hasan H.E. Immunoinflammatory markers and disease activity in systemic lupus erythematosus: something old, something new. - East Med Health Journal. - 2010. - V.16. - P. 893900.

65. Engin A.B., Tuzun D., Sahin G. Evaluation of pteridine metabolism in battery workers chronically exposed to lead. - Hum Exp Toxicol. - 2006. -V. 25- P. 353-359.

66. Fallowfield J.A., Mizuno M., Kendall T.G. et al. Scar-associated macrophages are a major source of hepatic matrix metalloproteinase-13 and facilitate the resolution of murine hepatic fibrosis. - J Immunol. -2007. - V. 178. - P. 5288-5295.

67. Fabrega E., Unzueta M.G., Cobo M. et al. Value of soluble CD30 in liver transplantation. - Transplant Proceed. - 2007. - V.39. - P. 2295-2296.

68. Fishman J.A. Ihfection in solid-organ transplant recipients. - N. Engl. Journal Med. - 2007. - V. 357. - P. 2601-2614.

69. Frisaldi E., Conca R., Magistroni P. et al. Prognostic values of soluble CD30 and CD30 gene polymorphisms in heart transplantation. — Transplantation.- 2006.- V. 81. - P.l 153-1157.

70. Frezzolini A, Paradisi M, Ruffelli M, et al. Soluble CD30 in pediatric patients with atopic dermatitis. - Allergy. - 1997. - V. 52. - P. 106— 109.

71. Fuchs D., Albert J., Asjo B. et al. Association between serum neopterin concentration 'and in vitro replicative capacity of HIV-1 isolates. -Journal of Infectious Diseases. - 1989. - V. 160. - P. 724-725.

72. Fuchs D., Weiss G., Wächter H. The role of neopterin as a monitor of cellular immune activation in transplantation, inflammatory, infectious and malignant diseases. - Crit Rev Clin Lab Sei. - 1992. - V.29. - P. 307-341.

73. Fuchs D., Baier-Bitterlich G., Hausen A. et al. Neopterin as an immunodiagnostic parameter. - Dtsch Med Wochenschr - 1995. - V. 120(16).- P. 567-570.

74. Fuchs D., Avanzas P., Arroyo-Espliguero R. The role of neopterin in atherogenesis and cardiovascular risk assessment. - Curr Med Chem. -2009.- V.16.-P. 4644-4653.

75. Gale R.P., Sparkes R.S., Golde O.W. Bone-marrow origin of hepatic macrophages (Kupffer cells) in humans. - Science. - 1978. - V. 201. -P. 937-938.

76. Giannoli C., Bonnet M. et al. High pretransplantation soluble CD30 levels: impact in renal transplantation. - Transplant Proceed. - 2007. -V. 39.-P. 2574-2575.

77. Grebe S.O., Mueller T.F. Immune monitoring in organ transplantation using neopterin. - Curr Drug Metab. - 2003. - V.3. - P. 189-202.

78. Golocheikine A.S., Saini D., Ramachandran S. at al. Soluble CD30 levels as a diagnostic marker for bronchiolitis obliteranse syndrome following human lung transplantation. - Transplant Immunol. - 2008. -V.18. - P. 260 -263.

79. Hacini D., Guerin C., Berthoux P. et al. Monitoring of the serum neopterin/creatinin ratio in renal transplantation. - Transplant Proc. -1987.- V.19. - P. 34-36.

80. Hagberg L., Cinque P., Gisslen M. et al. Cerebrospinal fluid neopterin: an informative biomarker of central nervous system immune activation in HIV-1 infection. - AIDS Research and Therapy. - 2010. - V. 7. -P.12-15.

81. Hausen A., Aichberger C., Konigsrainer A. et al. Biliary and urinari neopterin concentrations in monitoring liver-allograft recipients. - Clin Chem. - 1993. - V. 39 - P. 45-47.

82. Haque T., Chaggar T. et al. Soluble CD30: A serum marker for Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative diseases. - J of Med Virology. - 2011.- V.83.-P. 311-316.

83. Havel M., Laczkovics A., Teufelsbauer H. et al. Neopterin as a new marker to detect acute rejection after heart transplantation. - J Heart Transplant. - 1989. - V.8. - P. 167-170.

84. Hetzer R., Potapov E., Müller J.et al. Daily noninvasive rejection monitoring improves long-term survival in pediatric heart transplantation. - Ann Thorac Surg. - 1998. - V. 66. - P. 1343-1349.

85. Hirsch B, Hummel M. et al. CD30-induced signaling is absent in Hodgkin's cells but present in anaplastic large cell lymphoma cells. - J Pathol.-2008.- V.172.- P. 510-520.

*

86. Hoffmann G., Wirleitner B., Fuchs D. Potential role of immune system activation associated production of neopterin derivatives in humans. -Inflammation Res.-2003.-V.52.- P. 313-321.

87. Holzer G., Pfandlsteiner Th., Blahover H et al. Serum concentrations of sCD30 and sCD40L in patients with malignant bone tumors. - Wien Med Wochenschr. - 2003.- V.153.- P. 40-42.

88. Humbert M., Delattre R.M., Cerrina J. et al. Serum neopterin after lung transplantation. - Chest. - 1993. - V. 103. - P. 449-454.

89. Ioachim H. et« al. Lymph node pathology. Chapter 9. - Infectious Mononucleosis limphadenites. - 2008.- P. 81-98.

90. Kakimi K., Guidotti L.G., Koezuka Y. et al. Natural killer T cell activation inhibits hepatitis B virus replication in vivo. - J Exp Med. -2000.- V. 192.- P. 921-930.

91. Karin M., Cao Y., Greten F.R. NF-kappaB in cancer - from innocent bystander to major culprit. - Nat Rev Cancer. - 2002. - V.2. - P. 301311.

92. Kennedy M.K., Willis C.R., Armitage R.J. Deciphering CD30 ligand biology and its role in humoral immunity. - Immunology. - 2006. -V.118.-P. 143-152.

93. Kim K.H., Oh E.J., Jung E.S. et al. Evaluation of pre- and posttransplantation serum interferon-gamma and soluble CD30 for predicting liver allograft rejection. - Transplant Proceed. - 2006. - V.38. -P. 1429-1431.

94. Kinjo Y., Wu O., Kim G. et al. Recognition of bacterial glycosphingolipids by natural killer T cells. - Nature. - 2005. - V.434 -P. 520-525.

95. Knolle P.A. Involvement of the liver in the induction of CD8 T cell tolerance towards oral antigen. - Gastroenterol. - 2006. - V.44. - P. 5156.

96. Kotanko P., Margreiter R., Pfaller W. Urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase and neopterin aid in the diagnosis of rejection and acute tubular necrosis in initially nonfunctioning kidney grafts. - Nephrol. -2000.-V.84.-P. 228-235.

97. Langhans B., Braunschweiger I. et al. Core-specific adaptive regulatory T-cells in different outcomes of hepatitis C. - Clinical Science. - 2010. -V.119.-P. 97-109.

98. Laroux F.S., Pavlick K.P., Hiñes I.N. et al. Role of nitric oxide in inflammation. - Acta Physiol Scand. - 2001. - V. 173. - P. 113-118.

99. Luedde T., Beraza N., Trautwein C. Evaluation of the role of nuclear factor-kappa B signaling in liver injury using genetic animal models. -Journal Gastroe'ñlerol Hepatol. - 2002. - V.21. - P. 43-46.

100. Limmer A., Ohl J., Kurts C. Efficient presentation of exogenous antigen by liver endothelial cells to CD8 + T cells results in antigen-specific T-cell tolerance. - Nat. Med. - 2000. - V.6. - P. 1348-1354.

101. Margreiter R., Fuchs D., Hausen A. et al. Neopterin as a new biochemical marker for diagnosis of allograft rejection. Experience based upon evaluation of 100 consecutive cases. - Transplantation. - 1983. -V.36.-P. 650-652.

102. Matinlauri I., Hockerstedt K., Isoniemi H.. High serum soluble CD30 does not predict acute rejection in liver transplant patients. - Transplant Proc. - 2006. - V.38. - P. 3601-3604.

103.Mattner J., Debord K. L., Ismail N. et al. Exogenous and endogenous glycolipid antigens activate NKT cells during microbial infections. -Nature . - 2005. - V.434 - P. 525-529.

104.McGovern P.C., Blumberg E.A. Differentiation between infection and rejection in the management of cardiac transplant patients. - Current Medicine Group. - 2001. - V.3. -P.328-332.

105.Melichar B., Solichovä D., Svobodovä I. Urinary neopterin in patients with liver tumors. - Tumori. - 2006. - V. 92. - P. 318-22.

106. Monsalve-de Castillo F., Romero T. A., Estevez J. et al. Concentrations of cytokines, soluble interleukin-2 receptor, and soluble CD30 in sera of patients with hepatitis B virus infection during acute and convalescent phase. - Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology- 2002. - V.9. -P. 1372-1375.

107.Mildvan D., Solitzler J. et al. Serum neopterin, an immune activation marker, independently predicts disease progression in advanced HIV-1 infection. HIV/AIDS. - CID. - 2005. - V.40. - P. 853-858.

108. Muller T.F., Balzar E. et al. Low serial serum neopterin does not predict low risk for chronic renal graft rejection. - Pediatr Nephrol. - 2001. -V.16. -P.11-14.

109. Muller T.F., Trosch F., Ebel H. et al. Pancreas-specific protein, serum amyloid A and neopterin in the diagnosis of rejection after simultaneous pancreas and kidney transplantation. - Transpl Int. - 1997. - V. 10. - P. 185-191.

110.Nebling C., Chudy M. et al. Neopterin levels during the early phase of human immunodeficiency virus, hepatitis C virus, or hepatitis B virus infection. - Transfusion. -2006. -V.46. - P. 1886-1891.

111.Nazer B., Ray K., Sloan S. et al. Prognostic utility of neopterin and risk

of heart failure hospitalization after an acute coronary syndrome. -

European Heart Journal - 2010. - V.32. - P. 1390-1397. i

112.Nikaein A, Spiridon C, Hunt J, et al. Pre-transplant level of soluble CD30 is associated with infection after heart transplantation. - Clin Transplant. - 2007. - V.21. - P. 744-747.

113. Oflazoglu E., Grewal I.S. et al. Targeting CD30 CD30L in oncology and autoimmune and inflammatory diseases. - Adv. Exp. Med. Biol. - 2009. -V. 647.-P. 174-185.

114. Oldham R.K., Dillman R.O. CD30 ligand. T cell costimulation, selection; apoptosis; regulation of Ig class switching. - Principles of Cancer Biotherapy. - 2009. - V. 12. - P. 200-201.

115.0rlova O. V., Bugrov A. V., Shevchenko O. P. et al. Pretransplant soluble CD30 (sCD30) for the prediction of acute cellular rejection in heart transplant recipient. - Transplant International. - 2011. - V. 24. -P. 173.

116. Pacileo M., Ciri^llo P., De Rosa S. The role of neopterin in cardiovascular disease. - Monaldi Arch Chest Dis. - 2007. - V.68. - P. 68-73.

117. Pelzl S., Opelz G., Weisel M. et al. Soluble CD30 as a predictor of kidney graft outcome. - Transplantation. - 2002. - V.73. - P. 3-6.

118.Pingle S.K., Tumane R.G., Jawade A.A. Neopterin: Biomarker of cellmediated immunity and potent usage as biomarker in silicisis and other occupational diseases. - Intern J Occup Envir. Med. - 2008. - V.12. - P. 107-111.

119.Pourakbari B, Mamishi S. et al. Evaluation of procalcitonin and neopterin level in serum of patients with acute bacterial infection. - Braz J Infect Dis. - 2010. - V. 14. - P. 252-255.

120. Platz K.P., Mueller A.R., Rossaint R. et al. Cytokine pattern during rejection and infection after transplantation improvements in postoperative monitoring. - Transplantation. - 1996. - V.62. - P. 14411501.

121. Racanelli Y., Rehermann B. The liver as an immunological organ. -Hepatology. - 2006. - V.43. - P. 54-62.

122. Rajakariar R., Jivanji N., Varagunam L. et al. High pre-transplant soluble CD30 levels are predictive of the grade of rejection. - Am J Transplant. -2005. - V.5. - P. 1922-1925.

123. Ray K.K., Morrow D.A., Sabatine M.S. et al. Long-term prognostic value of neopterin: a novel marker of monocyte activation in patients

with acute coronary syndrome. - Circulation. - 2007. - V.115. - P. 3071-3078.

y

124.Razumovitch J.A., Semenkova G.N., Fuchs D., Cherenkevich S.N. Influence of neopterin on the generation of reactive oxygen species in human neutrophils. - FEBS Lett. - 2003. - V.549. - P. 83-86.

125. Rho Y.H., Solus J., Raggi P. et al. Macrophage activation and coronary atherosclerosis in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. - Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2011. - V.63. - P.535-41.

126. Sadeghi M., Sesal C. et al. Short communication: decreasing soluble CD30 and increasing IFN-gamma plasma levels are indicators of effective highly active antiretroviral therapy. - AIDS Research and Human Retroviruses. - 2007. - V.23. - P. 886-890.

127. Sadeghi M., Daniel V., Naujokat C. et al., Decreasing plasma soluble IL-1 receptor antagonist and increasing activation early posttransplant may be involved in pathogenesis of delayed graft function in renal transplant recipient. - Clinical Transplantation. - 2010. - V. 3. - P. 415-423.

128. Schennach H., Meyersbach P., Schönitzer D., Fuchs, D. Additional neopterin screening to improve safety of blood donations. - Pteridines. -2000.-V.ll.-P. 76-80.

129. Schlaf G., Altermann W.W., Rothhoff A. et al. Soluble CD30 serum

»

level - an adequate marker for allograft rejection of solid organs? -Histol Histopathol. - 2007. - V.22. - P. 1269-1279.

130. Schmidt A., Tomasdottir H., Bengtsson A. Influence of cold ischemia time on complement activation, neopterin, and cytokine release in liver transplantation. - Transplant Proc. - 2004 - V. 36. - P. 2796-2808.

131. Schroecksnadel K., Winkler C., Fischer B. et al. Antioxidants down-regulate Thl-type immune response in vitro. - Drug Metabol Lett. -2007.-V.l.- P. 166-171.

132. Shevchenko O.P., Pitshulina M.E., Gichkun O.E. et al. Plasma levels of soluble CD30 and neopterin in pediatric living donors liver transplantation. - XXIII International Congress of the Transplantation Society, august 15-19. - 2010. - Vancouver, Canada.

133. Spiridon C., Hunt J., Mack M., et al. Evaluation of soluble CD30 as an immunologic marker in heart transplant recipients. - Transplant Proc. -2006.-V.38.-P. 3689-3691.

134. Spiridon C, Nikaein A.Lermman M.,et al. CD30 a marker to detect the high-risk kidney transplant recipients. - Clin Transplant. - 2008. - V.21. -P. 765-769.

135. Sucher R., Schroecksnadel K., Weiss G. et al. Neopterin, a prognostic marker in human malignancies. - Cancer Lett. - 2010. - V.287. - P. 1322.

136. Susal C., Pelzl S., Dohler B. Identification of Highly Responsive Kidney

i

Transplant Recipients Using Pretransplant Soluble CD30. - Journal Am. Soc. Nephrol. -2002. -V. 13. - P. 1650-1656.

137. Susal C., Dohler B., Sadeghi M. et al. Posttransplant sCD30 as a biomarker to predict kidney graft outcome. - Transplantation. - 2011. -V. 91.-P. 1364-1369.

138. Susal C., Pelzl S., Opelz G. Strong human leukocyte antigen matching effect in nonsensitized kidney recipients with high pretransplant soluble CD30. - Transplantation. - 2003. - V.76. - P. 1231-1235.

139. Spronk P.E., Bergkamp F.J.M., Ten Kate R.W. Changes in % CD8+CD30+ T-cells and viral load are related in HIV patients treated with two nucleoside analogues and a protease inhibitor. - Immunology Letters. - 1997. - V. 56. - P. 136-137.

140. Tacke F., Randolph G.J. Migratory fate and differentiation of blood monocyte subsets. - Immunobiol. - 2006. - V.211. - P. 609-618.

141. Tiegs G. Cellular and cytokine-mediated mechanisms of inflammation and its modulation in immune-mediated liver injury. - Gastroenterol. -2007.-V.45.-P. 63-70.

142.Truong D.Q., Darwish A.A., Gras J. Immunological monitoring after organ transplantation: potential role of soluble CD30 blood level measurement. - Transpl Immunol. - 2007. - V. 17. - P. 283-287.

143.Voet D., Voet J.G. Biochemistry. 3rd ed. - John Wiley and Sons. -ISBN; 2004. -1?. 3923-3925.

144.Vogl M., Ändert S.E., Muller M. Tissue polypeptide specific antigen, neopterin, and CRP for monitoring heart transplant recipients. - 1995. -V. 28.-P. 291-295.

145. Winau F., Hegasy G., Weiskirchen R., et al. Ito cells are liver-resident antigen-presenting cells for activating T cell responses. - Immunity. -2007.-V.26.-P. 117-129.

146. Weiss G., Fuchs D., Hausen A. et al. Neopterin modulates toxicity mediated by reactive oxygen and chloride spcies. - FEBS Lett. - 1993. -V.32. - P. 89-92.

147. Wetlicka I., Jablecka A., Smolarek I. Neopterin as a prognostic marker in patients with chronic heart failure. - Int Med J Exp Clin. Research. -2010.-V. 16.-P. 232-237.

148. Winder B., Sepp N., Kowald E. et al. Enhanced tryptophan degradation in systemic lupus erythematosus. - Immunobiology. - 2000. - V. 201. P. 621-30.

149. Weimer R., Sesal C. et al. Post-Transplant sCD30 and Neopterin as Predictors of Chronic Allograft Nephropathy: Impact of Different Immunosuppressive Regimens. - Am J Transplantation. - 2006. - V.6 (8).-P. 1865-1874.

150. Wirleitner B., Hoffmann G., Fuchs D. Neopterin and 7,8 -dihydroneopterfn in TH1- type immune response. - Mod Asp Immunobiol. - 2005. - V. 15. - P. 36-40.

151. Wood K.L., Twigg H.L. et al. Dysregulation of CD8+ lymphocyte apoptosis, chronic disease, and immune regulation. - Front. Biosci. -2009.-V. l.-P. 3771-3781.