Диагностика и лечебная тактика при латентной туберкулезной инфекции у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.16, доктор медицинских наук СТАВИЦКАЯ, НАТАЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА

  • СТАВИЦКАЯ, НАТАЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА
  • доктор медицинских наукдоктор медицинских наук
  • 2011, Санкт-Петербург
  • Специальность ВАК РФ14.01.16
  • Количество страниц 211
СТАВИЦКАЯ, НАТАЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА. Диагностика и лечебная тактика при латентной туберкулезной инфекции у детей: дис. доктор медицинских наук: 14.01.16 - Фтизиатрия. Санкт-Петербург. 2011. 211 с.

Оглавление диссертации доктор медицинских наук СТАВИЦКАЯ, НАТАЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.:.

1.1. Вакцинопрофилактика туберкулеза.

1.2. Латентная туберкулезная инфекция.

1.3. Химиопрофилактика.

1.4. Иммунологический контроль латентной туберкулезной инфекции.

1.5. Генетическая составляющая подверженности к туберкулезу

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ И БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

ПО СПЕЦИФИЧНОСТЯМ ГЕНА НЬА ЭБШ1 ЛОКУСА.

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕНОВ НЬА ВЯВ1 ЛОКУСА И ШАМР1 ШТ4 ЛОКУСА У БОЛЬНЫХ

ТУБЕРКУЛЕЗОМ И ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ.

ГЛАВА 5. ВЗАИМОЗАВИСИМОСТЬ ХАРАКТЕРА

СПЕЦИФИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА И КОМПЛЕКСА ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ УСТОЙЧИВОСТИ/ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ЗАБОЛЕВАНИЮ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ.

5.1. Клинические формы туберкулеза и результаты генотипирования НЬА БЫВ1, №1АМР1 ШТ4 у больных детей.

5.2. Результаты генотипирования факторов устойчивости/ предрасположенности к заболеванию системы НЬА локуса ВКВ1 и гена ЫКАМР1 локуса ГЫТ4 у детей из «туберкулезных очагов».

5.3. Результаты генотипирования НЬА локуса ЭКЕН и гена №1АМР1 локуса ШТ4 у детей с осложнениями вакцинации ВСО.

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ИММУНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ЛАТЕНТНОЙ

ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ.

ГЛАВА 7. ОСНОВЫ РАЗРАБОТКИ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ

ПРОГРАММЫ ПРОФИЛАКТИКИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ

ЛАТЕНТНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фтизиатрия», 14.01.16 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и лечебная тактика при латентной туберкулезной инфекции у детей»

В XXI век человечество вступило с высокой заболеваемостью туберкулезом. По данным экспертов ВОЗ только в 2000 году в 210 странах было выявлено 8 735 ООО ранее неизвестных больных туберкулезом (WHO «Global tuberculosis control», 2002). Предполагалось, что туберкулез останется одним из самых тяжелых заболеваний в мире до 2010 года (Dye С., 2000). Однако в последние годы туберкулез стал характеризоваться высокой тенденцией к прогрессированию, быстрым развитием каверн, полирезистентностью возбудителя болезни к противотуберкулезным лекарствам (Кибрик Б.С. и соавт., 2005; Мишин В.Ю., 2008; Крофтон Дж. и соавт., 2001; Крофтон Дж., Ван Деп А., 2003; Raviglione М., 2003, 2006; Gomez J.E. et al., 2004; Reider H.L., 2008). Появление и быстрое распространение в мире туберкулеза с обширной лекарственной устойчивостью (XDR-TB) обусловило анонсирование новой стратегии ВОЗ, рассчитанной на период до 2015 года, центральным положением которой объявлено продолжение интенсивных исследований в области туберкулеза (WHO, 2006).

Россия, по подсчетам ВОЗ, входит в число 22 стран мира с наиболее высоким уровнем распространения туберкулеза, суммарный вклад которых в мировую расчетную заболеваемость составляет 80% (Ерохин В.В., 2006; Пе-рельман М.И., 2007). В 2007 году уровень заболеваемости туберкулёзом в Российской Федерации составил 82,6 на 100 тысяч населения; умерло в течение года 25 900 человек, т.е. каждый день от туберкулеза в России умирает 71 человек (Туберкулез в Российской Федерации, Москва, 2008).

Серьезной проблемой, влияющей на общую ситуацию, продолжает оставаться туберкулез в местах лишения свободы. Показатель заболеваемости туберкулезом подследственных и заключенных, по данным Министерства юстиции Российской Федерации, в 2006 году был в 17 раз выше, чем среди всего населения России и составил 1387 случаев на 100000 заключенных (Какорина Е.П. и соавт., 2007).

Приток граждан из мест лишения свободы является важнейшей причиной ухудшения эпидемиологической обстановки по туберкулезу. Больные туберкулезом из системы УФСИН постоянно «подпитывают» и заболеваемость, и контингенты противотуберкулезных учреждений (Левашов Ю.Н. и соавт., 2006).

Отражением эпидемиологического неблагополучия по туберкулезу является показатель заболеваемости детского населения. За последние несколько лет его уровень практически не меняется и составляет 16,4 на 100 ООО населения (Туберкулез в Российской Федерации, Москва, 2007).

В клинической структуре болезни у детей по-прежнему преобладает туберкулез органов дыхания (Кривошеева Ж.И. и соавт., 2004; Tewari A.D. et al., 1996; Wagnier A. et al., 1997; Lalvani A. et al., 2007). Рост числа заболевших сопровождается изменением структуры заболеваемости - увеличением удельного веса деструктивных форм с бактериовыделением. Фаза распада диагностируется в 26,2-29,1% случаев (Мотанова Л.Н. и соавт., 2008), бакте-риовыделение - в 14,3%-24,9% (Жебуртович Н.В., Флетчер И.Н., 2003; Бело-бородова Н.Г., Чугаев Ю.П., 2003).

По подсчетам экспертов ВОЗ (WHO, 2008), в мире болеют туберкулезом более 60 млн. человек. Эти цифры могут обусловить ошибочный вывод о неспособности протективного иммунитета контролировать данное заболевание. Однако следует учитывать, что инфицированных туберкулезом — около трети всего населения планеты (примерно 1,7 млрд.) и составляют они большинство заразившихся, но не заболевших туберкулезом, несмотря на имевшую место инфекцию (Kochi А., 2001). Следовательно, протективный иммунитет неэффективен для предупреждения инфицирования, но высокодейст-веннен в предохранении от выраженных форм заболевания. Динамичность взаимоотношений между М. tuberculosis и макроорганизмом, инфицированным этим возбудителем, приводит к тому, что всякое ослабление протективного иммунитета способно вызывать прогрессирование инфекции и развитие клинически выраженных форм заболевания (Chan J., Flynn J., 2004).

Обобщенное представление об этапности в патогенезе туберкулеза (Dannenberg A.M. Jr., 1989) возродило интерес среди исследователей к проблеме латентной (скрытой) туберкулезной инфекции (LTBI) в отличие от манифестной (явной).

В консенсусе, опубликованном ТВ NET (A Tuberculosis Network European Trials Group, 2009) термин LTBI рекомендовано употреблять в отношении пациентов, инфицированных микобактериями туберкулеза без клинических и других симптомов активной болезни.

Диагностика LTBI у детей в большинстве стран, в том числе в России, основывается на истории контакта, конверсии кожного туберкулинового теста и исключения клинических симптомов и рентгенологических проявлений, характерных для активного туберкулеза (Аксенова В.А., 2002; Sester М. et al., 2004; Menzies D. et al., 2007 и др.). Изучение методов диагностики LTBI по .Национальным Руководствам 50-ти стран показало, что кожный туберкулиновый тест широко применяется с этой целью, однако, определить угрозу прогрессирования инфекции по нему не представляется возможным (Mack U. et al., 2009). Чувствительность кожного теста снижена у людей с иммунодефицитом, специфичность его ограничена перекрестными антигенами МБТ и BCG, интерпретация - затруднена в условиях массовой вакцинации BCG (Lalvani A. et al., 2007). Такое же отношение высказали многие авторы о недавно разработанном методе диагностики LTBI ex vivo - IGRA, который из- -меряет продукцию IFNy в ответ на специфические антигены микобактерий туберкулеза (Mori T.et al., 2004; Franken W.P. et al., 2007; Kang Y.A. et al., 2005; Dominguez J. et al., 2008; Winthrop K.L. et al., 2008; Bakir M.et al., 2008). Они пришли к выводу о том, что туберкулиновый кожный тест и IGRA «не различают» активную и латентную инфекцию. К тому же, туберкулиновые пробы и результаты IGRA плохо коррелируют из-за позитивного результата кожного теста у лиц, вакцинированных BCG (Huebner R.E. et al., 1993; Pai M., Riley L. W. et al., 2004; Pai M., Menzies D. et al., 2007).

Принято считать, что основная цель диагностики LTBI заключается в обеспечении превентивной терапии лицам с риском развития туберкулеза: «намерение диагностировать равно намерению лечить» (Marias В J. et al., 2004).

При выборе режима превентивной терапии Национальные руководства многих Европейских стран предлагают использовать различные режимы:

12 мес. - H

3 мес. - HR

9 мес. - H

4 мес. - R (Spyridis N.P. et al., 2007).

Однако при этом во всех руководствах обращается внимание на риск токсического лекарственного поражения, прежде всего, печени (Comstock G.W. et al., 1975; Steele M.A. et al., 1991).

В настоящее время есть некоторые данные о том, что предрасположенность к туберкулезу, в определенной степени, обусловливается генетическими факторами. Не вызывает сомнений, что развитие инфекционного процесса определяется не только свойствами возбудителя (вирулентность, контагиоз-ность, лекарственная устойчивость и др.), но и индивидуальными особенностями макроорганизма (прежде всего способностью давать адекватный иммунный ответ), которые являются отражением его генетической структуры (Frodsham A.J., Hill A.V.S., 2004).Наследственная подверженность к инфекционным агентам связана с двумя факторами: относительно редкие генетические дефекты, приводящие к иммунодефицитам, а также (более распространенный вариант) сочетание у индивида «нормальных» аллелей генов, по отдельности имеющих слабый эффект, но совокупность которых приводит к формированию особенностей иммунитета, предрасполагающих к развитию инфекционного заболевания (Casanova J.-L., Abel L., 2002). Описаны точечные мутации в генах, связанные с дефектами синтеза и сигнальной функции IFN-y (van de Vosse et al., 2004). Это подтверждается разной чувствительностью к инфекции отдельных расовых групп, исследованиями у близнецов, а также изучением системы HLA (Поспелов JI.E. и соавт., 1987; Пузырев В.П. и соавт., 2002; Boras Z.et al., 1995; Blackwell J.M., 1998; Gao P.S. et al., 2000).

Многочисленными иммунологическими исследованиями установлено, что основная роль в защите организма от туберкулёзной инфекции принадлежит клеточному иммунитету, который в значительной мере определяет тяжесть, течение и исход туберкулёзного процесса (Авербах М.М., 1976, 1980; Boom W.H., 1996; Colston M.J., 1997; Gambon Deza F. et al., 1995; Kaufmann S., 1995; Pilheu D.J.A. et al., 1995; Shijaha N.N. et al., 1992).

Согласно теории поляризации иммунного ответа, Т-лимфоциты-хелперы 1 типа (Thl) ответственны за развитие клеточного иммунитета, а Т-лимфоциты-хелперы 2 типа (ТЬ2) - гуморального. Многие исследователи придерживаются гипотезы о нарушении соотношения между реакциями типов Thl и Th2 как одной из причин, лежащих в основе прогрессирования первичной туберкулёзной инфекции или развития рецидивов этого заболевания. Основную роль в регуляции типа иммунного ответа и в реализации ре-ципрокных взаимоотношений между клонами Thl и Th2 клеток играют цито-кины: у-интерферон, интерлейкины 4, 10, 12, 18. Поскольку цитокины признаны маркерами тканевого повреждения, особенно связанного с воздействием на организм антигенов, то представляется очень важным у детей, инфицированных микобактериями туберкулёза, установить степень смещения баланса в сторону Т-хелперов 1-го или 2-го типа и добиться превалирования последних с целью предотвращения прогрессирования латентной туберкулезной инфекции.

Отсутствие в современной литературе консолидированной позиции о взаимосвязи гаплотипа человека, в частности, генов HLA и NRAMP1, с направленностью клеточного и гуморального звеньев иммунитета в обеспечении устойчивости к прогрессированию возникшей туберкулезной инфекции (LTBI) у детей и подростков, определяет актуальность данного исследования.

Цель работы:

Разработка персонифицированной программы профилактики туберкулеза у детей с латентной туберкулезной инфекцией в зависимости от генетической устойчивости/предрасположенности к заболеванию и динамичности взаимоотношений Thl /ТЬ2-лимфоцитов в иммунном ответе.

Задачи:

1. Установить генетические факторы устойчивости и предрасположенности к туберкулезу у детей славянских национальностей - жителей Краснодарского края.

2. Определить наличие генетических факторов предрасположенности к туберкулезу у детей, заболевших туберкулезом и здоровых, инфицированных микобактериями туберкулеза.

3. Разработать критерии определения риска прогрессирования латентной туберкулезной инфекции у детей с конверсией туберкулиновой чувствительности.

4. Разработать новые подходы к профилактике локальных форм туберкулеза у детей с учетом генетических факторов и иммунологических реакций макроорганизма в ответ на микобактерии туберкулеза.

Научная новизна.

1. Впервые у детей славянских национальностей - жителей Краснодарского края выявлены генетические факторы устойчивости/ предрасположенности к туберкулезу.

2. Проведенное на основе современных молекулярно-генетических методов генотипирование HLA DRB1 локуса показало наличие положительной ассоциации туберкулеза со специфичностями HLA DRB1 *04 и *16, что позволило рассматривать эти аллели как генетические факторы предрасположенности к туберкулезу. Отрицательная ассоциация с заболеваемостью туберкулезом обнаружена для специфичностей HLA DRB1 *03, *11, * 12, которые следует рассматривать как детерминирующие устойчивость к туберкулезу.

3. Впервые получены данные по распределению генотипов локуса INT4 гена NRAMP1 у больных туберкулезом органов дыхания и здоровых детей Краснодарского края. Установлено, что генотип С/С встречается у 10,2% обследованных детей и только у здоровых, что определяет его как маркер устойчивости к туберкулезу. У больных туберкулезом детей в 58,9% обнаружен генотип G/G, тогда как у здоровых - в 33,9%, что дает основание считать его генетическим фактором предрасположенности к туберкулезу.

4. Впервые предложена комплексная программа диагностики прогрес-сирования латентной туберкулезной инфекции по результатам молекулярно-генетических и иммунологических исследований.

5. Научно обоснована возможность включения полученных данных по устойчивости/предрасположенности к туберкулезу в генетический паспорт новорожденных с целью своевременной диагностики угрозы прогрессирова-ния LTBI после констатации возникновения инфекции в детском возрасте.

Практическая значимость.

Проведенное исследование показало, что выявление генетических факторов, детерминирующих предрасположенность к заболеванию туберкулезом, является необходимым условием для обоснованной персонифицированной лечебной тактики у детей с латентной туберкулезной инфекцией.

Разработан комплекс молекулярно-генетических тестов, по которым можно определить генетическую устойчивость/предрасположенность к туберкулезу и осуществлять противотуберкулезные профилактические мероприятия с учетом прогнозирования их адекватности и эффективности. Так, при обнаружении в локусе INT 4 гена NRAMP1 генотипа G/G и наличии спе-цифичностей *04 и/или *16 гена HLA локуса DRB1 следует диагностировать предрасположенность к заболеванию туберкулезом.

С целью определения состояния возникшей туберкулезной инфекции, необходимо исследование цитокинового индекса (соотношения IFNy/IL4, IL18/IL10), как показателя превалирования Thl или Т112-клеточного ответа на М. tuberculosis. При сдвиге соотношения Thl/Th2 по ключевым цитокинам в сторону повышенной секреторной активности Тп2-клеток лимфоцитов (снижении цитокинового индекса менее 2) следует диагностировать прогрессиро-вание латентной туберкулезной инфекции и назначать общепринятое лечение противотуберкулезными препаратами сроком на 6 месяцев. Эффективность лечения определяется достижением устойчивого превалирования функциональной активности Thl-клеток лимфоцитов (увеличение ЦИ >2).

Положения, выносимые на защиту:

Исследование генетических факторов устойчивости/ предрасположенности к туберкулезу позволяет на индивидуальном уровне прогнозировать угрозу прогрессирования микобактериальной инфекции после ее возникновения.

Генетическими факторами риска по заболеванию туберкулезом среди детского населения славянских национальностей Краснодарского края являются специфичности гена HLA-DRB1 *04 и *16. Устойчивость к туберкулезной инфекции определяется специфичностями *03, *11, *12 класса II HLA-системы (патент на изобретение №2398230, приоритет заявки от 13.07.2009 г.).

Генотипирование локуса INT 4 гена NRAMP1 показало, что генотип С/С является маркером устойчивости к туберкулезу, тогда как генотип G/G -маркером предрасположенности к заболеванию туберкулезом.

Персонифицированная программа профилактики туберкулеза у детей при конверсии туберкулиновой чувствительности должна основываться на результатах комплексного исследования генов-кандидатов - HLA и NRAMP1 в сочетании с определением уровня иммунологического ответа на М. tuberculosis по соотношению функциональной активности ТЫ/ТЪ2-клеток лимфоцитов.

Туберкулез - иммунологически зависимое заболевание, поэтому в отношениях микроб/хозяин необходимо учитывать иммуногенетические возможности ребенка.

У детей с латентной туберкулезной инфекцией при наличии маркера предрасположенности к заболеванию по HLA-системе (аллели *04, *16 DRJB1 локуса) и гену NRAMP1 (вариант G/G в локусе INT4), и в случае обнаружения сниженного цитокинового индекса < 2, что является показателем превалирования ТЪ2-иммунного ответа, следует диагностировать прогрессирова-ние латентной туберкулезной инфекции (патент на изобретение №2405151, приоритет заявки от 13.07.2009 г.).

Похожие диссертационные работы по специальности «Фтизиатрия», 14.01.16 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Фтизиатрия», СТАВИЦКАЯ, НАТАЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА

181 ВЫВОДЫ

1. Заболевание локальными формами туберкулеза инфицированных микобактериями детей, несмотря на проводимую химиопрофилактику, может быть связано с недостаточной сопротивляемостью, обусловленной генетическими и иммунологическими механизмами. Исследование генетических факторов главного комплекса гистосовместимости (HLA) и гена естественного связанного с резистентностью белка макрофагов (NRAMP1) позволяет определить вероятность угрозы прогрессирования туберкулезной инфекции у детей после ее возникновения.

2. Генетическая предрасположенность к туберкулезу у детей славянских национальностей Краснодарского края связана с аллелями *04 и *16, генетическая устойчивость - с аллелями *03, *11, *12 системы HLA локуса DRB1.

3. Исследование гена NRAMP1 показало, что генотип С/С локуса INT4 является наследственной компонентой, определяющей устойчивость к туберкулезной инфекции. Сочетание генотипа G/G локуса INT4 гена NRAMP1 со специфичностями гена HLA, которым присущи признаки предрасположенности к заболеванию - *04 и *16 и нейтральности - *01, *07, *08, * 10, * 13, * 14, *15 определяет высокий уровень риска прогрессирования туберкулезной инфекции.

4. Проявления иммунного дисбаланса у детей, инфицированных микобактериями туберкулеза, выражающиеся в повышении дифференцировки и усилении функциональной активности ТЬ2-клеток лимфоцитов свидетельствуют о прогрессировании латентной туберкулезной инфекции.

5. Достоверным показателем недостаточного сопротивления прогрес-сированию туберкулёзной инфекции у детей является низкий уровень цито-кинового индекса (ЦИ<2,0), отражающий усиление Th2- опосредованного иммунного ответа по соотношению ключевых цитокинов: IFN-y/IL-4, IL-18/IL-10.

6. Детям с конверсией туберкулиновой чувствительности необходимо исследовать полиморфизмы гена HLA локуса DR В1 и гена NRAMP 1 локуса INT4, а также цитокиновый индекс с целью установления генетической предрасположенности к туберкулезу и определения риска прогрессирования латентной туберкулезной инфекции.

7. Состояние прогнозируемого прогрессирования туберкулезной инфекции по данным генетического и иммунологического анализа является показанием для проведения противотуберкулезной терапии продолжительностью не менее 6 месяцев с обязательным контролем за соотношением ТЪ1/Т112-клеток лимфоцитов по цитокиновому индексудля достижения превалирования Thl-клеточного ответа.

8. Реакция иммунной системы детей на М. tuberculosis носит индивидуальный характер, детерминирована генетически, что следует учитывать при планировании реабилитационных мероприятий по предотвращению прогрессирования инфекции и заболевания туберкулезом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При использовании персонифицированной программы профилактики туберкулеза у детей с латентной туберкулезной инфекцией необходимо применять объективные иммуногенетические критерии.

В обязательный диагностический минимум, выполняемый детям с LTBI, рекомендуется ввести исследование генетических факторов главного комплекса гистосовместимости (HLA локуса DRB1) и гена NRAMP 1, которые позволяют определить вероятность угрозы прогрессирования инфекции.

Достоверным показателем недостаточного сопротивления прогрессиро-ванию туберкулезной инфекции у детей следует считать низкий уровень цитокинового индекса (ЦИ<2), отражающий усиление ТЬ2-опосредованного иммунного ответа по соотношению ключевых цитокинов: IFNy/IL4, IL18/IL10.

Состояние прогнозируемого прогрессирования туберкулезной инфекции по данным генетического и иммунологического анализа является показанием для проведения противотуберкулезной терапии продолжительностью не менее 6 месяцев с обязательным исследованием цитокинового индекса с целью контроля за достижением превалирования ТЫ-клеточного ответа.

С учетом социальной и глобальной значимости туберкулеза следует рассмотреть возможность генетического исследования в родильном доме на устойчивость/предрасположенность к этому заболеванию с занесением объективных критериев в генетический паспорт ребенка.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук СТАВИЦКАЯ, НАТАЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА, 2011 год

1. Абрикосов А.И. О первых анатомических изменениях в легких при начале легочного туберкулеза: дис. . д-ра. мед. наук / Абрикосов А.И. -Москва, 1904.-308 с.

2. Авербах М.М. Иммунология и иммунопатология болезней легких / Авербах М.М. М.¡Медицина, 1980. - 279 с.

3. Авербах М.М. Иммунология и иммунопатология туберкулеза / Авербах М.М. М. Медицина, 1976. - 312 с.

4. Авербах М.М. Иммунобиологические основы противотуберкулезной вакцинации / Авербах М.М., Литвинов В.И. М.:Медицина, 1970. -280 с.

5. Аксенова В.А. Туберкулез у детей и подростков / Аксенова В.А. -М.:Гэотар-Медиа, 2007. 272 с.

6. Аксенова В.А. BCG-оститы у детей: эпидемиологические показатели некоторых регионов Российской Федерации / Аксенова В.А., Мушкин А.Ю., Коваленко К.Н. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких — 2007.-№ 1.-С. 9-13.

7. Алексеев Л.П. Изучение роли HLA-D и CD антигенов при беременности в норме и патологии / Алексеев Л.П., Федорова О. Е., Зарецкая Ю.М. и др. // Терапевтический архив. 1980. - №6. - С.8-15.

8. Апт A.C. Генетические аспекты выявления групп риска по туберкулезу / Апт A.C. // Проблемы туберкулеза и болезней легких- 2001. № 7. — С. 65-68.

9. Баласанянц Г. С. Остропрогрессирующий туберкулёз лёгких: диагностика, клиника, лечение: автореф. диссер. . д-ра. мед. наук // Баласанянц Г.С. СПб.:СПбНИИФ, 2000. - 36 с.

10. ХЪ.Белобородова Н.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика туберкулеза у детей старшего школьного возраста и подростков / Белоборо-дова Н.Г., Чугаев Ю.П. // Проблемы туберкулеза и болезней легких 2003. -№ 6. - С. 6-9.

11. Белогорцева О.И. Проблема противотуберкулезной вакцинации / Белогорцева О.И., Костромина В.П., Деркач Е.В. и др. // Украшський пуль-монолопчний журнал. 2003. - № 2. - С. 113.

12. Ю.Беркос К.П. Противотуберкулезная вакцинация детей и подростков / Беркос К.П. М.: Медгиз, 1959. - 179 с.

13. Болдырева М.Н. HLA (класс II и естественный отбор). «Функциональный» генотип. Гипотеза преимущества «функциональной» гетерозигот-ности: автореф. дис.д-ра мед. наук / Болдырева М.Н. М., ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России», 2007. - 42 с.

14. Болдырева М.Н. HLA и естественный отбор. Гипотеза «преимущества функциональной гетерозиготности» / Болдырева М.Н., Алексеев Л.П. // Иммунология. 2006.- Т. 27, № 3. - С. 172-176.

15. Бондарь В.А. Поражение глаз как возможное осложнение вакцинации БЦЖ в современных условиях / Бондарь В.А. URL: http: //www.Eyenews.ru (дата обращения 05.10.2009).

16. Борисов С.Е. Диагностика туберкулеза: возможности и пределы / Борисов С.Е. // Проблемы туберкулеза и болезней легких 2001. - № 3. - С. 5-9.

17. Бубочкин Б.П. Специфическая профилактика туберкулеза вакциной BCG у лиц молодого возраста / Бубочкин Б.П. // Проблемы туберкулеза.- 1991. -№3.-С. 16-19.

18. Бубочкин Б.П. Морфологические проявления инфицирования туберкулезом на современном этапе / Бубочкин Б.П. // Проблемы туберкулеза.- 1985.-№ 6.-С. 56-59.

19. Васшевич Н.О. цитировано по З.С. Земсковой (1976).

20. Володин H.H. Особенности иммунологической адаптации у новорожденных детей в норме, при респираторном дистресс-синдроме и припневмонии бактериальной этиологии / Володин H.H. // Int. J. On Immunoreabilitation. 1999. - Vol. 11. - P. 82-91.

21. ЪХ.Волчкова И. JI. Причины формирования туберкулеза у детей и подростков в современных условиях/ Волчкова И.Л. // Туберкулез сегодня: Материалы 7 Рос. Съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 141.

22. Ъ2.Ганиев К.Г. Результаты сплошного обследования по пробе Манту с 2 ТЕ PPD-L подростков сельского района / Ганиев К.Г. // Проблемы туберкулеза. 1985. - № 7. - С. 45-48.

23. Гергерт В.Я. Специфические IgE антитела и иммунодоминантные антигены при туберкулезе / Гергерт В.Я., Авдиенко В.Г., Космиадй Г.А. и др. // Кубанский научный медицинский вестник. — 2001. Т. 58, № 4. - С. 4851.

24. ЪАТергерт В.Я. Распределение антигенов HLA у больных и здоровых лиц Татарской национальности. / Гергерт В.Я., Валиев Р.Ш., Чуканова В.П. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 8. - С. 4546.

25. ЪЪ.Гордон Г.Я. Процессы заживления при туберкулезе и их биологическое значение: дисс. . канд. мед. наук. // Гордон Г.Я. М., 1951. - 25 с.

26. Давыдовский И.В. Общая патология человека.// Давыдовский И.В. М.: Медгиз. 1969. - 503 с.

27. Жебуртович Н.В. О заболеваемости и профилактике туберкулеза среди учащейся молодежи Владивостока / Жебуртович Н.В., Флетчер И.Н. // Туберкулез сегодня: Материалы 7 Рос. Съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 14.

28. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика / Зарецкая Ю.М. -М.: Медицина, 1983. 206 с.

29. Земскова З.С. Патоморфология туберкулезной инфекции при длительном персистировании измененных форм возбудителя: дис. . д-ра мед. наук. / Земскова З.С. М., 1976. - 350 с.

30. Зотиков Е.А. Антигенные системы человека и гомеостаз. / Зоти-ков Е.А. М.: Наука, 1982. - 236 с.

31. Аб.Иванова М.Г. О генезе начальных форм легочного туберкулеза у взрослых в патоморфологическом освещении / Иванова М.Г. // Проблемы туберкулеза 1939. - № 11. - С. 15-23.

32. Иванова М.Г. Патоморфология и морфогенез малых форм внутри-грудного туберкулеза / Иванова М.Г. // Материалы IV съезда фтизиатров УССР. Львов, 1962. - С. 90-94.

33. Иванова М.Г. Ранние формы туберкулеза в клиническом и патоморфологическом освещении. / Иванова М.Г., Хмельницкий Б.М. // Проблемы туберкулеза 1947. - № 2. - С. 27-37.

34. Каграманов А.И. Латентный микробизм: автореф. дис. док. мед. наук. / Каграманов А.И. 1953. - 32 с.

35. Кисель A.A. Туберкулез у детей. / Кисель A.A. М., 1949. - 213 с.

36. Клеецова Г.А. Специфическая фагоцитарная реакция лейкоцитов у детей, инфицированных и больных туберкулезом. / Клевцова Г.А., Минина H.A., Санакоева Л.П. // Тр. Перм. мед. инст-та. Пермь, 1984. - Т. 160. - С.8-11.

37. Клочкова JT.B. Течение туберкулеза у пациентов из очагов туберкулезной инфекции. / Клочкова Л.В., Васильева Е.Б. // Туберкулез сегодня: Материалы 7 Рос. Съезда фтизиатров. М., 2003.- С. 157.

38. Кноринг Б.Е. Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокинов мононуклеарами крови больных разными формами туберкулеза легких. / Кноринг Б.Е., Фрейдлин И.С., Симбирцев A.C. и др. // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3, № 1. — С. 61-68.

39. Коваленко КН. BCG-оститы у детей. / Коваленко К.Н., Мушкин А.Ю., Ватутина В.В. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2004. -№ 1. С. 21-24.

40. Король О.И. Туберкулез у детей и подростков. / Король О.И., Лозовская М.Э. СПб: Питер, 2005. - 432 с.

41. Кочнова И.Е. О патоморфозе первичного туберкулеза в клиническом аспекте. / Кочнова И.Е. В кн.: Первичный туберкулез. М. - 1972. - С. 3-15.

42. Левашов Ю.Н. Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу. / Левашов Ю.Н., Репин Ю.М. Изд-во СПб.: ЭЛБИ-СПБ,- 2006.- 515 с.

43. Левенбук И. С. О морфогенезе обострения старых туберкулезных очагов в легких: автореф. дис. . канд. мед. наук. / Левенбук И.С. — М., 1952. -26 с.

44. Маянский А.Н. Туберкулез (микробиологические и иммуно-патогенетические аспекты). / Маянский А.Н. // Иммунология. 2001. - №2. -С.53-63.

45. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. / Маянский Д.Н. — М.: Медицина, 1991. 272 с.1А.Маянский H.A. Номенклатура и функции главного комплекса гис-тосовместимости человека. / Маянский H.A., Маянский А.Н. // Иммунология № 1.-2006.-С. 43-46.

46. Меве Е.Б. Туберкулинодиагностика. / Меве Е.Б. Минск, 1970.140 с.

47. Медуницына Н.Д. Осложнения после вакцинации БЦЖ у детей раннего возраста. / Медуницына Н.Д., Сухановский В.П., Гаврилов A.A. и др. // Медицинская помощь № 6. — 1996. - С.26-27.

48. Митинская Л.А. 80 лет применения вакцины БЦЖ. / Митинская J1.A. // Проблемы туберкулеза и болезней легких — 2001. № 1. — С.51-53.

49. Митинская Л.А. Вакцинация BCG основной метод специфической профилактики туберкулеза у детей и подростков. / Митинская JI.A., Ко-това Л.И., Козлова A.B. и др. // Проблемы туберкулеза - 1985. - № 1. - С. 69.

50. Михайлова Ю.В. Распространение туберкулеза среди детей и подростков в Российской Федерации (анализ данных официальной статистики). / Михайлова Ю.В., Сон И.М., Скачкова E.H. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких 2009. - № 1. — С. 5-10.

51. Модель Л.М. Очерки клинической патофизиологии туберкулеза. / Модель Л.М. М., 1962. - С. 323.

52. ЪЪ.Мотанова Л.Н.Эпидемиология туберкулеза и современные подходы к усовершенствованию противотуберкулезных мероприятий среди подростков. / Мотанова Л.Н., Власенко С.Н. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - № 4. - С. 17-21.

53. Мыколышин Л.И. Выявление туберкулеза у детей раннего возраста и дошкольного возраста. / Мыколышин Л.И. // Проблемы туберкулеза. -1998. -№ 1. С. 10-12.

54. Нестерова И.В. Комплексное трехуровневое исследование системы нейтрофильных гранулоцитов с возможной диагностикой иммунодефи-цитных состояний при различной патологии. / Нестерова И.В., Колесникова

55. Н.В., Чудилова Г.А., Светличная М.А.// Методические рекомендации, МЗРФ, №96\11. Москва. 1996.- 25 с.

56. Новик А.А. Генетика в клинической медицине. Руководство для врачей. / Новик А.А., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Спб.: ВМА, 2001. - 219 с.

57. Ю.Новиков Д.К. Клеточные методы иммунодиагностики./ Новиков Д.К., Новикова В.И. Минск, Беларусь; 1979. — 222 с.

58. Ойфебах М.И. Первичные легочные пневмонии у взрослых: дис. . д-ра мед. наук. / Ойфебах М.И. М., 1948. - 439 с.

59. Перельман М.И. Фтизиатрия: Национальное руководство./ Пе-рельман М.И. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 512 с.

60. Пилипчук Н.С. Особенности диагностики и течения туберкулеза у детей, не вакцинированных BCG. / Пилипчук Н.С., Тонковит В.М. // Проблемы туберкулеза. 1986. - № 10. - С. 29.

61. Поспелов JI.E. Ассоциация туберкулеза со специфичностями гена HLA-DR-B1 в различных регионах Тувы. / Поспелов JI.E., Матракшин А.Г., Ларионова Е.Е. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. -№7. - С. 23-25.

62. Поспелов JI.E. Ассоциация туберкулеза со специфичностями гена HLA-DR-B1 в различных регионах Тувы. / Поспелов Л.Е., Матракшин

63. A.Г., Цой К.Н. и др. // Проблемы туберкулеза 1996. - №4. - С. 38-41.

64. Поспелов JI.E. Характеристика антигенов системы HLA у больных остропрогрессирующим туберкулезом легких. / Поспелов Л.Е., Мишин

65. B.Ю., Сайдуллаев A.A. и др. // Туберкулез сегодня: Материалы 7 Рос. съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 114.

66. Поспелов JI.E. Изучение связи распределения антигенов локуса DR системы HLA и туберкулеза в различных популяциях. / Поспелов Л.Е., Серова Л.Д., Маленко А.Ф. и др. // Проблемы туберкулеза 1987. - № 10. —1. C. 54-56.

67. Похитонова М.П. Клиника, лечение и профилактика туберкулеза у детей./ Похитонова М.П. 5-е изд. - М.: Медицина, 1965. - 304 с.

68. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21 марта 2003 года № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». М., 2003.

69. Пузик В.И. Основные закономерности заживления при туберкулезе в морфологическом освещении. / Пузик В.И. // Проблемы туберкулеза. 1950. -№ 2.-С. 13-22.

70. Пузик В.И. Современные представления о патогенезе первичного туберкулеза. / Пузик В.И. в кн. Туберкулез. - М., 1946. - С. 7-16.

71. Пузик В.И. Патоморфология современных форм легочного туберкулеза./ Пузик В.И., Уварова O.A., Авербах М.М. М: Медицина, 1973. -216 с.

72. Пузырев В.П. Полиморфизм генов-кандидатов подверженности к туберкулезу у славянского населения Сибири: пилотное исследование. / Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Рудко A.A. и др. // Молекулярная биология -2002.-Т. 36.-С. 788-791.

73. Рабина Э.В. Морфология туберкулезной инфицированности и гистохимическая характеристика очагов легочного туберкулеза: дисс. . канд. мед. наук. / Рабина Э.В. М., 1965. - 14 с.

74. Рабухин А.Е. Туберкулез органов дыхания у взрослых. / Рабу-хин А.Е. М.: Медицина, 1976. - 328 с.

75. Рубинштейн Г.Р. Туберкулез легких. / Рубинштейн Г.Р. М.: Медицина, 1948. - 250 с.

76. Русакова Л.И. Остропрогрессирующие формы легочного туберкулеза у подростков. / Русакова Л.И. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2001. № 1.-С. 31-34.

77. Салина Т.Ю. Значение фактора некроза опухолей в диагностике и течении туберкулезного процесса: автореф. дис. . канд. мед. наук. / Салина Т.Ю.-М., 1994.-24 с.

78. Санакоева Л.П. Специфические изменения фагоцитарной активности лейкоцитов крови у детей после вакцинации BCG. / Санакоева Л.П. // Проблемы туберкулеза и болезней легких 2003. - № 8. - С. 40-43.

79. Саркисов Д.С. Некоторые особенности взаимоотношений макро- микроорганизмов с общепатологических позиций. / Саркисов Д.С. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2000. - № 5. - С. 3-6.

80. Сергеев A.C. Генетические модели распространенных заболеваний. / Сергеев A.C. // Вестник АМН СССР 1983 - №6. - С. 81-87.

81. Серова ЛД. Биологические основы формирования ассоциаций антигенов системы HLA и предрасположенности к заболеванию. / Серова

82. Л.Д., Шабалин В.Н. // Вестник АМН СССР 1988. - № 7. - С. 17-23.

83. Сиренко И.А. Иммунологическая реактивность у подростков с различными проявлениями туберкулезной инфекции. / Сиренко И.А. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2001. № 1. — С. 38-41.

84. Сиренко И.А. Генетические аспекты туберкулезной инфекции у подростков. / Сиренко И.А., Шматько С.А. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002. - № 3. - С. 19-21.

85. Соловьева И.П. Особенности первичного туберкулеза в морфологическом освещении (лекция). / Соловьева И.П. // Проблемы туберкулеза.- 1991,-№9.- С. 48-51.

86. Струков А.И. Патоморфология первичного туберкулеза легких. / Струков А.И. В кн.: Опыт советской медицины в Великой Отечественной войне 1941-45 гг.-М., 1951.-С. 145-180.

87. Струков А.И. Формы легочного туберкулеза в морфологическом освещении./ Струков А.И. М., 1948. — 128 с.

88. Струков А.И. Морфология туберкулеза в современных условиях: 2-е издание./ Струков А.И., Соловьева И.П. М.: Медицина, 1986. - 232 с.

89. Тимашева Е.Д. Цитологические изменения в периферических лимфатических узлах у детей из окружения больных активной формой туберкулеза./ Тимашева Е.Д., Тригуб Н.И. // Лабораторное дело. 1970. - № 10.- С. 605-609.

90. Трофимов Д.Ю. Разработка метода мультипраймерной ПЦР для типирования генов HLA класса II.: автореф. дис.канд. биол. наук. // Трофимов Д.Ю. Москва, 1996. - 24С.

91. Туберкулез в Российской Федерации 2007 г. Аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации / под редакцией М.И. Перельмана и Ю.В. Михайловой. Москва, 2008. - 168 с.

92. Тьгрылгин М.А. Неизвестные аспекты развития туберкулезной эпидемии./ Тырылгин М.А. // Туберкулез сегодня: материалы 7 Рос. Съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 28.

93. Уварова O.A. Развитие аллергических и иммунопатологических реакций при экспериментальном туберкулезе. / Уварова O.A., Дюканова М.Я., Добычина А.И. В кн.: Сб. трудов Центр, ин-та туберкулеза. - М., 1973.-Т. 19 — С. 13-19.

94. Унтанова JI.C. Особенности клинических проявлений туберкулезного плеврита в детском и подростковом возрасте. / Унтанова JI.C. // Туберкулез сегодня: материалы 7 Рос. Съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 163.

95. Фирсова В.А. Особенности туберкулеза органов дыхания у детей в современных условиях и вопросы патогенеза: автореф. дис. докт.

96. Мед. наук. // Фирсова В.А. Москва, 1972. - 27 с.131 .Фомичева Н.И. Проблемы дифференциальной диагностики осложнений вакцинации BCG. / Фомичева Н.И., Хижняк Т.А., Дышко М.В. и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 5. - С. 14-16.

97. Ъ2.Перельман М.И. Фтизиатрия / М.И. Перельман, В.А. Корякин, И.В. Богадельникова. М.: Медицина, 2004. - С. 426-427.

98. Хадеева П.В. Иммунопрофилактика туберкулеза вакциной БЦЖ у детей из контакта и из неустановленного контакта. / Хадеева П.В., Михалева JI.B., Морозов Ю.А. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 1. - С. 29-32.

99. Хаитов P.M. Физиологическая роль главного комплекса гисто-совместимости человека. / Хаитов P.M., Алексеев Л.П. // Иммунология. 2001. -№3.- С.4-12.

100. Хаитов P.M. Геномика HLA: Новые возможности молекулярной генетики человека в диагностике и терапии. / Хаитов P.M., Алексеев Л.П.// Russian Journal of Immunology. 2004. - Vol. 9, sup. 1. - P. 307.

101. Хоменко А.Г. Проблемы наследственности при болезнях легких. / Хоменко А.Г М.: Медицина. - 1990. - 240 с.

102. Хоменко А.Г. Туберкулез. / Хоменко А.Г. — М.: Медицина. -1996.-496 с.

103. Чистович А.Н. Патологическая анатомия и патогенез туберкулеза. 2-е изд. / Чистович А.Н. - JL: Медицина, 1973. - 175 с.

104. Чугаев Ю.П. Особенности диагностики туберкулеза органов дыхания у детей первого года жизни. / Чугаев Ю.П. // Проблемы туберкулеза. 1986.-№ 6. - С. 24-26.

105. Чуканова В.П. Роль наследственности в возникновении и течении туберкулеза легких: автореф. дис. . .д-ра мед.наук. / Чуканова В.П. М., 1986.

106. Чуканова В.П. Значение факторов наследственной предрасположенности при туберкулезе и других гранулематозных заболеваниях. / Чуканова В.П. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2001. № 7. — С. 33-36.

107. Швайцар В. Т. Первичный туберкулез у взрослых / Швайцар В.Т. В кн.: «Совр. вопросы пат. анатомии туб. легких» - М.,1936. - С. 20-29.

108. Штефко В.Г. Патологическая анатомия лимфогенных фаз туберкулезного процесса легких. / Штефко В.Г. В кн. «Вопросы патологической анатомии и клиники лимфогеных фаз туберкулезного процесса» - Био-медгиз, М., 1937.-С. 6-31.

109. Штефко В.Г. Патологическая анатомия реинфектов и их значение во фтизиогенезе./ Штефко В.Г. В кн.: Проблемы фтизиогенеза в пато-логоанатомическом и рентгенологическом освещении. — М., 1935. — С. 10-24.

110. Элинсон Ф.Л. О клинике некоторых форм хронически текущего первичного туберкулеза у взрослых. / Элинсон Ф.Л. // Проблемы туберкулеза 1947. -№> 6. -С. 13-15.

111. Яршин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа. / Ярилин А.А. // Иммунология. — 1999.- № 1. — С. 17-24.

112. Albrecht Е. Zur klinischen Einteilung der tuberculose Prozesse in den Lunden. / Albrecht E. // Frank. Z. Path. 1907. - Bd. 1 - S. 361-370.

113. Alter-Koltunoff M. Nrampl-mediated innate resistance to in-traphagosomal pathogens is regulated by IRF-8, PU.l, and Miz-1./ AlterKoltunoff M., Ehrlich S., Dror N. et al. // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278(45) -P. 44025-44032.

114. American Toracic Society. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection./ American Toracic Society. I I Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.- Vol. 161. S. 221-247.

115. Amiel J.C. Study of the leucocyte phenotypes in Hodgkins disease./ Amiel J. // In: Histocompatibility Testing. Copenhagen, Munksgaard. 1967. -P.79-81.

116. Arend S.M. Evidence of endogenous reactivation of tuberculosis after a long period of latency. / Arend S.M., van Dissel J.T. // J. Infect. Dis. 2002. -Vol. 186. -P. 876-877.

117. Bakir M. Prognostic value of a T-cell-based, interferon-y biomarker in children with tuberculosis contact. / Bakir M., Millington K.A., Soyal A. et al. // Ann. Intern. Med. 2008. - Vol. 149. - P.777-787.

118. Bernard E. Sur un repos prophylactique pour les primo- infections cliniquement inapparentes. / Bernard E., Weil J. // Rev. Tuber. 1929. - Vol. 4, №5-P. 567-579.

119. Boom W.H. The role of T-cell subsets in Micobacterium tuberculosisinfection. / Boom W.H. // Infect. Agents Dis. 1996. - Vol. 5, № 2. - P. 73-81.

120. Boras Z. Delayed hypersensitivity and HLA in smear-positive hul-monary tuberculosis. / Boras Z., Juretic A., Rudolf M. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1995. - Vol. 106. - P. 38-45.

121. British Toracic Society. Control and prevention of tuberculosis in the United Kingdom: code of practice. / British Toracic Society. // Thorax. 2000. -Vol.55-P. 887-901

122. Calmette A. La vaccnation Preventive contra la Tuberculosis. // Cal-mette A. Masson et Gie, Paris - 1927. - 250 p.

123. Canetti G. Endogenous reactivation and exogenous reinfection.Their relative importance with regard to development of non-primary tuberculosis. / Canetti G. // Bull. Int. Union Tuberc. 1972. - Vol. 47. - P. 116-122.

124. Canetti G. Primo-infection et reinfection dans le tuberculose pul-monair // Canetti G. Paris, 1954. - 86 p.

125. Casanova J-L. Genetics dissection of immunity to mycobacteria: the human model. / Casanova J-L., Abel L. // Ann. Rev. Immunol. 2002. - Vol.20. -P. 581-620.

126. Centers for Disease Control and Prevention. The Role of BCG Vaccine in the Prevention and Control of Tuberculosis in the United States. / Centers for Disease Control and Prevention. // MMWR. 1996. - Vol. 45.- P. 1-18.

127. Chan J. The immunological aspects of latency in tuberculosis. / Chan J., Flynn J. // Clin. Immunol. 2004. - Vol. 110. - P. 2-12.

128. Chang K.C. Standart antituberculosis treatment and hepatotoxity: do dosing schedules matter? / Chang K.C., Leung C.C., Yew W.W. et al. // Eur. Res-pir. J. 2007. -Vol. 29. - P.347-351.

129. Chaulet P. The emperor is naked! / Chaulet P. Comment on the report of the joint study group of the International Union for the Prevention of Tuberculosis and the World Health Organization. - 1983.

130. Chen H.K. The HLA, B and DR phenotypes and tuberculosis. / Chen H.K., Khan S., Ende N. et al. // Amer. Rev. Resp. Dis. 1985. - Vol.132. - P. 382

131. Chuang L. Genetic epidemiology of type 1 diabetes mellitus in Taiwan. / Chuang L., Tsai S., Juang J. et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. 2000. -Vol.50 Suppl 2. -P.416 - 417.

132. Cole S.T. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence. / Cole S.T., Brosch R., Parkshill J. et al. // Nature. 1998 - Vol. 393, № 685 - P. 537-544.

133. Colston M.J. The immune reponse to tuberculosis. / Colston M.J. -Pap. Tuberc. Symp. Brit. Pharm. Conf. Glasgow, Sept. 11-12, 1996 // Pharm. and Pharmacol. 1997. - Vol. 49, № 1. - P. 37-41.

134. Comstock G.W. The competing risk of tuberculosis and hepatitis for adult tuberculin reactors. / Comstock G.W., Edwards P.Q. // Am. Rev. Respir. Dis. 1975 - Vol.111.- P.573-577.

135. Cooke G.S. Host genetics and the dissection of mycobacterial immunity. / Cooke G.S., Siddigui M.R. // Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 135, № i. -P. 9-11.

136. Cox R.A. Immunogenetics analysis of human tuberculosis. / Cox RA., Downs M., Neimes R.E. et al. // J. Infect. Dis. 1988. - Dec; Vol. 158(6). -P. 1302-8.

137. Crawford F. Detection of antigen-specific T cells with multivalent soluble class II MHC covalent peptide complexes. / Crawford F., Kozono H., White J. et al. // Immunity. 1998. - Vol.8. - P.675-682.

138. Dannenberg A.M., Jr. Immune mechanisms in the pathogenesis of pulmonary tuberculosis. / Dannenberg A.M., Jr. // Rev. Infect. Dis. 1989. -Vol.11 (Suppl. 2). - P. 369-378.

139. Dannenberg A.M. The local nature of immunity in tuberculosis, illustrated histochemically in dermal BCG lesions. / Dannenberg A.M., Jr., Meyer O.T., Esterly J.R. et al. // J. Immunol. 1968. - Vol.100. - P.931-941.

140. Degos L. Le systeme HLA et ses applications en pathologie humaine. / Degos L., Lepage V. // Rev. Med. 1981. - Vol. 22, № 24. - P. 1467

141. Demangel C. Interaction of dendritic cells with mycobacteria: Where the action starts. / Demangel C., Britton WJ. // J. Immunol. And Cell Biol. -2000. Vol. 78, № 4. - P. 318-324.

142. Domínguez J. Comparison of two commercially available y-interferon blood tests for immunodiagnosis of tuberculosis. / Dominguez J., Ruiz-Manzano J., De Souza-Galvao M., et al. // Clin. Vaccine Immunol. — 2008. -Vol.15 -P.168-171.

143. Dubaniewicz A. Molecular subtypes of the HLA-DR antigenes in pulmonary tuberculosis. / Dubaniewicz A., Lewko B., Moszkowska G. et al. // Int. J. Infect. Dis. 2000,- Vol. 4, № 3. - P. 129-133.

144. Dye C. Tuberculosis 2000-2010: control, but not elimination. / Dye C. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000. - №4 (Suppl.). - S. 146-52.

145. Feng C.G. Increase in gamma interferon-secreting CD8(+), as well as CD4(+), T cells in lungs following aerosol infection with Mycobacterium tuberculosis. / Feng C.G., Bean A.G.D., Hooi H. et al. // Infect, and Immun. 1999. -Vol. 67.-P. 3242-3247.

146. Fenton M.J. Immunopathology of tuberculosis: roles of macrophages and monocytes. / Fenton M.J., Vermeulen M.W. // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64, №3.-P. 683-690.

147. Fine P.E.M. Variation in protection by BCG: implications of and for heterologous immunity. / Fine P.E.M. // The LANCET 1995. - Vol.346. P. 1339-1345.

148. Flajnik M.F. Comparative genomics of the MHC: glimpses into the evolution of the adaptive immune system. / Flajnik M.F., Kasahara M. // Immunity. -2001. Vol.15. - P.351-362.

149. Flynn J.L. Tuberculosis: Latency and Reactivation. / Flynn J.L., Chan J. // Infect. Immun. 2001. - Vol. 69 - P. 4195-4201.

150. Frodsham A.J. Genetic of infectious disease. / Frodsham A.J., Hill A.V.S. // Hum. Mol. Genet. 2004. - Vol. 13, Rev. Issue 2. - P. 187-194.

151. Gambon Deza F. Lymphocyte populations during tuberculosis infection: V beta repertoires. / Gambon Deza F., Pacheco Carracedo M., Cerda Mota T. et al. // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63, № 4. - P. 1235-1240.

152. Gao P.S. Genetic variants of NRAMP1 and active tuberculosis in Japanese populations. / Gao P.S., Fujishima, Seitaro, et al. // Clin. Genet. 2000. -Vol.58.-P. 74-76.

153. Gasser A. Generation of multinucleated giant cells in vitro by culture of human monocytes with Mycobacterium bovis BCG in combination with cyto-kine-containing supernatants. / Gasser A., Most J. // Infect, and Immun. 1999. -Vol. 67.-P. 417-420.

154. Giobbi A. Antituberculosis activity today. / Giobbi A. I I Minerva Med. 1984. - Vol. 75, № 11. - P. 609-611.

155. Gobin J. Iron acquisition by Mycobacterium tuberculosis: isolation and characterization of a family of iron-binding exochelins. / Gobin J., Moore C.H., Reeve J.R. et al. // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 51895193.

156. Gohn A. Primerer Lungenherd der Tuberculose der Kinder. // Gohn A.-Berlin, 1912.-137 p.

157. Gomez J.E. M. tuberculosis persistence, latency, and drug tolerance. / Gomez J.E., McKinney J.D. // Tuberculosis (Edinb) 2004. - Vol. 84. - P. 2944.

158. Hafez M. HLA- antigens and tuberculosis in the Egyptian population. I Hafez M., El-Salab Sh., El-Shennawy F. et al. // Tubercle (Edinb.). 1985. -Vol.66.-P. 35-40.

159. Hamburger F. Ueber die Tuberculoseinfection. / Hamburger F. // Med. Klin. 1936. - № 1-2. - P. 6-8, 54-57.

160. Hellyer T.J. Detection of Viable Mycobacterium tuberculosis by Reverse Transcriptase-Strand Displacement Amplification of mRNA. / Hellyer T.J., DesJardin L.E., Teixeira L. et al. // J. Clin. Microbiol., March 1999. - Vol. 37(3).-P.518 -523.

161. Hernandez Pando R. Correlation between the kinetics of Thl, Th2 cells and pathology in a murine model of experimental pulmonary tuberculosis. / Hernandez Pando R., Orozcoe H., Sampieri A. et al. // Immunology. 1996. -Vol. 89.-P. 26-33.

162. Hohjoh H. Negative association of the HLA-DRB1* 1502-DQB 1*0601 haplotype with human narcolepsy. / Hohjoh H., Terada N., Honda Y. et al. //Immunogenetics. 2001. - Vol.52, № 3-4. - P. 299-301.

163. Huebner R.E. The tuberculin skin test. / Huebner R.E., Schein M.F., Bass J.B. Jr. // Clin. Infect. Dis. 1993. - Vol.17 - P. 968-975.

164. Hussain R. Immunoglobulin G1 (IgGl) and IgG3 antibodies are markers of progressive disease in leprosy. / Hussain R., Kifayet A., Chiang T.J. // Inf. Immun. 1995. - Vol. 63, № 2. - P. 410-415.

165. Ildirim I. Comparrison of BCG vaccination at birth and third month of life. / Ildirim I., Sapan N., Cavusoglu B. // Arch. Dis. Childh. 1992. - Vol. 67. -P. 80-82.

166. Jousset A., 1927- цитировано по З.С. Земсковой (1976).

167. Kamath A.T. Protective effect of DNA immunization against mycobacterial infection is associated with the earli emergence of interferon-gamma

168. N-y)-secreting lymphocytes. / Kamath A.T., Groat N.L., Bean A.G.D. et al. // Clin, and Exp. Immunol. 2000. - Vol. 120. №3. - P. 476-482.

169. Kaufmann S.H. Immunologic der Tuberculose. / Kaufmann S.H. // Pneumologie. 1995. - Vol. 49, № 3. - P. 643-648.

170. Kochi A. The global tuberculosis situation and the new control strategy of the World Health Organization. I Kochi A. // Bull. World Health Organ. -2001.-Vol.79, № 1. P. 71-75.

171. Kretowski A. Evaluation of selected HLA DRB1 gene alleles as genetic marcers of type I diabetes in the population of northeastern Poland. / Kretowski A., Kinalska I. // Pol. Merkuriusz. Lek. 1999. - Vol. 7(41). - P. 208-10.

172. Kropshofer H. HLA-DM Acts as a molecular chaperone and rescues empty HLA-DR molecules at lysosomal pH. / Kropshofer H., Arndt S.O., Moldenhauer G. et al. // Immunity. 1997. - Vol. 6. - P. 293-302.

173. Kulski J.K. The polymorphism within the MICB gene and association with HLA-B alleles. / Kulski J.K. Dunn D.S., Hui J. et al. // Immunogenetics. -2002. -Vol. 53, № 10-11. P. 975-979.

174. Lalvani A. T-cell based diagnosis of childhood tuberculosis infection. / Lalvani A., Millington K.A. // Curr. Opin. Infect. Dis. 2007. - Vol. 20. -P.264-271

175. Lamm L.V.HLA-DR matching and pool size requirements. / Lamm L. 11 Lancet 1980. - Vol. 2. №8197 - P. 755

176. Lillebaek T.Molecular evidence of endogenous reactivation of M. tuberculosis after 33 years of latent infection. / Lillebaek T., Dirksen A., Baess I. et al. // J. Infect. Dis. 2002. - Vol.185. - P. 401-404.

177. Liu J. Identifcation of polymorphisms and sequence variations in the human natural resistance-accociated macrophage protein (NRAMP) gene. / Liu J.,

178. FujiwaraM., BuuN. et al. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol. 56. - P. 845-853.

179. Liu W. VDR andNRAMPl gene polymorphisms in susceptibility to pulmonary tuberculosis among the Chinese Han population: a case-control study / Liu W., Cao W.C., Zhang C.Y. et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2004. - Vol. 8(4) - P. 428-434.

180. Lucey D.R. Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases. / Lucey D.R., Clerici M., Shearer G.M. // Clin. Microbiol. Rev. 1996. - Vol. 67. - P.74-79.

181. Lund O. Definition of supertypes for HLA molecules using clustering of specificity matrices. / Lund O., Nielsen M., Kesmir C. et al. // Immunoge-netics. 2004. - Vol. 55, № 12. - P. 797-810.

182. Mack U. LTBI: latent tuberculosis infection or lasting immune reponses to M. tuberculosis? A TBNET consensus statement. / Mack U., Migliori G.B., Sester M. et al. // Eur. Respir. J. 2009 - Vol.33. - P.956-973

183. Mancini G. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion. / Mancini G., Carbonare A.O., Heremans J.T. // Immuno-chemistry.-1965. Vol.2, №3. - P.235-254.

184. Marias B.J. The natural history of childhood intra-thoracic tuberculosis: a critical review of literature from the pre-chemotherapy era. / Marias B.J., Gie R.P., Schaaf H.S. et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2004. - Vol.8. - P.392-402.

185. McAdam K.P.W.J. NRAMP1 (SLC11A1) and vitamin D receptor genes: disease associations. / McAdam K.P.W.J. // The Netherland Journal of medicine 2004. - Vol. 62. - P. 3.

186. Menzies D. Adverse Events with 4 Months of Rifampin Therapy or 9 Months of Isoniazid Therapy for Latent Tuberculosis Infection. / Menzies D., Long R, Trajman A. et al. // Ann. Intern. Med. 2008. - Vol. 149. - P. 689-697, 761-763.

187. Menzies D. Meta-analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. / Menzies D., Pai M., Comstock G. // Ann. Intern. Med. 2007. - Vol.146. - P.340-354.

188. Mori T. Specific detection of tuberculosis infection: an interferon-y-based assay using new antigens. / Mori T., Sakatani M., Yamagishi F. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol.170. - P. 59-64.

189. Moskwa Z. Clinical picture of pulmonary tuberculosis (medical history taking and analysis of symptoms. / Moskwa Z. I I Wiad Lek. 1984. - Vol. 37, №22-P. 1777-1780.

190. Mosyak L. The Structure of HLA-DM, the peptide exchange catalyst that loads antigen into class II MHC molecules during antigen presentation. / Mosyak L., Zaller D.M., Wiley D.C. // Immunity. -1998. -Vol.9. -P.377-383.

191. Medlar E.M. Pathogenesis of minimal pulmonary tuberculosis. / Medlar E.M. // Rev. Tuberc. 1948. - Vol. 58. - P. 583-561.

192. Neumann G. Kindertuberkulose in Stuttgart 1975-1960: Epidemiologische Betrachtungen. / Neumann G. I I Off. Gesundh. Wezen. - 1981. - Bd. 43, №11.

193. Ormerod L.P. Rifampicin and isoniasid prophylactic chemotherapy for tuberculosis. / Ormerod L.P. // Arch. Dis. Child. 1998. - Vol. 78. - P. 169171.

194. OttenhofT.H.M. Novel human immunodeficiencies reveal the essential role of type-I cytokines in immunity to intracellular bacteria. / Ottenhof T.H.M., Kumararatne D., Casanova J.-L. // Immunol. Today. — 1998. Vol. 19. — p. 491-494.

195. Packe G.E. Protective effect of BCG in infant Asians: a case-control study. / Packe G.E., Innes J.A. // Arch. Dis. Child. 1988. - Vol. 63. - P. 277-281.

196. Padungchan S. The effectiveness of BCG vaccination of the newborn against childhood tuberculosis in Bangkok. / Padungchan S., Konjanart S., Kasiratta S. et al. // Bull. W. H. O. 1986. - Vol. 64. - P. 247-258.

197. Paget W. Pulmonary Tuberculosis. // Pagel W., Simmonds F.A., Macdonald N. London, 1953. - 53 p.

198. Pai M. Interferon-y release assays: what is their role in the diagnosis of active tuberculosis? / Pai M., Menzies D. // Clin. Infect. Dis. 2007. - Vol.44. -P. 74-77.

199. Pai M. Interferon-y release assays in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review. / Pai M., Riley L.W., Colford J.M. Jr. // Lancet Infect. Dis. 2004. - Vol. 4. - P. 761-776.

200. Pashine A. Interaction of HLA-DR with an acidic face of HLA-DM disrupts sequence-dependent interactions with peptides. / Pashine A., Busch R., Belmares M.P. et al. // Immunity. 2003. - Vol.19. - P. 183-192

201. Percins M.D. New diagnostic tools for tuberculosis. / Percins M.D. // Int. Lung Dis. 2000. - Vol. 4, № 12. - P. 182-188

202. Phul H. Uber phthisische Primer- und Reinfektion in der Lunge. / Phul H. // Beitz. Klin. Tuberk. 1922. - Bd. 52. - S. 116-165.

203. Pilheu D.J.A. Limphocitopenia T-CD4 y CD8 en tuberculosis pul-monol. grave sin infection por VIH. / Pilheu D.J.A., De Salva M.C., Gonzalez J. et al. // Rev. Arg. Thorax. 1995. - Vol. 56, № 2. - P. 95-105.

204. Raviglione M. The TB epidemic from 1992 to 2002. / Raviglione M. // Tuberculosis. 2003. - Vol. 83, № 1. - P. 4-14.

205. Raviglione M. XDR-TB: entering the post-antibiotic era? / Raviglione M. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2006. - Vol.10. - P. 1185-1187.

206. Reider H.L. Reconciling historical epidemiological, bacteriological and immunological observations in tuberculosis. / Reider H.L. // Int. J. Epidemiol. 2008. - Vol.37 - P. 932-934.

207. Remus N. Human genetics of common mycobacterial infections. / Remus N., Alcais A., Abel L. // Immunol. Res. -2003. Vol. 28(2). - P. 109-129.

208. Rook G.A. Mechanisms of pathogenesis in tuberculosis // Rook G.A., Bloom B.R. In Bloom B.R Tuberculosis: Pathogenesis, Protection and Control. Washington, DC: ASM Press - 1994. - P. 485-501.

209. Rook G.A.The role of activated macrophages in protection and im-munopathology in tuberculosis. / Rook G.A. // Res. Microbiol. 1990. - Vol.141. - P. 253-256.

210. Rossle K. Die pathologisch-anatomischen Grundlagen der Epituberkulose. / Rossle K. // Virch. Arch. 1936. - Vol. 296. - S. 1-38.

211. Sakula A. BCG: who were Calmette and Guerin? / Sakula A. // Thorax. 1983. - Vol. 38, № 11.-P. 806-812.

212. Scanga C.A. Reactivation of Latent Tuberculosis: Variations on the Cornell Murine Model. / Scanga C.A., Mohan V.P., Joseph H. et al. // Infect. Immun 1999. - Vol. 67. - P. 4531 -453 8.

213. Schenker M. Die Problematik der Tuberkulose im Kindesalter. / Schenker M., Hummel M., Ferber K. et al. // Off. Gesundh. Wesen. 1971. - №. 9.-S. 583-588.

214. Sester M. Tuberculin skin testing underestimates a high prevalence of latent tuberculosis infection in hemodialysis patients. / Sester M., Sester U., Clauer P. et al. // Kidney Int. 2004. - Vol. 65. - P. 1826-1834

215. Shijaha N.N. Phenotipic analysis in peripheral blood lymphocytes of patients with pulmonary tuberculosis. / Shijaha N.N., Nakarishi F., Hirasawa M. et al. // Kekkaku. 1992. - Vol. 67, № 9. - P. 581-585.

216. Smidt P.Ch. Die Problematik der Tuberkulose im Kindesalter. / Smidt P.Ch. // Off. Gesundh. Wesen. 1971. - №. 9. - S. 583-588.

217. Snider D.E. Preventive therapy with isoniasid. Cost-effectivness of different durations of therapy. / Snider D.E., Garas G.J., Koplan J.P. // JAMA -1986. Vol.255. -P.1579-1583.

218. Soborg C. Natural Resistance-Associated Macrophage Protein 1 Polymorphisms Are Associated with Microscopy-Positive. / Soborg C., Andersen A. B., Madsen H.O. et al. // Tuberculosis Journal of Infectious Diseases 2002. -Vol. 186.-P. 517-21.

219. Steele M.A. Toxic hepatitis with isoniasid and rifampin. A meta-analisis. / Steele M.A., Burk R.F., DesPrez R.M. // Chest 1991. - Vol.99. -P.465-471.

220. Steward S. Primary tuberculosis infection, attack, rates. / Steward S., Harrington M. // J.A.M.A. 1939. - Vol. 113, № 25. - P. 2204-2207.

221. Styblo K. Impact of BCG vaccination programs in children and young adults on the tuberculosis problem. / Styblo K., Meijer J. // Tubercle 1976 -Vol.57. -P 17-43.

222. Stybo K. Epidemiology of tuberculosis. / Stybo K. I I Selected Papers R. Netherland Tuberc. Assoc. 1991. - Vol.24. -P.l-136.

223. Sudre P. Tuberculosis in the present time. / Sudre P. // Tuberc. -1991. P. 158.

224. Sutherland I. Effectiveness of BCG vaccination in England and Wales in 1983. / Sutherland I., Springett V.H. // Tubercle. 1987. - Vol. 68. - P. 81-92.

225. Sweany P. The pathology of Primary tuberculosis infection in the adult. / Sweany P. // Amer. Rev. of Tuber. 1939. - Vol. 39. - P. 236-255.

226. Tewari A.D. Clinical profile of childhood tuberculosis. / Tewari A.D., Gupta K.B., Seth K. et al. // Indian J. Chest Diseases and Allied Sci. 1996. -Vol. 38. - № 4. - P. 271.

227. Thorsby E. Invited anniversary review: HLA associated diseases. / Thorsby E. // Hum. Immunol. 1997. - Vol. 53(1). - P. 1-11.

228. Tidjani O. The protective effect of BCG vaccination of the newborn against childhood tuberculosis in an African community. / Tidjani O., Amedome A., ten Dam H.G. // Tubercle. 1986. - Vol. 67, № 4. - P. 269-281.

229. Vitkova E. Adverse reaction to BCG. / Vitkova E., Galliova J., Kre-pelaK. et al. // Cent. Eur. J. Publ. Hlth. 1999. -Vol. 3, № 3. - P. 138-141.

230. Vynnycky E. Lifetime risks, incubation period, and serial interval of tuberculosis. / Vynnycky E, Fine PE. // Am. J. Epidemiol. — 2000. Vol. 152. - P. 247-263.

231. Wagnier A. Le point actuel sur la tuberculose. / Wagnier A., Hotermann J.L., Lagrange Ph. // Eurobiologiste. 1997. - Vol. 31. - № 229. - P. 95-99.

232. Wang J. Association of FILA DRB1 genes with pulmonary tuberculosis. / Wang J. Song C., Wang S. // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2001. -May; 24(5).-P. 302-5.

233. WHO Global Tuberculosis Control Report. / Geneva: World Health Organization, March 2002 (http://www.who.int/whr/2003/en/index.html)

234. Winthrop K.L. Interferon-y release assays for diagnosing Mycobacterium tuberculosis infection in renal dialysis patients. / Winthrop K.L., Nyendak M., Calvet H. et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008. - Vol. 3. - P. 1357-1363.

235. World Health Organization. Guidelines for management of drug-resistant Tuberculosis. 11 WHO/HTM/TB/2006.361. Geneva, World Health Organization, 2006.

236. World Health Organization. Global Tuberculosis Control: surveillance, planning, financing. // WHO Geneva - 2008. - 294 p.

237. Yong A. Total and anti-mycobacterial IgE levels in serum from patients with tuberculosis and leprosy. / Yong A., Grange J.M., Tee R.D. et al. // Tubercle. 1989. - Vol. 70. - № 4.- P. 273-279.

238. Zinkernagel R.M. Immunological surveillance against altered self components by sensitized T lymphocytes in lymphocytic choriomeningitis. / Zinkernagel R.M., Doherty P.C. //Nature. 1974. - Vol.251. - P.547-548.

239. Zorini A.O. La chemoprofilassi antitubercolare mediante isoniaside in campo umano e bovino. // Zorini A.O. Annali Dell'Instituto «Carlo Forlan-ini», Roma, 1963. - Sup. XXIII, 423 p.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.