Диагностика и лечение хронического небактериального остеомиелита у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Таиров Газинур Наильевич

• Таиров Газинур Наильевич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Таиров Газинур Наильевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология и терминология

1.2 Клиническая картина

1.3 Патогенез

1.4 Микробиом и хронический небактериальный остеомиелит

1.5 Диагностика

1.6 Дифференциальная диагностика

1.7 Лечение

1.8 Осложнения и прогноз

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика пациентов первой части исследования

2.2 Характеристика пациентов второй части исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Методы клинической оценки

2.3.2 Лабораторные методы исследования

2.3.3 Лучевые методы исследования

2.3.4 Морфологические и микробиологические методы исследования

2.4 Разработанный метод лечения

2.5 Методы оперативного лечения

2.6 Методы статистической обработки данных

Глава 3. РЕТРОСПЕКТИВНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО НЕБАКТЕРИАЛЬНОГО ОСТЕОМИЕЛИТА У ДЕТЕЙ

3.1 Характеристика пациентов

3.2 Результаты хирургического лечения хронического небактериального

остеомиелита

Глава 4. БЛИЖАЙШИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ НЕБАКТЕРИАЛЬНЫМ ОСТЕОМИЕЛИТОМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЗОЛЕДРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

4.1 Характеристика пациентов

4.2 Результаты клинической оценки

4.3 Результаты лучевых методов исследования

4.4 Морфологическое исследование

4.5 Диагностический алгоритм

4.6 Анализ лабораторных показателей

4.7 Патогенетический компонент комбинированной терапии золедроновой кислотой в лечении хронического небактериального остеомиелита

4.8 Алгоритм лечения

4.9 Осложнения и прогноз

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Хронический небактериальный остеомиелит (ХНО) относится к орфанным заболеваниям (ОКРБЛ:324964, Orphanet.net) и представляет собой аутовоспалительное заболевание костей, поражающее преимущественно детей и подростков, с пиком начала патологического процесса между 7 и 12 годами, но встречающееся во всех возрастных группах [28]. Спектр клинических проявлений разнообразен, но в большинстве случаев заболевание сопровождается локальными признаками воспаления в пораженном сегменте, хотя могут вовлекаться суставы, кожные покровы и кишечник [99].

Этиопатогенез ХНО недостаточно изучен, нет однозначных причин, способствующих дебюту заболевания, но имеются работы, демонстрирующие взаимосвязь с нарушением работы клеток врожденного иммунитета. Это нарушение сводится к дисбалансу провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Недостаточная выработка противовоспалительных интерлейкинов (ИЛ), таких как ИЛ-10, приводит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1Р, ИЛ-6, фактор некроза опухоли а (ФНО-а), которые опосредованно через систему RANK/RANKL/OPG способствуют повышению активности остеокластов, вызывая резорбцию костной ткани и асептическое воспаление [28, 48]. К тому же недостаточная выработка ИЛ-10 отрицательно влияет на остеобластогенез, что препятствует адекватному ремоделированию костной ткани [5, 92].

На данный момент отсутствуют достоверные и признанные диагностические критерии ХНО, в связи с чем данное заболевание является диагнозом исключения [99]. В среднем от дебюта заболевания до установки диагноза проходит 1 год, что отрицательно сказывается на качестве жизни пациентов и может приводить к необратимым последствиям со стороны опорно-двигательной системы [42]. Также нет определенных алгоритмов диагностики ХНО и маршрутизации пациентов из-за положения данного заболевания на стыке травматологии-ортопедии, ревматологии и иммунологии.

В настоящее время не существует этиотропной терапии ХНО. Отсутствуют нормативные документы, которые позволяли бы стандартизировать терапию и определять тактику лечения из-за редкости заболевания и наличия лишь ограниченного числа клинических наблюдений или когортных исследований, на которые можно было бы опираться. В терапии данного заболевания чаще всего применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкортикостероиды, базисные противоревматические препараты (сульфасалазин или метотрексат), ингибиторы ФНО-а и бисфосфонаты [12, 42, 51, 99].

Применять НПВП в лечении ХНО начали эмпирически на ранних этапах изучения этого заболевания [4, 29, 97]. В большинстве случаев НПВП используются в дебюте заболевания, демонстрируя свою эффективность в снижении болевого синдрома, и назначаются в зависимости от выраженности клинических проявлений. Однако при длительном использовании, возникают рецидивы в более 50% случаев. Чаще всего из НПВП в лечении ХНО применяют напроксен в дозе 10-15 мг/кг/сут, также описано использование индометацина в дозе 1,5-2,5 мг/кг/сут [10, 11, 23, 41]. Глюкокортикостероиды быстро и эффективно снижают воспалительную активность. Ранее они применялись при выраженной интенсивности заболевания для купирования клинических проявлений, однако их использование ограничено из-за выраженных побочных эффектов [62].

Метотрексат и сульфасалазин применяются при ревматологических заболеваниях со схожим патогенезом, таких как анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, энтезитассоциированный артрит и воспалительные заболевания кишечника. Эти препараты могут быть использованы при сочетании указанных заболеваний и суставном синдроме. Они назначаются как терапия второй линии в случаях неэффективности НПВП [11, 43]. Данные об эффективности этих препаратов основаны преимущественно на сериях клинических наблюдений. Согласно различным источникам, сульфасалазин обеспечивает достижение клинической ремиссии у 37-66% пациентов, тогда как метотрексат - у 22-44% [10, 11, 42, 96].

Наибольшую эффективность показывают биологические препараты -ингибиторы ФНО-а (46-67%, 89%) и бисфосфонаты (51-83%, 88%) [11, 25, 42, 66, 83, 96]. В большинстве исследований с использованием бисфосфонатов применяется памидронат внутривенно капельно в дозировке 1 мг/кг/сут (максимально 60 мг/сут) в течение 3 дней каждые 3 мес., на протяжении 9-12 мес. [11, 99, 100]. Бисфосфонаты чаще всего рекомендуются при поражении позвоночника как терапия первой линии в связи с прямым влиянием на минеральную плотность костной ткани (МПКТ), что предотвращает деформации и компрессионные переломы тел позвонков [12, 100]. На данный момент исследования по применению золедроновой кислоты ограничены единичными клиническими наблюдениями. Однако они свидетельствуют о большей ее эффективности по сравнению с памидронатом, а также о лучшей переносимости со стороны почек [63]. Для золедроновой кислоты предложены различные дозировки: от 0,0125 до 0,025 мг/кг каждые 6 мес. В некоторых случаях возможно увеличение дозы до 0,05 или 0,09 мг/кг [7, 100]. Применение данных препаратов ограничено из-за отсутствия нормативных документов, т.е. их использование возможно только в режиме off-label.

Помимо лекарственной терапии, при лечении данного заболевания применяются хирургические методы, включая операции с использованием костной пластики гидроксиапатит-коллагеновым комплексом. Несмотря на ограниченное распространение таких методик в мировой практике, отечественные исследования демонстрируют опыт их применения - как открытых, так и малоинвазивных пункционных подходов [2, 14]. Следует отметить, что хирургическое вмешательство рассматривается преимущественно в случаях развития ортопедических осложнений [8, 10].

Отсутствие единых стандартов терапии, редкость заболевания и множество вопросов во всех аспектах этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения требуют проведения дальнейших исследований по изучению данного заболевания.

Цель исследования: улучшить результаты диагностики и лечения пациентов детского возраста с хроническим небактериальным остеомиелитом.

Задачи исследования

1. Оценить результаты оперативного лечения хронического небактериального остеомиелита с одноочаговым и многоочаговым характером течения и выявить факторы рецидивирования.

2. Изучить ближайшие и среднесрочные результаты применения золедроновой кислоты при лечении хронического небактериального остеомиелита и разработать универсальную схему лечения хронического небактериального остеомиелита у детей с применением золедроновой кислоты.

3. Оценить влияние золедроновой кислоты на показатели минерального обмена, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

4. Разработать диагностический алгоритм для пациентов с хроническим небактериальным остеомиелитом.

Научная новизна исследования

Для диагностики многоочагового поражения хронического небактериального остеомиелита разработан диагностический алгоритм, который включает выполнение МРТ всего тела в режиме DWIBS. Это позволяет точно определить характер заболевания и тактику ведения пациентов.

Для пациентов с хроническим небактериальным остеомиелитом разработана и апробирована запатентованная схема терапии (патент РФ № 2827092), заключающаяся в трехкратном введении золедроновой кислоты (0,05 мг/кг в/в капельно с интервалом 3 месяца) в комбинации с альфакальцидолом и витамином D.

Продемонстрировано положительное статистически значимое влияние терапии с использованием золедроновой кислоты:

- на клиническую активность заболевания за счет купирования болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале;

- на рентгенологическую активность заболевания путем уменьшения количества очагов поражения по данным МРТ всего тела в режиме DWIBS;

- на патогенез заболевания, что подтверждается снижением показателей провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а).

Доказана неэффективность оперативного лечения хронического небактериального остеомиелита с многоочаговым характером течения заболевания.

Выявлено гендерное различие в склонности к рецидивированию в виде предрасположенности к рецидивам пациентов женского пола.

Продемонстрировано влияние локализации поражения на вероятность рецидивирования. Доказано, что при поражении ключицы вероятность рецидивирования статистически значимо выше по сравнению с другими костями.

На основе полученных данных разработаны алгоритмы диагностики и лечения хронического небактериального остеомиелита.

Практическая значимость

Разработанный алгоритм диагностики позволяет сократить время постановки диагноза, что способствует началу лечения на ранних стадиях заболевания и снижает количество осложнений со стороны опорно-двигательной системы, улучшая тем самым качество жизни пациентов. Доказанная неэффективность оперативного лечения хронического небактериального остеомиелита с многоочаговым поражением позволяет избежать необоснованных хирургических вмешательств и изменить подход к терапии. Склонность к рецидивированию при оперативном лечении хронического небактериального остеомиелита с поражением ключицы обосновывает преимущества консервативного лечения у данных пациентов.

Разработанная схема лечения хронического небактериального остеомиелита с использованием золедроновой кислоты, активных метаболитов витамина D и препаратов кальция продемонстрировала свою эффективность в достижении рентгенологической и клинической ремиссии заболевания. Она рекомендована в качестве терапии первой линии при тяжелых формах хронического небактериального остеомиелита с поражением позвоночника, выраженной деструкцией костной ткани и неэффективностью других видов лечения. Дополнительным преимуществом данной схемы является ее экономическая

целесообразность - затраты на лечение существенно ниже по сравнению с биологической и иммуносупрессивной терапией.

Положения, выносимые на защиту

1. Магнитно-резонансная томография всего тела в режиме О'ШВБ является оптимальным методом ранней диагностики хронического небактериального остеомиелита и определения тактики лечения в связи с отсутствием лучевой нагрузки и высокой чувствительностью.

2. Лечение хронического небактериального остеомиелита во многом зависит от характера течения заболевания. Терапия с использованием золедроновой кислоты является методом выбора у пациентов с тяжелыми формами течения заболевания с поражением позвоночника, выраженной деструкцией костной ткани и неэффективностью других видов терапии.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации. Получен 1 патент РФ №

Степень достоверности результатов работы

Достоверность результатов проведенного исследования и его научных выводов основана на необходимом объеме первичного клинического материала, использовании актуальных способов клинической и инструментальной диагностики, а также применении современных методов статистического анализа с учетом базовых критериев доказательной медицины.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.1.8. Травматология и ортопедия («медицинские науки») и областям исследования п. 1 «Изучение этиологии, патогенеза и распространенности заболеваний опорно -двигательной системы», п. 3 «Разработка и усовершенствование методов диагностики и профилактики заболеваний и повреждений опорно-двигательной системы» и п. 4 «Экспериментальная и клиническая разработка методов лечения

заболеваний и повреждений опорно-двигательной системы и внедрение их в клиническую практику».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и лечение хронического небактериального остеомиелита у детей»

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены:

- на Международной научно-практической конференции «Остеомиелит у детей и взрослых», 20-21 октября 2022 г., г. Москва;

- на Первом Евразийском форуме по диагностике и лечению орфанных болезней «Содружество без границ» 27-28 октября 2022 г. в смешанном формате, в г. Алматы (Республика Казахстан) и г. Москва (Российская Федерация);

- на XII Всероссийском съезде травматологов-ортопедов, 1-3 декабря 2022 г., г. Москва;

- на Х Всероссийской научно-практической конференции «Приоровские чтения» посвященной 100-летию академика Мстислава Васильевича Волкова, 1516 декабря 2023 г., г. Москва;

- на XII Всероссийском научно-практическом форуме с международным участием «Неотложная детская хирургия и травматология» 14-16 февраля 2024 г., г. Москва;

- на Всероссийской конференции Молодых ученых «Вреденовские игры» 12 апреля 2024 г., Санкт-Петербург;

- на I Межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии в травматологии-ортопедии и хирургии», 24 мая 2024 г., г. Москва;

- на II Съезде травматологов-ортопедов Центрального федерального округа, 7-8 июня 2024 г., г. Смоленск;

- на X съезде нейрохирургов России, 10-13 сентября 2024 г., г. Нижний Новгород;

- на 44-м Всемирном ортопедическом конгрессе SICOT, 25-27 сентября 2024 г., г. Белград (Сербия);

- на Х! Всероссийском Приоровском Форуме, посвященном 100-летию профессора К.М. Сиваша, 13-14 декабря 2024 г., г. Москва;

- на XIII съезде Российской Ассоциации хирургов-вертебрологов (ЯАЗБ), 4-6 июня 2025 г., г. Санкт-Петербург;

- на Пятом Евразийском ортопедическом форуме, 19-21 июня 2025 г., г. Москва;

- на 45-м Всемирном ортопедическом конгрессе SICOT, 03-05 сентября 2025 г., г. Мадрид (Испания).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены:

- в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения города Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы»;

- в Федеральном государственном автономном учреждении Министерства здравоохранения Российской Федерации «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей».

Личное участие автора

Автором выполнен анализ литературы с выявлением проблемных аспектов, касающихся хронического небактериального остеомиелита. Разработаны новая схема лечения с использованием золедроновой кислоты, а также алгоритм диагностики. В практику внедрено использование магнитно-резонансной томографии всего тела в режиме DWIBS для обследования пациентов с изучаемой патологией. Автор проводил лечение, клиническую оценку и контроль результатов лабораторных и инструментальных методов исследования у всех пациентов в динамике. Биопсия для морфологического подтверждения диагноза проводилась в 60% случаев с личным участием автора.

Автору принадлежит ведущая роль в статистической обработке и анализе результатов, формулировании основных положений и выводов диссертационного исследования, а также в подготовке публикаций по теме диссертации. Сформированы практические рекомендации по консервативному лечению данного заболевания.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 1 24 страницах, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы, состоящего из 101 работы, из которых 16 работ отечественных и 85 - зарубежных авторов. Работа содержит 26 таблиц 40 рисунков.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиология и терминология

Первые работы о ХНО были опубликованы во второй половине XX в. В 1972 г. A. Giedion описал данное заболевание как рецидивирующее неинфекционное воспалительное состояние, обычно поражающее детей и подростков, и применил термин «подострый и хронический симметричный остеомиелит» [40].

В 1978 г. F. P. Probst ввел термин «хронический рецидивирующий многоочаговый остеомиелит» [1, 75]. Первая отечественная публикация, посвященная данному заболеванию, датируется 1988 г. и основана на описании серии из 3 клинических наблюдений [4].

На сегодняшний день в мировой литературе чаще всего используются термины: хронический небактериальный остеомиелит, хронический рецидивирующий многоочаговый остеомиелит (ХРМО) [99], небактериальный остеомиелит [8], в отечественной литературе также используется термин первично-хронический остеомиелит [14].

Распространенность данного заболевания в целом в популяции варьирует от 1:160 000 до 1:2 000 000, а заболеваемость - от 1:250 000 до 1:1 000 000, поэтому его относят к орфанным заболеваниям (ORPHA:324964. Orphanet.net). Соотношение мужчин и женщин - от 1:2 до 1:4 [1, 79]. Преобладание пациентов европеоидной расы говорит о расово-этнических особенностях распространения [42].

Манифестирует заболевание чаще всего в возрасте 7-12 лет, но может дебютировать в любом возрасте [28, 42, 99]. Так как заболевание не имеет специфичных клинических симптомов и является довольно редким, диагностика чаще всего отсрочена: средняя задержка диагностики у детей и подростков - 1 год. У взрослых на постановку диагноза в среднем уходит 3,6-4,6 года [79]. Это обусловлено редкой встречаемостью во взрослом возрасте и низкой осведомленностью врачей о данном заболевании. Кроме того, сообщается, что долгосрочные результаты наблюдения и лечения у взрослых значительно хуже, чем у детей и подростков [67, 79].

1.2 Клиническая картина

Клиническая картина заболевания характеризуется наличием болевого синдрома в очагах поражения. Интенсивность боли варьируется от слабовыраженной до нестерпимой, хотя в некоторых случаях заболевание может протекать бессимптомно. Выраженность болевого синдрома зависит от количества очагов и их локализации. При метаэпифизарном поражении могут вовлекаться суставы, что приводит к развитию синовитов и ограничению движений [10]. В области поражений также могут наблюдаться гиперемия и отек.

Помимо очаговых симптомов, у пациентов может встречаться общая симптоматика, включая субфебрильную температуру и общее недомогание. Заболевание может затрагивать не только костную систему, но и кожные покровы, а также кишечник. Показано, что от 20 до 50% пациентов с ХНО страдают сопутствующими аутоиммунными или воспалительными патологиями [59, 88].

Воспалительное поражение кожных покровов, включая псориаз и ладонно-подошвенный пустулез, встречается в среднем в 8% случаев.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) наблюдаются в 10% случаев [54] (чаще всего болезнь Крона [91]), анкилозирующий спондилоартрит - в 25%. Распределение сопутствующей патологии наглядно представлено на Рисунке 1 [54].

У взрослых воспаление кожных покровов встречается значительно чаще, чем у детей [54]. ХНО, сопровождающееся поражением кожных покровов и синовитом, в литературе чаще рассматривается как синдром SAPHO (акроним от synovitis -синовит, acne - акне, pustulosis - пустулёз, hyperostosis - гиперостоз, osteitis -остеит) [50, 79].

Хронический небактериальный остеомиелит преимущественно поражает метафизы длинных костей, а также кости таза, позвоночник и кости плечевого пояса. Локализация очагов варьирует в зависимости от возраста пациентов.

Рисунок 1 - Воспалительные поражения органов при ХНО

У взрослых преобладает поражение грудины (50% против 8,3% у детей) и Согласно данным литературы, у детей чаще вовлекаются ключицы (41,7% против 10% у взрослых) и метафизы длинных трубчатых костей (33,3 и 10% соответственно) позвонков (50% против 21%) [67].

Возрастные различия в локализации ХНО иллюстрирует Рисунок 2 [86].

Без лечения, особенно при тяжелом течении заболевания, могут развиться необратимые последствия со стороны опорно-двигательной системы: патологические переломы, деформации конечностей и позвоночника (кифоз, сколиоз, кифосколиоз), а также костные разрастания или гиперостоз; задержка осевого роста, ведущая к укорочению отдела (сегмента) скелета; блокирование зон роста, ведущее к деформации отдела (сегмента) скелета. Все это может потребовать хирургического вмешательства [10, 88].

Рисунок 2 - Распределение поражений костей у пациентов с ХНО.

Слева - пациенты детского возраста, справа - взрослые пациенты [86]

1.3 Патогенез

Научные исследования последних лет значительно расширили понимание молекулярных механизмов развития ХНО. Однако из-за сложности реализуемых патогенетических процессов, а также клинической и генетической вариабельности, точная патофизиология ХНО остается неясной [99].

Теория об инфекционной природе ХНО, ранее считавшаяся основной, была опровергнута в нескольких исследованиях, а применение антибиотиков не приводило к ремиссии заболевания у пациентов [44, 59]. Первоначальные данные о наличии Propionibacterium acnes или стафилококков в биоптатах костей, вероятно, были обусловлены контаминацией нормальной микрофлорой кожных покровов [81, 84, 93, 99].

Наиболее распространенной теорией патогенеза ХНО является нарушение в клетках врождённого иммунитета, которое вызывает дисбаланс

провоспалительных и противовоспалительных ИЛ.

Моноциты, извлеченные из периферической крови пациентов с ХНО, не вырабатывают иммунорегуляторный цитокин ИЛ-10 и его аналог ИЛ-19 в ответ на стимуляцию липополисахаридом. Это связано с уменьшением активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) ERK1 и ERK2, что, в свою очередь, приводит к снижению активации транскрипционного фактора сигнального белка (SP-1) и снижению фосфорилирования гистона H3 в положении серина 10 (H3S10P). Снижение уровня H3S10P приводит к эпигенетическому «закрытию» промотора ИЛ-10, что в контексте сниженной доступности SP-1 приводит к снижению экспрессии ИЛ-10. В то же время провоспалительные ИЛ-6, ИЛ-20 и ФНО-а экспрессируются на повышенном уровне. Это может быть связано с вторичной повышенной активацией NLRP3, так как отсутствие ИЛ-10 приводит к сборке инфламмасом, что впоследствии приводит к высвобождению ИЛ-1Р, который запускает экспрессию ФНО-а и ИЛ-6 [48, 52, 54, 56]. Однако точную цепь событий, вызывающих значительный цитокиновый дисбаланс при ХНО, еще предстоит выяснить.

Провоспалительные цитокины ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-20 и ИЛ-1Р усиливают взаимодействие мембранных рецепторов RANK с их растворимым лигандом RANKL на клетках-предшественниках остеокластов и вызывают дифференцировку и активацию остеокластов (Рисунок 3) [54], повышенная активность которых способствует хроническому асептическому воспалению костей с явлениями лизиса или склероза [98].

Кроме этого, недостаток ИЛ-10 способствует снижению остеобластогенеза и возможности костной ткани к ремоделированию [5, 92].

Кроме того, увеличение активации остеокластов в результате дисбаланса в системе RANKL/RANK/OPG может приводить к снижению МПКТ. Ведь провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-17 и ФНО-а, играют ключевую роль в ускоренной потере костной массы у женщин после менопаузы [5].

Рисунок 3 - Патогенез активации остеокластов при ХНО [54]

Генетические факторы в патогенезе хронического небактериального остеомиелита

В пользу генетической природы данного заболевания свидетельствуют следующие факты [99]:

- зарегистрированные случаи заболевания ХНО у представителей нескольких поколений одной семьи [99];

- наличие приблизительно у 50% лиц с ХНО в анамнезе других аутоиммунных/воспалительных состояний, включая псориаз, ВЗК и/или

воспалительный артрит [59, 61, 82, 99];

- существование у человека 3 заболеваний, связанных с ХНО, которые вызываются мутациями одного гена: синдрома Маджида (мутации в гене LPIN2) [36], дефицит антагониста рецептора ИЛ-1 (DIRA, мутации в гене IL1RN) [22] и гнойного артрита, гангренозной пиодермии и синдрома акне (PAPA, мутации в гене PSTPIP1) [73];

- экспериментально вызванные заболевания, сходные с ХНО, при мутациях генов у животных [20, 37, 46, 47, 80].

Синдром Маджида (Majeed syndrome)

Синдром Маджида представляет собой редкое мультисистемное воспалительное заболевание, вызванное аутосомно-рецессивными мутациями в гене LPIN2. Важной особенностью этого синдрома является его проявление в виде хронического рецидивирующего многоочагового остеомиелита, который часто сопровождается врожденной дизэритропоэтической анемией и нейтрофильным дерматозом [38].

Мутация в гене LPIN2 приводит к нарушению функции фосфатидной кислоты фосфатазы, что вызывает иммунную дисрегуляцию и активирует инфламмасому NLRP3. Это приводит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-ip, и усиливает воспалительные реакции в организме. Кроме того, дефицит LPIN2 стимулирует провоспалительные М2-макрофаги и усиливает остеокластогенез, вызывая лизис костной ткани в очагах поражения [38].

Отличительной особенностью заболевания является раннее начало - средний возраст дебюта составляет 12 мес. Согласно данным литературы заболевание в равной степени поражает как мужчин, так и женщин. Очаги поражения описаны только в длинных трубчатых костях, преимущественно нижних конечностей, в метафизарных зонах [38].

Клинические проявления синдрома Маджида включают тяжелую анемию, рецидивирующую лихорадку, нейтрофильный дерматоз, мультифокальный остеомиелит, а также задержку роста, гепатоспленомегалию и выраженное повышение содержания маркеров воспаления в крови. Скорость оседания

эритроцитов (СОЭ), как правило, превышает 100 мм/ч, а уровень С-реактивного белка (СРБ) часто превышает 50 мг/л [70]. Учитывая локализацию поражения, при заболевании в патологический процесс вовлекаются суставы с развитием выраженного синовита и контрактур [70].

В лечении данного синдрома, учитывая патогенез, эффективно использование блокаторов ИЛ-1 в сочетании с НПВП. В связи с тяжестью течения анемии часто приходится прибегать к переливаниям крови; иногда рассматривается спленэктомия как вариант лечения. В то же время ингибиторы ФНО-а, применяемые при ХНО, практически не оказывают действия [49, 70].

СиндромDIRA (Deficiency of the Interleukin-1 Receptor Antagonist -дефицит антагониста рецептора ИЛ-1)

Синдром DIRA - это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное дефицитом антагониста рецептора ИЛ-1. Заболевание проявляется уже в неонатальном периоде и характеризуется генерализованным пустулезом, остеитом с периоститом, язвами на слизистых оболочках ротовой полости и системным воспалением. Генетическая основа синдрома связана с мутацией в гене IL1RN, который отвечает за кодирование антагониста рецепторов ИЛ-1 [30].

Лабораторные исследования показывают лейкоцитоз, тромбоцитоз, повышенную СОЭ и значительное увеличение уровня СРБ. Лихорадка также является характерным симптомом. Поражение опорно-двигательной системы, проявляющееся остеитом множественных локализаций, обычно возникает через несколько недель после появления кожных симптомов. Поражения костей представлены мультифокальным остеомиелитом и периоститом, чаще всего затрагивающим длинные трубчатые кости, тела позвонков, ключицы и грудинные концы ребер. Посевы из кожи, костей и крови остаются стерильными, а антибактериальная терапия оказывается неэффективной, как и лечение глюкокортикостероидами и метотрексатом [9, 10].

Без соответствующего лечения синдром может привести к тяжелому состоянию: системной воспалительной реакции и дыхательной недостаточности

[18], что связано с отсутствием функционального антагониста рецептора ИЛ-1 и неконтролируемой передачей сигналов ИЛ-1р. Применение рекомбинантного антагониста рецептора ИЛ-1 демонстрирует высокую эффективность и позволяет достичь длительной клинической ремиссии [18, 77].

Синдром PAPA (PyogenicArthritis, Pyodermagangrenosum, and Acnesyndrome - синдром гнойного артрита, гангренозной пиодермии и акне)

Синдром PAPA представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутацией в гене PSTPIP1, который играет важную роль в регуляции воспалительных процессов. Этот ген взаимодействует с белком пирином, ключевым регулятором инфламмасомы NLRP3, ответственной за активацию провоспалительных молекул. Пирин также участвует в развитии другого аутовоспалительного расстройства - семейной средиземноморской лихорадки [95].

Синдром PAPA характеризуется триадой симптомов: гнойным артритом, гангренозной пиодермией и акне. Хотя воспалительные поражения костей (остеит или остеомиелит) не входят в название синдрома, они наблюдаются у большинства пациентов. Лечение PAPA включает местные и/или системные глюкокортикостероиды, а также ингибиторы ФНО-а и ИЛ-1 [22, 73].

Особенности клинического течения вышеупомянутых генетических заболеваний, сложность клинической картины и тяжесть течения, которые могут привести к серьезным последствиям, вплоть до летального исхода, обусловливают необходимость ранней диагностики для облегчения симптомов и улучшения качества жизни пациентов. Это, в свою очередь, способствует увеличению продолжительности жизни.

При подозрении на данные заболевания на основании клинической картины генетическая диагностика становится первостепенной задачей.

На сегодняшний день молекулярные механизмы ХНО остаются недостаточно изученными. Некоторые исследования связывают спорадическую форму ХНО с геном FBLIM1 [32, 54], однако последующие работы опровергли эту связь, показав отсутствие корреляции между мутациями этого гена и развитием заболевания [19].

Таким образом, данный вопрос требует дальнейшего изучения для определения

генетической природы и патогенеза заболевания, что в свою очередь откроет возможности для генетического скрининга и патогенетического лечения.

1.4 Микробиом и хронический небактериальный остеомиелит

Существуют исследования, которые показывают связь аутовоспалительных заболеваний с микробиомом кишечника и рационом питания [53]. Кроме того, существуют работы, демонстрирующие взаимосвязь дисбиоза кишечника и тяжести течения ХНО [2]. Дисбиоз микробиоты влияет на иммунную систему как на локальном, так и на системном уровне, предрасполагая к развитию аутовоспалительных заболеваний, таких как анкилозирующий спондилоартрит, ХНО, ВЗК, реактивные артриты и др. [76, 87, 91].

Ученые вывели линию мышей с гомозиготной миссенс-мутацией Leu98Pro, способствующей развитию остеомиелита, аналогичного ХНО у людей (ХНО-мыши). Заболеваемость составила 100%.

Когда ХНО-мыши находились на высокожировой диете, наблюдалось увеличение количества защитных бактерий, таких как лактобактерии рода Lactobacillus, и подавление роста патогенных микробов, таких как Prevotella, что приводило к снижению клинических проявлений заболевания [39].

Интересно, что этим бактериям отводится роль в патогенезе другого аутовоспалительного заболевания - анкилозирующего спондилоартрита [87].

Кроме того, нейтрофилы мышей на высокожировой диете вырабатывали меньше ИЛ-ip по сравнению с мышами, получавшими низкожировую диету [39]. Напротив, низкожировая диета способствовала росту бактерий Prevotella и увеличению продукции ИЛ-ip нейтрофилами.

Пересадка стула от ХНО-мыши, находящейся на низкожировой диете, молодой здоровой ХНО-мыши ускоряла прогрессирование болезни. В то же время перенос стула от ХНО-мыши на высокожировой диете в молодую здоровую ХНО-мышь снижал количество бактерий, связанных с воспалением, таких как Prevotella, и защищал реципиента от заболевания [39].

Рост вредных бактерий в кишечнике зависит от избытка легкоусвояемого

крахмала, поэтому низкокрахмальная диета может быть полезна пациентам с аутовоспалительными заболеваниями. Эта диета снижает общий уровень IgA в сыворотке крови у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом, уменьшая воспаление и симптомы [87].

Кроме того, диета, богатая клетчаткой, способствует выделению короткоцепочечных жирных кислот, таких как ацетат и бутират, которые уменьшают проницаемость кишечной стенки и локальное воспаление [89]. Короткоцепочечные жирные кислоты оказывают общее благоприятное воздействие на кости: они увеличивают системную плотность костей, уменьшают резорбцию костей и снижают количество остеокластов [68].

Пропионат и бутират вызывают метаболическое перепрограммирование остеокластов, усиливая гликолиз за счёт окислительного фосфорилирования и подавляя основные гены остеокластов, такие как TRAF6 и NFATcl [68].

Эти исследования подчеркивают важность диетотерапии в комплексном подходе к лечению ХНО, учитывая влияние микробиома кишечника на развитие аутовоспалительных заболеваний, и подчеркивают необходимость дальнейших исследований в этой области.

1.5 Диагностика

На данный момент диагноз ХНО является диагнозом исключения ввиду отсутствия единых протоколов и сложности дифференциальной диагностики [99]. Чаще всего для верификации заболевания используют критерии A. Jansson, предложенные в 2007 г. (Таблица 1) [59].

Этот автор также предложил балльную систему диагностики (Таблица 2) и диагностический алгоритм (Рисунок 4) [60].

На данный момент эти диагностические критерии не являются проспективно-достоверными и, учитывая сложность дифференциальной диагностики, морфологическое и микробиологическое исследование биопсийного материала должно иметь первостепенное значение.

Таблица 1 - Большие и малые критерии диагностики ХНО [59]

Большие диагностические критерии Малые диагностические критерии

1. Рентгенологическое подтверждение остеолитического или склеротического поражения кости А. Отсутствие изменений в показателях общего анализа крови и хорошее общее самочувствие.

2. Многоочаговое поражение костей В. Незначительное или умеренное повышение показателей СРБ и СОЭ.

3. Ладонно-подошвенный пустулез или псориаз С. Длительность заболевания более 6 мес.

4. Отсутствие роста флоры на посевах с морфологическими признаками воспаления и/или фиброза/склероза Б. Гиперостоз

Е. Ассоциация с другими аутоиммунными заболеваниями, кроме ладонно-подошвенного пустулеза или псориаза

Б. Отягощенный наследственный анамнез в виде наличия родственников первой и второй степени родства с аутоиммунными или аутовоспалительными заболеваниями или с ХНО

Примечание - Диагноз устанавливается при наличии двух больших или одного большого и трех малых критериев

Таблица 2 - Балльная шкала диагностики ХНО [60]

Фактор риска Коэффициент оценки

Отсутствие изменений в общем анализе крови 13

Симметричность поражения 10

Поражения с краевым склерозом 10

Нормальная температура тела 9

Поражения позвоночника, ключиц или грудины 8

Рентгенологически подтвержденные поражения > 2 7

СРБ > 10 мг/л 6

Общий клинический балл 63

Примечание - Число баллов, необходимых для диагностики ХНО, > 39

(^Диагноз ХНО с высокой вероятностью при наличии ладо ни о подошвенного пустулёза)

Рисунок 4 - Диагностический алгоритм [60]

Также были предложены бристольские диагностические критерии (Таблица 3) [78].

Таблица 3 - Бристольские диагностические критерии ХНО [78]

Обязательные критерии

1. Наличие типичных клинических признаков: боль в костях ± локализованный отек без существенных местных или системных признаков воспаления или инфекции

2. Наличие типичных радиологических признаков (на рентгенограммах это обычно сочетание литических очагов, участков склероза и признаков новообразования кости. Предпочтительным методом является МРТ в режиме STIR, при которой выявляется отек костного мозга, часто сопровождающийся утолщением кортикального слоя, литическими очагами и периостальной

реакцией)_

Условия

A. Поражено более 1 кости (или только ключица) без значительного повышения уровня СРБ (< 30 г/л)

Или

B. Унифокальное поражение, кроме ключицы, или уровень СРБ >30 г/л, и воспалительные изменения (плазматические клетки, остеокласты, фиброз или склероз) без роста бактерий, если

не проводится антибактериальная терапия, по данным биопсии_

Примечание - Диагноз подтверждается, когда выполняются оба обязательных критерия и одно из условий А или В_

Клинические проявления заболевания не являются специфичными и могут лишь навести на мысль о наличии болезни, как и лабораторные показатели, изменения которых являются неспецифическими. Обычно наблюдается умеренное повышение уровня СРБ и СОЭ, которое встречается у 49-80% пациентов с ХНО в период обострения. Хотя данные показатели могут быть в пределах референтных значений [42, 99]. Значительное повышение уровня СРБ и СОЭ (более чем в 3 раза

относительно верхней границы нормы) не характерно для данного заболевания и обязательно должно подтолкнуть к дифференциальной диагностике [72]. Антинуклеарные антитела (ANA) выявляются у 8-38% детей с этим заболеванием, а HLA-B27 - у 2-25% [42]. Анамнез заболевания и наличие аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний у родственников могут косвенно свидетельствовать в пользу данного диагноза. Также сопутствующие заболевания, такие как поражение кожных покровов в виде ладонно-подошвенного пустулеза или псориаза, а также ВЗК, могут облегчить постановку диагноза.

Методы визуализации являются ключевыми для подтверждения диагноза ХНО. Первоначальным исследованием при болевом синдроме в костях является рентгенография, которая может выявить склеротические или литические поражения в костной ткани, а также гиперостоз или периостальную реакцию. Однако рентгенография имеет среднюю задержку диагностики от 10 до 21 дня с начала патологического процесса в костях [74]. КТ позволяет более детально охарактеризовать результаты рентгенографии, определить зоны лизиса и склероза, периостальную реакцию, а самое главное - оценить МПКТ в единицах Хаунсфилда (Hounsfield unit, HU) [35]. Также КТ может помочь в выявлении более мелких очагов, не определяемых при стандартной рентгенографии [65]. Однако это исследование уступает МРТ по информативности, поскольку не позволяет оценить активность процесса и дифференцировать активные поражения от неактивных, а также обладает лучевой нагрузкой, ограничивающей применение, особенно в детской популяции [101].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Таиров Газинур Наильевич, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абаев, Ю. К. Хронический рецидивирующий многоочаговый остеомиелит в детском возрасте / Ю. К. Абаев // Вестник хирургии имени И. И. Грекова. - 2010. - Т. 169, № 2. - С. 118-120.

2. Акиньшина, А. Д. Комплексное лечение хронического остеомиелита у детей с учетом соматического статуса : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук : 14.01.15 - Травматология и ортопедия / Акиньшина Александра Дмитриевна ; Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. -Москва, 2017. - 188 с.

3. Белова, Н. А. Федеральные клинические рекомендации (протокол) по оказанию медицинской помощи пациентам с несовершенным остеогенезом / Н. А. Белова [и др.]. - 2015.

4. Бережный, А. П. Консервативное лечение хронического рецидивирующего многоочагового остеомиелита у детей / А. П. Бережный, А. А. Очкуренко // Вестник травматологии и ортопедии им. Н. Н. Приорова. - 1998. - № 1. - С. 37-43.

5. Игнатенко, Г. А. Роль цитокинов в ремоделировании костной ткани и патогенезе постменопаузального остеопороза / Г. А. Игнатенко [и др.]. - DOI 10.21886/2219-8075-2020-11-2-6-18 // Медицинский вестник Юга России. - 2020. -Т. 11, № 2. - С. 6-18.

6. Ковалинин, В. В. Лучевая диагностика остеомиелита / В. В. Ковалинин, К. Ю. Клещевникова, Б. А. Джанчатова // Радиология - практика. - 2014. - С. 66-76.

7. Козлова, А. Л. Хронический небактериальный остеомиелит: опыт одного Центра / А. Л. Козлова [и др.]. - DOI 10.24287/1726-1708-2020-19-4suppl-76-84 // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2020. - Т. 19, № 4 (приложение). - С. 76-84.

8. Копчак, О. Л. Вертебральная форма небактериального остеомиелита: клинико-лабораторная характеристика и особенности лечения / О. Л. Копчак, А. Ю.

Мушкин, М. М. Костик, А. С. Малетин. - Б01 10.14531/882016.3.90-101 // Хирургия позвоночника. - 2016. - Т. 13. - № 3. - С. 90-101.

9. Копчак, О. Л. Несиндромные небактериальные остеомиелиты у детей: клинико-лабораторная характеристика и терапевтическая тактика : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук : 14.01.19 - Детская хирургия, 14.01.08 - Педиатрия / Копчак Ольга Леонидовна ; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - Санкт-Петербург, 2016. - 127 с.

10. Копчак, О. Л. Хронический небактериальный («стерильный») остеомиелит в практике детского ревматолога, современные подходы к диагностике и лечению: обзор литературы и анализ собственных данных / О. Л. Копчак, М. М. Костик, А. Ю. Мушкин. - Б01 10.15690/увр.у1511.1498 // Вопросы современной педиатрии. - 2016. - Т. 15, № 1. - С. 33-44.

11. Костик, М. М. Дифференцированный подход к лечению небактериального остеомиелита у детей: результаты ретроспективного исследования / М. М. Костик [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2016. -Т. 15. - № 5. - С. 505-512. - Б01 10.15690/уБр.у1515.1625.

12. Петухова, В. В. Применение бисфосфонатов при костной патологии у детей (систематический обзор) / В. В. Петухова, А. Ю. Мушкин, М. М. Костик. -Б01 10.36422/23076348-2021-9-3-59-70 // Медицинский альянс. - 2021. - № 3. - С. 59-70.

13. Родионова, С. С. Альфакальцидол или колекальциферол в комбинации с ибандроновой кислотой при лечении постменопаузального системного остеопороза / С. С. Родионова, А. А. Еловой-Вронский, А. И. Бернакевич // Остеопороз и остеопатии. - 2014. - № 1. - С. 21-24.

14. Снетков, А. И. Комплексное лечение хронического остеомиелита у детей под наблюдением иммунолога / А. И. Снетков, А. В. Симонова, А. Р. Франтов [и

др.]. - DOI 10.17816/PTORS2436-44 // Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. - 2014. - Т. 2, № 4. - С. 36-44.

15. Снетков, А. И. Комплексное лечение хронического остеомиелита у детей с применением импланта "КоллапАн" / А. И. Снетков [и др.] // Поликлиника. -2014. - № 3-2. - С. 39-42.

16. Торгашин, А. Н. Остеонекроз у пациентов, перенесших COVID-19: механизмы развития, диагностика, лечение на ранних стадиях (обзор литературы) / А. Н. Торгашин, С. С. Родионова. - DOI 10.17816/2311-2905-1707 // Травматология и ортопедия России. - 2022. - Т. 28, № 1. - С. 128-137.

17. Abd El Baky, H. Acetabula Osteoid Osteoma Mimicking Juvenile Idiopathic Arthritis and Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis / H. Abd El Baky [et al.]. - DOI 10.1155/2020/8810735. // Case Reports in Rheumatology. - 2020. - Vol. 2020. - P. 1-4.

18. Aksentijevich, I. An Autoinflammatory Disease with Deficiency of the Interleukin-1-Receptor Antagonist / I. Aksentijevich [et al.]. - DOI 10.1056/nejmoa0807865. // New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 360, No. 23. - P. 2426-2437.

19. Assmann, G. Genetic Variants in FBLIM1 Gene Do Not Contribute to SAPHO Syndrome and Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis in Typical Patient Groups / G. Assmann [et al.]. - DOI 10.1186/s12881-020-01037-7 // BMC Medical Genetics. -2020. - Vol. 21, No. 1. - P. 1-8.

20. Backues, K. A. Multifocal Pyogranulomatous Osteomyelitis Resembling Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis in a Lemur / K. A. Backues [et al.]. - DOI 10.2460/javma.2001.218.250 // Journal of the American Veterinary Medical Association. - 2001. - Vol. 218, No. 2. - P. 250-253.

21. Batu, E. D. Etanercept Treatment in Five Cases of Refractory Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis (CRMO) / E. D. Batu [et al.]/ - DOI 10.1016/j.jbspin.2014.11.010 // Joint Bone Spine. - 2015. - Vol. 82, No. 6. - P. 471-473.

22. Beck, C. Mutation Screening of the IL-1 Receptor Antagonist Gene in Chronic Non-Bacterial Osteomyelitis of Childhood and Adolescence / C. Beck [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2011. - Vol. 29, No. 6. - P. 1040-1043.

23. Beck, C. Chronic Nonbacterial Osteomyelitis in Childhood: Prospective Follow-Up During the First Year of Anti-Inflammatory Treatment / C. Beck [et al.]. -DOI 10.1186/ar2992 // Arthritis Research & Therapy. - 2010. - Vol. 12. - P. 1-11.

24. Berkowitz, Y. J. Complete Resolution and Remodeling of Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis on MRI and Radiographs / Y. J. Berkowitz [et al.]. - DOI 10.1007/s00256-017-2812-5.// Skeletal Radiology. - 2018. - Vol. 47, No. 4. - P. 563568.

25. Borzutzky, A. Pediatric Chronic Nonbacterial Osteomyelitis / A. Borzutzky [et al.]. - DOI 10.1542/peds.2011-3788// Pediatrics. - 2012. - Vol. 130, No. 5.

26. Bracamonte, J. D. Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis Mimicking Osteosarcoma / J. D. Bracamonte, C. C. Roberts. - DOI 10.2484/rcr.v1i2.21 // Radiology Case Reports. - 2006. - Vol. 1, No. 2. - P. 42-46.

27. Brandt, D. CD14+ Monocytes Contribute to Inflammation in Chronic Nonbacterial Osteomyelitis (CNO) through Increased NLRP3 Inflammasome Expression / D. Brandt [et al.]. - DOI 10.1016/j.clim.2018.04.011 // Clinical Immunology. - 2018. -Vol. 196, No. April. - P. 77-84.

28. Buch, K. Chronic Non-Bacterial Osteomyelitis: A Review / K. Buch [et al.] // Calcified Tissue International. - 2019. - Vol. 104, No. 5. - P. 544-553.

29. Carr, A. J. Chronic Multifocal Osteomyelitis / A. J. Carr [et al.]. - DOI 10.1302/0301-620x.75b4.8331113 // Journal of Bone and Joint Surgery - Series B. -1993. - Vol. 75, No. 4. - P. 582-591.

30. Cetin Gedik, K. Practical Approach to Diagnosis and Management of IL-1-Mediated Autoinflammatory Diseases (CAPS, TRAPS, MKD, and DIRA) / K. Cetin Gedik [et al.]. - DOI 10.1007/s40272-023-00615-5 // Pediatric Drugs. - 2024. - Vol. 26, No. 2. - P. 113-126.

31. Qi?ek, S. Ö. The Possible Relationship Between Familial Mediterranean Fever and Chronic Nonbacterial Osteomyelitis: Coincidence or Coexistence? / S. Ö. Qi?ek [et al.]. - DOI 10.1097/RHU.0000000000001431 // Journal of Clinical Rheumatology: Practical Reports on Rheumatic & Musculoskeletal Diseases. - 2021. - Vol. 27, No. 8. -P. e342-e348.

32. Cox, A. J. Correction: Recessive Coding and Regulatory Mutations in FBLIM1 Underlie the Pathogenesis of Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis (CRMO) (PLoS ONE (2017) 12:3 (E0169687) DOI 10.1371/Journal.Pone.0169687) / A. J. Cox [et al.]. -DOI 10.1371/journal.pone.0181222 // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12, No. 7. - P. 1-22.

33. Daniels, M. J. D. Fenamate NSAIDs Inhibit the NLRP3 Inflammasome and Protect against Alzheimer's Disease in Rodent Models / M. J. D. Daniels [et al.]. - DOI 10.1038/ncomms12504 // Nature Communications. - 2016. - Vol. 7. - P. 12504.

34. Djokanovic, N. Does Treatment With Bisphosphonates Endanger the Human Pregnancy? / N. Djokanovic [et al.]. - DOI 10.1016/S1701-2163(16)34026-9 // Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. - 2008. - Vol. 30, No. 12. - P. 1146-1148.

35. Falip, C. Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis (CRMO): A Longitudinal Case Series Review / C. Falip [et al.]. - DOI 10.1007/s00247-012-2544-6 // Pediatric Radiology. - 2013. - Vol. 43, No. 3. - P. 355-375.

36. Ferguson, P. J. Homozygous Mutations in LPIN2 Are Responsible for the Syndrome of Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis and Congenital Dyserythropoietic Anaemia (Majeed Syndrome) / P. J. Ferguson [et al.]. - DOI 10.1136/jmg.2005.030759 // Journal of Medical Genetics. - 2005. - Vol. 42, No. 7. - P. 551-557.

37. Ferguson, P. J. A Missense Mutation in Pstpip2 Is Associated with the Murine Autoinflammatory Disorder Chronic Multifocal Osteomyelitis / P. J. Ferguson [et al.]. -DOI 10.1016/j.bone.2005.07.009 // Bone. - 2006. - Vol. 38, No. 1. - P. 41-47.

38. Ferguson, P. J. Majeed Syndrome: A Review of the Clinical, Genetic and Immunologic Features / P. J. Ferguson, H. El-Shanti. - DOI 10.3390/biom11030367 // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11, No. 3. - P. 1-16.

39. Ferguson, P. J. New Discoveries in CRMO: IL-1ß, the Neutrophil, and the Microbiome Implicated in Disease Pathogenesis in Pstpip2-Deficient Mice / P. J. Ferguson, R. M. Laxer. - DOI 10.1007/s00281-015-0488-2 // Seminars in Immunopathology. - 2015. - Vol. 37, No. 4. - P. 407-412.

40. Giedion, A. Subacute and Chronic "Symmetrical" Osteomyelitis / A. Giedion [et al.] // Annales de Radiologie. - 1972. - Vol. 15, No. 3. - P. 329-342.

41. Girschick, H. J. Chronic Non-Bacterial Osteomyelitis in Children / H. J. Girschick [et al.]. - DOI 10.1136/ard.2004.023838 // Annals of the Rheumatic Diseases.

- 2005. - Vol. 64, No. 2. - P. 279-285.

42. Girschick, H. The Multifaceted Presentation of Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis: A Series of 486 Cases from the Eurofever International Registry / H. Girschick [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/key058 // Rheumatology (United Kingdom). - 2018. - Vol. 57, No. 7. - P. 1203-1211.

43. Girschick, H. J. Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis: What Is It and How Should It Be Treated? / H. J. Girschick, C. Zimmer [et al.]. - DOI 10.1038/ncprheum0653 // Nature Clinical Practice Rheumatology. - 2007. - Vol. 3, No. 12. - P. 733-738.

44. Girschick, H. J. Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis in Children: Diagnostic Value of Histopathology and Microbial Testing / H. J. Girschick, H. I. Huppertz [et al.]. - DOI 10.1016/S0046-8177(99)90301-5 // Human Pathology. - 1999.

- Vol. 30, No. 1. - P. 59-65.

45. Green, S. B. Effects of Maternal Bisphosphonate Use on Fetal and Neonatal Outcomes / S. B. Green, A. L. Papas. - DOI 10.2146/ajhp140041 // American Journal of Health-System Pharmacy. - 2014. - Vol. 71, No. 23. - P. 2029-2036.

46. Grosse, J. Mutation of Mouse Mayp/Pstpip2 Causes a Macrophage Autoinflammatory Disease / J. Grosse [et al.]. - DOI 10.1182/blood-2005-09-3556 // Blood. - 2006. - Vol. 107, No. 8. - P. 3350-3358.

47. Hedrich, C. M. A Clinical and Pathomechanistic Profile of Chronic Nonbacterial Osteomyelitis/Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis and Challenges Facing the Field / C. M. Hedrich, G. Hahn [et al.]. - DOI 10.1586/1744666X.2013.824670 // Expert Review of Clinical Immunology. - 2013. -Vol. 9, No. 9. - P. 845-854.

48. Hedrich, C. M. New Insights into Adult and Paediatric Chronic Non-Bacterial Osteomyelitis CNO / C. M. Hedrich, H. Morbach [et al.]. - DOI 10.1007/s11926-020-00928-1 // Current Rheumatology Reports. - 2020. - Vol. 22, No. 9. - P. 1-11.

49. Herlin, T. Efficacy of Anti-IL-1 Treatment in Majeed Syndrome / T. Herlin [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2012-201818 // Annals of the Rheumatic Diseases. -2013. - Vol. 72, No. 3. - P. 410-413.

50. Himuro, H. Imaging Features in Patients with SAPHO/CRMO: A Pictorial Review / H. Himuro [et al.]. - DOI 10.1007/s11604-020-00953-1 // Japanese Journal of Radiology. - 2020. - Vol. 38, No. 7. - P. 622-629.

51. Hofmann, C. A Standardized Clinical and Radiological Follow-up of Patients with Chronic Non-Bacterial Osteomyelitis Treated with Pamidronate / C. Hofmann, M. Wurm [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2014. - Vol. 32, No. 4. - P. 604-609.

52. Hofmann, S. R. Altered Expression of IL-10 Family Cytokines in Monocytes from CRMO Patients Result in Enhanced IL-1ß Expression and Release / S. R. Hofmann, A. S. Kubasch [et al.]. - DOI 10.1016/j.clim.2015.09.013 // Clinical Immunology. - 2015. - Vol. 161, No. 2. - P. 300-307.

53. Hofmann, S. R. Chronic Nonbacterial Osteomyelitis: Pathophysiological Concepts and Current Treatment Strategies / S. R. Hofmann, A. Schnabel [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.160256 // Journal of Rheumatology. - 2016. - Vol. 43, No. 11. - P. 1956-1964.

54. Hofmann, S. R. Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis (CRMO): Presentation, Pathogenesis, and Treatment / S. R. Hofmann, F. Kapplusch [et al.]. - DOI 10.1007/s11914-017-0405-9 // Current Osteoporosis Reports. - 2017. - Vol. 15, No. 6. -P. 542-554.

55. Hofmann, S. R. Serum Biomarkers for the Diagnosis and Monitoring of Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis (CRMO) / S. R. Hofmann, A. S. Kubasch [et al.]. - DOI 10.1007/s00296-016-3466-7 // Rheumatology International. - 2016. - Vol. 36, No. 6. - P. 769-779.

56. Hofmann, S. R. Serum Interleukin-6 and CCL11/Eotaxin May Be Suitable Biomarkers for the Diagnosis of Chronic Nonbacterial Osteomyelitis / S. R. Hofmann, F. Böttger [et al.]. - DOI 10.3389/fped.2017.00256 // Frontiers in Pediatrics. - 2017. - Vol. 5, No. December. - P. 1-11.

57. Hospach, T. Spinal Involvement in Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis (CRMO) in Childhood and Effect of Pamidronate / T. Hospach [et al.]. - DOI 10.1007/s00431-010-1188-5 // European Journal of Pediatrics. - 2010. - Vol. 169, No. 9.

- P. 1105-1111.

58. Izumikawa, M. Colchicine-Responsive Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis Associated with Familial Mediterranean Fever in the Presence of MEFV Mutation: A Case Report / M. Izumikawa [et al.]. - DOI 10.1093/mrcr/rxad027 // Modern Rheumatology Case Reports. - 2023. - Vol. 8, No. 1. - P. 195-198.

59. Jansson, A. Classification of Non-Bacterial Osteitis: Retrospective Study of Clinical, Immunological and Genetic Aspects in 89 Patients / A. Jansson [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/kel 190 // Rheumatology. - 2007. - Vol. 46, No. 1. - P. 154-160.

60. Jansson, A. F. Clinical Score for Nonbacterial Osteitis in Children and Adults / A. F. Jansson [et al.]. - DOI 10.1002/art.24402 // Arthritis and Rheumatism. - 2009. -Vol. 60, No. 4. - P. 1152-1159.

61. Jansson, A. F. Nonbacterial Osteitis in Children: Data of a German Incidence Surveillance Study / A. F. Jansson, V. Grote - DOI 10.1111/j.1651-2227.2011.02205.x // Acta Paediatrica, International Journal of Paediatrics. - 2011. - Vol. 100, No. 8. - P. 1150-1157.

62. Job-Deslandre, C. Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis: Five-Year Outcomes in 14 Pediatric Cases / C. Job-Deslandre [et al.]. - DOI 10.1016/S1169-8330(01)00138-7 // Revue Du Rhumatisme (Edition Francaise). - 2001. - Vol. 68, No. 5.

- P. 425-432.

63. Just, A. Bisphosphonate Als Erfolgreiches Behandlungsprinzip Der Primär Chronischen Osteomyelitis Beim SAPHO-Syndrom / A. Just [et al.]. - DOI 10.1111/j.1610-0387.2008.06588.x // JDDG - Journal of the German Society of Dermatology. - 2008. - Vol. 6, No. 8. - P. 657-660.

64. Khanna, G. Imaging of Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis / G. Khanna [et al.]. - DOI 10.1148/rg.294085244 // Radiographics. - 2009. - Vol. 29, No. 4.

- P. 1159-1177.

65. Kopec, M. Role of Diagnostic Imaging in Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis (CRMO) in Children: An Observational Study / M. Kopec [et al.]. - DOI 10.3390/CHILDREN8090792 // Children. - 2021. - Vol. 8, No. 9.

66. Kostik, M. M. Comparison of Different Treatment Approaches of Pediatric Chronic Non-Bacterial Osteomyelitis / M. M. Kostik, O. L. Kopchak, I. A. Chikova [et al.]. - DOI 10.1007/s00296-018-4151-9 // Rheumatology International. - 2019. - Vol. 39, No. 1. - P. 89-96.

67. Lenert, A. Comparing Children and Adults with Chronic Nonbacterial Osteomyelitis / A. Lenert, P. J. Ferguson. - DOI 10.1097/BOR.0000000000000734 // Current Opinion in Rheumatology. - 2020. - Vol. 32, No. 5. - P. 421-426.

68. Lucas, S. Short-Chain Fatty Acids Regulate Systemic Bone Mass and Protect from Pathological Bone Loss / S. Lucas [et al.]. - DOI 10.1038/s41467-017-02490-4 // Nature Communications. - 2018. - Vol. 9, No. 1. - P. 1-10.

69. Morbach, H. Comparison of Magnetic Resonance Imaging and 99mTechnetium-Labelled Methylene Diphosphonate Bone Scintigraphy in the Initial Assessment of Chronic Non-Bacterial Osteomyelitis of Childhood and Adolescents / H. Morbach [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. - 2012. - Vol. 30, No. 4. -P. 578-582.

70. Narayanan, D. L. LPIN2 -Related Majeed Syndrome Summary Genetic Counseling / D. L. Narayanan, K. S. Gogineni. - 2024. - P. 1-13.

71. Nuruzzaman, F. Chronic Nonbacterial Osteomyelitis: Insights into Pathogenesis, Assessment, and Treatment / F. Nuruzzaman [et al.]. - DOI 10.1016/j.rdc.2021.06.005 // Rheumatic Disease Clinics of North America. - 2021. - Vol. 47, No. 4. - P. 691-705.

72. Oliver, M. Disease Burden and Social Impact of Pediatric Chronic Nonbacterial Osteomyelitis from the Patient and Family Perspective / M. Oliver [et al.]. - DOI 10.1186/s12969-018-0294-1 // Pediatric Rheumatology. - 2018. - Vol. 16, No. 1. - P. 1-8.

73. Omenetti, A. Disease Activity Accounts for Long-Term Efficacy of IL-1 Blockers in Pyogenic Sterile Arthritis Pyoderma Gangrenosum and Severe Acne

Syndrome / A. Omenetti [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/kew031 // Rheumatology (United Kingdom). - 2016. - Vol. 55, No. 7. - P. 1325-1335.

74. Pineda, C. Imaging of Osteomyelitis: Current Concepts / C. Pineda [et al.]. -DOI 10.1016/j.idc.2006.09.009 // Infectious Disease Clinics of North America. - 2006. -Vol. 20, No. 4. - P. 789-825.

75. Probst, F. P. Radiological Aspect of Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis / F. P. Probst // Annales de Radiologie. - 1978. - Vol. 21. - P. 115-125.

76. Rausch, P. Analysis of the fecal and oral microbiota in chronic recurrent multifocal osteomyelitis / P. Rausch, M. Hartmann, J. F. Baines, P. von Bismarck. - DOI 10.1186/s13075-021-02711-8.// Arthritis Research & Therapy. - 2022. - Vol. 24, No. 1. - P. 54.

77. Reddy, S. An Autoinflammatory Disease Due to Homozygous Deletion of the IL1RN Locus / S. Reddy [et al.]. - DOI 10.1056/nejmoa0809568 // New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 360, No. 23. - P. 2438-2444.

78. Roderick, M. R. Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis (CRMO) -Advancing the Diagnosis / M. R. Roderick [et al.] - DOI 10.1186/s12969-016-0109-1 // Pediatric Rheumatology. - 2016. - Vol. 14, No. 1. - P. 1-5.

79. Saffarzadeh, M. A Clinico-Radiological Review of Chronic Non-Bacterial Osteomyelitis in Paediatrics, Adolescents, and Adults: Demystifying a Forgotten Differential / M. Saffarzadeh [et al.]. - DOI 10.1016/j.crad.2023.12.004 // Clinical Radiology. - 2024. - Vol. 79, No. 3. - P. 170-178.

80. Safra, N. Clinical Manifestations, Response to Treatment, and Clinical Outcome for Weimaraners with Hypertrophic Osteodystrophy: 53 Cases (2009-2011) / N. Safra [et al.]. - DOI 10.2460/javma.242.9.1260 // Journal of the American Veterinary Medical Association. - 2013. - Vol. 242, No. 9. - P. 1260-1266.

81. Schilling, F. Azithromycin: An Anti-Inflammatory Effect in Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis? A Preliminary Report / F. Schilling, A. D. Wagner // Zeitschrift Fur Rheumatologie. - 2000. - Vol. 59, No. 5. - P. 352-353.

82. Schnabel, A. Unexpectedly High Incidences of Chronic Non-Bacterial as Compared to Bacterial Osteomyelitis in Children / A. Schnabel [et al.]. - DOI

10.1007/s00296-016-3572-6 // Rheumatology International. - 2016. - Vol. 36, No. 12. -P. 1737-1745.

83. Schnabel, A. Treatment Response and Longterm Outcomes in Children with Chronic Nonbacterial Osteomyelitis / A. Schnabel [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.161255 // Journal of Rheumatology. - 2017. - Vol. 44, No. 7. - P. 1058-1065.

84. Schultz, C. Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis in Children / C. Schultz [et al.] // The Pediatric Infectious Disease Journal. - 1999. - Vol. 18, No. 11. - P. 10081013.

85. Silier, C. C. G. Chronic Non-Bacterial Osteitis from the Patient Perspective: A Health Services Research through Data Collected from Patient Conferences / C. C. G. Silier [et al.]. - DOI 10.1136/bmjopen-2017-017599 // BMJ Open. - 2017. - Vol. 7, No. 12. - P. 1-8.

86. Skrabl-Baumgartner, A. Chronic Non-Bacterial Osteomyelitis: A Comparative Study Between Children and Adults / A. Skrabl-Baumgartner, P. Singer, T. Greimel [et al.]. - DOI 10.1186/s12969-019-0353-2 // Pediatric Rheumatology. - 2019. - Vol. 17. -Article 49.

87. Song, Z. Y. Role of the Microbiome and Its Metabolites in Ankylosing Spondylitis / Z. Y. Song [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2022.1010572 // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 13, No. October. - P. 1-20.

88. Stern, S. M. Autoinflammatory Bone Diseases / S. M. Stern, P. J. Ferguson. -DOI 10.1016/j.rdc.2013.05.002 // Rheumatic Disease Clinics of North America. - 2013.

- Vol. 39, No. 4. - P. 735-749.

89. Tan, J. Dietary Fiber and Bacterial SCFA Enhance Oral Tolerance and Protect against Food Allergy through Diverse Cellular Pathways / J. Tan, C. McKenzie, P.J. Vuillermin, G. Goverse [et al.]. - DOI 10.1016/j.celrep.2016.05.047 // Cell Reports. -2016. - Vol. 15, No. 12. - P. 2809-2824.

90. Tronconi, E. Biologic Treatment for Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis: Report of Four Cases and Review of the Literature / E. Tronconi [et al.].

- DOI 10.1007/s00296-017-3877-0 // Rheumatology International. - 2018. - Vol. 38, No. 1. - P. 153-160.

91. Tzaneti, A. Chronic Nonbacterial Osteomyelitis in Inflammatory Bowel Disease / A. Tzaneti [et al.]. - DOI 10.3390/life13122347 // Life. - 2023. - Vol. 13, No. 12. - P. 1-20.

92. Valles, G. Influence of Inflammatory Conditions Provided by Macrophages on Osteogenic Ability of Mesenchymal Stem Cells / G. Valles [et al.]. - DOI 10.1186/s 13287-020-1578-1// Stem Cell Research and Therapy. - 2020. - Vol. 11, No. 1. - P. 1-15.

93. Vittecoq, O. Evolution of Chronic Recurrent Multifocal Osteitis toward Spondylarthropathy over the Long Term / O. Vittecoq [et al.]. - DOI 10.1002/1529-0131(200001)43:1<109:AID-ANR14>3.0.CO;2-3 // Arthritis and Rheumatism. - 2000. - Vol. 43, No. 1. - P. 109-119.

94. Voit, A. M. Whole-Body Magnetic Resonance Imaging in Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis: Clinical Longterm Assessment May Underestimate Activity / A. M. Voit [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.141026 // Journal of Rheumatology. - 2015. -Vol. 42, No. 8. - P. 1455-1462.

95. Waite, A. L. Pyrin Modulates the Intracellular Distribution of PSTPIP1 / A. L. Waite [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0006147 // PLoS ONE. - 2009. - Vol. 4, No. 7. - P. 1-15.

96. Wipff, J. A Large National Cohort of French Patients with Chronic Recurrent Multifocal Osteitis / J. Wipff [et al.]. - DOI 10.1002/art.3901 // Arthritis and Rheumatology. - 2015. - Vol. 67, No. 4. - P. 1128-11373.

97. Wipff, J. Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis / J. Wipff [et al.]. - DOI 10.1016/j.jbspin.2011.02.010 // Joint Bone Spine. - 2011. - Vol. 78, No. 6. - P. 555-560.

98. Young, S. Mast Cells Enhance Sterile Inflammation in Chronic Nonbacterial Osteomyelitis / S. Young [et al.]. - DOI 10.1242/dmm.040097 // DMM Disease Models and Mechanisms. - 2019. - Vol. 12, No. 8. - P. 1-9.

99. Zhao, D. Y. Chronic Nonbacterial Osteomyelitis (CNO) and Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis (CRMO) / D. Y. Zhao [et al.]. - DOI 10.1016/j.jtauto.2021.100095 // Journal of Translational Autoimmunity. - 2021. - Vol. 4, No. March. - P. 100095.

100. Zhao, Y. Consensus Treatment Plans for Chronic Nonbacterial Osteomyelitis Refractory to Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and/or With Active Spinal Lesions / Y. Zhao [et al.]. - DOI 10.1002/acr.23462// Arthritis Care and Research. - 2018. - Vol. 70, No. 8. - P. 1228-1237.

101. Zhao, Y. Chronic Nonbacterial Osteomyelitis and Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis in Children / Y. Zhao, P. J. Ferguson. - DOI 10.1016/j.pcl.2018.04.003 // Pediatric Clinics of North America. - 2018. - Vol. 65, No. 4. - P. 783-800.