Диагностика и метаболическая коррекция митохондриальной недостаточности при кардиальных формах дисплазии соединительной ткани у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Мироненко, Мария Михайловна

• Мироненко, Мария Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мироненко, Мария Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современные представления о митохондриальной недостаточности

1.1. Структура и функции митохондрии, как основной «энергетической станции» организма

Роль митохондрий в энергообмене.

Особенности биоэнергетики в кардиомиоцитах.

1.2. Клинический полиморфизм первичных и вторичных нарушений энергообмена у детей.

1.3. Дисплазия соединительной ткани и энергодефицит.

1.4. Лечебная тактика при нарушениях энергообмена.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объект и дизайн исследования.

Биохимические методы.

Цитохимические методы.

Инструментальные методы.

Статистические методы.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-инструментальная характеристика детей с дисплазией соединительной ткани.

3.2.Митохондриальная дисфункция у детей с кардиальными и локомоторными формами дисплазией соединительной ткани у детей.

3.3. Эффективность энерготропной терапии.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и метаболическая коррекция митохондриальной недостаточности при кардиальных формах дисплазии соединительной ткани у детей»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Исследования последних лет убедительно показали, что днеплазия соединительном ткани лежит в основе многих структурных к формообразующих аномалий органов и систем, которые определяют лнснластикозавнснмые изменения ы организме человека» а также служит определяющей составляющей в формировании ассоциированной патологии (Яковлев В.М., Нечаева Г.И., 1994).

В последние годы внимание педиатров привлекает проблема днеплазнн соединительной ткани, которая в большинстве случаев представлена карднальнымн формами - пролапсом митрального клапана н/или аномально расположенными хордами левого желудочка (Зсмцовскнй Э.В. 1998).

Днсплаетнкозависнмые изменения клапанно-хордального аппарата сердца могут явиться причиной развития жизнеугрожающнх нарушений ритма и проводимости сердца (Викторова И.А., 2004). Пролапс митрального клапана одна из причин развития недостаточности кровообращения (Немцовский Э.В. 1998), являющейся причиной снижения качества жизни пацнен ton.

По мнению исследователей не менее 15-20% детей имеют нарушения клеточной энергетики (Сухоруко» B.C. , Николаева Е.А., 2004), которые могут не проявляться в виде самостоятельного заболевания. однако сказываются на характере течения основного патологического процесса (Dc Vivo DC, 1993; Клсмбовский А.И-, 1997; Deborah R,, 2000; Николаева E.A, Денисова СМ., Семячкнна А.Н., 2003; Лукьянов Л,Д., 2004), Примером таких заболеваний являются наследственные болезни соединительной ткани, при которых развивается глубокий энерго дефицит, связанный, но данным ряда авторов, с недостаточным поступлением субстратов шсргстнческого обмена в клетку (Николаева Е.А„ 1999, Клсмбовский А,И„ 2001, Ершова С.А., 2003, Сухорукой B.C., 2004). Вместе с тем, первичные кардиальиые формы дненлазин соединительной ткани с позиции митохондриалыгой недостаточности в литературе не обсуждались.

Лечение дисплозин соединительной ткани носит эмпирический характер. Использование препаратов метабол»ческой направленности при реабилитации детей в виде ионотерапии, по данным литературы (Deborah R., Gold M.I)., Bruce H. Cohen, М- D-, 2000; Царегородцев А,Д., Таболин НА, 2002) не оказывало достаточно выраженного положительного эффекта.

Выявление признаков митохондриальной недостаточности при кардиальных формах дисилазкн соединительной ткани может явиться основанием необходимости проведения целенаправленной терапии, влияющей на энергетический обмен и улучшающей медико-социальную адаптацию бального ребенка (Царегородцсв А-Д.» Таболин В.А., 2002).

Существующие методы коррекции нарушении клеточной энергетики, не всегда четко обуславливают положительную динамику при митохондриальной днефункнни (Николаева Е.А., Денисова С.Н., Семячкнна А.Н., 2003). Не разработана комплексная энерготроп пая терапия и при кардиальных формах днеплазии соединительной ткани у детей. В литературе имеются сведения об эффективности лимонтара, рибоксина, цитохрома с. элъкара в различных их сочетаниях при синдромах Марфана н Элерса-Дэнлоеа (Царегородцсв А,Д., Таболин В.А., 2002). Назначение этих препаратов проводилось без учета механизмов биоэнергетических процессов в митохондриях, что определяло неоднозначную опенку нх эффективности,

Представляется актуальным исследование пациентов с недифференцированными карлнальнымн формами дисплазин соединительной ткани с позиций дисфункции митохондрий, что и определило актуальность к цели нашего исследования. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ня основания клинических, биохимических, цитохимических исследований оценить значение митохопдрнальной дисфункции в развитии кардиальных форм дисплазии соединительной ткани на фоне проведения трехэтапной комплексной энерготропной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить клинические проявления кардиальных форм дисплазии соединительной ткани у детей и их взаимосвязь с митохондриальной дисфункцией.

2. Оценить состояние энергетического обмена у детей с кардиальными формами дисплазии соединительной ткани на основании биохимических и цитохимических показателей.

3. Путем проспективного наблюдения оценить эффективность трехэтапной комплексной энерготропной терапии митохондриальной дисфункции у детей с кардиальными формами дисплазии соединительной ткани.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

В результате исследования установлено, что клинический полиморфизм кардиальных и локомоторных форм дисплазии соединительной ткани у детей зависит от степени выраженности энергодефицита, обусловленного митохондриальной дисфункцией.

Комплексная трехэтапная энерготропная терапия оказывала отчетливое положительное воздействие на субъективные проявления заболевания и сопровождалась нормализацией биохимических и цитохимических маркеров митохондриальной недостаточности.

Митохондриальная дисфункция и обусловленный ею энергодефицит сочетаются с выраженной интолерантностью к физической нагрузке пациентов и определяют необходимость дальнейшего исследования с целью разработки дифференцированного подхода к диспансерному наблюдению этой категории больных.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ*

L Недифференцированные формы дисплазнн соединительной тханн у детей сопровождаются митохоидриальной недостаточностью, которой подтверждается биохимическими н цитохимическими исследованиями н во многом определяет клинические и инструментальные признаки заболевания, степень выраженности которых коррелировала со степенью энергодефиивта,

2. Трехэтапная комплексная энерготроп ная терапия пациентов с днсилазней соединительной ткани сопровождалась нормализацией биохимических и цитохимических маркеров митохоидриальной недостаточности, статистически значимой положительной динамикой клинических симптомов заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Наличие фенотнннчеекмх признаков локомоторных и висцеральных форм дисплазнн соединительной ткани у детей определяет необходимость выявления биохимических и цитохимических паттернов мнтохондрнолыюй недостаточности. Наиболее доступным н ткономнчеекк выгодным для практического здравоохранения является определение уровня лактата натощак и на фоне глюкозотолерантного теста, мочевой кислоты, трнглнцерндоп и активности лактатдегндрогеназы сыворотки крови а также активности сукцннатлсгндрогснэзы лимфоцитов периферической крови. Причем при выраженных диспластикозавнсимых изменениях клал ан н о - хо рдал 1>н о го аппарата сердца (пролапс митрального клапана) для диагностики энергодефиинта является достаточным проведение цитохимического анализа лимфоцитов периферической кропи.

Коррекцию нарушений энергообмена у детей следует проводить трехэтаипо: на I этапе способствуя стимуляции эыергопродукцин в укороченной дыхательной цепи, в связи со снижением активности НАД-заансимых коферментов, на 2 этапе восполняя дефицит коферментов и субстратов, и на 3 этапе с помощью предуктала-МВ индуцировать кумуляцию энергии в форме АТФ. Продолжительность курса 6 месяцев. Возможность использования предложенного комплекса 1 раз в год определяет экономическую эффективность лечения.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Результаты клинико-параклинического обследования детей с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани используются в процессе лечения и диспансерного наблюдения за детьми с дисплазией соединительной ткани в кардиологическом отделении Детской клинической больницы №2 имени академика В.П. Бисяриной, Областной детской клинической больнице, Детском кардиологическом диспансере.

Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедрах детских болезней №2 и №1 и постдипломном образовании врачей-педиатров.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ.

Основные положения работы были доложены и представлены на 78-й Всероссийской научной конференции, посвященной 190-летию Казанскою государственного медицинского университета (Казань, 2004), научной конференции РКНПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов «Достижения отечественной кардиологии» (Москва, 2005), межрегиональной конференции с международным участием «Актуальные вопросы амбулаторной педиатрии» (Омск, 2006), III международном конкурсе научных работ молодых ученых «Лечащий врач», (Москва, 2006). ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 23 печатные работы, из них 5 - в журналах по перечню ВАК Минобразования РФ. Подана заявка на патент «Способ терапии митохондриальной недостаточности при недифференцированных формах дисплазии соединительной ткани у детей», № заявки 778 от 19.04.06., № приоритета 2006115134 от 02.05.06. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 151 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 20 таблицами, 8 рисунками, 11 диаграммами, 2 схемами. Библиографический указатель содержит 194 источника, в том числе 86 - отечественных и 108 -зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Мироненко, Мария Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Степень выраженности субъективных и объективных проявлений локомоторных н карднальных форм днеплазнн соединительной ткани у детей коррелирует с биохимическими и цитохимическими признаками мнтохондрнальной дисфункции.

2. Дисфункция митохондрий и» связанный с нею энергодефнцнт, у детей с различными вариантами днеплазнн соединительной ткани клинически а большинстве случаев характеризуется ннтолерантностью к физической нагрузке, нарушениями ритма и проводимости сердца. Нарушения знергообмена у детей с различными формами днеплазнн соединительной ткани подтверждаются активацией анаэробного гликолиза (статистически значимые ГИПерлаггатемнЯ натощак и после нагрузки глюкозой, гииерлактатдсгидрогеназсмня, гиперурнкемня) и депрессией аэробного пути окисления (гипотриглицеридемня, снижение активности сукиннатдегилрогеназы лимфоцитов периферической крови).

3. Наиболее выраженные биохимические и цитохимические изменения выявлялись у детей с пролапсом митрального клапана по сравнению с детъмн с аномально расположенными хордами левого желудочка и локомоторными формами днеплазнн соединительной ткани.

4. Клинические признаки, электрокардиографические изменения, нарушение вегетативного гомеостаза у детей с различными формами днеплазнн соединительной ткани обусловлены вторичной мнтохондрнальной недостаточностью и связанным с нею энергодефицитом, что подтверждается купированием этих признаков на фоне проводимого энерготройного лечения.

5. Предложенный н апробированный нами комплекс энерготропной терапии показал высокую эффективность, что подтверждалось отчетливой положительной динамикой субъективных и объективных симптомов заболевания, показателей биоэнергетики. В ряде случаен комплексная терапия способствовала купированию и.'нлн стабилизации первичных электрических аномалии сердца.

П РА КТИЧ ИСКИ £ РЕ КОМЕНДАЦИИ.

1. Детям с недифференцированными формами днеплазин соединительной ткани необходимо проведение комплексного клинического, биохимического (лактат натощак н на фоне глюкозотолераитного теста, моченая кислота, триглнцернды, активность лактатдегидрогеназы сыворотки крови) н цитохимического (активность сукцннатдегидрогсназы лимфоцитов периферической крови) обследования с целью диагностики митохоидриальной недостаточности и адекватной коррекции выявленных нарушений.

2. Для коррекции метаболических (энергодефипнтных) расстройств, которые определяют степень и выраженность клинических симптомов, детям с недифференцированными формами днеплазин соединительной ткани целесообразно назначение трехэтапной комплексной эиерготропной терапии 41 этап - рибоксин + кудесан + лнмонтар (1,5 мес.), 2 этап - олнговнт +■ элькар ■+• магнерот (1,5 мес.), 3 этап - предуктал MB (3 мес.) в течение б месяцев I раз в год.

3. При выявлении диспластикозависнмых изменений клананно-хордально! о аппарата сердца у детей в комплексное обследование необходимо включи и» электрокардиографическое исследование с тестом толерантности к физической нагрузке с целью выявления жнзнеугрожающнх нарушений ритма и проводимости.

А. Наличие энерголефицнта при различных формах днеплазин соединительной ткани, который сопровождается нарушением толерантности к физической нагрузке, определяет необходимость разработки дифференцированного подхода к диспансерному наблюдению этого контингента детей н при определении групп здоровья на уроках физкультуры в школе и спортивных секциях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мироненко, Мария Михайловна, 2006 год

1. Ашюшкш В.А., Коткина Т.И., Титов В.Н. Биохимические маркеры мороженного миокарда// Кяшчесш медицина. - 2000. - /65. - С.9-13

2. Артамонова В,А„ Захарова ЮЛ. Особенности течения реактивного артрита на фоне дисплазии соединительной ткани и ее диагностические критерии//Детская ревматология. 1997. - №1. - С. 10-15

3. Атахаиов Ш.Э., Духова З.Н., Катосова JUC. Корреляция активности дегидрогеназ лимфоцитов и внутренних органов'1'Медицинский журнал Узбекистана. 1982. - т. - С 63-68

4. Ьакеева Л.Е. Структура н функции митохондрий. Материалы J Всероссийской конференции «Клинические и патогене шческне проблемы нарушения клеточной энергетики».- М„ 1999. -.6с.

5. Башкатов С.А. Гликозаминоглккакы в механизмах адаптации организма: Дне., канд. мед. наук/ С.А. Башкатов Уфа, 1996. - 142 с.

6. Белснков Ю Н., Саидова М-А. Оценка жизнеспособности миокарда: клинические аспекты, методы исследования// Кардиология 1994 --С. 7-13

7. Белоусова Е.Д., Ннконорова М.Ю., Николаева Е^А, Наследственные болезни обмена веществ, проявляющиеся н периоде новорожденное™// Российский вестник перннатологии н педиатрии. 2000. - Т. 45. - №6. -СЛ2-19

8. Вегетососудистая дистоиия у детей/Н.В.Соботюк,, Ю.Б. Белан и лр.; под ред. НВ.Соботюка. Омск.: Иадательско-полнграфический центр ОГМА, 2002. - 87 с.

9. Вейн A.M. Вегетативные расстройства, клиника, диагностика, лечение -М„ .998. -С.641-646

10. Ю.Вельтищев Ю-Е-, Лиаиенко А.А-. Юрьева Э.А, Проблемы клинической биохимии в современной педиатрии// Российский вестник перннатолотни и педиатрии. 1995. - Ш. - С.5-9

11. Гяаиц С, Медико-биологическая статистика- М-: Практика, - 1998. -459с.

12. Глотов А.В. Клинико-нммупологнческая характеристика некоторых форм днеплазин соединительной ткани: синдрома Марфана и врожденной деформации грудной клетки; Автореф. дис. канд. мед. наук. -Новосибирск, 1991. 20 с.

13. Делягин В.М., Пнльх АД,, Баженова Л.К. Состояние сердца у детей с пролапсом митрального клапана на фоне днеплазин соединительной ткани но данным эхокардиографнн//Педиатрнй. 1990. - . С.52-58

14. Дементьева И.И. Мониторинг концентрации лактага и кислородного статуса для диагностики и коррекции гипоксии у больных а критическом состоянии.// Лабораторное дело. 198!. - №5. - С.25-32

15. Ершова С-А. Дисфункция митохондрий при нсфропатнях у детей// Нефрология и диализ. 2003. - №4. - С. 1-1620.3емцовекий "Э.В, Соединительнотканные дисплазни сердца. СПб.; ТОО « Политек с - Но рд- В ест». - 1998. - 9бс.

16. Игамбсрдне« А.У. Уникальная генетическая система митохондрий// Соросонскнй Образовательный Журнал. 2000. - Т, 6. - Nt 1. - С. 32-36

17. Каиелько В Л. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца// Кардиология, 2000. - №9 - С,78-88

18. Клембовский А.И., Юрьева Э,А., Василев С.Ц., Николаева Е.А., Семячкнна А.Н, Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальнымн заболеваниями: методические указания №99/160/ МЗРФ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии/ М , 2001. 24 с.

19. Клсменов А.В. Первичный пролапс митрального клапана. М.: Медпрактика-М, 2005. - 40 с.

20. Князев Ю.А., Краенополъская КД, Мытникона Е,А,, Петрухин А.С. Мигохондрнальные болезни// Вестник РАМН. 2000. - №7. -С.46-50

21. Комаров ФИ., Коровки к Б.Ф., Меньшиков В. В. Биохимические исследования в клинике. М.: Элиста АПП «Джангар», 2001. - 215 с.

22. Комарова О.В., Сергеева Г.В., Шишенко В.М. Цитохимический анализ лимфоцитов периферической крови у детей с хроническим гломерулонефритом в условиях различных схем кортикостерондной терапии// НсфролО.э«я и диализ. 1999. - Т.1. - № 1.

23. Коровина НА,, Захарова И.Н., Обыночная Е-Г. Применение аитиоксидантов в педиатрической практике// Consilium-mcdieum приложение. 2003. - Т.5. - №9. - С. 1-10

24. Краснопольская К-Д-, Мытннкова Е.А., Захарова Е.Ю., Покровская А Я . Петрухин А.С. Клинический полиморфизм мнтохоидриальиых болезненпрн недостаточности цнтохром С-оксндазы// Неврологический журнал, 1999.-Jfel.- С.24-29.

25. Кушаковскнй М.С, Метаболические болезни сердца, С-П Фолиант,2000.-128 с.

26. Леонтьева И В. Гипертрофическая карлномнонатня у детей: Пособие для врачей. М.+ 2000. - 42 с.

27. Леонтьева И.В. Мнокардиоднстрофня: Пособие для врачей, М., 2004. -75с.

28. Лукьянов Л.Д. Мнтохондрнальные дисфункции при гипоксии типовой патологический процесс. М. Институт фармакологии РАМН., 2004, По материалам сайта: http://www.olifcn-com.ru

29. Марты нов А.И., Степура О.Б. Врожденные днеплазнн соединительной тканн// Вести Рос, АМН- 1998 - №2. - С.47-54

30. Меньшиков В.В. Обеспечение качества лабораторных исследований. Преаналнтлческнй этап. М.: нзд «Лабинформ». 1999. - С, 109-И2

31. Нарцнссоа Р.П, Анализ изображения клетки следующий этап развития клинической цитохимии в педиатрии// Педиатрия. - 1998. - №4. - С.101-105

32. Нарциссов Р.П. Применение п-нигротстразолня фиолетового для качественной цитохимии дегнлрогеназ лимфоцитов человека// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1969. - №5. - С.85-91

33. Нарциссов Р.П. Цитохимия ферментов лимфоцитов в педиатрии: Автореф, Дне. докт, мед. наук. М,: 1970. - 37с.

34. Николаева Е.А., Денисова С-Н-. Ссмячкнна А.И. Принципы патогенетической терапии наследственных болезней обмена веществ у детей// Вопросы детской диетологии. 2003. - Т. 1. - ЛИ. - С. 57-60

35. Николасва Е.А., Леонтьева И,В., Копелсвич В.М. Материалы 1-й Всероссийской конференции "Клинические н патогенетические проблемы нарушения клеточной энергетики", М., 1999. - С. 43-44

36. Ннколаева Е.А. Сухоруков B.C. Клинические проявления, диагностика н лечение митохоидриальной мнопатни с офтальмоплегией, обуслоаденной дсленней митохоидриальной ДНЮ'/ Российский вестник перннатологни н педиатрии. 2002. - №2, - С, 22-26

37. Петри А-, Сэбии К. Наглядная статистика в медицине. М: Иэд, Дом ГЭОТАР-МЕД, - 2003, -141 с,

38. Пименов А.В. Уроки общей биологии. М,, 2000. - 500 с.5 7. Поляков А. Влияние аншретровнрусной терапии на функцию митохондрий и проявления мнтохондрнальной токсичности// Круглый стал -2000,-Л«3.-С-28-31

39. Реброва O.IO. Статистический анализ медицинских данных. М: И ад-во МеднаСфера. - 2003. - 305с.

40. Санры1НН ДБ., Романов М.Ю. Мнокардиальные маркеры// Лабораторная медицина 2000. - №3. - С 13-17

41. Семячкнна А.Н. Этнический полиморфизм наследственных болезней соединительной ткани у детей: Автореф. дне, докг. мед. Наук. М., 1995 -36 с,

42. Скулачев В.П, Законы биоэнергетики// Соросовский Образовательный Журнал 1997 - № 1,- С.9-14

43. Скулачев В,П, Кислород в живой клетке: добро и зло// Соросовский Образовательный Журнал 1996, - № 3. - С.4-16

44. Скулачев В.П. Эволюция биологических механизмов запасания энергии// Соросовский Образовательный Журнал. £996. - X* 5. - С. 11-19

45. Скулачсв В.Г1. Энергетика биологических мембран. М. Наука, (989. -564 с.

46. Сударикова Ю.В., Бакеева Л.Е., Цыпленкоаа В.Г Энергозлвнсимые изменения ультраструктуры митохондрий кардиомиоцнтов человека при алкогольном поражении сердца// Архив патологии. 1999. - №2. - С. 1221

47. Сухоруков B.C., Клсмбойсхий А.И. Невструева ВВ. и др. Митохондрнальная природа кзрдномнопатнй у детей (анализ бноптатов скелетных мышц)// Архив патологии. 1997. - №5. - С Л 8-21

48. Сухоруков B.C., Клембовскнй А.И., Невструева В.В., Темни Г1.А. и др. Характеристика морфологических изменений скелетной мышечной ткани при мнтохондриалышх ммопатиях у детей и их матерей// Архив патологии. 1997 №5, - СЛ 2-18

49. Сухоруков B.C. Нарушение клеточного энергообмена у детей// Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002. - №5, -С.44-50

50. Темнна П.А., Никанорова МЮ., Николаева Е-А, Синдром MELAS (мнтохонлриальная эннсфаломнопатня, лактат-ацилоз ннсультоподобные эпизоды}: основные проявления, критерии диагностики, возможности лечения// Неврологический журнал. 1998. - №2. - С. 25-31

51. Xamio> В-А. Регуляторы энергетического обмена. Томск: Изд-во Томского ун-та, 2003, 24 с.

52. Холькнна М.В. К вопросу об энергодсфищгте. Новосибирск: ООО «ТВЛа, 2004. - 234 с.

53. Царегородцев А.Д., Таболин В,А. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии: клиническая генетика, — М.; Медпрактика-М, 2002, 232 с.

54. Царегородиен А.Д. Таболин В.А, Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии; клиническая кардиология, М.: Медирактика-М. 2004. - 395 с.

55. Чепцов Ю.С. Мнтохондрналышй регикулум: Строение и некоторые функции// Итоги науки. Общие проблемы биологин, 1989. 350 с.78,ЧсИЦов Ю С Общая цитология. М.: Изд-во Ml 'У, 1995. - 354 с

56. Шараев ГШ. Биохимические методы анализа показателей обмена биополимеров соединительной ткани: Методические рекомендации/ ГШ Шараев, В.И. Пишков, O.I4. Зубарев и др. Ижевск., 1990. 14 с.

57. Шиляев P P., Шалыюна С-Н. Днеплазия соединительной ткани и се связь с патолопей внутренних органов у детей и взрослых// Вопросы современной педиатрии, 2003. - №5. - Т.2. - C.6I-67

58. Яковлев В.М., Глотов А-В.г Нечаева Г.И. Клнннко-нммукологичссккй анализ клинических вариантов днеплазнн соединительной ткани// Терапевтический архив, t994, ■ №5. - С.9-13.

59. Яковлев В.М., Карпов Р.С., Белвн Ю. Б. Нарушение ритма и проводимости при соединительнотканной днеплазнн сердца. Омск; Издательство «Агентство Курьер», 2001. - 160 с.

60. Ann NY., Wong LI. Comprehensive molecular diagnosis of mitochondrial disorders; qualitative and quantitative approach// Acad. Sci. 2004. - N.6. - P, 246-258

61. Anto/zi C., Confalonieri P., Mantegazza R ct al. Emerging treatments in myopathies// Eur. Neurol. 1997 - Vol. 38. - P. 222-229

62. Biousse, Newman N.J. Neuro-ophthalmology of mitochondrial disease// Current Opinion in Neurology. 2003. - Vol. 16. - N. 1. - P.35-43

63. Blrky С W. Relaxed and stringent genomes: why cytoplasmic genes don't obey Mendel's laws// J Hered. 1994. - Vol.85. - P.355-365

64. Blumberg JB. An update vitamin E supplementation and heart disease// Nutr. Clin. Care. 2002. - Vol.5. - N.2. - P.50-5596Bogousslavsky J. Regli F. Ischaemic stroke in adults younger lhan 30 years of age// Arch. Neurol 2002. - Vol.44. - P.479-482

65. Boldogh IR, Yang HC, Nowakowski WD, ct al. Arp2/3 complex and actin dynamics are required for aelin-based mitochondrial motility in yeasl// Proc. Nell. AcadSc. USA 200 К - Vol .98. - P.3162-3167

66. Bresolin N, Doriguzzi C, Ponzetto C. et al. Ubidecar-enone in the treatment of mitochondrial myopathies: a multi-center double-blind trial// J Neurol. Sci. 2000 Vol.100. - P.70-78

67. Cabcllo A. Navarro C., Ricoy JR. Morphological changes uf mitochondrial myopathies// Rev. Neurol. 1998. - Vol. 26. - R4. - P.44-49

68. Campos Y., Huertas R.t Bauitsta J. et al. Muscle carnitine deficiency and lipid storage myopathy in patients with mitochondrial myopathy// Muscle. Nerve. 1993. - VoLl6,-N,7. -P.778-781

69. Capaldi R.A. Murray J.T Вутпе L. et al. Immunological approaches to the characterization and diagnosis of mitochondrial diseases// Mitochondrion. -2004, Vol.4 - N 9. - P 417-426

70. Casari G, De Fuseo M, Ciannatori S, et al. Spastic paraplegia and OXPHOS impairment caused by mutations In paraplejjin, a nuclear-encoded mitochondrial metal loprotease// Cell. 1998. - Vol.93. - P.973-983

71. Cavadini P, O'Neill ПЛ. Bcnada O. el al. Assembly and iron-binding properties of human frataxin, the protein deficient in Friedreich ataxia1'/ Hum Mol. Genet. 2002. - Vol.11. - P.217-227

72. Chadwick E.D., Wiley G, C. Variatijn in the Human Genome// BMG. 1996.-N.S. P.313-433

73. Child AJ-I. Joint hypermobility syndrome: inherited disorders of collagen synthesis//J. Rheum. 1986. - N.8. - P.239-243

74. Chinnery P.F. Inheritance of mitochondrial disorders// Mitochondrion, -2002. Nu2. - P, 149-155

75. Chinnery P.F., Tumbull D.M. Epidemiology and treatment of mitochondrial disorders// Am, J- Med. Genet. 2001. - Vol, 106 - P 94-101

76. Chitkara DK., Nurko $., ShotTner JM. et al. Abnormalities tn gastrointestinal motility are associated with diseases of oxidative phosphorylation in children//Am. J, Gastroenterol, 1998. - N.4. - P.871-877

77. Christodoulou J. Genetic defects causing mitochondrial respiratory chain disorders and disease// Hum. Reprod, 2000. - N 15, - P.28-43

78. Christodoulou 1, Petrova-Benedict R. An unusual patient with neonatal Marfan phenotype and mitochondrial complex I deficiency// Eur. J. Pedlatr. -1993, Vol. 152. - P.428-432

79. Deborah R„ Gold M.D., Brace H, Cohen, M. D., Treatment of Mitochondrial CytopathiesJ/ Sem. Neurology, 2000, - P.309-325

80. Dcleltre C, Lenaers G, Griffoin JM. ei al. Nuclear gene QPAI, encoding a mitochondrial dynamin-relatcd protein, is mutaicd in dominant optic atrophy// Nat. Genet. 2000. - Vol.26. - P.207-210

81. De Vivo IX* The expanding clinical spectrum of mitochondrial diseases// Brain Dev.- 1993 Vol.15,-N.i.-P, 1-22

82. Di Mauro S., Bonilia E., Zeviani M. Mitochondrial myopathies/ Ann. Neurol. 1985. - N.I7. - P, 521-538

83. Gcllerich F.N., Mayr J.A-, Reuter S. et al. The problem of intcrlab variation in methods for mitochondrial diseas diagnosis: enzymatic measurement of respiratory chain complexex// Mitochondrion. 2004 - Vol.4 - N.9. - P.427-439

84. Gignoux L,, Maisonobe Т., Loforct P. et al. A case of mitochondria! cytopathy {MERRF) without ragged-red fibers at the onset// Rev. Neurol. -2001. Vol. 157. - N.4, - P.427-429

85. Gilbert-Barncss, Metabolic Cardiomyopathy and Conduction System Defects in Children// Ann. Clinical and Laboratory Science. 2004. Vol.34. -PJ 5-34

86. Granville DJ., Cassidy В .A., Ruehlmann D.O, et al. Mitochondrial release of apoptosis inducing factor and cytochrome С during smooth muscle cell apoptosis.1'/ American Journal of Pathology. - 2001. - Vol. 159. - P.305-311

87. Gropman AL. Diagnosis and treatment of childhood mitochondrial diseases// Curt. Neurol. Ncurosci. Rep. -2001- N 2. - P. 185-194

88. Guo Y,, Guo Z„ Chen L. et al, Clinical, pathologic and genetic studies on mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes//Chin. Med. J, 1997. - Vol.t 10. - N.I I. - P.851-855

89. Hammans SR. Sweeney MG., Wicks DA. et al. A molecular genetic study of focal histochemical defects in mitochondrial encephalomyopathics// Brain. 1993. - Vol.115. - PL2. - P 343-365

90. Hancock D.K., Schwaiz F,P., Song F. et al. Mitochondrial cncephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-1 ike episodes (MEL AS) mutation in human mitochondrial DNA// Chin. Chem, 2002. - Vol.48. - N, 11. - P.2I55-2I63

91. Hansen JJ. Durr A, Coumu-Rebeix I. et al. Hereditajy spastic paraplegia SPG 13 is associated with a mutation in the gene encoding the mitochondrial chaperonin Hsp60// Am. L Hum. Genet, 2002. - Vol.70. - P. 1328-1332

92. Harle JR., Pellisier JF., Desnuelle C., et at. Polymyalgia rheumatica and mitochondrial myopathy: clinicopathologic and biochemical studies in five cases// Am. J. Med. 1992. - Vol.92, - N.2. - P. 167-172

93. Hirann M„ Nishigaki Y., Marti R. Mitochondrial neurogastroinlestinal cncephalomyopathy; a disease of Iwo genomes'/ Neurologist. 2004, - Vol, 10, -N.I. - P.8-17

94. Holt 1J., .Harding A.E,, Morgan-Hughes I.A. Deletion of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies// Nature, -198Я. N331. - Р 717-719

95. Kadowaki H. Todc K„ Mori Y. el a|. Mitochondrial gene mutation in insulin-deficient type of diabetes// Lancet. 1993, - P.341

96. Kaplowttz N. Mechanjsms of liver cell injury// J.Hepatol. 2000. -VoL32. - P.39-47

97. Kelly D R., Strauss A W. Inherited cardiomyopathies// NEJM. 1994 VoL330.-N.13. - P.913-919

98. Кегт DS. Protean manifestations of mitochondrial diseases// J. Pcdiatr Hematol Oncol. 1979. -N. 19, - P.279-286

99. Koehler C.M., Lenenberger D,. Merchant S. ei al. Human deafness dystonia syndrome is a mitochondrial disease// Celt Biology. 1999. - Vol. 96 - N. 3. - P. 2141-2146

100. Korzeniewski В, Parallel activation in the ATP supply demand system lessens the effect of enzyme deficiencies, inhibitor, poisons and substrate shortage on oxidative phosphorylation// Biophys. Cbem. - 2002. - Vol ,96. -P.21-31

101. Ког/eniewski B, Regulation of ATP supply during muscle contraction theoretical studied/ Biochem, J. 1998.- Vol.330. - P,l 189-1395

102. Kunishige M., Mitsui T,, Akaike M, et al. Localization and amount of myoglobin and myoglobin mRNA in ragged-red liber of patients with in mitochondrial encephalomyopathies// Muscle Nerve. 1996. - Vol.19. - N.2. P. 175-182

103. Kushomemck MJ. Skeletal muscle: a paradigm for testing principles of bioenergctic*.'/ J. Bioencrg. Biomembr. 1995. - Vol.27. - N,6. - P.555-S69

104. Lacbawan F, Tifft CJ, Luban NL. Clinical heterogeneity in mitochondrial DNA deletion disorders: A diagnostic challenge of Pearson syndrome// Am. J, Med. Genet 2000. - Vol.95. - P.266-26B

105. Leonard JV, Schapira AH. Mitochondrial respiratory chain disorders: f. Mitochondrial DNA defects// Lancet. 2000. - Vol. 355. - P.299-304

106. Lerman-Sagie T, Ruslin P, Lev D. Dramatic improvement in mitochondrial cardiomyopathy following treatment with idebenone//J. Inherit Mctab, Dis. 2001. - VoL24. - P.28-34

107. Lopez-Jimenez P., Pniagua D,, Lamas G. A, E,a intcrpretacion de los ensayos clinicos negatovos// Rev. Invest. Clin. 1998. - Vol.50, - P.435-440

108. Marchioli R. Schweiger C, Levantesi G. et al. Antioxidant vitamins and prevention of cardiovascular disease: epidemiological and clinical trial data// Lipids. 2001. - Vol.36. - Р5Э-63

109. Margineamu D.H., Brown R.H., Brown O.K. ct al. Heterogeneous distribution of pyruvate dehydrogenase in the matrix of mitochondria'/ Mitochondrion. 2002. -N.L- P.327-338

110. Martelly H„ Richard S„ Moczar M. et al. Congenital soft tissue dysplasias; morphological and biochemical study// Pediatr. Pathol. 1994. -Vol Л 4. - P873-894

111. Materials of the Mitochondria 2001 Meeting. Cali fomia, 2001

112. Materials of the 5-th European Meding on Mitochondrial Pathology, Italy, 2001

113. Matthews P. M. Ford В., Dandurand R. J. ei al. Coenzyme Q10 with multiple vitamins is generally ineffective in treatment of mitochondrial disease// Neurology. 1993. - Vol 43. - P. 884-890

114. Michelson DJ-, Ashwal S. The pathophysiology of stroke in mitochondrial disorder*// Mitochondrion. 2004, - Vol,4 - N,9, ■ P.665-674

115. Mita S-, Tokunago M. Vyama E. et al. Single muscle liber analysis of myoclonus epilepsy with ragged-red fibers// Muscle Nerve. 1998. . Vol,21 N.4. - P.490-497

116. Nancy J. Neuro-ophthalmotogy of mitochondrial diseases,// Current Opinion in Neurology. 2003. - Vol. 16, - N-2. - P 35-43

117. Naviaux R-K, Developing a systematic approach to the diagnosis ai*d classification of mitochondrial diseases// Mitochondrion. 2004. Vol.4 - N.9.- P.35I-46I

118. Nemoto S., Takeda K., Yu Z, et al. Role for mitochondrial oxidants as regulators of cellular metabolism.''/ Mollecular and Cellular Biology. 2000. Vol-20, -N.I9. P 7311-7318

119. Nishigaki Y. Tadesse S., Bonilla E. ei al. A novel mitochondrial tRNA (Leu {VVR)} mutation in a patients with features of MERRF and Keams-Sayre syndrome// Ncuromuseul. Disord. 2003. - Vol. 13. - N.4. - P334-340

120. O'Rourke TW., Doudican N,A, Mitochondrial dysfunction due to oxidative mitochondrial DNA damage is reduced through cooperative actions of diverse proteins// Mollecular and Cellular Biology. 2002. VoL22. - N.12.- P.4086-4093

121. Pesce V-, Comio OA., Ftacasso F. et al. Age related mitochondrial genotypic and phertotypic alteration In human skeletal muscle// Free Radie. Biot. Med.-2001.-Vol.30.-N.ll. P.I223-I233

122. Pons R„ Andrcv AL„ Cbcccarclli N. ct al. Mitochondrial DNA abnormalities and autistic spectrum disorders// J. Pediatr. 2004. - Vol.144. -N.I. - P.SN85

123. Preedy V., Peters T, Skeletal muscle: pathology, diagnosis, and management of disease, London.; Greenwich Medical Media., 2002. 71 bp.

124. Pryor WA. Vitamin E and heart disease; basic science to clinical intervention trials// Free Radic, Biol. Med- 2000. - Vo!.28, -N.I. - P 141164

125. Puchowic/- MA, Varnes ME. et al. Oxidative phosphorylation analysis: assessing the integrated functional activity of human skeletal musclemitochondria ease studies^/ Mitochondrion. - 2004. - Vol,4 - N.9. - P.377-385

126. Radhakrishnan W, Saraswaihy A, Radhakrishnan MS. et al. Mitochondrial myopathies a clinicopathological study// Indian J Pathol. Microbiol. - 1998, - Vol.41. - N .1. - P. 5• 10

127. Ravichandran V., Khan Л., СУСопяеН C.D. et al. Human mitochondrial protein database// MitoMaticrs. 2003. - Vol2. - N.I. - P.3-6

128. Rcadon W. Ross RJ,M. Sweeney M.G. et al. Diabetes mclliius associated with a pathogenic point mutation in mitochondrial DNA// Lancet. 1992.- P. 340

129. Rechmann H. Enzyme activity analyses along ragged-red and normal single muscle fibres//Histochemistry. 1992. - Vol.98, -N,2. -P. 131-140

130. Robert K. Naviaux. MD. The Spectrum of Mitochondrial Diseases// A Primary Care Physicians Guide 2000. P.3-10

131. Roesch Kr Curran SP, Tranebjaerg L. el al. Human deafness dystonia syndrome is caused by a defect in assembly of the DDPl/TIMMSa-TlMMl 3 complex// Hum. Mol. Genet. 2002. - Vol. 11 . - P.477-486

132. Rosenberg P. Mitochondrial dysfunction and heart disease// Mitochondrion. 2004, - Vol.4 - N.9. - P.621-628

133. Rotig A+ Appelkvist EL, Geromel V. Qutnone-responsive multiple respiratory-chain dysfunction due to widespread coenzyme Q10 defidency// Lancet. 2000. - VoL356. - P.391-395

134. Rotig A., Cormier V., Blance S. et al. Pearson's marrow-pancreas syndrome: A multisystem mitochondrial disorder ш infancy// J. Clin. Inver, 1990,- P. 86

135. Shapira A.H.V. Mitochondrial disorders// Biochim. Biophys, Acuj. -1999. N.2. - P. 99-102

136. Schemer A., Immo E. A century of mitochondrial research achievements and perspectives// Mitochondrion. 2001, - N, I - - P.3-31

137. Sche flier I.E. Mitochondria John Wiley & Sons, 1999 - 378 p.

138. Schon E.A. Manfred! G. Neuronal degeneration and mitochondrial dysfunction// J. Clin, Invest. 2003, -Vol.111- P.303-312

139. Sciacco M., Gasparo-Rippa P., Vu TH. ct al. Study of mitochondrial DNA depletion in muscle by single liber polymerase chain reaction// Muscle Nerve. - 1998. - Vol-21 * — P 1374-1381

140. Shoffner J.M, Maternal inheritance and the evaluation of oxidative phosphorylation diseases// Lancet. 1996. - Vol, 348. - P. 1283 -1288

141. Siciliano G„ Mancuso M., Pasquali 1. el al. Abnormal levels of human mitochondrial transcription fact in skeletal muscle in mitochondrial encephalomyopathies// Neural. Set. 2000. - Vol, 21. P.985-987

142. Stuart J, Use of fluorescent probes in mitochondrial research1'/ MitoMatters. 2003. - VoL2. - N.2. - P.3-5

143. Suomalainen A. Mitochondrial DNA and Diseases// Ann. Med, 1997, - VoL29. - P.2 35-246

144. Tarnopolsky M.A. Exercise testing as a diagnostic entity in mitochondrial myopathies// Mitochondrion. 2004 - Vol.4 - N.9. - P.529-542

145. Tarnopolsky M.A., Parise G. Direct measurement of high-energy phosphate compounds in patients with neuromuscular disease// Muscle. Nerve. -I999. -N.9 P. 1228-1233

146. Taylor R. W.+ Chinflery P. F., Clark К. M. et al. Treatment of mitochondrial disease// J. Bioenerg. Biomembr. 1995. Vol. 29. P 195203

147. Ugalde C. Coenen M.H. New perspectives on the assembly process of mitochondrial respiratory chain complex cytochrome с oxidase// Mitochondrion. 2002. - NX- P.ll 7-128

148. Unsimaa J., Rcmcs A.M., Raniata H. el al. Childhood encephalopathies and myopathics: a prospective study in a defined population to assess the frequency of mitochondrial disorders// Pediatrics. 2000. - Vol, 105. - N. 3. -P 598-603

149. Vendelin M.( Kongas O., Saks V. Regulation of mitochondrial respiration in heart cells analyzed by reaction diffusion model of energy transfer// Am. J. Physiol. - 2000. - Vol 278. ■ P, 741-764

150. Wallace DC., Lou MT., Brown MD et al. The report of the com mile on the human mitochondrial genome// Jonns Hopkins University Press. 1995. P. 910-954

151. Wolf NX, Smutink J.A.M. Mitochondrial disorders: a proposal for consensus diagnostic criteria in infants and children// Neurology. 2002. -Vol.59.-N.9 - P. 1402-1405

152. Wong LG. Comprehensive molecular diagnosis of mitochondrial disorders: qualitative and quantitative approach.'/ Ann. N, V Acad. Sei, -2004. N.4. - P.246-258

153. Yakes F.M., Houten BV. Mitochondrial DNA damage in more extensive and persists longer than nuclear DNA damage in humane cells following oxidative stress/Cell Biology. 1997. - Vol. 94. - N.I. - P 514-519