Дифференцированные подходы к диагностике и лечению больных с изжогой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Овсепян Мария Александровна

• Овсепян Мария Александровна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Овсепян Мария Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Подходы к диагностике ГЭРБ последние 40 лет

1.2 Понятие о спектре пациентов с симптомами ГЭРБ

1.3 Эпидемиология изучаемых заболеваний

1.3.1 Неэрозивная рефлюксная болезнь

1.3.2 Гиперчувствительный пищевод

1.3.3 Функциональная изжога

1.4 Патофизиологические механизмы восприятия рефлюкса при ГЭРБ, ГП и ФИ

1.4.1 Целостность слизистой оболочки пищевода

1.4.2 Цитокины и простогландин Е2

1.4.3 Афферентная иннервация слизистой оболочки пищевода

1.4.4 Периферическая сенсибилизация

1.4.5 Кислоточувствительные рецепторы (TRPV1, ASIC3 и РЛЯ-2)

1.5 Клиническая картина ГЭРБ, ГП и ФИ

1.6 Диагностика ГЭРБ, ГП и ФИ

1.6.1 Эндоскопическое исследование

1.6.2 рН/рН-импедансометрия

1.6.3 Манометрия пищевода высокого разрешения

1.6.4 Перекрест ГЭРБ с ФИ и ГП

1.7 Подходы к терапии пациентов с НЭРБ, ГП, ФИ

1.7.1 Подходы к терапии пациентов с НЭРБ

1.7.2 Подходы к терапии пациентов с ГП

1.7.3 Подходы к терапии пациентов с ФИ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Критерии включения, невключения и исключения

2.2.1 Критерии включения

2.2.2 Критерии невключения

2.2.3 Критерии исключения

2.3 Методы исследования

2.3.1 Эндоскопическая оценка состояния слизистой оболочки пищевода

2.3.2 Критерии фенотипизации НЭРБ, ГП и ФИ

2.3.3 Оценка работы сфинктерного аппарата и двигательной функции грудного отдела пищевода

2.3.4 Определение лечебной тактики и оценка клинической эффективности терапии у пациентов с симптомами ГЭРБ после фенотипирования на основании суточной рН-импедансометрии

2.4 Этическая экспертиза

2.5 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Этап I. Диагностика пациентов с симптомами ГЭРБ

3.1.1 Сравнительные данные по результатам суточной рН-импедансометрии

3.1.2 Сравнительные данные по результатам манометрии пищевода высокого разрешения

3.2 Этап II. Лечение пациентов с симптомами ГЭРБ после фенотипирования на основании суточной рН-импедансометрии

Клинический пример №1

Клинический пример №2

Клинический пример №3

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

На протяжении многих лет гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) приравнивали к эрозивному эзофагиту (ЭЭ), и большинство клинических исследований, направленных на оценку эффективности ингибиторов протонной помпы (ИПП), проводилось именно у больных с рефлюкс-эзофагитом. Однако за последние два десятилетия стало ясно, что у большинства (70-80%) пациентов с изжогой при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) отсутствуют поражения слизистой оболочки пищевода [34] в связи с чем был введен термин «неэрозивная рефлюксная болезнь» (НЭРБ) [35]. Как показывают недавние исследования «у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью, в отличие от пациентов с эрозивным эзофагитом, успех антисекреторной терапии менее предсказуем, облегчение симптомов при приеме ингибиторов протонной помпы менее выражено, а терапевтическая эффективность снижена приблизительно на 20%, что связано с их патофизиологической гетерогенностью» [11, 87]. По мере внедрения в алгоритмы диагностики суточного рН-импеданс мониторинга появилось понимание того, что популяция пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью может быть разделена на несколько четко определенных подгрупп или фенотипов со специфическими функциональными характеристиками [105], а именно: ««истинную» неэрозивную гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, гиперчувствительность слизистой оболочки пищевода (ГП) к кислому или слабокислому гастроэзофагеальному рефлюксу (ГЭР) и функциональную изжогу (ФИ)». Необходимо отметить высокую распространенность функциональных заболеваний у пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, которая составляет 21-39% [42]. Так, в исследовании Savarino V. et al. [108] с 2006 по 2019 гг. в отсутствии антисекреторной терапии было обследовано 3390 пациента с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. По данным эзофагогастродуоденоскопии эрозивный эзофагит был диагностирован у

13% пациентов, неэрозивная рефлюксная болезнь - у 87%. После проведения пациентам с предполагаемой неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью 24-часовой рН-импедансометрии пищевода только у 40% подтвердился диагноз «истинной» неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, в то время как у 60% были диагностированы функциональные заболевания пищевода (36% - гиперчувствительный пищевод и 24% - функциональная изжога). Таким образом, доля «истинной» неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни оказывается значительно меньше, а последние данные по её распространенности могут быть значительно завышены, что, ввиду отсутствия дифференцированного подхода к диагностике «таких пациентов зачастую приводит к неверным терапевтическим решениям» [2, 104].

Перекрёст рефлюксной болезни с функциональными заболеваниями является важным аспектом диагностики этих состояний. В недавнем исследовании Abdallah J et al. было показано, что «перекрёст доказанной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с функциональной изжогой и гиперчувствительным пищеводом отмечался в 62,5% и 12% случаев соответственно» [18]. В похожей работе Rengarajan A. et al. [94] функциональная изжога определялась у 76%, а гиперчувствительный пищевод у 24% пациентов с доказанной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Вышеуказанные данные должны учитываться при рассмотрении причин рефрактерности к ингибиторам протонной помпы у таких пациентов.

Особый интерес среди перечисленных фенотипов вызывает гиперчувствительный пищевод. Ранее Римские критерии III включали в спектр гастроэзофагеальной рефлюксной болезни как пациентов с её неэрозивной формой, так и гиперчувствительный пищевод [46]. Однако согласно Римским критериям IV пересмотра [22] было предложено не включать гиперчувствительный пищевод в популяцию гастроэзофагеальной рефлюксной

болезни, а скорее классифицировать его как функциональное расстройство пищевода наряду с функциональной изжогой, но отличное от нее. Эксперты пришли к выводу, что за возникновение симптома изжоги могут быть ответственны и другие факторы, помимо кислоты, и что висцеральная гиперчувствительность, по-видимому, является преобладающим механизмом, лежащим в основе изжоги у пациентов с гиперчувствительным пищеводом, у которых экспозиция кислоты в норме. Более того, было отмечено, что ответ на терапию ингибиторами протонной помпы является ненадежным критерием диагностики гиперчувствительного пищевода ввиду наличия дополнительных факторов патогенеза, что диктует необходимость дифференцированных подходов к таким пациентам [64].

В «клинической практике пациенты с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни повсеместно оказываются в категории рефлюксной болезни, но важно понимать, что, хотя большинство пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью действительно страдают симптомами изжоги и регургитации, у многих пациентов с этими симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни нет» [11], либо имеется перекрест гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Это обуславливает необходимость аккуратного назначения антисекреторной терапии всем пациентам с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни до проведения полного спектра диагностики и выяснения истинной причины симптомов. На сегодняшний день в Российской Федерации данных о принадлежности пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни к тому или иному фенотипу нет, что с учетом невозможности прямой экстраполяции результатов зарубежных исследований на популяцию российских пациентов, делает перспективным исследование по их изучению в нашей стране.

Цель исследования

Оптимизировать тактику ведения и улучшить результаты лечения пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью за счет разработки алгоритма дифференцированной терапии на основе фенотипизации больных с использованием метода рН-импедансометрии.

Задачи исследования

1. Определить фенотипы пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на основании 24-часовой рН-импедансометрии пищевода и оценить их распространенность в Российской популяции.

2. Оценить функциональные особенности пищевода у всех фенотипов пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на основании данных 24-часовой рН-импедансометрии и манометрии пищевода высокого разрешения.

3. Разработать алгоритм диагностики и лечения пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на основании их фенотипизации.

4. Оценить эффективность персонифицированной терапии пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни после их фенотипизации на основании 24-часовой рН-импедансометрии пищевода.

Научная новизна

На основании суточной рН-импедансометрии и манометрии пищевода высокого разрешения у пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в Российской популяции выявляют следующие фенотипы: неэрозивная рефлюксная болезнь (65%), гиперчувствительный пищевод (11%) и функциональная изжога (24%).

Впервые изучены функциональные особенности фенотипов пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на основании данных суточной рН-импедансометрии и манометрии пищевода высокого разрешения. Показано, что наиболее частым нарушением двигательной функции грудного

отдела пищевода во всех фенотипах пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни является неэффективная моторика. Впервые установлена положительная корреляция между неэффективной моторикой и замедлением клиренса болюса у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью и гиперчувствительным пищеводом. Впервые на основании результатов суточной рН-импедансометрии и манометрии пищевода высокого разрешения определена тактика персонифицированной терапии пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Показана высокая эффективность лечения пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни после их фенотипизации на основании суточной рН-импедансометрии пищевода.

Практическая значимость

Пациентам с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни целесообразно проводить исследование функционального состояния пищевода методом 24-часовой рН-импедансометрии пищевода на основании разработанного алгоритма диагностики для точной верификации фенотипа и последующего персонифицированного лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Пациенты с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни неоднородны и характеризуются наличием фенотипов: неэрозивная рефлюксная болезнь, гиперчувствительный пищевод, функциональная изжога.

2. В комплексном обследовании пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ключевыми методами являются суточная рН-импедансометрия пищевода и манометрия пищевода высокого разрешения, с помощью которых становится возможным выявить пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью, гиперчувствительным пищеводом и функциональной изжогой, а также оценить показатели эзофагеальной

ацидификации и двигательной функции пищевода и назначить персонифицированную терапию.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированные подходы к диагностике и лечению больных с изжогой»

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр терапии и профилактической медицины и пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного факультета научно-образовательного института клинической медицины имени Н.А. Семашко» федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации 24 февраля 2025 года (протокол заседания № 11).

Результаты диссертационного исследования доложены на научно-практических конференциях:

1. XXX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 1013 апреля 2023 г. Сборник тезисов.

2. «Современные достижения в фармакотерапии заболеваний желудочно-

кишечного тракта». Москва, 28 марта 2024 г.

3. Постерный доклад на шестнадцатой международной конференции

«Esophagus 2024» в Страсбурге (Франция), 24 апреля 2024 г.

4. Форум университетской науки. Аспирантская сессия, 01 июня 2024 г.

5. XIX Национальный конгресс терапевтов 20-22 ноября 2024 г. Сборник тезисов.

6. Образовательный проект «DiaGastro». Москва, 7 декабря 2024 г.

Личный вклад автора

В рамках исследования был разработан план и дизайн, проведён анализ существующей литературы, определены цели и задачи. Автором лично осуществлён отбор пациентов, включённых в исследование, а также проведено обследование каждого пациента, включающее манометрию пищевода высокого разрешения и суточную рН-импедансометрию с последующим анализом

результатов. На основе проведенного анализа результатов были сформулированы выводы и предложены практические рекомендации по терапии пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Кроме того, разработан алгоритм, который позволяет персонифицировать лечение в зависимости от фенотипических особенностей каждого пациента.

Реализация результатов работы Полученные результаты исследования внедрены в клиническую работу отделения гастроэнтерологии научно-образовательного института клинической медицины имени Н.А. Семашко и в учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии научно-образовательного института клинической медицины имени Н.А. Семашко федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации и используются в учебной деятельности.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, все в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объём и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций обобщенных в алгоритм, перспектив дальнейшей разработки темы и библиографического указателя, включающего 17 отечественных и 123 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 65 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Подходы к диагностике ГЭРБ последние 40 лет

Первой попыткой систематизировать сложные вопросы диагностики и лечения ГЭРБ был Генвальский консенсус [35] в соответствии с которым рефлюксная болезнь диагностировалась по наличию дефектов слизистой оболочки пищевода или появлению достаточно выраженных симптомов, обусловленных рефлюксом. Уже в этот период времени пациенты с негативными результатами эндоскопии были признаны наиболее распространенной подгруппой. В дальнейшем Монреальский консенсус предложил чёткое определение ГЭРБ, которое заложило основу для её клинической диагностики [123]. ГЭРБ была определена как состояние, которое развивается, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает неприятные симптомы и/или осложнения. Консенсусная группа также разделила пациентов с типичными симптомами рефлюкса на две категории: с признаками повреждения (ЭЭ) и без признаков повреждения слизистой оболочки пищевода (НЭРБ). При этом НЭРБ несколько позже была рассмотрена отдельно в консенсусе Vevey [79]. Отсутствие общепринятого, воспроизводимого и проверенного инструмента для описания эндоскопических результатов при ГЭРБ было существенным ограничением в связи с чем группой учёных была разработана Лос-Анджелесская классификация ЭЭ [71] и Пражская классификация пищевода Барретта (ПБ) [114], которые позволили объективно подходить к эндоскопической оценке слизистой оболочки пищевода при рефлюксной болезни и её осложнениях.

В начале 1980-х годов исследования двигательной функции пищевода проводились с помощью громоздких полиграфов с водно-перфузионными катетерами, а оценка времени воздействия кислоты на слизистую оболочку пищевода с помощью трансназальных катетеров в течение суток [61]. Развитие

микропроцессоров и электроники привело к появлению новых высокотехнологичных методов исследования функционального состояния пищевода - манометрии пищевода высокого разрешения и суточного рН-импедансмониторинга, которые значительно повысили точность диагностики рефлюксной болезни. Обобщенные критерии диагностики ГЭРБ на основании вышеуказанных методик нашли отражение в Лионском консенсусе, который в 2023 году был пересмотрен и опубликован в обновлённой редакции [52].

Следующий недавний консенсусный документ касался проблемы рефрактерной ГЭРБ [138], где предлагалось использовать термин «рефрактерные симптомы ГЭРБ» только у пациентов с персистирующими симптомами и ранее подтвержденной рефлюксной болезнью с помощью ЭГДС или рН мониторинга. Наряду с этим было рекомендовано обратить внимание клиницистов на супрагастральную отрыжку и руминацию, которые могут выступать важными факторами рефрактерного течения рефлюксной болезни и также диагностируются посредством суточного рН-импеданс мониторинга и манометрии пищевода высокого разрешения.

Таким образом подходы к диагностике и лечению пациентов с симптомами ГЭРБ постоянно совершенствуются (Рисунок 1). Предполагается, что в будущем адаптивный искусственный интеллект возьмет на себя оценку результатов многих инструментальных методов исследования, включая манометрию пищевода и суточную рН-импедансометрию, что возможно значительно улучшит диагностику и качество лечения таких пациентов [124].

Рисунок 1. Обзор согласительных документов по диагностике ГЭРБ (адаптировано по N. Vakil et al. [124])

1.2 Понятие о спектре пациентов с симптомами ГЭРБ

С началом внедрения в диагностику ГЭРБ устройств для мониторинга рН в дистальном отделе пищевода кислота стала рассматриваться основным фактором патогенеза рефлюксной болезни. Однако в ходе дальнейших исследований были получены новые данные, подтверждающие важную роль гиперчувствительности пищевода к ГЭР, что способствовало формированию концепции «спектра пациентов с симптомами ГЭРБ», который включает фенотипы (ГЭРБ, ГП, ФИ). В результате старая аксиома «чем больше кислоты, тем больше повреждений слизистой оболочки пищевода», все еще верная для ПБ и ЭЭ, была пересмотрена и заменена на более широкую концепцию с акцентом на гиперчувствительность к физиологическому ГЭР вследствие изменения порога восприимчивости периферической и центральной нервной системы. Благодаря суточной рН-импедансометрии стало возможным оценить не только время воздействия кислоты на дистальный отдел пищевода, но и временную связь между симптомами пациента и эпизодами рефлюкса независимо от рН, что позволило отличить пациентов с так называемой истинной НЭРБ от пациентов с гиперчувствительностью к ГЭР (Рисунок 2) [96].

Рисунок 2. Спектр пациентов с симптомами ГЭРБ (адаптировано по M. Ribolsi et а!. [96])

1.3 Эпидемиология изучаемых заболеваний

ГЭР характеризуется такими типичными симптомами как изжога, регургитация, отрыжка, одинофагия и дисфагия. При этом наиболее чувствительным и специфичным симптомом, который предполагает наличие у пациента ГЭРБ, является изжога [8].

В настоящее время отмечается «высокая распространенность симптома изжоги среди пациентов терапевтического и гастроэнтерологического профиля с тенденцией к неуклонному росту» [11, 82, 140]. Так, «среди городских жителей России, обратившихся за первичной медицинской помощью, изжога отмечалась у 59,5% пациентов, 22,7% испытывали изжогу два раза в неделю, при этом у мужчин она возникала в большем проценте случаев, чем у женщин» [11, 9]. Согласно многоцентровому исследованию распространенности симптомов ГЭРБ у пациентов поликлиник в России «изжога и/или регургитация в течение последнего года были зарегистрированы у 73,5% респондентов, в том числе изжога - у 63,4%, регургитация - у 50,4%». При этом авторы также отмечают «высокую

распространенность ГЭРБ среди жителей городов России, обратившихся за первичной медицинской помощью (34,2%)» [5]. Наряду с этим результаты недавнего метаанализа, обобщившего результаты шести исследований с участием 34 192 человек показали чрезвычайно высокую распространённость ГЭРБ в российской популяции, которая составляет 25% (95% доверительный интервал (ДИ) - 17,913-34,147), что в свою очередь, диктует необходимость тщательного подхода к диагностике таких пациентов [1].

1.3.1 Неэрозивная рефлюксная болезнь

НЭРБ диагностируется у 85% пациентов с симптомами ГЭРБ [34] и является самой частой формой ГЭРБ в мире [79]. Антисекреторные препараты являются основной группой, которая применяется у пациентов с изжогой, в том числе и при НЭРБ, однако у значительного числа из них беспокоящие симптомы сохраняются несмотря на кислотосупрессивную терапию [133]. Неэффективность лечения ИПП у пациентов с НЭРБ ранее связывали с остаточным рефлюксом из-за недостаточного подавления кислоты. Впоследствии исследования были сосредоточены на некислых рефлюксах как ведущем механизме, лежащем в основе неэффективности ИПП [72, 24]. Необходимо отметить, что симптоматическая реакция пациентов с типичными рефлюксными симптомами на лечение ИПП является плохим показателем отсутствия патологического воздействия кислоты на пищевод или полного заживления ЭЭ [58] и другие факторы, помимо патологического рефлюкса (любого типа), могут обуславливать появление симптомов рефрактерных к ИПП [60]. «Одной из многочисленных причин сохранения изжоги у таких пациентов является наличие функциональных заболеваний - ФИ и ГП» [11].

1.3.2 Гиперчувствительный пищевод

Римские критерии IV «рассматривают ГП как отдельную нозологическую форму и определяют его как комплекс пищеводных симптомов (изжога, боль за грудиной), возникающий в ответ на физиологические ГЭР при нормальной эндоскопической картине и отсутствии патологической ацидификации пищевода» [38]. Согласно последним опубликованным данным, ГП рассматривается как один из фенотипов пациентов с симптомами ГЭРБ [110].

Точную распространённость ГП установить сложно. Так, Martinez S.D. et al. [74] обнаружили, что 9% пациентов с симптомами ГЭРБ имели ГП, что составило 20% от общего числа пациентов с негативными результатами ЭГДС. Однако в этой работе не проводилась оценка связи симптомов с некислыми рефлюксами виду отсутствия датчиков импеданса при проведении мониторирования рН. Позднее Savarino E.V. et al. с помощью суточной рН-импедансометрии провели исследование, в котором частота ГП оказалась значительно выше и составила 34% от эндоскопически негативных пациентов с рефлюксными симптомами [106]. В похожей работе Savarino V.M. et al. было показано, что «из 329 пациентов с предполагаемой НЭРБ после проведения суточной рН-импедансометрии 36% пациентов были отнесены к группе с ГП, 24% - к группе с ФИ и у 40% пациентов была достоверно диагностирована НЭРБ» [108]. Таким образом, учитывая высокую глобальную распространенность ГЭРБ [1, 39] число пациентов с ГП нельзя считать незначительным [110].

1.3.3 Функциональная изжога

Термин «функциональная изжога» был введен в литературу в конце 1980-х — начале 1990-х годов с появлением Римских критериев для функциональных расстройств пищевода [32]. Согласно Римским критериям IV пересмотра ФИ представляет собой отдельную нозологическую форму и определяется как чувство

жжения за грудиной или боль, рефрактерные к стандартной антисекреторной терапии.

Диагноз ФИ может быть установлен при условии исключения ГЭРБ как причины изжоги, отсутствия патологических изменений слизистой оболочки пищевода (в том числе эозинофильного эзофагита) и значимых расстройств пищеводной моторики. Симптомы должны наблюдаться как минимум в течение 6 месяцев с наибольшей выраженностью в последние 3 из них с частотой как минимум 2 раза в неделю [38].

Истинную распространенность ФИ среди населения определить трудно, поскольку без проведения дифференциальных диагностических методик пациенты с ФИ нередко могут быть отнесены к группе пациентов с НЭРБ и получать без необходимости антисекреторные препараты, не имеющие терапевтической точки приложения. При обследовании пациентов с изжогой в объёме как эндоскопического исследования, так и суточного мониторинга рН частота выявления ФИ колеблется от 10% до 40% [91]. Более 50% пациентов с изжогой, а по некоторым данным 75% имеют нормальную эндоскопическую картину. Примерно половина из этих пациентов также имеют нормальные показатели воздействия кислоты на слизистую оболочку пищевода согласно суточной рН-импедансометрии. Среди этой группы пациентов с нормальной эндоскопией и нормальной ацидификацией пищевода около 40% имеют ГП (положительная корреляция между симптомами и событиями рефлюкса), а 60% имеют ФИ (отрицательная корреляция между симптомами и событиями рефлюкса). Таким образом, на долю ФИ приходится 21% всех пациентов с изжогой [42].

1.4 Патофизиологические механизмы восприятия рефлюкса при ГЭРБ, ГП и

ФИ

Патофизиологические механизмы восприятия рефлюкса сложны и до конца не изучены. На данный момент формирование симптома изжоги объясняется

рядом факторов, которые включают нарушение целостности слизистой оболочки, влияние провоспалительных цитокинов, особенности иннервации слизистой оболочки пищевода и активацию кислоточувствительных рецепторов (Рисунок 3)

Рисунок 3. Механизм формирования восприятия рефлюкса. Экзогенные стимулы, которые воспринимаются чувствительными нервными окончаниями пищевода, передаются в центральную нервную систему двумя путями: вагальные афферентные нервные окончания через узловой ганглий и спинномозговые нервы через ганглий дорсального корешка. Нарушение целостности слизистой оболочки, цитокины и простагландин Е2, активация кислоточувствительных рецепторов (ТКРУ1 и ASIC3) и поверхностное расположение афферентных нервных окончаний слизистой оболочки, связаны с периферической гиперчувствительностью. Гиперчувствительность пищевода к рефлюксу вместе с тревогой и нарушением сна влияют на обработку передаваемых стимулов в

[110].

Повышенная восприимчивость пищевода и тревога Нарушения сна

Центральная нервная система

Пищевод

Целостность слизистой оболочки Цитокины и кислоточувствительные рецепторы простагландина Е2 (ТРР\/1 и АБЮЗ) Поверхностные афферентные нервные окончания слизистой оболочки

центральной нервной системе, что приводит к возникновению и усилению

симптома изжоги. TRPV1, ваниллоидный рецептор типа 1; ASIC3, кислоточувствительный ионный канал - 3 (адаптировано по A. Sawada et al.

[110])

1.4.1 Целостность слизистой оболочки пищевода

Типичные рефлюксные симптомы возникают при воздействии агрессивного содержимого желудка на слизистую оболочку пищевода, что приводит к нарушению её целостности. Целостность слизистой оболочки пищевода отражает её барьерную функцию, которую можно оценить in vivo (например, с помощью рН-импеданс мониторинга) или in vitro (например, с помощью трансмиссионной электронной микроскопии) [40].

Согласно общепринятой концепции такие компоненты желудочного содержимого как кислота, желчь и пепсин, повреждает белки плотных контактов в эпителии слизистой оболочки пищевода, что приводит к увеличению её проницаемости, что в свою очередь способствует проникновению кислоты и пепсина в глубокие слои слизистой оболочки пищевода и непосредственно раздражает ноцицепторы [21]. Эта концепция получила название «теории проникновения кислоты». При НЭРБ целостность слизистой оболочки пищевода нарушается в виду её микроскопического повреждения, что обратно коррелирует с чувствительностью таких пациентов к кислоте [129]. Однако Weijenborg P. et al. [128] не обнаружили различий в целостности слизистой оболочки между пациентами с НЭРБ и ФИ. Наряду с этим расширение межклеточных пространств слизистой оболочки пищевода также рассматривается одной из причин гиперчувствительности. При этом расширенные межклеточные пространства обнаруживаются не только у пациентов с ЭЭ и НЭРБ, но и при ГП, а также ФИ [29]. Из вышесказанного можно сделать вывод, что не только эти факторы вносят

вклад в повышенную чувствительность пищевода к кислоте у пациентов с симптомами ГЭРБ.

1.4.2 Цитокины и простогландин Е2

Исследования посвященные патофизиологии рефлюксной болезни показывают, что расширение межклеточных пространств присутствует в базальном слое слизистой оболочки пищевода пациентов с ГЭРБ, но почти полностью отсутствует в промежуточном и поверхностном слоях [77]. Так, Нио X. и Боша К [55] изучали изменения слизистой оболочки пищевода при рефлюкс эзофагите на модели животных и отметили расширение межклеточных пространств и отек подслизистой оболочки при интактной слизистой оболочке и отсутствии даже поверхностных эрозий.

Кроме того, было отмечено, что у пациентов с НЭРБ ответ на антисекреторную терапию был несколько хуже при наличии расширенных межклеточных пространств [78] при этом механизм их формирования в настоящее время остается малоизученным. Тем не менее всё вышесказанное свидетельствуют скорее против «теории проникновения кислоты». Даже в отсутствие кислоты расширение межклеточных пространств обнаруживалось в глубоких слоях слизистой оболочки пищевода [84, 29]. Это ясно указывает на то, что изменения в базальных слоях слизистой оболочки могут возникать без воздействия кислоты и частично объясняет возникновение симптома изжоги у пациентов с ФИ и ГП. Но если у части пациентов с симптомами ГЭРБ рефлюктат не проникает глубоко в слизистую оболочку пищевода, что вызывает у них её повреждение и изжогу? Боша КБ. е1 а1. [116] предполагают, что повреждение, по-видимому, вызвано иммунологическим механизмом, опосредованным воспалительными цитокинами, такими как интерлейкин (ИЛ)-8 и ИЛ-1Ь, которые секретируются эпителием слизистой оболочки пищевода [77]. При этом простагландин Е2 (ПГЕ2) и аденозинтрифосфат (АТФ), продуцируемые

эпителиальными клетками слизистой оболочки пищевода, являются наиболее вероятными кандидатами на роль медиаторов, обуславливающих появление симптома изжоги. То есть воздействие таких веществ, как кислота, желчь и пепсин, вызывает выработку эпителиальными клетками пищевода медиаторов воспаления - ПГЕ2 и АТФ, и они, в свою очередь, вызывают симптом изжоги (Рисунок 4). При этом ПГЕ2 играет важную роль в висцеральной гиперчувствительности как на центральном, так и на периферическом уровне через рецептор простагландина Е2-1 (Рисунок 5).

Рисунок 4. Иммунологический механизм возникновения повреждения слизистой оболочки пищевода (адаптировано по H. Miwa et al. [77])

ASIC, ионный канал, чувствительный к кислоте; NK1, нейрокинин 1; PAR — рецептор, активируемый протеиназой; TRPV, ваниллоид транзиторного рецепторного потенциала.

Рисунок 5. Механизмы переферической и центральной сенсибилизации в пищеводе (адаптировано по H. Miwa et al. [77])

PGE2 - простагландин Е2; АТР - аденозинтрифосфат.

1.4.3 Афферентная иннервация слизистой оболочки пищевода

Афферентные чувствительные нервные окончания расположены в большей степени в слизистой оболочке проксимального отдела пищевода в связи с чем проксимальная протяжённость рефлюкса является одним из определяющих факторов, ответственных за возникновение симптома изжоги [27]. Результаты исследований показывают, что чувствительность афферентных нервных окончаний, по-видимому, зависит от близости их расположения к просвету пищевода. Так, у пациентов с НЭРБ афферентные нервные окончания слизистой оболочки располагаются более поверхностно «по сравнению со здоровыми субъектами [130], что может лежать в основе повышенной чувствительности слизистой оболочки к кислоте. Интересно, что у пациентов с ФИ афферентные

нервные окончания слизистой оболочки располагаются на той же глубине, что и у здоровых лиц и более глубоко чем у пациентов с НЭРБ» [81] и в данном случае гиперчувствительность пищевода может быть обусловлена преимущественно центральными механизмами.

1.4.4 Периферическая сенсибилизация

Периферическая сенсибилизация характеризуется повышенной чувствительностью и снижением порога восприятия периферических ноцицепторов, а также активацией неактивных ноцицепторов, что клинически проявляется возникновением боли в зоне первичного повреждения (первичная гипералгезия) или распространением болевых ощущений за границы тканевого повреждения (вторичная гипералгезия) [26]. Результаты ряда исследований показали [76, 23], что вероятно именно вторичная гипералгезия играет важную роль в патогенезе изжоги у пациентов с ГП и ФИ. Воздействие на ноцицепторы медиаторов воспаления, в том числе с низким уровнем pH, приводит к снижению мембранного потенциала покоя в периферических нервных окончаниях, что приводит к генерации потенциала действия. Молекулярные механизмы, которые лежат в основе процесса периферической сенсибилизации, включают активацию рецепторов, сопряжённых с G-белком, воспалительными медиаторами, такими как гистамин, брадикинин или простагландин, которые, в свою очередь, аутокринно фосфорилируют ионные каналы и снижают порог активации ноцицепторов (рисунок 6 А). Более того, активация самих ионных каналов в ответ на воздействие нейропептидов, может ещё больше повысить чувствительность нервных окончаний (рисунок 6 В). Наряду с этим высвобождение медиаторов воспаления осуществляется за счёт активации тучных клеток путём нейроиммунных взаимодействий с выбросом нейропептидов, таких как вещество Р или пептид, связанный с геном кальцитонина, что формирует двунаправленную нейроимунную перекрестную связь (рисунок 6 С) [66]. Сенсибилизация возникает

при комбинации вышеперечисленных периферических внутриклеточных механизмов вследствие постоянного воздействия повреждающего фактора (Рисунок 6) [122].

Рисунок 6. Механизмы периферической сенсибилизации, иллюстрирующие повышенную частоту потенциалов действия в ответ на различные болезненные раздражители. (A) Механизмы активации ноцицепторов включают активацию рецептора связанного с G белком, что сопровождается высвобождением цАМФ и активацией протеинкиназы, которые фосфорилируют ионные каналы, тем самым снижая их работу. (B) Повышение активности кислоточувсвтвительных рецепторов, таких как TRPV1, усиливает ответ на раздражители, такие как соляная кислота желудочного сока. (C) Двунаправленная нейроиммунная перекрёстная связь, в том числе высвобождение SP и CGRP из нервных окончаний, активирующих тучные клетки для высвобождения NGF, и NGF, активирующий свой рецептор trkA, экспрессируемый на нервных окончаниях (адаптировано по A. Ustaoglu et al. [122])

ФНО-а: фактор некроза опухоли-а; GPCR: рецептор, связанный с G-белком; цАМФ: циклический аденозинмонофосфат; PKA/PKC: протеинкиназа A/C; ASIC3: кислоточувствительный ионный канал-3; trkA: тропомиозин-рецепторная киназа А; TRPV1: ваниллоидный рецептор типа 1; CGRP: пептид, родственный гену кальцитонина; NGF: фактор роста нервов

1.4.5 Кислоточувствительные рецепторы (TRPV1, ASIC3 и PAR-2)

Ваниллоидный рецептор типа 1 (TRPV1) представляет собой неселективный ноцицептивный Са2+-проницаемый канал, который может активироваться несколькими экзогенными факторами, включая протоны водорода (H+) [49] и рассматривается сенсорным преобразователем симптомов, индуцированных рефлюксом [118]. Guarino M. P. et al. [50] обнаружили, что «у пациентов с НЭРБ и ЭЭ отмечались более высокие уровни экспрессии мРНК и белка TRPV1 в биоптатах пищевода, чем у здоровых людей». Кроме того, Ustaoglu A. et al. [121] охарактеризовали «TRPV1 в слизистой оболочке пищевода у пациентов» с ЭЭ, НЭРБ и ПБ. Так, у пациентов с НЭРБ наблюдалась значительно повышенная экспрессия TRPV1 на поверхностных чувствительных нервных окончаниях по сравнению с ЭЭ (р = 0,028) или ПБ (р = 0,017). Глубокие нервные окончания не экспрессировали TRPV1 во всех изученных фенотипах. Поверхностная локализация TRPV1-иммунореактивных нервных окончаний при НЭРБ позволяет предположить, что эпителиальные клетки пищевода могут играть сенсорную роль в восприятии кислого рефлюктата и действовать взаимозависимо с TRPV1-экспрессирующими нервными окончаниями слизистой оболочки, усиливая гиперчувствительность у пациентов с НЭРБ.

Помимо этого, изучается роль кислоточувствительных ионных каналов (ASIC) в формировании изжоги у пациентов с симптомами ГЭРБ. ASIC представляют собой группу протон-управляемых эпителиальных №+-каналов, которые реагируют на внеклеточное закисление и функционируют как

ноцицепторы, так и механорецепторы. Известно как минимум семь изоформ ASIC — ASIC1a, ASIC1b, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3, ASIC4 и ASIC5, которые кодируются пятью генами (Acccn1, Accn2, Accn3, Accn4, Accn5) [36]. ASIC в значительной степени экспрессируются в первичных сенсорных нейронах и афферентах механорецепторов, что указывает на их роль в нейросенсорной механотрансдукции. Иммуногистохимическое исследование показывает повышенную экспрессию ASIC3 при НЭРБ по сравнению с ФИ [121]. С другой стороны, уровень экспрессии мРНК ASIC3 в слизистой оболочке пищевода не различался между НЭРБ и группой контроля [121].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Овсепян Мария Александровна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреев Д. Н. Распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России: метаанализ популяционных исследований / Д. Н. Андреев, И. В. Маев, Д. С. Бордин [и др.] // Терапевтический архив. - 2024. - Т. 96, № 8. - С. 751756. - Б01 10.26442/00403660.2024.08.202807.

2. Баркалова Е. В. Значение функциональных методов исследования в определении причины неэффективности антисекреторной терапии у пациентки с изжогой: клиническое наблюдение / Е. В. Баркалова, Д. Н. Андреев, М. А. Овсепян // Медицинский совет. - 2021. - № 5. - С. 46-53. - Б01 10.21518/2079-701Х-2021 -5-46-53.

3. Баркалова Е. В. Изжога у больных без эзофагита: дифференциальная диагностика / Е. В. Баркалова, Ю. А. Кучерявый, М. А. Овсепян [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т. 158, № 10. - С. 74-79. - Б01 10.31146/1682-8658^-158-10-74-79.

4. Баркалова Е. В. Оценка показателей рН-импедансометрии и манометрии пищевода высокого разрешения у пациентов с различными формами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищеводом Барретта / Е. В. Баркалова, М. А. Овсепян, Д. Н. Андреев [и др.] // Фарматека. - 2017. - Т. 20, № 353. - С. 50-56.

5. Бордин Д. С. Многоцентровое исследование распространенности симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов поликлиник в России / Д. С. Бордин, Р. А. Абдулхаков, М. Ф. Осипенко [и др.] // Терапевтический архив. -2022. - Т. 94, № 1. - С. 48-56. Б01 10.26442/00403660.2022.01.201322.

6. Ивашкин В. Т. Манометрия высокого разрешения и новая классификация нарушений моторики пищевода / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, А. С. Трухманов [и

др.] // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90, №5. - C. 93-100. DOI 10.26442/terarkh201890593-100.

7. Ивашкин В. Т. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по клиническому применению манометрии высокого разрешения при заболеваниях пищевода / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, А. С. Трухманов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2020. -Т. 30, № 3. - С. 61-88. DOI 10.22416/1382-4376-2020-30-3-61-88.

8. Ивашкин В. Т. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского научного медицинского общества терапевтов, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Научного сообщества по изучению микробиома человека) / В. Т. Ивашкин, А. С. Трухманов, И. В. Маев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2024. -Т. 34, № 5. - С. 111-135. DOI 10.22416/1382-4376-2024-34-5-111-135.

9. Исаков В. А. Анализ распространенности изжоги: национальное эпидемиологическое исследование взрослого городского населения (Ариадна) / В. А. Исаков, С. В. Морозов, Е. С. В. Ставраки [и др.] // ЭиКГ. - 2008. - № 1.

10. Маев И. В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: факторы риска, современные возможности диагностики и оптимизации лечения / И. В. Маев, Д. Н. Андреев, М. А. Овсепян [и др.] // Медицинский совет. - 2022. - Т. 16, № 7. - С. 16-26. - DOI 10.21518/2079-701X-2022-16-7-16-26.

11. Маев И. В. Фенотипы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: классификация, механизмы развития и критерии диагностики / И. В. Маев, Е. В. Баркалова, М. А. Овсепян [и др.] // Consilium Medicum. - 2022. - Т. 24, № 5. - С. 278-286. DOI 10.26442/20751753.2022.5.201703.

12. Маев И. В. Подходы к индивидуализации лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / И. В. Маев, Д. Т. Дичева, Д. Н. Андреев // Эффективная фармакотерапия. - 2012. - № 26. - С. 18-23.

13. Маев И. В. Персонализированная диагностика пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с позиций суточной рН-импедансометрии и манометрии пищевода высокого разрешения / И. В. Маев, Г. Л. Юренев, Е. В. Баркалова [и др.] // Терапевтический архив. - 2024. - Т. 96, № 8. - С. 757-763. DOI 10.26442/00403660.2024.08.202816.

14. Маев И. В. Оценка клинической эффективности терапии у пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни после фенотипирования на основании суточной рН-импедансометрии / И. В. Маев, М. А. Овсепян, Д. Н. Андреев [и др.] // Медицинский Совет. - 2024. - № 15. - С. 22-29. DOI 10.21518/ms2024-406.

15. Овсепян М. А. Оптимизация лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: акцент на нутритивные факторы риска и диетологические подходы / М. А. Овсепян, Е. В. Баркалова, Д. Н. Андреев [и др.] // Медицинский совет. - 2023. - Т. 17, № 8. - С. 51-58. - DOI 10.21518/ms2023-124.

16. Трухманов А. С. рН-импедансометрия пищевода: пособие для врачей / А. С. Трухманов, В. О. Кайбышева; под ред. акад. РАМН, проф. В.Т. Ивашкина. -Москва: Изд-во «МЕДПРАКТИКА-М», 2013. - 32 с. - ISBN 978-5-98803-288-5.

17. Шептулин А. А. Функциональная изжога и гиперчувствительность пищевода к рефлюксу (По материалам Римских критериев функциональных заболеваний пищевода IV пересмотра) / А. А. Шептулин, В. О. Кайбышева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. -Т. 27, № 2. - С. 13-18.

18. Abdallah, J. Most patients with gastroesophageal reflux disease who failed proton pump inhibitor therapy also have functional esophageal disorders / J. Abdallah, N.

George, T. Yamasaki [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2019. - 17(6). - p. 10731080. - DOI 10.1016/j.cgh.2018.06.018.

19. Abe, Y. Influence of the pH Value of Refluxate and Proximal Extent on Heartburn Perception in Patients with Proton Pump Inhibitor-Refractory Non-Erosive Reflux Disease / Y Abe, T. Koike, M. Saito [et al.] // Digestion. - 2020. -101(4). - p. 375-381. - DOI 10.1159/000500133.

20. Alshammari, S. Overlap between gastroesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome and its impact on quality of life / S.A. Alshammari, M.N. Almutairi, M.O. Alomar [et al.] // Cureus. - 2023. - 15(12). - e50840. - DOI 10.7759/cureus.50840.

21. Ang, D. Mechanisms of heartburn / D. Ang, D. Sifrim, J. Tack // Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. - 2008. - 5(7). - p.383-92. DOI 10.1038/ncpgasthep1160.

22. Aziz, Q. Functional esophageal disorders / Q. Aziz, R. Fass, C.P. Gyawali [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - 5. - S0016-5085(16)00178-5. doi: 10.1053/j.gastro.2016.02.012.

23. Banerjee, B. Alterations in N-methyl-D-aspartate receptor subunits in primary sensory neurons following acid-induced esophagitis in cats / B. Banerjee, B.K. Medda, Y Zheng [et al.] // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2009. - 296(1). - p.66-77. DOI 10.1152/ajpgi.90419.2008.

24. Basnayake, C. Systematic review: duodenogastroesophageal (biliary) reflux prevalence, symptoms, oesophageal lesions and treatment / C. Basnayake, A. Geeraerts, A. Pauwels [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2021. - 54(6). - p.755-778. DOI 10.1111/apt.16533.

25. Bielefeldt, K. Differential effects of ASIC3 and TRPV1 deletion on gastroesophageal sensation in mice / K. Bielefeldt, B.M. Davis // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2008. - 294(1). - p.130-8. DOI 10.1152/ajpgi.00388.2007.

26. Bolay, H. Mechanisms of pain modulation in chronic syndromes / H. Bolay, M.A. Moskowitz // Neurology. -2002. - 10. - 59(5 Suppl 2). - S2-7. DOI 10.1212/wnl.59.5_suppl_2.s2.

27. Bredenoord, A. Determinants of perception of heartburn and regurgitation / A.J. Bredenoord, B.L. Weusten, W.L. Curvers [et al.] // Gut. - 2006. - 55(3). - p.313-8. -DOI 10.1136/gut.2005.074690.

28. Broeders, J. Oesophageal acid hypersensitivity is not a contraindication to Nissen fundoplication / J.A. Broeders, W.A. Draaisma, A.J. Bredenoord [et al.] // Br J Surg. -2009. - 96(9). - p.1023-30. - DOI 10.1002/bjs.6684.

29. Caviglia, R. Dilated intercellular spaces of esophageal epithelium in nonerosive reflux disease patients with physiological esophageal acid exposure / R. Caviglia, M. Ribolsi, N. Maggiano [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2005. - 100(3). - p.543-8. - DOI 10.1111/j.1572-0241.2005.40978.x.

30. Cicala, M. Proximal oesophagus: the added value in understanding GORD symptoms / M. Cicala, F.I. Habib, S. Emerenziani // Neurogastroenterol Motil. - 2009. - 21(8). - p.790-5. - DOI 10.1111/j.1365-2982.2009.01355.x.

31. Clevers, E. Relations between food intake, psychological distress, and gastrointestinal symptoms: A diary study / E. Clevers, H. Törnblom, M. Simrén [et al.] // United European Gastroenterol J. - 2019. - 7(7). - p.965-973. - DOI 10.1177/2050640619839859.

32. Clouse, R. Functional esophageal disorders / R.E. Clouse, J.E. Richter, R.C. Heading [et al.] // Gut. - 1999. - 45 Suppl 2(Suppl 2). - II31-6. - DOI 10.1136/gut.45.2008.ii31.

33. de Bortoli, N. Functional Heartburn Overlaps With Irritable Bowel Syndrome More Often than GERD / N. de Bortoli, L. Frazzoni, E.V. Savarino [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2016. - 111(12). - p.1711-1717. - DOI 10.1038/ajg.2016.432.

34. Dent, J. Systematic review: patterns of reflux-induced symptoms and esophageal endoscopic findings in large-scale surveys / J. Dent, A. Becher, J. Sung [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2012. - 10(8). - p.863-873.e3. - DOI 10.1016/j.cgh.2012.02.028.

35. Dent, J. An evidence-based appraisal of reflux disease management—the Genval Workshop Report / J. Dent, J. Brun, A. Fendrick [et al.] // Gut. - 1999. - 44 Suppl 2(Suppl 2). - S1-16. - DOI 10.1136/gut.44.2008.s1.

36. Deval, E. Acid-sensing ion channels (ASICs): pharmacology and implication in pain / E. Deval, X. Gasull, J. Noel [et al.] // Pharmacol Ther. - 2010. - 128(3). - p.549-58. - DOI 10.1016/j.pharmthera.2010.08.006.

37. Domingues, G. Refractory Heartburn: A Challenging Problem in Clinical Practice / G. Domingues, J.P.P. Moraes-Filho, R. Fass // Dig Dis Sci. - 2018. - 63(3). - p.577-582. - DOI 10.1007/s 10620-018-4927-5.

38. Drossman, D.A. Functional gastrointestinal disorders: history, pathophysiology, clinical features and Rome IV / D.A. Drossman // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150.

- p.1262-1279. - DOI 10.1053/j.gastro.2016.02.032.

39. Eusebi, L.H. Global prevalence of, and risk factors for, gastro-oesophageal reflux symptoms: a meta-analysis / L.H. Eusebi, R. Ratnakumaran, Y. Yuan [et al.] // Gut. -2018. - 67(3). - p.430-440. - DOI 10.1136/gutjnl-2016-313589.

40. Farre, R. Evaluation of oesophageal mucosa integrity by the intraluminal impedance technique / R. Farre, K. Blondeau, D. Clement [et al.] // Gut. - 2011. -60(7).

- p.885-92. - DOI 10.1136/gut.2010.233049.

41. Fass, O.Z. Overlap Between GERD and Functional Esophageal Disorders-a Pivotal Mechanism for Treatment Failure / O.Z. Fass, R. Fass // Curr Treat Options Gastroenterol. - 2019. - 17(1). - p.161-164. - DOI 10.1007/s11938-019-00224-7.

42. Fass, R. AGA Clinical Practice Update on Functional Heartburn: Expert Review / R. Fass, F. Zerbib, C.P. Gyawali // Gastroenterology. - 2020. -158(8). - p. 2286-2293. - DOI 10.1053/j.gastro.2020.01.034.

43. Fornari, F. Relevance of mild ineffective oesophageal motility (IOM) and potential pharmacological reversibility of severe IOM in patients with gastroesophageal reflux disease / F. Fornari, K. Blondeau, L. Durand [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2007. - 15;26(10). - p.1345-54. - DOI 10.1111/j.1365-2036.2007.03525.x.

44. Frazzoni, M. The added diagnostic value of postreflux swallow-induced peristaltic wave index and nocturnal baseline impedance in refractory reflux disease studied with on-therapy impedance-pH monitoring / M. Frazzoni, N. de Bortoli, L. Frazzoni [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2017. - 29(3). - p.1-8. - DOI 10.1111/nmo.12947.

45. Frazzoni, M. Esophageal chemical clearance is impaired in gastro-esophageal reflux disease a 24-h impedance-pH monitoring assessment / M. Frazzoni, R. Manta, V.G. Mirante [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2013. - 25(5). - p.399-406, e295. -DOI 10.1111/nmo.12080.

46. Galmiche, J.P. Functional esophageal disorders / J.P. Galmiche, R.E. Clouse, A. Balint [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - 130(5). - p.1459-65. - DOI 10.1053/j.gastro.2005.08.060.

47. Geeraerts, A. Gastroesophageal Reflux Disease-Functional Dyspepsia Overlap: Do Birds of a Feather Flock Together? / A. Geeraerts, B. Van Houtte, E. Clevers [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2020. - 115(8). - p.1167-1182. - DOI 10.14309/ajg.0000000000000619.

48. Glasinovic, E. Treatment of supragastric belching with cognitive behavioral therapy improves quality of life and reduces acid gastroesophageal reflux / E.

Glasinovic, E. Wynter, J. Arguero [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2018. - 113(4). -p.539-547. - DOI 10.1038/ajg.2018.15.

49. Gouin, O. TRPV1 and TRPA1 in cutaneous neurogenic and chronic inflammation: pro-inflammatory response induced by their activation and their sensitization / O. Gouin, K. L'Herondelle, N. Lebonvallet [et al.] // Protein Cell. - 2017. - 8(9). - p.644-661. - DOI 10.1007/s13238-017-0395-5.

50. Guarino, M.P. Increased TRPV1 gene expression in esophageal mucosa of patients with non-erosive and erosive reflux disease / M.P. Guarino, L. Cheng, J. Ma [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2010. - 22(7). - p.746-51, e219. - DOI 10.1111/j.1365-2982.2010.01514.x.

51. Gyawali, C.P. Ineffective esophageal motility: Concepts, future directions, and conclusions from the Stanford 2018 symposium / C.P. Gyawali, D. Sifrim, D.A. Carlson [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2019. - 31(9). - e13584. - DOI 10.1111/nmo.13584.

52. Gyawali, C.P. Updates to the modern diagnosis of GERD: Lyon consensus 2.0 / C.P. Gyawali, R. Yadlapati, R. Fass [et al.] // Gut. - 2023. - 21:gutjnl-2023-330616. -DOI 10.1136/gutjnl-2023-330616.

53. Helle, K. Dental evaluation is helpful in the differentiation of functional heartburn and gastroesophageal reflux disease / K. Helle, A.Z. Arok, G. Olle [et al.] // World J Gastroenterol. - 2023. - 21;29(31). - p.4774-4782. - DOI 10.3748/wjg.v29.i31.4774.

54. Huang, YQ. Diagnostic value associated with the combination of saliva pepsin and microorganisms in functional heartburn and gastroesophageal reflux disease / Y.Q. Huang, C. Yang, W. Luo // World J Gastroenterol. - 2024. - 21;30(19). - p.2612-2614. -DOI 10.3748/wjg.v30.i19.2612.

55. Huo, X. Acid burn or cytokine sizzle in the pathogenesis of heartburn? / X. Huo, R.F. Souza // J Gastroenterol Hepatol. - 2013. - 28(3). - p.385-7. - DOI 10.1111/jgh. 12103.

56. Jajam, M. Oral manifestations of gastrointestinal disorders / M. Jajam, P. Bozzolo, S. Niklander // J Clin Exp Dent. - 2017. - 9(10). - p.e1242-e1248. - DOI 10.4317/jced.54008.

57. Jehangir, A. Characterizing the proximal esophageal segment in patients with symptoms of esophageal dysmotility / A. Jehangir, S. Tanner, Z. Malik [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2020. - 32(9). - e13888. - DOI 10.1111/nmo.13888.

58. Jenkinson, A.D. Relationship between symptom response and oesophageal acid exposure after medical and surgical treatment for gastro-oesophageal reflux disease / A.D. Jenkinson, S.S. Kadirkamanathan, S.M. Scott [et al.] // Br J Surg. - 2004. -91(11). - p.1460-5. - DOI 10.1002/bjs.4614.

59. Kahrilas, P.J. International High Resolution Manometry Working Group. The Chicago Classification of esophageal motility disorders, v3.0 / P.J. Kahrilas, A.J. Bredenoord, M. Fox [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2015. - 27(2). - p.160-74. -DOI 10.1111/nmo.12477.

60. Kahrilas, P.J. Patients with refractory reflux symptoms: What do they have and how should they be managed? / P.J. Kahrilas, L. Keefer, J.E. Pandolfino // Neurogastroenterol Motil. - 2015. - 27(9). - p.1195-201. - DOI 10.1111/nmo.12644.

61. Kahrilas, P.J. Clinical esophageal pH recording: a technical review for practice guideline development / P.J. Kahrilas, E.M. Quigley // Gastroenterology. - 1996. -110(6). - p.1982-96. - DOI 10.1053/gast.1996.1101982.

62. Kandulski, A. Proteinase-activated receptor-2 in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease / A. Kandulski, T. Wex, K. Mönkemüller [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2010. - 105(9). - p.1934-43. - doi: 10.1038/ajg.2010.265.

63. Katz, P.O. ACG Clinical Guideline for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease / P.O. Katz, K.B. Dunbar, F.H. Schnoll-Sussman [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2022. - 117(1). - p.27-56. - DOI 10.14309/ajg.0000000000001538.

64. Katzka, D.A. Phenotypes of Gastroesophageal Reflux Disease: Where Rome, Lyon, and Montreal Meet / D.A. Katzka, J.E. Pandolfino, P.J. Kahrilas // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2020. - 18(4). - p.767-776. - DOI 10.1016/j.cgh.2019.07.015.

65. Kim, YS. Sex and Gender Differences in Gastroesophageal Reflux Disease / YS. Kim, N. Kim, G.H. Kim // J Neurogastroenterol Motil. - 2016. - 22(4). - 575-588. -DOI 10.5056/jnm16138.

66. Knowles, C.H. Visceral hypersensitivity in non-erosive reflux disease / C.H. Knowles, Q. Aziz // Gut. - 2008. - 57(5). - p.674-83. - DOI 10.1136/gut.2007.127886.

67. Kushnir, V.M. Assessment of concordance of symptom reflux association tests in ambulatory pH monitoring / V.M. Kushnir, A. Sathyamurthy, J. Drapekin [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2012. - 35. - p.1080-7. - DOI 10.1111/j.1365-2036.2012.05066.x.

68. Lakananurak, N. The Efficacy of Dietary Interventions in Patients with Gastroesophageal Reflux Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Intervention Studies / N. Lakananurak, P. Pitisuttithum, P. Susantitaphong [et al.] // Nutrients. - 2024. - 16(3). - 464. - DOI 10.3390/nu16030464.

69. Lim, C.H. Resolution of Erosive Esophagitis After Conversion from Vertical Sleeve Gastrectomy to Roux-en-Y Gastric Bypass / C.H. Lim, P.C. Lee, E. Lim [et al.] // Obes Surg. - 2020. - 30(12). - p.4751-4759. - DOI 10.1007/s11695-020-04913-6.

70. Limsrivilai, J. Imipramine for Treatment of Esophageal Hypersensitivity and Functional Heartburn: A Randomized Placebo-Controlled Trial / J. Limsrivilai, P. Charatcharoenwitthaya, N. Pausawasdi [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2016. -111(2). -p.217-24. - DOI 10.1038/ajg.2015.413.

71. Lundell, L.R. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification / L.R. Lundell, J. Dent, J.R. Bennett [et al.] // Gut. - 1999. - 45(2). - p. 172-80. - DOI 10.1136/gut.45.2.172.

72. Mainie, I. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance-pH monitoring / I. Mainie, R. Tutuian, S. Shay [et al.] // Gut. - 2006. -55(10). - p.1398-402. - DOI 10.1136/gut.2005.087668.

73. Marrero, J.M. Effect of famotidine on oesophageal sensitivity in gastroesophageal reflux disease / J.M. Marrero, J.S. de Caestecker, J.D. Maxwell // Gut. -1994. - 35(4). - p.447-50. - DOI 10.1136/gut.35.4.447.

74. Martinez, S.D. Non-erosive reflux disease (NERD)--acid reflux and symptom patterns / S.D. Martinez, I.B. Malagon, H.S. Garewal [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2003. - 17(4). - p.537-45. - DOI 10.1046/j.1365-2036.2003.01423.x.

75. Martinucci, I. Esophageal baseline impedance levels in patientswith pathophysiological characteristics of functional heartburn / I. Martinucci, N. de Bortoli, E. Savarino [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2014. -26. - p.546-55. - DOI 10.1111/nmo.12299.

76. Medda, B.K. Response properties of the brainstem neurons of the cat following intra-esophageal acid-pepsin infusion / B.K. Medda, J.N. Sengupta, I.M. Lang [et al.] // Neuroscience. - 2005. - 135(4). - p.1285-94. - DOI 10.1016/j.neuroscience.2005.07.016.

77. Miwa, H. Gastroesophageal reflux disease-related and functional heartburn: pathophysiology and treatment / H. Miwa, T. Kondo, T. Oshima // Curr Opin Gastroenterol. - 2016. - 32(4). - p.344-52. - DOI 10.1097/MOG.0000000000000282.

78. Miwa, H. Aid-Related Symptom Research Group. Histology of symptomatic gastroesophageal reflux disease: is it predictive of response to proton pump inhibitors? / H. Miwa, K. Takubo, T. Shimatani [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. - 2013. - 28(3). -p.479-87. - DOI 10.1111/j.1440-1746.2012.07266.x.

79. Modlin, I.M. Diagnosis and management of non-erosive reflux disease--the Vevey NERD Consensus Group / I.M. Modlin, R.H. Hunt, P. Malfertheiner [et al.] // Digestion. - 2009. - 80(2). - p.74-88. - DOI 10.1159/000219365.

80. Murray, H.B. Diagnosis and Treatment of Rumination Syndrome: A Critical Review / H.B. Murray, A.S. Juarascio, C. Di Lorenzo [et al.] // Am J Gastroenterol. -2019. - 114(4). - p.562-578. - DOI 10.14309/ajg.0000000000000060.

81. Nikaki, K. Esophageal mucosal innervation in functional heartburn: Closer to healthy asymptomatic subjects than to non-erosive reflux disease patients / K. Nikaki, P. Woodland, C. Lee [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2019. - 31(9). -e13667. - DOI 10.1111/nmo.13667.

82. Nirwan, J.S. Global Prevalence and Risk Factors of Gastro-oesophageal Reflux Disease (GORD): Systematic Review with Meta-analysis / J.S. Nirwan, S.S. Hasan, Z.U. Babar [et al.] // Sci Rep. - 2020. - 10(1). - 5814. - DOI 10.1038/s41598-020-62795-1.

83. Okamoto, T. Clinical and endoscopic characteristics of acute esophageal necrosis and severe reflux esophagitis / T. Okamoto, H. Suzuki, K. Fukuda // Medicine (Baltimore). - 2021. - 100(44). - e27672. - DOI 10.1097/MD.0000000000027672.

84. Oshima, T. Acid modulates the squamous epithelial barrier function by modulating the localization of claudins in the superficial layers / T. Oshima, J. Koseki, X. Chen [et al.] // Lab Invest. - 2012. - 92(1). - p.22-31. - DOI 10.1038/labinvest.2011.139.

85. Ostovaneh, M.R. Comparing omeprazole with fluoxetine for treatment of patients with heartburn and normal endoscopy who failed once daily proton pump inhibitors: double-blind placebo-controlled trial / M.R. Ostovaneh, B. Saeidi, K. Hajifathalian [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2014. - 26(5). - p.670-8. - DOI 10.1111/nmo.12313.

86. Patel, A. Prevalence, characteristics, and treatment outcomes of reflux hypersensitivity detected on pH-impedance monitoring / A. Patel, G.S. Sayuk, C.P.

Gyawali // Neurogastroenterol Motil. - 2016. - 28(9). - p.1382-90. - DOI 10.1111/nmo.12838.

87. Patel, A. GERD phenotypes from pH-impedance monitoring predict symptomatic outcomes on prospective evaluation / A. Patel, G.S. Sayuk, V.M. Kushnir [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2016. - 28(4). - p.513-21. - DOI 10.1111/nmo.12745.

88. Pauwels, A. How to select patients for antireflux surgery? The ICARUS guidelines (international consensus regarding preoperative examinations and clinical characteristics assessment to select adult patients for antireflux surgery) / A. Pauwels, V. Boecxstaens, C.N. Andrews [et al.] // Gut. - 2019. - 68(11). - p.1928-1941. - DOI 10.1136/gutjnl-2019-318260.

89. Preetha, A. Oral manifestations in gastroesophageal reflux disease / A. Preetha, D. Sujatha, B.A. Patil, [et al.] // Gen Dent. - 2015. - 63(3). - e27-31. - PMID: 25945775.

90. Quach, D.T. Overlap of Gastroesophageal Reflux Disease and Functional Dyspepsia and Yield of Esophagogastroduodenoscopy in Patients Clinically Fulfilling the Rome IV Criteria for Functional Dyspepsia / D.T. Quach, Q.V. Ha, C.T. Nguyen [et al.] // Front Med (Lausanne). - 2022. - 9. - 910929. - DOI 10.3389/fmed.2022.910929.

91. Quigley, E.M. Non-erosive reflux disease, functional heartburn and gastroesophageal reflux disease; insights into pathophysiology and clinical presentation / E.M. Quigley // Chin J Dig Dis. - 2006. - 7(4). - p.186-90. - DOI 10.1111/j.1443-9573.2006.00266.x.

92. Ranjitkar, S. Gastroesophageal reflux disease and tooth erosion / S. Ranjitkar, J.A. Kaidonis, R.J. Smales // Int J Dent. - 2012. - 2012. - 479850. - DOI 10.1155/2012/479850.

93. Rengarajan, A. Esophagogastric junction and esophageal body contraction metrics on high-resolution manometry predict esophageal acid burden / A. Rengarajan, A. Bolkhir, P. Gor [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2018. - 30(5). - e13267. - DOI 10.1111/nmo.13267.

94. Rengarajan, A. Overlap of functional heartburn and reflux hypersensitivity with proven gastroesophageal reflux disease / A. Rengarajan, M. Pomarat, F. Zerbib [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2021. - 33(6). - e14056. - DOI 10.1111/nmo.14056.

95. Rerych, K. High-resolution Manometry in Patients with Gastroesophageal Reflux Disease Before and After Fundoplication / K. Rerych, J. Kurek, E. Klimacka-Nawrot [et al.] // J Neurogastroenterol Motil. - 2017. - 23(1). - p.55-63. - DOI 10.5056/jnm16062.

96. Ribolsi, M. New classifications of gastroesophageal reflux disease: an improvement for patient management? Expert Rev. / M. Ribolsi, A. Giordano, M.P.L. Guarino [et al.] // Gastroenterol Hepatol. - 2019. - 13(8). - p.761-769. - DOI 10.1080/17474124.2019.1645596.

97. Ribolsi, M. Correlation between reflux burden, peristaltic function, and mucosal integrity in GERD patients / M. Ribolsi, C.P. Gyawali, E. Savarino [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2020. - 32(3). - e13752. - DOI 10.1111/nmo.13752.

98. Riehl, M.E. Feasibility and acceptability of esophageal-directed hypnotherapy for functional heartburn / M.E. Riehl, J.E. Pandolfino, O.S. Palsson [et al.] // Dis Esophagus. - 2016. - 29(5). - p.490-6. - DOI 10.1111/dote.12353.

99. Rodriguez-Stanley, S. A single dose of ranitidine 150 mg modulates oesophageal acid sensitivity in patients with functional heartburn / S. Rodriguez-Stanley, A.A. Ciociola, S. Zubaidi [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2004. -20(9). - p.975-82. -DOI 10.1111/j.1365-2036.2004.02217.x.

100. Rodriguez-Stanley, S. Effect of tegaserod on esophageal pain threshold, regurgitation, and symptom relief in patients with functional heartburn and mechanical sensitivity / S. Rodriguez-Stanley, S. Zubaidi, H.M. Proskin [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2006. - 4(4). - p.442-50. - DOI 10.1016/j.cgh.2006.01.014.

101. Sararu, E.R. Association between Mean Nocturnal Baseline Impedance (MNBI) and Post-Reflux Swallow-Induced Peristaltic Wave Index (PSPW) in GERD Patients /

ER Sararu, R Peagu, C. Fierbinteanu-Braticevici // Diagnostics (Basel). - 2023. -13(24). - 3602. - DOI 10.3390/diagnostics13243602.

102. Savarino, E. International Working Group for Disorders of Gastrointestinal Motility and Function. Expert consensus document: Advances in the physiological assessment and diagnosis of GERD / E. Savarino, A.J. Bredenoord, M. Fox [et al.] // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2017. - 14(11). - p.665-676. - DOI 10.1038/nrgastro .2017.130.

103. Savarino, E. Functional heartburn has more in common with functional dyspepsia than with non-erosive reflux disease / E. Savarino, D. Pohl, P. Zentilin [et al.] // Gut. -2009. - 58(9). - p. 1185-91. - DOI 10.1136/gut.2008.175810.

104. Savarino, E. Characteristics of reflux episodes and symptom association in patients with erosive esophagitis and nonerosive reflux disease: study using combined impedance-pH off therapy / E. Savarino, R. Tutuian, P. Zentilin [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2010. - 105(5). - p.1053-61. - DOI 10.1038/ajg.2009.670.

105. Savarino, E. NERD: an umbrella term including heterogeneous subpopulations / E. Savarino, P. Zentilin, V. Savarino // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2013. - 10(6). - p.371-80. - DOI 10.1038/nrgastro.2013.50.

106. Savarino, E. The role of nonacid reflux in NERD: lessons learned from impedance-pH monitoring in 150 patients off therapy / E. Savarino, P. Zentilin, R. Tutuian [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2008. - 103(11). - p.2685-93. - DOI 10.1111/j.1572-0241.2008.02119.x.

107. Savarino, E. Impedance-pH reflux patterns can differentiate non-erosive reflux disease from functional heartburn patients / E. Savarino, P. Zentilin, R. Tutuian [et al.] // J Gastroenterol. - 2012. - 47(2). - p.159-68. - DOI 10.1007/s00535-011-0480-0.

108. Savarino, V. Esophageal reflux hypersensitivity: Non-GERD or still GERD? / V. Savarino, E. Marabotto, P. Zentilin [et al.] // Dig Liver Dis. - 2020. - 52(12). - p.1413-1420. - DOI 10.1016/j.dld.2020.10.003.

109. Savarino, V. How safe are heartburn medications and who should use them? / V. Savarino, E. Marabotto, P. Zentilin [et al.] // Expert Opin Drug Saf. - 2023. -22(8). -p.643-652. - DOI 10.1080/14740338.2023.2238592.

110. Sawada, A. Esophageal Reflux Hypersensitivity: A Comprehensive Review. / A. Sawada, D. Sifrim, Y Fujiwara // Gut Liver. - 2023. - 17(6). - p.831-842. - DOI 10.5009/gnl220373.

111. Schey, R. Sleep deprivation is hyperalgesic in patients with gastroesophageal reflux disease / R. Schey, R. Dickman, S. Parthasarathy [et al.] // Gastroenterology. -2007. - 133(6). - p.1787-95. - DOI 10.1053/j.gastro.2007.09.039.

112. Schuitenmaker, J.M. Systematic review: Clinical effectiveness of interventions for the treatment of nocturnal gastroesophageal reflux / J.M. Schuitenmaker, T. Kuipers, A.J.P.M. Smout [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2022. - 34(12). - e14385. - DOI 10.1111/nmo.14385.

113. Schuligoi, R. Gastric acid-evoked c-fos messenger RNA expression in rat brainstem is signaled by capsaicin-resistant vagal afferents / R. Schuligoi, M. Jocic, A. Heinemann [et al.] // Gastroenterology. - 1998. - 115(3). - p.649-60. - DOI 10.1016/s0016-5085(98)70144-1.

114. Sharma, P. The development and validation of an endoscopic grading system for Barrett's esophagus: the Prague C & M criteria / P. Sharma, J. Dent, D. Armstrong [et al.] // Gastroenterology. - 2006. - 131(5). - p.1392-9. - DOI 10.1053/j.gastro.2006.08.032.

115. Shetler, K.P. Ineffective esophageal motility: clinical, manometric, and outcome characteristics in patients with and without abnormal esophageal acid exposure / K.P. Shetler, S. Bikhtii, G. Triadafilopoulos // Dis Esophagus. - 2017. - 30(6). - 1-8. - DOI 10.1093/dote/dox012.

116. Souza, R.F. Gastroesophageal reflux might cause esophagitis through a cytokine-mediated mechanism rather than caustic acid injury / R.F. Souza, X. Huo, V. Mittal [et

al.] // Gastroenterology. - 2009. - 137(5). - 1776-84. - DOI 10.1053/j.gastro.2009.07.055.

117. Sun, YM. Role of Esophageal Mean Nocturnal Baseline Impedance and Postreflux Swallow-induced Peristaltic Wave Index in Discriminating Chinese Patients With Heartburn / Y.M. Sun, Y Gao, F. Gao // J Neurogastroenterol Motil. - 2019. - 25(4). -515-520. - DOI 10.5056/jnm19056.

118. Tack, J. Pathophysiology of Gastroesophageal Reflux Disease / J. Tack, J.E. Pandolfino // Gastroenterology. - 2018. - 154(2). - 277-288. - DOI 10.1053/j.gastro.2017.09.047.

119. Triadafilopoulos, G. Clinical and pH study characteristics in reflux patients with and without ineffective oesophageal motility (IEM) / G. Triadafilopoulos, A. Tandon, K.P. Shetler [et al.] // BMJ Open Gastroenterol. - 2016. - 3(1). - e000126. - DOI 10.1136/bmjgast-2016-000126.

120. Tutuian, R. Evaluating esophageal bolus transit by impedance monitoring / R. Tutuian // Gastrointest Endosc Clin N Am. - 2014. - (4). - 595-605. - DOI 10.1016/j.giec.2014.06.009.

121. Ustaoglu, A. Heartburn sensation in nonerosive reflux disease: pattern of superficial sensory nerves expressing TRPV1 and epithelial cells expressing ASIC3 receptors / A. Ustaoglu, A. Sawada, C. Lee [et al.] // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2021. - 320(5). - G804-G815. - DOI 10.1152/ajpgi.00013.2021.

122. Ustaoglu, A. Sensory Phenotype of the Oesophageal Mucosa in Gastro-Oesophageal Reflux Disease / A. Ustaoglu, P. Woodland // Int J Mol Sci. - 2023. -24(3). - 2502. - DOI 10.3390/ijms24032502.

123. Vakil, N. Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus / N. Vakil, S.V. van Zanten, P. Kahrilas [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2006. - 101(8). - 1900-20. - quiz 1943. - DOI 10.1111/j.1572-0241.2006.00630.x.

124. Vakil, N. Developments in Gastroesophageal Reflux Disease over the Last 40 Years / N. Vakil //Dig Dis. - 2023. - 1-10. - DOI 10.1159/000533901.

125. Vergnolle, N. Proteinase-activated receptor-2 and hyperalgesia: A novel pain pathway / N. Vergnolle, N.W. Bunnett, K.A. Sharkey [et al.] // Nat Med. - 2001. - 7(7).

- 821-6. - DOI 10.1038/89945.

126. Viazis, N. Selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of hypersensitive esophagus: a randomized, double-blind, placebo-controlled study / N. Viazis, A. Keyoglou, A.K. Kanellopoulos [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2012. -107(11). - 1662-7. - DOI 10.1038/ajg.2011.179.

127. Wang, YF. Validation in China of a non-invasive salivary pepsin biomarker containing two unique human pepsin monoclonal antibodies to diagnose gastroesophageal reflux disease / YF. Wang, C.Q. Yang, YX. Chen [et al.] // J Dig Dis.

- 2019. - 20(6). - 278-287. - DOI 10.1111/1751-2980.12783.

128. Weijenborg, P.W. Esophageal acid sensitivity and mucosal integrity in patients with functional heartburn / P.W. Weijenborg, A.J. Smout, A.J. Bredenoord // Neurogastroenterol Motil. - 2016. - 28(11). - 1649-1654. - DOI 10.1111/nmo.12864.

129. Weijenborg, P.W. Hypersensitivity to acid is associated with impaired esophageal mucosal integrity in patients with gastroesophageal reflux disease with and without esophagitis / P.W. Weijenborg, A.J. Smout, C. Verseijden [et al.] // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2014. -1. - 307(3). - G323-9. - DOI 10.1152/ajpgi.00345.2013.

130. Woodland, P. Superficial Esophageal Mucosal Afferent Nerves May Contribute to Reflux Hypersensitivity in Nonerosive Reflux Disease / P. Woodland, J.L. Shen Ooi, F. Grassi [et al.] // Gastroenterology. - 2017. - 153(5). - 1230-1239. - DOI 10.1053/j.gastro.2017.07.017.

131. Woodland, P. The neurophysiology of the esophagus / P. Woodland, D. Sifrim, A.L. Krarup [et al.] // Ann N Y Acad Sci. - 2013. - 1300. - 53-70. - DOI 10.1111/nyas.12238.

132. Wu, L. PAR-2 enhances weak acid-induced ATP release through TRPV1 and ASIC sensitization in human esophageal epithelial cells / L. Wu, T. Oshima, J. Shan [et al.] // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2015. - 309(8). - G695-702. - DOI 10.1152/ajpgi.00162.2015.

133. Yadlapati, R. Proton Pump Inhibitor-Refractory Gastroesophageal Reflux Disease / R. Yadlapati, K. DeLay // Med Clin North Am. - 2019. - 103(1). - 15-27. - DOI 10.1016/j.mcna.2018.08.002.

134. Yadlapati, R. CGIT GERD Consensus Conference Participants. AGA Clinical Practice Update on the Personalized Approach to the Evaluation and Management of GERD: Expert Review / R. Yadlapati, C.P. Gyawali, J.E. Pandolfino // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2022. - 20(5). - 984-994.e1. - DOI 10.1016/j.cgh.2022.01.025.

135. Yamasaki, T. Update on Functional Heartburn / T. Yamasaki, J. O'Neil, R. Fass // Gastroenterol Hepatol (N Y). - 2017. - 13(12). - 725-734. - PMID: 29339948. -PMCID: PMC5763558.

136. Yanping, T. A single-center retrospective study on epidemiological and Traditional Chinese Medicine syndrome characteristics of 21010 patients with reflux/heartburn symptoms / T. Yanping, L.I. Peicai, L. Xi [et al.] // J Tradit Chin Med. -2023. - 43(3). - 574-581. - DOI 10.19852/j.cnki.jtcm.20220214.001.

137. Yoshida, N. Inflammation and oxidative stress in gastroesophageal reflux disease / N. Yoshida // J Clin Biochem Nutr. - 2007. - 40(1). - 13-23. - DOI 10.3164/jcbn.40.13.

138. Zerbib, F. ESNM/ANMS consensus paper: Diagnosis and management of refractory gastro-esophageal reflux disease / F. Zerbib, A.J. Bredenoord, R. Fass [et al.] // Neurogastroenterol Motil. - 2021. - 33(4). - e14075. - DOI 10.1111/nmo.14075.

139. Zerbib, F. Normal values and day-to-day variability of 24-h ambulatory oesophageal impedance-pH monitoring in a Belgian-French cohort of healthy subjects / F. Zerbib, S.B. des Varannes, S. Roman [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2005. -22(10). - 1011-21. - DOI 10.1111/j.1365-2036.2005.02677.x.

140. Zheng, Z. Current Advancement on the Dynamic Mechanism of Gastroesophageal Reflux Disease / Z. Zheng, Y. Shang, N. Wang [et al.] // Int J Biol Sci. - 2021. - 17(15). - 4154-4164. - DOI 10.7150/ijbs.65066.