Дифференцированные подходы к тактике ведения пациенток со слабовыраженной дисплазией шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ануфриева Виталия Геннадьевна

• Ануфриева Виталия Геннадьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Ануфриева Виталия Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ДИСПЛАЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ

1.1 Эпидемиология дисплазии шейки матки. Проблемы профилактики и

скрининга рака шейки матки в мировой практике

1.2 Патогенетические механизмы прогрессии дисплазии шейки матки

1.3 Эпигенетика рака шейки матки с позиций нарушения метилирования ДНК

1.4 Нарушения фолатного цикла и их роль в женской репродукции

1.5 Современные подходы к ведению дисплазии шейки матки

ГЛАВА 2. РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ АРХИВНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ДОКУМЕНТАЦИИ ПАЦИЕНТОК С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ШЕЙКИ МАТКИ В

РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК

ПРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИя

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ФОЛАТНОГО СТАТУСА ПАЦИЕНТОК КЛИНИЧЕСКИХ ГРУПП И ЕГО ВЗАИМОСВЯЗИ С ВАРИАНТАМИ ТЕЧЕНИЯ

СЛАБОВЫРАЖЕННОЙ ДИСПЛАЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ

ГЛАВА 5. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЕ ПОДХОДЫ К ВЕДЕНИЮ ПАЦИЕНТОК

СО СЛАБОВЫРАЖЕННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ ШЕЙКИ МАТКИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированные подходы к тактике ведения пациенток со слабовыраженной дисплазией шейки матки»

Актуальность темы исследования

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), рак шейки матки (РШМ) занимает третье место в структуре злокачественных новообразований репродуктивной системы и второе после онкозаболеваний наружной локализации - рака молочной железы. Доказанная с 2008 года связь РШМ с персистенцией вируса папилломы человека (ВПЧ), определяет возможность его ранней диагностики при рутинном скрининговом обследовании [9, 71, 75].

По данным Глобальной лаборатории по онкологическим заболеваниям ежегодно в мире регистрируется более 600 тыс. новых случаев РШМ, которые у большей половины больных женщин 15-44 лет завершаются летальным исходом [36, 79].

В Российской Федерации в 2020 году заболеваемость РШМ по отношению к 1990 году увеличилась в 5 раз и составила 13,6 на 100 тыс. населения, а смертность возросла вдвое (4,8 на 100 тыс. населения) [5, 36, 51]. В 2021 году на территории РФ официально зарегистрировано 14468 новых случаев впервые выявленного цервикального рака [36].

Возникновению РШМ предшествуют предраковые диспластические состояния - цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) c ежегодным приростом более 40 миллионов новых случаев, из которых около 75% составляет CIN I - слабовыраженная дисплазия шейки матки (N87.0) и 25% CIN II -умеренная (N87.1) и CIN III выраженная (N87.2) дисплазии [16, 76]. При высоком уровне частоты заражения ВПЧ в течение жизни (80%), около 83% инфекций будут «преходящими», развитие CIN будет зарегистрировано только у 5-10% инфицированных женщин, а РШМ разовьется менее чем у 1% [95].

CIN I, отличающаяся динамическим течением, относится к предраковому поражению, которое можно эффективно лечить для предупреждения развития РШМ. С учетом частой самостоятельной регрессии CIN I (до 83-85%), данную степень цервикального поражения обычно наблюдают без лечения [75, 83]. Однако, по какому сценарию будет развиваться инфекционный процесс у конкретной пациентки предвидеть крайне сложно. В связи с этим, актуальным на сегодняшний день остается дальнейший поиск доступных прогностически значимых управляемых факторов, способных не только снизить вероятность персистенции ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) и сократить количество необоснованных хирургических вмешательств на шейке матки, но и сформировать группу риска прогрессии заболевания, а также обосновать дифференциацию лечебных стратегий - дальнейшую консервативную тактику ведения или применение активных действий.

Степень разработанности темы

По данным ряда исследований, уже при CIN I почти в 50% случаев отмечается интеграция вирусного генома в клеточный, а присутствие ВПЧ в эписомальном состоянии может быть выявлено вплоть до стадии выраженной цервикальной дисплазии [137].

Возможности первичной и вторичной профилактики CIN и РШМ принципиально отличают данную нозологию от злокачественных новообразований других локализаций. Прежде всего, активное внедрение программ вакцинации против ВПЧ-инфекции и связанных с нею заболеваний -первичной профилактики РШМ, является «переломным» этапом в борьбе с дисплазией шейки матки и инвазивным РШМ. Значительные успехи в профилактике инфицирования ВПЧ ВКР демонстрируют 37 стран Европы, в которых вакцинация против наиболее распространенных типов ВПЧ, инициирующих практически 90% мировых случаев РШМ, включена в национальный календарь профилактических прививок [128]. Однако, разработанные вакцины эффективны лишь как профилактическое средство, поскольку не приводят к регрессу уже развившихся диспластических процессов.

Единичные научные исследования раскрывают роль и место вакцинации у пациенток с CIN после проведенного хирургического лечения [31].

Субъективность метода цитологического исследования клеток шейки матки, разработанного греческим ученым Георгиосом Папаниколау (Рар-тест) зачастую определяется его относительно ограниченной и вариабельной чувствительностью (от 50 до 80%), а также неспособностью дифференцировать результаты преходящей продуктивной фазы инфекции от персистирующей к трансформирующей [44, 80].

ВПЧ-тестирование также не может быть основным скрининговым инструментом, поскольку его высокая сенситивность и низкая специфичность (преимущественно в молодом возрасте) приводят к необоснованному применению активной лечебной тактики у пациенток с транзиторной ВПЧ-инфекцией без развития клинически значимых цервикальных поражений. Очевидно, что даже самая совершенная программа вторичной профилактики, не может оказать значимое влияние на уровень инфицированности ВПЧ, а также предвидеть его дальнейший сценарий.

Для повышения специфичности ВПЧ-тестирования рядом исследователей рекомендовано применение тестов, выявляющих не только сам факт инфицирования, но и наличие продукции онкобелков Еб и Е7, чувствительных маркеров интегративной стадии заболевания [57]. Эти гены образовывают комплексы с регуляторами клеточного роста — белка ретинобластомы (Rb) и проапоптотического белка (Р53), которые в результате повреждения или мутации трансформируются в онкогены и запускают бесконтрольную клеточную пролиферацию. Обсуждается также эффективность и целесообразность других методик ранней диагностики прогрессии заболевания - соотношение маркеров пролиферации р16тк4а и Ki-67 [93], активность белков L1 и NuMAI [26], выявление мРНК ВПЧ ВКР, а также тестов, определяющих мутации генов -супрессоров опухолевого роста (CADM 1 и Mal).

Для многих клиницистов ведение пациенток со слабовыраженной дисплазией шейки матки остается дискутабельным: является ли наблюдение

больных до спонтанной регрессии предпочтительным по сравнению с лечением, в том числе с использованием хирургических методов, которые целесообразны лишь в группе высокого риска прогрессии заболевания? [92, 103].

Несмотря на структурированные клинические протоколы и рекомендации, основанные на принципах доказательной медицины, недостаток у практических врачей надежных прогностических тестов, поддерживают чрезвычайно неблагоприятную ситуацию со вторичной профилактикой цервикального рака, заключающуюся в двух «крайностях»: либо злокачественный процесс диагностируют в терминальной стадии, когда повлиять на исход практически невозможно, либо применяют излишнюю агрессию в отношении доброкачественных заболеваний, для которых приоритетом является наблюдательная тактика в условиях предписанного мониторинга. Поэтому поиск диагностических маркёров прогрессии дисплазии шейки матки остается актуальным в аспекте приоритетного проекта российского здравоохранения -вторичной профилактики цервикального рака [92, 103].

Цель исследования Повышение эффективности тактики ведения пациенток со слабовыраженной дисплазией шейки матки путем прогнозирования риска прогрессии заболевания.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ диагностики и обоснованности хирургического лечения доброкачественных заболеваний шейки матки путем сопоставления клинического и гистологического диагнозов.

2. Представить клинико-анамнестическую характеристику пациенток с прогрессией слабовыраженной дисплазии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией

3. Установить прогностически значимые факторы риска прогрессии слабовыраженной дисплазии шейки матки.

4. Разработать способ прогнозирования прогрессии слабовыраженной дисплазии шейки матки на основании многофакторного анализа разработать.

5. Усовершенствовать алгоритм ведения пациенток со слабовыраженной дисплазией шейки матки и оценить его клиническую эффективность.

Научная новизна исследования

Разработана новая научная идея, расширяющая представления о патогенезе прогрессии слабовыраженной дисплазии шейки матки.

Научно обоснована роль сывороточного уровня фолиевой кислоты, как эпигенетического предиктора клинического прогноза заболевания.

Выявлены многофакторные корреляционные взаимосвязи между сывороточными концентрациями фолиевой кислоты и результативными признаками прогрессии слабовыраженной дисплазии шейки матки: с тяжестью цитологических эпителиальных изменений (г=-0,8528), с уровнем вирусной нагрузки вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска (г=-0,8876), с коэкспрессией р16тк4а/Кь67 (г=-0,8557), с аномальными кольпоскопическими картинами II степени (г=0,9156).

Применительно к проблематике диссертации определены прогностически значимые клинико-анамнестические, цитологические, кольпоскопические, иммуноцитохимические и эпигенетические факторы, персонифицирующие критерии формирования группы риска прогрессии слабовыраженной дисплазии шейки матки.

Разработан способ прогнозирования прогрессии цервикального плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени на фоне папилломавирусной инфекции (Патент на изобретение РФ №2766719 /15.03.22 Ануфриева В. Г., Лебеденко Е. Ю., Гайда О. В.).

Теоретическая и практическая значимость работы Выявлены объективные причины недооценки тяжести цервикальных поражений, ассоциированных с вирусом папилломы человека высокого

канцерогенного риска, или их гипердиагностики, приводящие к ошибочной лечебной тактике.

Расширен спектр клинико-анамнестических и эпигенетических факторов прогрессии слабовыраженной дисплазии шейки матки.

Предложено исследование сывороточного уровня фолиевой кислоты у пациенток со слабовыраженной дисплазией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ ВКР, позволяющее дополнительно с оценкой информативных клинико-анамнестических факторов риска прогрессии сформировать клинический прогноз заболевания и определить стратегию лечебной тактики.

Разработана адаптированная для практического здравоохранения компьютерная программа автоматического расчета индекса риска прогрессии цервикального плоскоклеточного слабовыраженной дисплазией шейки матки.

Усовершенствован алгоритм диагностического и лечебного подходов к ведению пациенток со слабовыраженной дисплазией шейки матки, направленный на повышение эффективности вторичной профилактики рака шейки матки.

Методология и методы исследования

В работе использована общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением формально-логических, общенаучных и специфичных методов, включающая клинико-лабораторные, инструментальные, патолого-морфологические и статистические методы. Исследование одобрено на заседании Локального Независимого Этического Комитета (ЛНЭК) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол заседания ЛНЭК № 16/19 от 17.10.2019).

Работа выполнена с 2019 по 2022 гг. на базе кафедры акушерства и гинекологии №3 федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России (зав. кафедрой - д.м.н., доцент Е.Ю. Лебеденко).

Для выполнения поставленных задач сформирован дизайн исследования (Рисунок 1).

На первом этапе работы проведен ретроспективный анализ 240 утвержденных форм первичной медицинской документации пациенток с доброкачественными заболеваниями шейки матки, обследованных и прооперированных в гинекологических стационарах г. Ростова-на-Дону за двухлетний период (2017-2018 гг.).

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Оценены результаты цитологического, кольпоскопического и молекулярно-биологического исследований, проведено сопоставление предоперационного клинического и цитологического диагнозов с морфологической верификацией операционного материала.

Проспективно проанализированы исходы слабовыраженной дисплазии шейки матки, ассоциированной с 16, 18 и 33 типами ВПЧ спустя 6 месяцев активной наблюдательной тактики у 90 пациенток.

Выявленные отличия в исходах заболевания послужили основанием формирования трех клинических групп: в I группу вошли 43 пациентки с регрессом заболевания, во II группу - 30 пациенток с персистенцией ВПЧ-инфекции, в III группу - 17 больных с прогрессом слабовыраженной дисплазии шейки матки. Проведен сравнительный межгрупповой анализ жалоб пациенток, их возраста, менструальной функции, возраста полового дебюта, применения методов контрацепции, количества половых партнеров (промискуитета), наличия вредных привычек (табакокурения), данных социального статуса, акушерско-гинекологического и соматического анамнеза.

Общие критерии включения пациенток в проспективное исследование:

- возраст от 18 до 39 лет;

- выявленная 6 месяцев назад слабовыраженная дисплазия шейки матки, ассоциированная с моноинфицированием одним из генотипов ВПЧ ВКР (16, 18 или 33 типом);

- применение барьерных методов контрацепции с момента постановки диагноза слабовыраженной дисплазии шейки матки;

- подписанное добровольное информированное согласие пациентки на исследование.

Критерии включения пациенток в I группу (регресс заболевания):

- нормализация результатов цервикального мазка (NILM),

- полная элиминация ВПЧ ВКР или снижение вирусной нагрузки до клинически незначимого уровня (менее 103 геномных эквивалентов ВПЧ ВКР),

- отсутствие патологических изменений шейки матки по данным расширенной кольпоскопии.

Критерии включения пациенток во II группу (персистенция заболевания):

- цитологическое заключение LSIL;

- отсутствие динамики уровня вирусной нагрузки;

- отсутствие отрицательной динамики изменений эктоцервикса по данным расширенной кольпоскопии;

Критерии включения пациенток в III группу (прогрессия заболевания):

- цитологическое заключение HSIL,

- рост уровня вирусной нагрузки ВПЧ ВКР до клинически значимого (более 105 геномных эквивалентов ВПЧ ВКР),

- выраженные изменения цервикального эпителия по данным расширенной кольпоскопии,

- положительный тест двойного окрашивания коэкспрессии р16тк4а/Кь67.

Критерии исключения пациенток из исследования:

- сопутствующие тяжелые гинекологические и экстрагенитальные заболевания;

- прием иммуномодулирующих, противовирусных, антибактериальных препаратов в течение 12 месяцев до начала исследования;

- наличие дополнительных инфекций, передаваемых половым путем;

- беременность, послеродовый период, лактация;

- вакцинация против ВПЧ;

- отказ пациентки от участия в исследовании

Третий этап работы заключался в определении информативных факторов риска прогрессии слабовыраженной дисплазии шейки матки, в разработке способа прогнозирования прогрессии данного заболевания и прикладной компьютерной программы, позволяющей автоматически рассчитывать числовое значение индекса риска прогрессии.

Эффективность дифференцированного подхода к ведению пациенток исследуемых групп оценивали по результатам цитологии цервикальных мазков, уровня

вирусной нагрузки ВПЧ ВКР, кольпоскопического исследования, динамике сывороточного уровня фолиевой кислоты.

На заключительном этапе диссертационного исследования усовершенствован алгоритм ведения пациенток со слабовыраженной дисплазией шейки матки, предполагающий использование выявленных прогностических параметров прогрессии заболевания для своевременного формирования клинического прогноза заболевания и определения стратегии дальнейшей тактики.

Ретроспективный анализ медицинской документации 240 пациенток, подвергшихся хирургическому лечения заболеваний шейки матки, проводили по картам стационарного больного ф.№ 003/у.

Проспективное обследование 90 пациенток осуществляли согласно приказу МЗ РФ 1130н от 20.10.2020 г. «Порядок оказания медицинской помощи по профилю акушерство и гинекология», а также в соответствии с клиническими рекомендациями «Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака» (2017), а также «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки» (2020), с учетом рекомендаций ВОЗ для систем здравоохранения по вопросам политики и практики (Женева, 2012г).

Гинекологический статус оценивали по общепринятой методике.

Оценку качественного и количественного состава микробиоты влагалища осуществляли с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с использованием набора реагентов ФЕМОФЛОР® согласно инструкции.

Цитологическое исследование шейки матки выполняли методом жидкостной цитологии. Шейку матки обнажали в зеркалах, в цервикальный канал вводили Сегуех-Вгш^ поворачивали 3 раза по часовой стрелке для адекватного получения клеточного материала из зоны трансформации и цервикального канала. После этого наконечник Ceгvex-Bгшh снимали и помещали в маркированный контейнер CYTOScгeen со стабилизирующим раствором Р^е^Су1 В течение 2 -4 часов контейнер отправляли в лабораторию, в которой автоматизировано в

процессоре ThinPrep ® 5000 (TP 5000) изготавливали и окрашивали препараты с последующим их анализом ручным способом. Интерпретацию результатов осуществляли согласно классификации TBS (The Bethesda System).

Генотипирование ДНК ВПЧ типов высокого канцерогенного риска: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59, выделенных из клинических проб проводили с помощью набора «РеалБест ДНК ВПЧ ВКР генотип», методом ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией продуктов ПЦР в режиме реального времени на амплификаторе CFX-96 "REAL TIME" (Bio-Rad США).

Обследование пациенток на инфекции, передающиеся половым путем (Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis) осуществляли методом Real-time PCR на автоматических амплификаторах Rotor-Gene 6000 (Corbett. Research, Австралия).

Оценку состояния эпителия шейки матки, определение характера и локализации поражений выполняли при помощи метода расширенной кольпоскопии по общепринятой методике с помощью хирургического микроскопа общего назначения «Прима К» (ООО «МедПрибор, Россия) с применением 8-20 кратного увеличения без предварительной обработки шейки матки, а также с последующим проведением тестов с 3% раствором уксусной кислоты и 2% водным раствором Люголя (проба Шиллера). Оценку результатов расширенной кольпоскопии проводили в соответствии с кольпоскопической терминологией, принятой Международной федерацией по патологии шейки матки и кольпоскопии на 14-м Всемирном конгрессе IFCPC (Бразилия, Рио-де-Жанейро, 2011). Рассчитывали модифицированный кольпоскопический индекс Рейда (МКИР) (R.Reid, 1985) (Таблица 1).

Всем пациенткам в амбулаторном режиме выполняли определение концентраций фолиевой кислоты и цианокобаламина утром натощак с 08:00 до 11:00 часов методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах, Architect i2000(Abbott) с использованием набора реагентов ADVIA Centaur FOL производства Siemens Healthcare Diagnostics (Германия). Референсные значения

концентрации фолиевой кислоты: 3,1-20,5нг/мл. Референсные значения цианокобаламина: 197 - 771 пг/мл.

Таблица 1- Модифицированный кольпоскопический индекс Рейда

Критерий Баллы Кольпоскопическая картина

Края зоны поражения 0 Кондиломатозные и микропапиллярные контуры, нечеткие границы, крыловидные края, ацетобелый эпителий простирается за пределы зоны трансформации

1 Однородное повреждение с гладкими ясными контурами и резко очерченными краями

2 Сморщенные края, внутренние края между зонами различного вида

Цвет зоны поражения 1 Яркий прозрачный ненасыщенный белый оттенок

2 Яркий полупрозрачный насыщенный белый оттенок

3 Тусклый плотный серо-белый оттенок

Сосудистый рисунок 1 Однородный четкий. Разветвления не расширены. Слабая мозаика и пунктация

2 После нанесения уксусной кислоты исчезают поверхностные сосуды

3 Четкий мозаицизм и пунктация, резко расширенные сосуды в зоне поражения

Проба Шиллера 1 Появление красно-коричневого оттенка, йоднегативные зоны в проекции незрелого плоского эпителия

2 Частичное поглощение йода; различная насыщенность

3 Не окрашиваемые зоны, горчично-желтый цвет

0 -2 балла - минимальное повреждение эпителия 3 -5 баллов - средняя степень поражения 6-8 баллов - высокая степень поражения

Уровень гомоцистеина определяли методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах с помощью анализатора Cobas 6000 Roshe, Швейцария. За референсный уровень гомоцистеина для женщин старше 18 лет принимали показатели от 4,44 до 13,56 мкмоль/л.

Прицельную радиоволновую биопсию и конизацию шейки матки с последующим патоморфологическим исследованием проводили по общепринятой методике под местной анестезий амбулаторно под контролем кольпоскопа аппаратом «Сургитрон».

Гистологическое исследование образцов шейки матки, полученных при

радиоволновой биопсии и/или конизации шейки матки проводили в патологоанатомическом отделении ГБУ РО «Областная клиническая больница №2». Биописийный материал шейки фиксировался 24 часа в забуференном 10% растворе формалина с последующей изопропиловой гистологической проводкой в гистопроцессоре закрытого типа Logos Microwave Hybrid Tissue Processor. Проведенный материал заливался в кассеты HistoSafe в парафиновую среду «Histomix». Полученные парафиновые блоки подвергали резке на ротационном микротоме Leica RM2125RTS с получением серийных срезов толщиной 3, 0 мкм. Гистологические микропрепараты окрашивали гематоксилином-эозином используя Leica Autosteiner XL. Для изготовления цитологических препаратов методом жидкостной цитологии использовалась центрифуга CellSpinII. Окраска цитологических препаратов азур-эозином по Романовскому, по Папаниколау, иммуногистохимическое исследование для выявления Р16 и Ki-67 выполнялись вручную. Микроскопия и микрофотографирование осуществлялось на микроскопе Leica DM 1000 со встроенной фотокамерой ICC50E.

Результаты патоморфологического исследования интерпретировали в соответствии с морфологической классификацией заболеваний шейки матки (ВОЗ, 2013), основанной на выделении изменений по трем категориям: CIN I (LSIL), CIN II-III (HSIL), CIS (HSIL). Количество выполненных исследований представлено в Таблице 2.

Таблица 2 - Количество выполненных исследований

Исследование n

Гинекологический осмотр 182

Вагинальный мазок (бактериоскопия) 90

Кольпоскопия 182

ПЦР-оценка вагинальной микробиоты 90

ПЦР ВПЧ с генотипированием 182

Цитологическое исследование шейки матки 182

Иммуноцитохимическое исследование p16ink4a и Ю67 90

Определение уровня фолиевой кислоты в сыворотке 182

Прицельная радиоволновая биопсия шейки матки 17

Исследование маркеров пролиферации p16ink4a и Ki-67 выполняли

иммуноцитохимическим методом в цитологических препаратах цервикальных мазков, приготовленных методом традиционной цитологии и окрашенных по методу Папаниколау, взятых у пациенток с 10 по 20 день менструального цикла. Результат считали положительным при выявлении реакции двойного окрашивания p16ink4a и Ki-67.

Результаты исследования подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществляли в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2019. Статистический анализ проводили с использованием программ IBM SPSS Statistics 28.0.1.1 (разработчик - IBM Corporation), STATISTICA 13.5.0.17 (разработчик - StatSoft.Inc) и пакет MedCalc 20.027.

Номинальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Для сравнения межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Краскала-Уоллиса для независимых выборок с поправкой Бонферрони. Для нахождения решающих правил, с помощью пакета SPSS, применяли алгоритм RANFOR (случайный лес) и TREE (деревья классификации). Сравнение номинальных данных проводили при помощи критерия х2 Пирсона. В случае анализа четырехпольных таблиц при ожидаемом явлении хотя бы в одной ячейке менее 10, рассчитывали критерий %2 с поправкой Йейтса. В тех случаях, когда число ожидаемых наблюдений в любой из ячеек четырехпольной таблицы было менее 5, для оценки уровня значимости различий использовали точный критерий Фишера. Полученное значение точного критерия Фишера Р более 0,05 свидетельствовало об отсутствии статистически значимых различий. Значение P менее 0,05 - об их наличии.

В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей использовали показатель отношения шансов (ОШ). С целью изучения связи между явлениями использовали непараметрический метод - расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Значения коэффициента корреляции р интерпретировали в соответствии со шкалой Чеддока.

Для оценки диагностической значимости признаков при прогнозировании определенного исхода, в том числе вероятности наступления исхода, рассчитанной с помощью регрессионной модели, применяли метод анализа ROC-кривых. Качество прогностической модели, полученной данным методом, оценивали исходя из значений площади под ROC-кривой со стандартной ошибкой и 95% доверительным интервалом (ДИ) и уровня статистической значимости.

Прикладная компьютерная программа для расчета индекса риска прогрессии слабовыраженной дисплазии шейки матки создана на языке программирования JavaScript с использованием библиотеки Twitter Bootstrap 5.

Положения, выносимые на защиту

1. Несоблюдение клинических рекомендаций при ведении пациенток с доброкачественными заболеваниями шейки матки определяет низкую частоту совпадения клинического и цитологического диагнозов с гистологическим заключением биопсийного материала (59,5%), что сопровождается гипердиагностикой цервикальных дисплазий и необоснованным применением хирургических методов лечения шейки матки у 29,6% пациенток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ануфриева Виталия Геннадьевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамов, П.М. Роль метилирования регуляторного района вируса папиллом человека типа 16 в экспрессии вирусных онкогенов Е6 и E7 в первичных опухолях шейки матки / П.М. Абрамов, А.Н. Катаргин, М.Д. Федорова и др. // Успехи молекулярной окологии. - 2018. - №5 (4). - С. 110116.

2. Абрамян, Г.Р. Тромбофилии у женщин с бесплодием и неудачами экстракорпорального оплодотворения / Г.Р. Абрамян // Практическая медицина. - 2017. - №7 (108). - С. 81-86.

3. Андосова, Л.Д. Многофакторный регрессионный анализ в прогнозе развития цервикальных поражений инфекционного генеза / Л.Д. Андосова., К.Н. Конторщикова, К.А.Шахова // Медицинский альманах. - 2017. - № 2 (47). -С. 111-113.

4. Андреева, Н.А. Причинные факторы развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии / Н.А. Андреева, Н.А. Немова // Евразийский союз ученых (ЕСУ). - 2019. -№ 5(62). - С. 15-17.

5. Антонова, И.Б. Маркеры прогрессии цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN) в постменопаузе / И.Б. Антонова, Н.А. Бабаева, О.И. Алешикова, Н.В. Мельникова, Л.А. Ашрафян // Белые ночи -2017 : сборник научных работ III Петербургского Международного онкологического форума. СПб., 2017. С. 122-123.

6. Ануфриева, В.Г. Подходы к ведению пациенток с CIN в рутинной клинической практике / В.Г. Ануфриева, Е.Ю. Лебеденко, У.М. Магомедова, А.Ф. Михельсон // Медицинский вестник юга России. - 2020. - Т. 11, № 4. - С. 92-98.

7. Ануфриева, В.Г. Ретроспективный анализ первичной медицинской документации пациенток с хирургическим лечением патологии шейки матки /

В.Г. Ануфриева // 8-я итоговая научная сессия молодых ученых РостГМУ: Сборник материалов, Ростов-на-Дону, 29 сентября 2021 года. - Ростов-на-Дону: Ростовский государственный медицинский университет, 2021. - С. 6869.

8. Ануфриева, В.Г. Управляемые факторы риска прогрессии ВПЧ-ассоциированных цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных неоплазий / В.Г. Ануфриева, Е.Ю. Лебеденко, О.В. Гайда, А.А. Михельсон, Т.Е. Карнушин, П.А. Евсеев // Медицинский вестник Юга России. - 2022. -Т.13, № 2. - С. 34-43.

9. Аполихина, И.А. Возможности применения теста самозабора материала при скрининге рака шейки матки (обзор литературы) / И.А. Аполихина, Л.К. Баширова, Е.А.Горбунова // Гинекология. - 2018. - № 3. - С. 57-60.

10. Архипкина, Т.Л. Фолиевая кислота и ее роль в репродуктивном здоровье женщин с синдромом поликистозных яичников / Т.Л. Архипкина // Мир медицины и биологии. - 2016. -Т. 12, №1 (55). - С. 9-17.

11. Ашрафян, Л.А. Новая лекарственная стратегия в терапии цервикальных неоплазий / Л.А. Ашрафян // Медицинский оппонент. - 2019. -№ 2 (1). - C. 10-16.

12. Ашрафян, Л.А. Эффективность и безопасность дииндолилметана (суппозитории вагинальные) в лечении цервикальной интраэпителиальной неоплазии / Л.А. Ашрафян, Г.Т. Сухих, В.И. Киселев, И.А. Аполихина, М.А. Пальцев, В.М Друх, И.Н. Кузнецов, Е.Л. Муйжнек // Молекулярная медицина. - 2015. - № 6. - С. 20-25.

13. Байрамова, Г.Р. Заболевания нижних отделов гениталий, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией: радикальное лечение или иммунотерапия? / Г.Р.Байрамова, И.И. Баранов, К.Н. Арсланян, А.С. Амирханян, В.Ф. Чернова // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. - 2017. - №4(18). - С. 13-19.

14. Баранов, А.А. Вакцинопрофилактика заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека: позиции доказательной медицины. Обзор клинических рекомендаций / А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, В.К. Таточенко, Е.А. Вишнева, М.В.Федосеенко, Л.Р. Селимзянова, Д.С. Чемакина, Ю.В. Лобзин, С.М. Харит, Н.И. Брико, П.Д. Лопухов, Г.Т. Сухих, Е.В. Уварова, В.Н. Прилепская, В.Г. Поляков, М.А. Гомберг, В.И. Краснопольский, Н.В. Зароченцева, М.П. Костинов, Л.Д. Белоцерковцева, А.А. Мельников, Л.Р. Батыршина // Вопросы современной педиатрии. - 2017. - №2. - С.107-117.

15. Бахидзе, Е.В. Возможности оценки прогноза развития преинвазивных неоплазий шейки матки с помощью новейших молекулярно-биологических методов / Е.В. Бахидзе, И.В Берлев, П.А. Архангельская, А.В. Малек // Вопросы онкологии. - 2016. - № 3. - С. 397-400.

16. Бебнева, Т.Н. Современные аспекты дифференциального подхода к ведению беременных, отягощенных цервикальными интраэпителиальными неоплазиями / Т.Н. Бебнева, Л.В. Покуль // Трудный пациент. - 2018. - № 1-2. - С. 22-27.

17. Боровиков, И.О. Коррекция нарушений цитобиохимических процессов в слизистой шейки матки при цервикальной интраэпителиальной неоплазии / И.О. Боровиков, Е.Э. Герасименко, Х.И. Горринг // РМЖ. Мать и дитя. - 2018. - Т. 1, № 2. - С. 108-111.

18. Бурова, Н.А. Возможности коррекции хронических заболеваний гениталий, ассоциированных с ВПЧ / Н.А. Бурова // Вестник последипломного медицинского образования/ - 2015. - № 4. - С. 49-50.

19. Вереникина, Е.В. Оценка сpg-метилирования генов аре и р16 у пациенток с диагностированным раком яичников / Е.В. Вереникина, А.П. Меньшенина, М.Л. Адамян, А.Ю. Арджа, М.М. Кечерюкова // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - №4 . - С. 70.

20. Воробьев, А.В. Общие вопросы скрининга / А.В. Воробьев, А.Э. Протасова // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11, №2. - С. 53-59.

21. Гизингер, О. А. Вирус папилломы человека: патогенез и коррекция иммунных нарушений / О.А. Гизингер, В.Е. Радзинский // Доктор.Ру. - 2021. - Т. 20, № 6. - С. 80-86.

22. Громова, О.А. О новых тенденциях в нутрициальной поддержке беременности / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, Н.К. Тетруашвилли, О.А. Лиманова // Акушерство и гинекология. - 2018. - №1. - С. 21-28.

23. Громова, О.А. Циклическая микронутриентная терапия расстройств менструаций у подростков и молодых женщин / О.А. Громова, Е.В Уварова, Е.Ю. Лисицына, И.Ю. Торшин, О.А. Лиманова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2018. - №2. - С. 27-39.

24. Дакетт, Д. Javascript и jQuery. Интерактивная веб-разработка. — М., 2017. — 640 с. — ISBN 978-5-699-80285-2.

25. Димитриади, Т.А. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России / Т.А. Димитриади, О.И. Кит, Д.В. Бурцев // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. - 2017. - №4-2 (196-2). - С.26-32.

26. Ершов, В.А. Продукция белков L1 и NuMA1 вируса папилломы человека при цервикальной интраэпителиальной неоплазии / В.А. Ершов, А.С. Лисянская, Г.М. Манихас // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. - 2019. -Т. 26, № 2. - С. 18-27.

27. Жаркин, Н.А. Эффективность комплексной терапии пациенток с хроническим цервицитом, ассоциированным с папилломавирусной инфекцией / Н.А. Жаркин, Н.А. Бурова, Е.В. Лемякина // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2015. - № 2 (46). - С. 41-44.

28. Жук, С.И. Роль иммуногистохимического исследования в диагностике цервикальной интраэпителиальной неоплазии разной степени тяжести / С.И Жук, О.А. Таран, А.Н Кошмианская, Т.В. Лобастова // Здоровье женщины. - 2016. - № 7. - С. 138-140.

29. Зардиашвили, М.Д. Клинико-диагностическое и прогностическое значение маркеров цервиковагинальной жидкости при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01/ Зардиашвили Мака Джемаловна. -М., 2018. - 26 с.

30. Заридзе, Д.Г. Рак шейки матки и другие ВПЧ ассоциированные опухоли в России / Д.Г. Заридзе, Д.М. Максимович, И.С. Стилиди // Вопросы онкологии. - 2020. - Т.66 №4. - С. 325- 335.

31. Зароченцева, Н.В. Джиджихия Л.К., Набиева В.Н. Эффективность вакцинации против ВПЧ в профилактике рецидивов цервикальных интраэпителиальных неоплазий после эксцизионных методов лечения / Н.В. Зароченцева, Л.К. Джиджихия, В.Н. Набиева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2021; - Т.44, №20. - С. 38-44.

32. Зароченцева, Н.В. Инновационные возможности кольпоскопии в диагностике предраковых заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста / Н.В. Зароченцева, Л.К. Джиджихия // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. - 2018. - №1 (19). - С. 77-89.

33. Зароченцева, Н.В. Международные и отечественные результаты вакцинопрофилактики рака шейки матки и ВПЧ-ассоциированных заболеваний / Н.В. Зароченцева, Ю.М. Белая, Л.К. Джиджихия // Доктор.Ру. -2018. - №2 (146). - С. 52-58.

34. Ибрагимова, М.К. Физический статус вируса папилломы человека в прогнозе рецидивирования цервикальных интраэпителиальных неоплазий различной степени тяжести / М.К. Ибрагимова, О.Н. Чуруксаева, В.А. Бычков, М.М. Цыганов, И.В Дерюшева, О.В Шпилева, Л.А. Коломиец Н.В. Литвяков // Сибирский онкологический журнал. - 2018. - Т. 17, № 6. - С. 70-77.

35. Камилова, И.К. Коррекция фолатного статуса - проблемы и перспективы в Российской Федерации / И.К Камилова, О.П. Миклин, О.В.

Гудзь, А.А. Зинченко // Акушерство и гинекология: новости мнения, обучение. - 2019. - Т.7, №3. - С. 120-129.

36. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению в 2021 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 239 с.

37. Карева, Е.Н. Тетрагидрофолат: роль в прегравидарной подготовке и ведении беременности / Е.Н. Карева, Л.А. Зорина, М.В. Судницына // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2019. -№7(2). - С. 59-63.

38. Кира, Е.Ф. Оптимизация скрининга инфекций влагалища, ассоциированных с вирусами папилломы человека / Е.Ф. Кира, К.Е. Семенова, М.В. Боброва, А.А. Белякова, Н.А. Гасилова // Акушерство и гинекология. -2018. - № 8. - С. 167-173.

39. Киселев, В.И. Эпигенетика в гинекологии и онкогинекологии: WIF и реальность / В.И. Киселев, Е.Л. Муйжнек, Л.А. Ашрафян, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. - 2018. - №1 (19). -С. 18-26.

40. Киселев, В.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы /

B.И. Киселев, О.И. Киселев // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т.2, №4. -

C.31-38.

41. Клинышкова, Т.В. Течение цервикального предрака в условиях персистирующей папилломавирусной инфекции / Т.В. Клинышкова, М.С. Буян // Мать и дитя в Кузбассе. - 2018. - № 1. - С. 77-80.

42. Комплексная борьба с раком шейки матки. Краткое практическое руководство. Всемирная организация здравоохранения. - 2010. -278 с.

43. Кононова, И.Н. Микробиоценоз влагалища у пациенток с ВПЧ-ассоциированными и ВПЧ-негативными цервикальными

интраэпителиальными неоплазиями / И.Н. Кононова, Е.С Ворошилина, Д.Л. Зорников., А.Г. Малыгин // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2015. - № 1. - С. 22-26.

44. Короленкова, Л.И. Влияние ВПЧ-тестирования и получения эндоцервикального образца для цитологического исследования на повышение эффективности ранней диагностики и скрининга предраковых поражений (СШ2-3) и начальных форм рака шейки матки / Л.И. Короленкова, Г.В. Лешкина // Онкогинекология. - 2022. - № 4(44). - С. 53-59.

45. Короленкова, Л.И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и ранние формы рака шейки матки: клинико-морфологическая концепция цервикального канцерогенеза / Л.И. Короленкова. - Москва: [б. и.], 2017. - 300 с.

46. Кудинова, Е.Г. Дефицит витаминов и микронутриентов и особенности репродуктивного здоровья у женщин / Е.Г. Кудинова // РМЖ. Мать и дитя. - 2022. -№ 5 (3). - С. 182-187.

47. Кудинова, Н.Н. Заболеваемость женщин миомой матки в сочетании с аденомиозом и пути их профилактики с учетом медико-социальных факторов риска: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.02.03 / Кудинова Наталья Николаевна. - Воронеж, 2014. - С. 24

48. Кузнецова, И.В. Роль преконцепционной эндотелиальной дисфункции в развитии акушерских осложнений / И.В. Кузнецова // Медицинский алфавит. - 2019. - №1 (1). - С. 53-58.

49. Кузнецова, И.В. Фолиевая кислота и ее роль в женской репродукции / Гинекология. - 2014. - №4. - С. 17-23.

50. Кузьмицкая, Е.В. Возможности персонализированного подхода к пациенткам с цервикальной дисплазией В Ростовской области / Е.В. Кузьмицкая, Т.Ю. Быковская, Р.А. Тлепцеришев, В.А. Сазонова // Евразийский союз ученых. - 2016. - № 28-1. - С. 36-38.

51. Кузьмицкая, Е.В. Оптимизация прогнозирования и тактики ведения пациенток с плоскоклеточной цервикальной интраэпителиальной

неоплазией легкой степени: : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Кузмицкая Екатерина Владимировна. - Волгоград, 2015. - С. 29.

52. Ларина, Т.Н. Фолатный цикл: патогенетические механизмы осложнений беременности (литературный обзор) / Т.Н. Ларина, С.В. Супрун // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2018. - №70. - С.113-120.

53. Леваков, С.А. Распространенность и факторы риска цервикальных интраэпителиальных неоплазий / С.А. Леваков, Н.А. Шешукова, Л.С. Дабагян // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2017. -Т. 16, № 5. - С. 94-100.

54. Леваков, С.А. Этиология и патогенез цервикальных интраэпителиальных неоплазий (обзор зарубежной литературы) / С.А. Леваков, Н.А. Шешукова, Л.С. Дабагян // Медицинский совет. - 2015. - № 17. - С. 149-150.

55. Майорова, В.О. Частота инфицирования вирусом папилломы человека при цервикальной интраэпителиальной неоплазии и раке шейки матки [Электронный ресурс] / В.О. Майорова, Р.М. Смолякова, Е.М. Шпадарук // Сахаровские чтения 2016 года: экологические проблемы XXI века : материалы 16-й международной научной конференции 19-20 мая 2016 г., г. Минск, Республика Беларусь под ред. С. А. Маскевича, С. С. Позняка, Н. А. Лысухо. - Минск : МГЭИ им. А. Д. Сахарова БГУ, 2016. - С. 83-84. Режим доступа: https://eHb.bsu.by/bitstream/123456789/168490/1/saharovskie-chteniya-2016-83-84.pdf

56. Марковский, А.В. Молекулярно-генетические и сывороточные маркеры нарушений фолатного обмена у больных пролиферативными заболеваниями и раком молочной железы / А.В. Марковский, Н.Н. Страмбовская, П.П. Терешков // Сибирский онкологический журнал. - 2017. -Т. 16, № 2. - С. 50-55.

57. Марковский, А.В. Полиморфизм генов фолатного обмена и злокачественные новообразования / А.В. Марковский // Забайкальский медицинский вестник: электронный журнал. - 2018. - № 1. - С. 164-171.

58. Мзарелуа, Г.М. Распространённость типов ВПЧ у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями различной степени тяжести / Г.М. Мзарелуа, Н.М. Назарова, М.Е. Некрасова, Е.Г. Сычева, О.В. Бурменская, Н.Л. Стародубцева, А.В. Асатурова, Г.Н. Хабас, С.В. Павлович // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 4. - С. 94-100.

59. Минкина, Г.Н. Возможности вакцинопрофилактики в ликвидации рака шейки матки: достижения и перспективы / Г.Н. Минкина // Акушерство и гинекология. - 2018. - №8. - С. 40-45.

60. Минкина, Г.Н. Достижения и перспективы вакцинопрофилактики папилломовирусной инфекции и ассоциированных заболеваний / Г.Н. Минкина // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2020.

- № 2. - С. 110-118.

61. Назарова, М.Н. Влияние эпигенетических механизмов на развитие доброкачественных образований кожи и слизистых, вызванных вирусом папилломы человека / М.Н. Назарова, В.И. Киселев, С.А. Масюкова, А.А. Полозников, И.О. Бабкина, С.Н. Ахтямов // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2017. -№2. - С. 106-106.

62. Назарова, Н.М. ВПЧ и ассоциированные с ним заболевания шейки матки у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции: лечебно-диагностическая тактика при аномальных результатах цитологии / Н.М. Назарова, К.И. Гусаков, Е.Г. Сычева // Медицинский совет. - 2019. - № 7.

- С. 34-38.

63. Назарова, Н.М. ВПЧ-ассоциированные заболевания у женщин и мужчин: клинические и практические аспекты / Н.М. Назарова, В.Н. Прилепская, К.И. Гусаков, Е.Г. Сычева // Медицинский оппонент. - 2018. - № 4. - С. 22-29.

64. Об утверждении региональной программы "Борьба с онкологическими заболеваниями (Ростовская область): постановление Правительства Ростовской области от 19.06.2019 № 413 [Электронный ресурс]:

электронный фонд нормативных и правовых документов. - Режим доступа: https://docs.cntd.ru/document/553386717.

65. Озолиня, Л.А. Гипергомоцистеинемия и репродуктивная функция / Л.А. Озолиня, И.А. Лапина, О.Ю. Игнатченко, Е.В. Дворецкая, А.А. Колтунова // Вестник РГМУ. - 2010. - №4. - 46-49.

66. Патент № 2766719 С1, Российская Федерация, МПК G01N 33/52, А61В 10/00. Способ прогнозирования прогрессии цервикального плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени на фоне папилломавирусной инфекции / В.Г. Ануфриева, Е.Ю. Лебеденко, О.В. Гайда // Заявка № 2021127672, 20.09.2021; Опубл. 15.03.2022, Бюллетень №8. - 10 с.

67. Полатова, ДШ. Основные моллекулярные механизмы канцерогенеза, индуцированного вирусом папилломы человека / Д.Ш. Полатова, А.Ю. Мадаминов // Злокачественные опухоли. - 2021. - Т.11, №4. -С. 39-47.

68. Прилепская, В.Н. Вакцинация против ВПЧ-ассоциированных заболеваний и рака шейки матки теоретические и практические аспекты / В.Н. Прилепская, М.Д. Зардиашвили, Ю.С. Хлебкова, М.Е. Некрасова // Медицинский совет. - 2016. - № 12. - С. 120-125.

69. Прилепская, В.Н. Возможности диагностики и лечения заболеваний шейки матки / В.Н. Прилепская, Е.А. Коган, Д.Ю. Трофимов // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 9. - С. 90-96.

70. Протасова, А.Э. Социально-демографические и клинико-морфологические особенности распространенных форм инвазивного рака шейки матки / А.Э. Протасова, В.А. Лященко // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2021. - Т. 17, № 2. - С. 93-99.

71. Профилактика рака шейки матки: руководство для врачей / Сухих Г. Т. и др. ; под ред. Г. Т. Сухих и В. Н. Прилепской. - 3-е изд., перераб. и доп. - Москва : МЕДпресс-информ, 2012. - 192 с.

72. Радзинский, В.Е. Индукторы интерферонов в комплексной терапии заболеваний шейки матки при персистирующей папилломавирусной

инфекции / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, Н.В. Буянова, Е. В. Зыков // . -2018. - № 1. - С. 121-126.

73. Резолюция совета экспертов "папилломавирусная инфекция: обзор накопленного опыта в решении мультидисциплинарной проблемы" // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2018. - №6 (103). - С. 109-113.

74. Роговская, С.И. Организационные вопросы профилактики рака шейки матки в России / С.И. Роговская, И.П. Шабалова, Г.Э. Улумбекова, Л.И. Короленкова, Т.Н. Бебнева, А.Е. Гущин, Е.Ф. Кира, Н.И. Кондриков, И.Н. Кононова, А.В. Ледина, Г.В. Лешкина, Н.В. Мингалева, О.А. Могиревская, Н.М. Подзолкова, Н.Ю. Полонская, В.В. Смирнов, С.В. Фириченко, О.Ю. Шипулина // ОРГЗДРАВ: Новости. Мнения. Обучение. Вестник ВШОУЗ. -2021. - №4 (26). - С. 16-31.

75. Роговская, С.И. Стоп, предрак! Обзор российских клинических рекомендаций 2017 года «Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции про- филактики рака». Полная версия : информационный бюллетень / С.И. Роговская, И.Д. Ипастова. - М. : Редакция журнала StatusPraesens, 2018. - 20 с.

76. Рымашевский, А.Н. Лимфоэпителиомоподобная карцинома шейки матки / А.Н. Рымашевский, А.Е. Волков, В.В. Волошин, С.С. Тодоров, И.В. Берлев, И.Н. Борщенко // Акушерство и гинекология. - 2022. - № 11. - С. 180-186.

77. Сазонова, В.А. Новые факторы риска развития легкой ВПЧ-ассоциированной интраэпителиальной неоплазии шейки матки / В.А. Сазонова, Е.В. Кузьмицкая, А.Ф. Михельсон, Е.Ю. Лебеденко // Евразийский союз ученых. - 2015. - № 8-2. - С. 47-49.

78. Сидорова, Ю.Д. Оценка содержания гомоцистеина у женщин с симптомной миомой матки / Ю.Д. Сидорова, Л.Ю. Давидян, А.Ю. Богдасаров // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2022. - №3. - С. 61-72.

79. Синчихин, С.П. Что нужно знать пациентке о вирусе папилломы человека и раке шейки матки? / С.П. Синчихин, Л.В. Степанян // Гинекология. - 2021. - Т. 23, № 1. - С. 83-87.

80. Сметанина, С.В. Аспекты организации скрининга рака шейки матки / С.В. Сметанина // Новости клинической цитологии России. - 2021. -№2. - С. 12-18.

81. Солопова, А.Г. Эпигенетические аспекты реабилитации онкогинекологических больных / А.Г. Солопова, Д.В. Блинов, С.В. Демьянов, Г.В. Демьянов, Е.Е. Ачкасов, А.Ю. Власина, Л.Н. Санджиева, Д.М. Ампилогова // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2022. - Т. 15, № 2. - С. 294-303.

82. Суламанидзе, Л.А. Результаты ВПЧ-типирования аногенитальной области у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями различной степени тяжести / Л.А. Суламанидзе, Н.М. Назарова //Актуальные проблемы медицины и биологии. - 2018. - Т. 1, № 1. - С. 31-36.

83. Сухих, Г.Т. Исследование эффективности и безопасности препарата на основе дииндолилметана у пациентов с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (СШ1-2) / Г.Т Сухих, Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев, И.А. Аполихина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 9. -С. 91-98.

84. Сухих, Г.Т. Метилирование гена WIF-1 при цервикальных плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях / Г.Т. Сухих, Л.А. Ашрафян, Г.Р. Байрамова, И.О Бабкина, В.Ф. Чернова, А.И. Осипьянц, Е.А. Коган // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 5. - С. 114-123.

85. Ткаченко, Л.В. Заболевания, ассоциированные с вирусом папилломы человека: от понимания этиопатогенеза к профилактике и рациональной тактике ведения / Л.В. Ткаченко, Н.И. Свиридова, И.А. Гриценко, С.Г. Шишиморова, С.Н. Максимов, И.А. Делеске // Медицинский алфавит. - 2021. - № 8. - С. 25-31.

86. Ткаченко, Л.В. Иммунологическое обоснование комплексной терапии пациенток с ВПЧ-ассоциированной цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени / Л.В. Ткаченко, Н.И. Свиридова, Т.В. Складановская, И.А. Гриценко, С.Г. Шишиморова // Медицинский совет. - 2022. - Т. 16, № 5. - С. 118-127.

87. Тороповский, А.Н. Современные методы диагностики и скрининга рака шейки матки / А.Н. Тороповский, О.Н. Павлова, Д.А. Викторов // Вестник медицинского института «Реавиз»: реабилитация, врач и здоровье. -2019. - №4. - С. 52-65.

88. Улитин, И.Б. Бактериальный вагиноз как кофактор развития интраэпителиальных неоплазий / И.Б. Улитин, Г.А. Бовыкина, Е.П. Улитина // Research'n Practical MediCINe Journal. - 2018. - № Спецвып. 1. - С. 83-84.

89. Хамидуллина, Э.Ф. Исходы беременности у женщин с гипергомоцистеинемией и доброкачественными опухолями матки / Э.Ф. Хамидуллина, Л.Ю. Давидян // Аспирантский вестний Поволжья. - 2019. -№19. - С. 30-38.

90. Хамидуллина, Э.Ф. Особенности течения беременности у женщин с миомой матки и гипергомоцистеинемией / Э.Ф. Хамидуллина, Л.Ю. Давидян // Медицинский совет. - 2020. - №3. - С. 16.

91. Хлебкова, Ю.С. Оценка диагностической ценности маркеров раннего выявления и прогнозирования прогрессии диспаастических процессов шейки матки на основании изучения экспрессии некоторых белков наружной митохондриальной мембраны / Ю.С. Хлебкова, П.А. Вишнякова, Ш.М. Погосян, М.Ю. Высоких, Е.А. Межевитинова, В.Н. Прилепская // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 11. - С. 65-69.

92. Хоперская, О.В. Диагностические маркеры персистенции вируса папилломы человека и прогрессии цервикальной интраэпителиальной неоплазии / О.В. Хоперская, Е. В. Енькова, Е.В. Киселева, С.В. Шамарин, Е.Я. Сенцова // Медицинский совет. - 2021. - № 21-1. - С. 242-248.

93. Хоперская, О.В. Скрининг рака шейки матки: акцент на предиктивности / О.В. Хоперская // Тезисы IV Общероссийской научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Оттовские чтения». -Москва, 2022. - C. 51-52.

94. Чернова, В.Ф. Диагностика плоскоклеточных интраэпителиальных поражении и рака шейки матки на основании количественной оценки экспрессии микроРНК / В.Ф. Чернова, В.Н. Карнаухов, Г.Р. Байрамова, Е.А. Коган, Г.М. Мзарелуа, А.В. Казаченко, Д.Ю. Трофимов, В.Н. Прилепская, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 9. - С. 78-84.

95. Шаргородская, А.В. Цервициты, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией: прогнозирование и выбор тактики ведения пациенток / А.В. Шаргородская, Т.Н. Бебнева // РМЖ. Мать и дитя. - 2019. - № 2. - С. 143-147.

96. Юлдашева, Д.Ю. Отягощающие факторы, способствующие персистированию ВПЧ у женщин с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями / Д.Ю. Юлдашева, У.Ж. Аскарова, Г.А. Ахмедова // Биология и интегративная медицина. - 2017. - № 2. - С. 55-63.

97. Abe, I. Folate-deficiency induced cell-speci- fic changes in the distribution of lymphocytes and granulocytes in rats / I. Abe, .Shirato, . Hashizume et al // Environmental Health and Preventive MediCINe. - 2013. - N 18. - P. 78-84.

98. Adams, T.S. Clinical management of women presenting with field effect of HPV and intraepithelial disease / T.S. Adams, N.. Mbatani // Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. - 2018. - Vol. 47. - P. 86-94.

99. Ва^^ Н.М. Evidence of human papillomavirus vacCINe effectiveness in reduCINg genital warts: an analysis of California public family planning administrative claims data, 2007-2010 / Н.М. Ва^^ G. Wright, J. Сhоw // American Journal of Public Health. - 2012. - Vol 102(5). - P. 833-838.

108. Fernandez-MontoH, M.E. Long-term predictors of residual or recurrent cervical intraepithelial neoplasia 2-3 after treatment with a large loop excision of the transformation zone: a retrospective study / M.E. Fernandez-MontoH, S. Tous, G. Medina, M. Castellanau, A. Garcia-Tejedor, S. de Sanjose // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. -2020. - N 127(3). - P. 377-387.

109. Ferrari, A. Association of folate and vitamins involved in the 1-carbon cycle with polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene (MTHFR) and global DNA methylation in patients with colorectal cancer / A. Ferrari, G.T. Torrezan, D.M. Carraro, S. Aguiar Junior // Nutrients. - 2019. - Vol.11 (6). - P. E1368.

110. Folate supplements are sometimes recommended to reduce the small possible increased risk of breast cancer associated with alcohol use [электронный ресурс]. - Режим доступа: https://.breastcancer.org/managing-life/diet-nutrition/dietary-supplements/known/folic-acid/

111. Franco, C.N. Simplifying the B Complex: How Vitamins B6 and B9 Modulate One Carbon Metabolism in Cancer and Beyond / C.N. Franco, L.J. Seabrook, S.T. Nguyen, J.T. Leonard, L.V. Albrecht / Metabolites. - 2022. - N 12. -P. 961.

112. GP15-A3: Cervicovaginal Cytology Based on the Papanicolaou Technique; Approved Guideline—Third Edition (Clinical and Laboratory Standards Institute). - Vol. 28. - N 28.

113. Hartmann, N. Riboflavin metabolism variation among clinical isolates of streptococcus pneumoniae results in differential activation of mucosal-associated invariant T cells / N. Hartmann, C. McMurtrey, M.L. Sorensen, M.E. Huber et al. // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2018. - Vol. 58. - P. 767-776.

114. Hearnden, V. Oral human papillomavirus infection in England and assotiated risk factors: a case-control study / V. Hearnden, C. Murdoch, K. D'Apice, S. Dutie et al// BMJ Open. - 2018. - V 8(5). - P. e022497.

115. Johannsen, E. Epigenetics of human papillomaviruses / E. Johannsen, P.F. Lambert // Virology. - 2013. - N 445 (1-2). - P. 205-212.

116. Kim, Y. Folate and Cancer: a tale of Dr. Jekyll and Mr. Hyde? / Y. Kim // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2018. - 107. - P. 139-142.

117. Kono, T. Genomic Instability and DNA Damage Repair Pathways Induced by Human Papillomaviruses / T. Kono, L. Laimins // Viruses. - 2021. - N 13(9). - 1823.

118. Leval, A. Quadrivalent human papillomavirus vacCINe effectiveness: a Swedish national cohort sfudy / A. Leval, E. Herweijer, A. Ploner et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 2013. - Vol. 105 (7). - P. 469-74.

119. Liu, M.C. Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA / M.C. Liu, G.R. Oxnard, E.A. Klein, C. Swanton , M.V. Seiden, CCGA Consortium // Annals of Oncology. -2020. - N 31(6). - P. 745-759.

120. Luttmer, R. FAM19A4 methylation analysis in self-samples compared with cervical scrapes for detecting cervical (pre)cancer in HPV-positive women / R. Luttmer, L.M. de Strooper, M.G. Dijkstra et al. // British Journal of Cancer. - 2016. - N 115 (5). - P. 579-587.

121. Matsuyama, M. Analysis of epigenetic aging in vivoand in vitro: Factors controlling the speed and direction / M. Matsuyama, A. Soraas, S. Yu et al // Experimental Biology and MediCINe. - 2020. - N 247 (17). - P. 1543-1551.

122. Medina, M. Roles of homocysteine in cell metabolism: old and new functions / M. Medina, J.L. Urdiales, M.I. Amores- Sánchez // European Journal of Biochemistry // - 2001. -Vol. 286. - P. 3871-3882.

123. Murphy, M.M. The pregnancy-related decrease in fasting plasma homocysteine is not explained by folic acid supplementation, hemodilution, or a decrease in albumin in a longitudinal study / M.M. Murphy, J.M. Scott, J.M. McPartlin, J.D. Fernandez-Ballart // The American Journal of Clinical Nutrition. -2002. - N 76. - P. 614-619.

124. Ni, J. Association between the MTHFR C677T polymorphism, blood folate and vitamin B12 deficiency, and elevated serum total homocysteine in healthy individuals in Yunnan Province, China / J. Ni, L. Zhang, T. Zhou, .J. Xu, J.L. Xue, N.Cao, X. Wang // Journal of the Chinese Medical Association. - 2017. - N 80 (3). -P. 147-153.

125. Panprathip, P. Low folate status, and MTHFR 677C > T and MTR 2756A > G polymorphisms associated with colorectal cancer risk in Thais: a case-control study / P. Panprathip, S. Petmitr, R. Tungtrongchitr, J. Kaewkungwal, K. Kwan-bunjan // Nutrition Research. - 2019. - N 72. - P. 80-91.

126. Papanikolaou, G.N. A new procedure for stayning vaginal smears / G.N. Papanokolaou // Science. - 1942. - N 95 (2469). - P. 438-439.

127. Papanikolaou, G.N. Diagnosis of Uterine Cancer by the Vaginal Smear / G.N. Papanikolaou, .F. Traut. - New York: The Commonwealth Fund, 1943.

128. Pappa, K.I. Novel structural approaches concerning HPV proteins: Insight into targeted therapies for cervical cancer (Review) / K.I. Pappa, G. Kontostathi, V. Lygirou, J. Zoidakis, N.P. Anagnou // Oncology Reports. - 2018. -N 39 (4). - P. 1547-1554.

129. Pieroth, R. Folate and Its Impact on Cancer Risk/ R. Pieroth, S. Paver, S. Day, C. Lammersfeld // Current Nutrition Reports. - 2018. - N 7. - P. 7084.

130. Pimple, S. Global strategies for cervical cancer prevention / S. Pimple, G.Mishra, S. Shastri // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. -2016. - Vol. 28(1). - P. 4-10.

131. Pratap, P.D. Hyperhomocysteinemia and Risk of Cervical Cancer / P.D. Pratap, S.T. Raza, S. Pratap, M. Rajput // Nutritional Management and Metabolic Aspects of Hyperhomocysteinemia. - 2021. - P. 115-123. DOI: 10.1007/978-3-030-57839-8_9.

132. Pu, . Optical quantitative pathology of cervical intraepithelial neoplasia in human tissues using spatial frequency analysis / . Pu, J. Jagtap, A. Pradhan, R.R Alfano // Journal of Biophotonics. - 2015. - Vol. 8(3). - P. 233-238.

133. Ramos, I.R. Raman spectroscopy for cytopathology of exfoliated cervical cells / I.R. Ramos, A.D. Meade, O. Ibrahim, .J. Byrne, M. McMenamin, M. McKenna, A. Malkin, F.M. Lyng // Faraday Discuss. - 2016. - Vol. 187. - P. 187198.

134. Rebolj, M. Differential Detection of Human Papillomavirus Genotypes and Cervical Intraepithelial Neoplasia by Four Commercial Assays / M. Rebolj, J. Bonde, S. Preisler, D. Ejegod, C. Rygaard, E. Lynge // Journal of Clinical Microbiology. - 2016. - Vol. 54(11). - P. 2669-2675.

135. Robinson, .R. Long-Term Follow-Up of HIV-infected Women with Cervical Dysplasia / .R.Robinson // AIDS Patient Care STDS. - 2015. - Vol. 29(10). - P. 517-518.

136. Sanderson, S.M. Methionine Metabolism in Health and Cancer: A Nexus of Diet and Precision MediCINe / S.M. Sanderson, X. Gao, Z. Dai, J.. Locasale // Nature Reviews Cancer. - 2019. -N 19. - P. 625-637.

137. Sano, D. The molecular mechanism of human papillomavirus-induced carCINogenesis in head and neck squamous cell carCINoma / D. Sano, N. Oridate // International Journal of Clinical Oncology. - 2016. - N 21 (5). - P. 819826.

138. Santesso, N. Systematic reviews and meta-analyses of benefits and harms of cryotherapy, LEEP, and cold knife conization to treat cervical intraepithelial neoplasia / N. Santesso, R.A. Mustafa, . Wiercioch, R. Kehar, S. Gandhi, . Chen et al. // International Journal og Gynecology & Obstetrics. - 2016. -Vol. 132(3). - P. 266-271.

139. Schejter, E. HPV test screening for the detection of precancerous cervical lesions and cervical cancer / E. Schejter, J. Segal // Harefuah. - 2018. - Vol. 157(11). P. 704-706.

140. Shimada, C. Cervical laser vaporization for women with cervical intraepithelial neoplasia-3 / C. Shimada, . Todo, . Yamazaki, S. Minobe, . Kato // Japanese Journal of Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 49(5). - P. 447-451.

141. Shulpekova, . The Concept of Folic Acid in Health and Disease / . Shulpekova, V. Nechaev, S. Kardasheva, A. Sedova, A. Kurbatova, E. Bueverova, A. Kopylov, K. Malsagova, J.C. Dlamini, V. Ivashkin / Molecules. - 2021. - N 26 (12). - P. 3731.

142. Siegler, E. Low-Risk Human Papillomavirus Types in Cervical Intraepithelial Neoplasia 2-3 and in Invasive Cervical Cancer Patients / E. Siegler, . Reichman, N. Kugelman, L. Mackuli, O. Lavie, L. Ostrovsky et al. // Journal of Lower Genital Tract Disease. - 2019. - Vol. 23 (4). P. 248-252.

143. Soto, D. Epigenetic Alterations in Human Papillomavirus-Associated Cancers / D. Soto, C. Song, M.E. McLaughlin-Drubin // Viruses. - 2017. - N 9 (9). - P. 248.

144. Stout, N.L. A systematic review of rehabilitation and exercise recommendations in oncology guidelines / N.L. Stout, D. Santa Mina, K.D. Lyons, K. Robb, J.K. Silver // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2021. - N 71 (2). - P. 149-175.

145. Sun, J.. New challenges to the treatment of cervical intraepithelial neoplasia/ J. Sun // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. - 2016. - Vol. 38 (7). - P. 556-557.

146. Sun, . . Changes in Dietary Intake of Methionine, Folate/Folic Acid and Vitamin B12 and Survival in Postmenopausal Women with Breast Cancer: A Prospective Cohort Study / . Sun, J.. Fowke, X. Liang, K. Mozhui, S. Sen, . Bao, B. Liu, L.G. Snetselaar, R.B. Wallace, A.. Shadyab; N. Saquib, T.-.D. Cheng, K.C. Johnson // Nutrients. -2022. N 14. - P. 4747.

147. Tainio, K. Clinical course of untreated cervical intraepithelial neoplasia grade 2 under active surveillance: systematic review and meta-analysis / K. Tainio, A. Athanasiou, K.A.O. Tikkinen, R. Aaltonen, J. Cárdenas, Hernándes et al.// The BMJ. - 2018. - Vol. 360. - P. k499.

148. Tian, S. Polymorphic variants conferring genetic risk to cervical lesions support GSTs as important associated loci / S. Tian, X. Yang, L. Zhang, J. Zhao, M. Pei, . Yu, T. Yang // MediCINe (Baltimore). - 2019. - Vol. 98 (41). - P. e17487.

149. Tu, . Is folic acid safe for non-muscle-invasive ^bladder cancer patients? An evidence-based cohort study/ . Tu, C.P. Dinney, . Ye, .B. Grossman, S.P. Lerner, X. Wu // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2018. - N 107. -P. 208-216.

150. Van de Wijgert, J...M. Human papillomavirus infection and cervical dysplasia in HIV-positive women: potential role of the vaginal microbiota / J...M. Van De Wijgert, A.C. Gill, A. Chikandiwa, M.C. Verwijs, .A. Kelly, T. Omar et al.// AIDS. - 2019. - Vol. 34 (1). - P. 115-125.

151. Verhoef, V.M. Triage by methylation-marker testing versus cytology in women who test HPV-positive on self-collected cervicovaginal specimens (PROHTECT-3): A randomised controlled non-inferiority trial / V. M. Verhoef et al. // The Lancet Oncology. - 2014. - N 15 (3). - P. 315-322.

152. Yang, Q. Epigenetics in ovarian cancer: premise, properties, and perspectives / Q. Yang, .Yang, N. Zhou, et al. // Molecular Cancer. - 2018. - N 17 (1). - P. 109.

153. Yin, A. JAM3 methylation status as a biomarker for diagnosis of preneoplastic and neoplastic lesions of the ^cervix / A. Yin, Q. Zhang, X. Kong, L. Jia, Z. Yang, L. Meng, L. Li, X. Wang, . Qiao, N. Lu, Q. Yang, K. Shen, B. Kong // Onkotarget. - 2015. - N 6 (42). - P. 44373-44387.

154. Zhang, D. Elevated homocysteine level and folate deficiency associated with increased overall risk of carCINogenesis: meta-analysis of 83 case-control studies involving 35,758 individuals / D. Zhang, X. Wen, .Wu, . Gou, . Cui // Public Library of Science. - 2015. - N 10 (5). -P. e0123423.

155. Zhang, L. Detection of Host Cell Gene/HPV DNA Methylation Markers: A Promising Triage Approach for Cervical Cancer / L. Zhang, . Tan, . Yang, S. Zhang, . Day // Fronties in Oncology. - 2022. - P. 831949.