Дифференцированный подход к ведению пациенток с вторичной аменореей с учетом маркеров регуляции костного и жирового обмена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Сметник, Антонина Александровна

• Сметник, Антонина Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Сметник, Антонина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. РОЛЬ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ, БЕЛКОВ-РЕГУЛЯТОРОВ КОСТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ И ЖИРОВОЙ ТКАНИ В

СОСТОЯНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ (обзор литературы)

1.1 Костная ткань и половые гормоны

1.2 Остеоциты и белки-регуляторы костного ремоделирования

1.3 Взаимосвязь костной и жировой ткани

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика обследуемых женщин

3.2 Результаты гормонально-биохимического обследования

3.3 Характеристика минеральной плотности кости у женщин со вторичной аменореей в сравнении с постменопаузой

3.4 Корреляционный анализ

3.50ценка основных белков-регуляторов костного

ремоделирования у женщин со вторичной аменореей

3.6 Математические модели. Диагностические маркеры низкой

МПК у женщин со вторичной аменореей

3.7 Молекулярно-генетические маркеры, ассоциированные с различными состояниями костной и жировой ткани,

у пациенток с дефицитом эстрогенов

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированный подход к ведению пациенток с вторичной аменореей с учетом маркеров регуляции костного и жирового обмена»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

Остеопороз - многофакторное заболевание, характеризующееся низкой минеральной плотностью кости (МПК) и микроархитектурными нарушениями, что приводит к потере прочности костной ткани и увеличению риска переломов [159]. Низкотравматичные переломы являются наиболее важными последствиями остеопороза, приводящими к потере трудоспособности, повышенной заболеваемости и смертности, а также значительным социально-экономическим потерям [8].

По разным данным, среди жителей Европы у одной трети/ половины женщин отмечается хотя бы один остеопоротический перелом в течение жизни [92]. При денситометрическом обследовании в соответствии с критериями ВОЗ остеопороз в Российской Федерации выявлен у 30,5-33,1% женщин в возрасте 50 лет и старше [10].

Уровень эстрогенов в сыворотке крови является наиболее важным определяющим фактором здоровья костей. Большинство исследований костной ткани на фоне дефицита половых гормонов посвящено женщинам в пери- и постменопаузе [1; 3; 13; 17]. Во время менопаузы концентрация эстрадиола в сыворотке крови снижается до 10-15% от пременопаузального уровня. На данном фоне резорбция костной ткани возрастает на 90%, тогда как процессы формирования кости - лишь на 45%, что сопровождается ускоренной потерей костной ткани [46].

Дефицит эстрогенов играет важную роль в снижении МПК не только в постменопаузе, но и у молодых женщин с аменореей. Вторичная гипогонадотропная аменорея и преждевременная недостаточность яичников являются важным фактором риска развития низкой МПК (термин «остеопороз» у женщин в пременопаузе не используется [44]), так как сопровождаются гипоэстрогенией [101].

Вторичная аменорея развивается у 3-5% женщин репродуктивного возраста и встречается в 8-10% в структуре женского бесплодия [136]. Основные

метаболические нарушения у данных пациенток затрагивают некоторые показатели липидного обмена и костный обмен [9; 105; 129]. У большинства женщин с аменореей наблюдаются высокие темпы снижения МПК (от 3 до 14% в год), что сопровождается повышением риска переломов позвоночника и дистальных отделов лучевой кости [101]. Распространенность низкой МПК у пациенток с аменореей по данным различных авторов - достигает 52%; частота низкотравматичных переломов - до 26,5% [2; 4]. Следовательно, эти женщины составляют особую группу риска по развитию низкотравматичных переломов и тяжелого остеопороза после достижения среднестатистического возраста наступления менопаузы [52].

«Золотым стандартом» диагностики постменопаузального остеопороза и низкой МПК у молодых женщин является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (остеоденситометрия). Однако, приборы для данного дорогостоящего исследования доступны лишь в крупных медицинских центрах. Определение биохимических маркеров костного ремоделирования не позволяет диагностировать остеопороз и может быть использовано лишь для динамического наблюдения за эффективностью терапии.

Показано, что в репродуктивном возрасте существует прямая взаимосвязь между костной массой и индексом массы тела (ИМТ), при этом у пожилых людей имеется обратная взаимосвязь между частотой переломов и ИМТ [48]. Действительно, установлено, что жировая и костная ткань имеют взаимосвязи на многих уровнях. Остеобласты (основные клетки, ответственные за процесс костеобразования) и адипоциты костного мозга имеют общий предшественник -мезенхимальную стволовую клетку [21]. В костном мозге адипоциты и их предшественники играют важную роль в регуляции дифференцировки остеобластов за счет экспрессии ароматазы, лептина и ряда других факторов [80]. Жировая ткань синтезирует ряд активных веществ, влияющих на костное ремоделирование. Дефицит эстрогенов приводит к преобладанию направления дифференцировки в адипоциты, что может значительно способствовать потере костной ткани у женщин старшего возраста [107].

Недавние исследования, изучавшие взаимосвязь костной и жировой ткани, выявили, что не только ожирение и дефицит массы тела влияют на кость, но и что костная ткань может также функционировать как эндокринный орган, регулирующий ряд процессов в жировой ткани и энергетический метаболизм. В ответ на воздействие лептина остеобласты увеличивают секрецию остеокальцина - белка, маркера костного обмена, который, согласно современным представлениям, рассматривается как гормон костной ткани [51; 65]. Остеокальцин связан со снижением концентрации глюкозы, что представляет собой «петлю» обратной связи энергетического и костного метаболизма [23]. Современные представления о физиологии костной и жировой ткани, с различными уровнями перекрестной регуляции, привели к предложению оси «костная ткань - жировая ткань» [149].

Таким образом, скелет взрослого человека состоит из метаболически активной костной ткани, которая является не только мишенью для ряда гормонов, но и, согласно новым концепциям, источником гормонов, регулирующих ряд биологических процессов. Более глубокое понимание имеющихся взаимосвязей между костной, жировой тканью и репродуктивной системой может привести к новым представлениям о ряде физиологических и патологических процессов [66].

Традиционно в патогенезе снижения МПК основное внимание исследователей уделялось остеобластам («клеткам-строителям») и остеокластам («клеткам-разрушителям»). За последние несколько лет произошел значительный прогресс в понимании роли остеоцитов в физиологии костной ткани.

Остеоциты являются преобладающим типом клеток костной ткани, составляя 90-95% всех костных клеток, а также наиболее долгоживущими (до 25 лет) [33]. Каждый остеоцит имеет до 50 длинных и разветвленных отростков, которые пронизывают костную ткань через сеть соединяющихся канальцев. Благодаря лакунарно-канальцевой системе, заполняющая их жидкость доставляет гормоны и другие циркулирующие факторы остеоцитам, отражая изменения в биохимических показателях крови. Остеоциты, в свою очередь, за счет отростков достигают капилляры, секретируя в кровоток ряд белков [45]. Указанные свойства

позволяют остеоцитам принимать активное участие практически в каждом этапе управления минеральным обменом в костях, регулируя дифференцировку и функции как остеобластов, так и остеокластов [24].

Исследования последних нескольких лет показали, что остеоциты являются основным источником белка склеростина [138; 139]. Склеростин (продукт гена SÖST) изучался в связи со своей тесной взаимосвязью с процессом формированием костной ткани и МПК. Склеростин является мощным ингибитором процессов образования костной ткани. Он тормозит дифференцировку и минерализацию остеобластов, а также усиливает их апоптоз, блокируя Wnt - сигнальный путь, активирующий остеобластогенез [26].

По данным ряда авторов, главной детерминантой скорости костного ремоделирования в определенном участке костной ткани является отношение лиганда рецептора активатора ядерного фактора kB (RANKL) к остеопротегерину (OPG) [47; 113].

Основная роль RANKL в кости заключается в связывании со своим рецептором RANK и последующей стимуляции активности остеокластов и ингибировании их апоптоза [118]. RANKL также может связываться с рецептором-«ловушкой», OPG, что подавляет стимуляцию RANK и снижает дифференцировку и активность остеокластов в костной ткани [119].

В целом ряде недавних исследований с использованием культур клеток, таргетной аблации остеобластов, а также клеточного фракционирования показано, что остеоциты способны в значительной степени экспрессировать RANKL и OPG, в ответ на различные стимулы [95; 161].

Таким образом, склеростин, RANKL, остеопротегерин являются ключевыми факторами, секретируемыми остеоцитами, в регуляции костной массы [140].

Данные о том, что остеопороз на фоне эстроген-дефицита развивается не у всех женщин, что его распространенность различна у женщин в постменопаузе и в пременопаузе при гипогонадизме указывают на важную роль других факторов в состоянии костной ткани.

Известно, что МПК в значительной степени наследственно обусловлена, и что генетический вклад в ее вариабельность составляет от 50 до 80% [38; 106]. Полагают, что МПК является комплексным фенотипом как результат взаимодействия ряда полиморфизмов различных генов с влияниями окружающей среды, такими как питание, физическая активность и половые гормоны [64].

Значительные усилия были направлены на выявление того, влияют ли варианты генов, значимых для физиологии костной ткани (генов-кандидатов), на риск развития низкой МПК и переломов [157]. В крупномасштабном мета-анализе были выявлены 150 генов-кандидатов и оценены 36 016 SNP в соответствующих локусах. SNP 9 генов (ESR1, LRP4, ITGA1, LRP5, SÖST, SPP1, RANK, OPG, и RANKL) коррелировали с МПК как шейки бедра, так и поясничного отдела позвоночника [40].

Помимо изучения механизмов, лежащих в основе изменений костной ткани, важным является обоснование адекватной патогенетической терапии молодых женщин с аменореей и со сниженной МПК, что особенно актуально в связи с необходимостью в последующем успешной реализации репродуктивной функции у данной категории пациенток.

При аменорее и низкой МПК терапией первой линии является заместительная гормонотерапия (ЗГТ) половыми гормонами в циклическом режиме, обладающая антирезорбтивным эффектом. Однако эффективность ЗГТ доказана для профилактики, но не достаточна для терапии данного состояния, особенно при наличии низкотравматичных переломов в анамнезе [7; 117]. В связи с этим, для профилактики возникновения новых переломов необходим поиск новых методов терапии.

На сегодняшний день «золотым стандартом» терапии постменопаузалыюго остеопороза остаются бисфосфонаты [147]. Однако они имеют противопоказания для женщин репродуктивного возраста и ряд серьезных отрицательных эффектов.

Известно, что бисфосфонаты накапливаются и выделяются из костей на протяжении длительного периода времени (около 10 лет) и могут влиять на оссификацшо скелета плода, как показано на модели крыс [153]. Также

существует большая озабоченность по поводу риска врожденных пороков развития при применении бисфосфонатов у женщин репродуктивного возраста [28].

Знания о функции и регуляции белков, секретируемых остеоцитами, послужили основанием для создания таргетных препаратов для эффективного и безопасного лечения постменопаузалыюго остеопороза: разработаны антитела, способные ингибировать биологическую активность данных молекул [89].

Исходя из вышеизложенного можно заключить, что на протяжении многих лет изучение вопросов физиологии (процесс ремоделирования) и патофизиологии (остеопороз) костной ткани, а также разработка методов терапии остеопороза, в основном, базировалась на модели женщин в постменопаузе, а также на представлениях о главенствующей функции остеобластов и остеокластов в данном процессе.

В свете представлений о том, что не у всех пациенток на фоне дефицита эстрогенов развивается низкая МПК, а также того факта, что распространенность низкой МПК у молодых женщин с дефицитом эстрогенов и в постменопаузе различна, представляется крайне актуальным проведение комплексной оценки факторов, потенциально играющих важную роль в снижении МПК, а именно: роли фактора возраста, характеристик жирового обмена, генетическая предрасположенность (ассоциации полиморфных маркеров ряда генов, кодирующих белки, участвующие в костном, жировом обмене, а также в осуществлении эффектов половых гормонов) у пациенток, проживающих на территории Российской Федерации.

Значительная распространенность низкой МПК у женщин с аменореей, а также низкая доступность своевременного проведения остеоденситометрии всем пациенткам с эстроген-дефицитом, связанная с экономическими факторами и недостаточным техническим обеспечением ряда медицинских учреждений, обуславливают необходимость поиска широкодоступных неинструментальных методов скрининга низкой МПК у женщин со вторичной аменореей, с учетом имеющихся известных факторов риска.

В связи с современными данными о наличии взаимных процессов регуляции костной и жировой ткани, а также репродуктивной системы на различных уровнях, представляется актуальным уточнение данных процессов у женщин с дефицитом эстрогенов.

Новые представления о функции остеоцитов позволяют по-другому взглянуть на физиологию костной ткани. В связи с этим представляется важным оценить и сопоставить уровни белков, секретируемых преимущественно остеоцитами, у женщин с различными формами дефицита эстрогенов, их возможных ассоциаций с МПК, основными гормональными и биохимическими показателями, показателями жирового обмена. Это обусловлено тем, что большинство проведенных зарубежных исследований было направлено на выявление отдельных ассоциаций при постменопаузальном остеопорозе, при этом полученные данные были зачастую противоречивы.

Данное исследование представляется актуальным также потому, что позволит оценить возможность применения соответствующих таргетных препаратов при вторичной аменорее. Это обусловлено тем, что у молодых женщин, не успевших в полной мере реализовать свою репродуктивную функцию, вопрос о высокоэффективных и безопасных методах терапии стоит наиболее остро.

Цель исследования

Разработка прогностических, диагностических и лечебно-профилактических подходов к ведению пациенток со вторичной аменореей с учетом биохимических и молекулярно-генетических маркеров регуляции костного и жирового обмена.

Задачи исследования

1. Определить распространенность низкой минеральной плотности кости у женщин с различными формами вторичной аменореи.

2. Оценить взаимосвязь между основными характеристиками костной ткани и клинико-анамнестическими, гормональными и биохимическими показателями, а также характеристиками жировой ткани у пациенток с различными формами вторичной аменореи, в сравнении с женщинами в постменопаузе.

3. Провести комплексную оценку соотношения концентраций белков, участвующих в регуляции костного обмена (склеростин, КАЛЯКЪ, остеопротегерин), и их диагностической ценности у женщин со вторичной аменореей.

4. Сравнить прогностическую значимость определения полиморфных локусов генов ключевых белков, участвующих в регуляции дифференцировки и функции клеток костной и жировой ткани, для оценки риска низкой МПК у женщин со вторичной аменореей и в постменопаузе.

5. Обосновать дифференцированные лечебно-профилактические подходы при вторичной аменорее, с учетом маркеров состояния костной и жировой ткани.

Научная новизна

По результатам проведенного исследования определена распространенность низкой МПК и дефицита массы тела у пациенток со вторичной гипогонадотропной аменореей и преждевременной недостаточностью яичников.

Проведена комплексная оценка факторов, играющих значимую роль в снижении МПК у пациенток, в зависимости от формы вторичной аменореи: фактора возраста, уровня половых гормонов, характеристик жирового обмена, белков, регулирующих костное ремоделирование, молекулярно-генетических маркеров. Установлены различия в диагностической значимости определения полиморфных маркеров, ассоциированных с низкой МПК при вторичной аменорее и в постменопаузе.

Выявлены ассоциации белков, секретируемых остеоцитами (склеростин, 11А1ЯКЬ, остеопротегерин), с характеристиками костной и жировой ткани у пациенток со вторичной аменореей. Определен диагностический маркер низкой

МПК при вторичной аменорее - остеопротегерин - белок, регулирующий костное ремоделирование, а также биохимические и антропометрические факторы, влияющие на его концентрацию. Обоснована целесообразность применения препарата моноклоналыюго антитела к КАЫКЬ у пациенток со вторичной аменореей и низкой МПК. Уточнена роль остеокальцина во взаимодействии жировой и костной ткани у пациенток со вторичной аменореей.

Описано взаимное модифицирующее влияние состояния костной и жировой ткани на фенотипическое проявление ряда полиморфных маркеров. Показано пересечение генных сетей регуляции дифференцировки и функции остеобластов и адипоцитов у пациенток с дефицитом эстрогенов, а также выявлена ключевая роль гена лептинового рецептора в данных генных сетях.

Подтверждена взаимосвязь между костной и жировой тканью на тканевом, биохимическом и молекулярно-генетическом уровнях у пациенток репродуктивного возраста с дефицитом эстрогенов.

Практическая значимость

Разработан широкодоступный неинструментальный метод скрининга низкой МПК у пациенток со вторичной аменореей (подана заявка на изобретение № 2014123531 от 10.06.2014г. «Метод скрининга низкой минеральной плотности костной ткани у женщин со вторичной аменореей»), позволяющий на основании данных о длительности аменореи, ИМТ и коэффициенте атерогенности отнести пациентку к группе высокого, среднего или низкого риска по наличию низкой МПК. Данный метод позволит снизить экономические затраты при проведении комплексного обследования пациенток и подойти дифференцированно к назначению остеоденситометрии.

Определена пороговая концентрация остеопротегерина - менее 1,6 пмоль/л - в качестве диагностического маркера низкой МПК у пациенток со вторичной аменореей.

Полученные убедительные данные об ассоциации ряда полиморфных маркеров генов-кандидатов с состоянием костной и жировой ткани позволили обосновать состав тест-системы для оценю! риска низкой МПК у женщин с дефицитом эстрогенов.

Разработан проект технических условий для производства тест-системы для определения наиболее значимых молекулярно-генетических предикторов низкой МПК у пациенток со вторичной аменореей. Создана модель для оценки риска постменопаузального остеопороза, с учетом молекулярно-генетических маркеров.

Обоснован дифференцированный подход к профилактике и терапии низкой МПК у пациенток с различными формами вторичной аменореи.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлена значительная распространенность низкой МПК при вторичной аменорее (48,2% при ГА и 23,6% при ПНЯ). Определяющими факторами состояния костной ткани являются длительность дефицита эстрогенов, характеристики жировой ткани и особенности липидного обмена. Различия в молекулярно-генетических маркерах, ассоциированных с низкой МПК при вторичной аменорее и в постменопаузе, обосновывают необходимость дифференцированного подхода к прогнозированию и скринингу низкой МПК у пациенток с дефицитом эстрогенов.

2. Уточнены механизмы взаимной регуляции жировой и костной ткани: полиморфизм лептинового рецептора (LEPR, rs 8179183) влияет на МПК при определенном индексе массы тела; полиморфизм склеростина {SÖST, rs 1230399, секретируется остеоцитами) влияет на ИМТ при постменопаузальном остеопорозе; концентрация остеокальцина (секретируется остеобластами) ассоциирована с дефицитом массы тела при вторичной аменорее.

3. Белки, секретируемые остеоцитами (остеопротегерин, RANKL, склеростин), играют важную роль в патогенезе снижения МПК у пациенток со вторичной

аменореей, что обуславливает их прогностическую и диагностическую ценность и обосновывает применение таргетных терапевтических подходов.

4. Определено пересечение генных сетей регуляции дифференцировки и функции остеобластов и адипоцитов у пациенток со вторичной аменореей и в постменопаузе. Показана ключевая роль гена лептинового рецептора, что характеризует взаимосвязь костной ткани, жировой ткани и репродуктивной системы у пациенток с дефицитом эстрогенов.

Личный вклад автора

Автор участвовал в выборе направления исследования, постановке задач, клинико-лабораторном обследовании, сборе биологического материала и лечении пациенток, а также в проведении анализа медицинской документации, статистической обработке и научном обобщении полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют специальности 14.01.01 -«акушерство и гинекология», полученные результаты соответствуют области исследования по специальности, пунктам 3, 4, 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на V Всероссийском конгрессе по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям скелета (Москва, 2013), VIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2014), 16th World congress of gynecological endocrinology (Florence, 2014), 14th World congress on menopause

(Сапсип, 2014), Всероссийской конференции с международным участием по гинекологической эндокринологии (Москва, 2014).

Диссертационная работа обсуждена на межклинической конференции отделения гинекологической эндокринологии (09.12.2014) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (15.12.2014, протокол №16).

Внедрение результатов исследования в практику

Алгоритм дифференцированного ведения пациенток со вторичной аменореей, основанный на результатах исследования, внедрен в практическую деятельность отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 6 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 163 страницах компьютерного текста, содержит 42 таблицы, 35 рисунков. Библиография содержит 161 литературный источник, в том числе 17 на русском и 144 на иностранном языках.

Глава 1. РОЛЬ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ, БЕЛКОВ-РЕГУЛЯТОРОВ КОСТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ И ЖИРОВОЙ ТКАНИ В СОСТОЯНИИ КОСТНОЙ ТКАНИ (обзор литературы)

1.1 Костная ткань н половые гормоны

Костная ткань представляет собой динамическую систему, в которой постоянно происходит процесс обновления (ремоделирования), который включает в себя резорбцию и формирование костной ткани.

Главным показателем здоровья кости является ее плотность, которая поддерживается четким балансом между процессами образования кости и резорбции. Они осуществляются вследствие активности основных клеток костной ткани: остеобластов («клетки-строители»), остеокластов («клетки-разрушители»), остеоцитов («клетки-интеграторы»), а также ряда клеток костного мозга. Модулирование функций данных клеток возможно через действие на них системных (гормоны, импульсы симпатической нервной системы) и локальных факторов (цитокины, факторы роста) [56]. При нарушении баланса между клетками костной системы и регуляторами костного обмена может происходить развитие патологических состояний, одним из которых является остеопороз [103].

К системным гормонам, влияющим на костное ремоделирование относятся эстрогены, андрогены, прогестерон, кальцитонин, тироксин, гормон роста, паратгормон, 1,25(0Н)03, кортикостеровды. В последние годы разделение эстрогенов и андрогенов на исключительно «женские» и «мужские» половые гормоны в аспекте костной ткани было пересмотрено [144]. Показано, что эстрогены и андрогены оказывают влияние на размер и форму скелета во время роста, а также вовлечены в поддержание целостности костной ткани, как у женщин, так и у мужчин, во взрослом состоянии [97]. При этом, если у мужчин протективный эффект на трабекулярную костную ткань оказывает стимуляция андрогеновых рецепторов на остеобластах и остеоцитах [97], то роль андрогеновых рецепторов в костной ткани женщин остается дискуссионной [104].

Уровень эстрогенов в сыворотке крови является наиболее важным определяющим фактором здоровья костей. При этом в костной ткани также существуют необходимые ферменты для синтеза эстрогенов из андрогенов [41]. Эстрогены играют центральную роль в наборе пиковой костной массы у обоих полов [102].

Пиковая костная масса крайне важна для полноценной функции костной ткани в различные периоды жизни женщины. Значимое число эндогенных (генетических, тендерных, гормональных) и экзогенных факторов (питание, физическая активность, ятрогениые состояния) влияют на достижение надлежащей пиковой костной массы. Около 40% пиковой костной массы (ПКМ) достигается в период пубертата. При этом крайне важны также нормальный гормональный статус, масса тела, своевременное менархе, регулярный менструальный цикл [48].

В целом, пиковая костная масса определяется как наивысший уровень костной массы, достигнутый в результате нормального развития, и перед началом неизбежной потери костной массы, связанной с возрастом. Пиковая костная масса (ПКМ) является одним из главных факторов, определяющих резистентность либо подверженность переломам. Значительная часть ПКМ достигается к 18 годам у девочек и к 20 годам у мальчиков. Однако окончательно ПКМ обычно достигается к возрасту 25-35 лет, и у мужчин она в среднем на 30% выше, чем у женщин [152].

Как дефицит, так и гиперпродукция эстрогенов, отражается на функции костной ткани. Так, при задержке полового созревания дефицит эстрогенов тормозит закрытие «зон роста» трубчатых костей и формирование пиковой костной массы. При преждевременном половом созревании происходит раннее закрытие «зон роста» трубчатых костей и, как следствие, остановка роста [49; 151]. В репродуктивном периоде аменорея, овариэктомия могут привести к снижению минеральной плотности кости [101]. В пери- и постменопаузе на фоне

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сметник, Антонина Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бордакова, Е. В. Клинико-прогностическое значение недостаточности витамина Д и молекулярно-генетических факторов при постменопаузальном остеопорозе : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Е. В. Бордакова. - М., 2012. - 119 с.

2. Бурдули, А. Г. Минеральная плотность костной ткани при различных формах аменореи (гормональные и медико-генетические аспекты) : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / А. Г. Бурдули. - М., 2012.-162 с.

3. Ведение женщин в пери- и постменопаузе : практические рекомендации / Под ред. В.П. Сметник. - Ярославль : Литера, 2010.-221 с.

4. Гависова, А. А. Минеральная плотность кости при аменореях и эффективность антирезорбтивной терапии: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. А. Гависова. - М., 2007. - 25 с.

5. Дьяконова, А. А. Заместительная гормональная терапия некоторых поздних обменно-трофических нарушений у женщин в постменопаузе : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / А. А. Дьяконова. - М., 2001. - 153 с.

6. Кофиади, И. А. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой. / И. А. Кофиади, Д. В. Ребриков // Генетика. - 2006. - Т. 42 (1). - С. 22-32.

7. Кузнецова, И. В. Остеопороз у молодых женщин со стойким дефицитом эстрогенов / И. В. Кузнецова, Ю. Б. Успенская // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. - № 3. - С. 41-46.

8. Лесняк, О. М. Остеопороз : профилактика и ведение больных врачами первичного звена : монография / О. М. Лесняк, Н. В. Торопцева, Л. П. Евстигнеева. - Екатеринбург : [б. и.], 2011. - 39 с.

9. Мкртумян, А. М. Состояние метаболизма углеводов и жиров у пациенток с гипоэстрогенными формами ановуляции на фоне долговременной заместительной гормональной терапии / А. М. Мкртумян, М. А. Геворкян, Н. Б. Чагай // Проблемы репродукции. - 2011. - № 3. - С. 43-49.

10. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / Под ред. О. М. Лесняк, Л. И. Беневоленская. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 272 с.

11. Подзолкова, Н. М. Менопаузальный остеопороз : монография / Н. М. Подзолкова, И. В. Кузнецова, Т. И. Никитина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 64 с.

12. Радзинский, В. Е. Три вопроса об остеопорозе в пери-и постменопаузе: где истина? / В. Е. Радзинский, М. Б. Хамошина, И. Ю. Невмержицкая // Фарматека. - 2009. - № 14. - С. 16-20.

13. Роль генетических факторов в генезе постменопаузального остеопороза / Е. В. Бордакова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 28-34

14. Сметник, В. П. Постменопаузальный остеопороз / В. П. Сметник // Медицина климактерия / Под ред. В. П. Сметник. - Ярославль : Литера, 2006. -Гл. 13.-С. 656-727.

15. Шамилова, Н. Н. Дифференцированный подход к назначению заместительной гормональной терапии у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников / Н. Н. Шамилова, Л. А. Марченко, Г. И. Табеева // Проблемы репродукции. - 2012. - № 4. - С. 116-120.

16. Юренева, С. В. Старение репродуктивной системы женщин : от теории к клинической практике. Часть I. Эндокринные и клинические характеристики стадий репродуктивного старения женщин / С. В. Юренева, Л. М. Ильина, В. П. Сметник // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 3. - С. 21-27.

17. Якушевская, О. В. Оптимизация антирезорбтивной терапии постменопаузального остеопороза бисфосфонатами с учетом генетического полиморфизма фарнезилдифосфат-синтетазы : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / О. В. Якушевская. - М., 2012.- 137 с.

18. 17P-Estradiol positively modulates growth hormone signalling through the reduction of SOCS2 negative feedback in human osteoblasts / S. Bolamperti [et al.] // Bone. - 2013. - Vol. 55. - P. 84-92.

19. Adipocyte tissue volume in bone marrow is increased with aging and in patients with osteoporosis / J. Justesen [et al.] // Biogerontology. - 2001. - Vol. 2. - P. 165-171.

20. Adipose aromatase gene expression is greater in older women and is unaffected by postmenopausal estrogen therapy / M. L. Misso [et al.] // Menopause. -2005.-Vol. 12, №2.-P. 210-215.

21. Age-related alterations in mesenchymal stem cells related to shift in differentiation from osteogenic to adipogenic potential: Implication to age-associated bone diseases and defects / M. Kim [et al.] // Mech. Ageing Develop. - 2012. - Vol. 133.-P. 215-225.

22. Aromatase activity of human mesenchymal stem cells is stimulated by early differentiation, vitamin D and leptin / A. M. Pino [et al.] // J. Endocrinol. - 2006. -Vol. 191.-P. 715-725.

23. Association between serum osteocalcin and markers of metabolic phenotype / A. G. Pittas [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, № 3. -P. 827-832.

24. Atkins, G. J. Osteocyte regulation of bone mineral : a little give and take / G. J. Atkins, D. M. Findlay // Osteoporos. Int. - 2012. - Vol. 23. - P. 2067-2079.

25. Baron, R. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and effects / R. Baron, S. Ferrari, R. G. Russell // Bone. - 2011. - Vol. 48. - P. 677-692.

26. Baron, R. WNT signaling in bone homeostasis and disease: from human mutations to treatments / R. Baron, M. Kneissel // Nat. Med. - 2013. - Vol. 19. - P. 179-192.

27. Bergwitz, C. Regulation of phosphate homeostasis by PTH, vitamin D, and FGF23 / C. Bergwitz, H. Juppner // Annu. Rev. Med. - 2010. - Vol. 61. - P. 91-104.

28. Bisphosphonates in patients with autoimmune rheumatic diseases: can they be used in women of childbearing age? / I. Losada [et al.] // Autoimmun. Rev. -2010. -Vol. 9.-P. 547-552.

29. Bland, R. Steroid hormone receptor expression and action on bone / R. Bland // Clin. Sci. - 2000. - Vol. 57. - P. 635-642.

30. Bone marrow stromal stem cells: nature, biology, and potential applications /P. Bianco [etal.]//Stem Cells.-2001.-Vol. 19.-P. 180-192.

31. Bone status of Indian women from a low-income group and its relationship to the nutritional status / V. Shatrunga [et al.] // Osteoporos Int. - 2005. - Vol. 16, № 12.-P. 1827-1835.

32. Bonewald, L. F. Osteocytes as dynamic multifunctional cells / L. F. Bonewald // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2007. - Vol. 1116. - P. 281-290.

33. Bonewald, L. F. The amazing osteocyte / L. F. Bonewald // J. Bone Miner. Res. - 2011. - Vol. 26. - P. 229-238.

34. Bonewald, L. F. The osteocyte: doing the hard work backstage / L. F. Bonewald, M. Prideaux // Medicographia. - 2012. - Vol. 34, № 2. - P. 228-234.

35. Cerebrospinal fluid levels of corticotropin-releasing hormone in women with functional hypothalamic amenorrhea / S. L. Berga [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 182. - P. 776-781.

36. Chan, G. K. Age-related bone loss: old bone, new facts / G. K. Chan, G. Duque // Gerontology. - 2002. - Vol. 48. - P. 62-71.

37. Chan, J. L. Role of leptin in energy-deprivation states: normal human physiology and clinical implications for hypothalamic amenorrhoea and anorexia nervosa / J. L. Chan, C. S. Mantzoros // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 74-85. \

38. Choice of study phenotype in osteoporosis genetic research / Y. Chen [et al.] // J. Bone Miner. Metab. - 2009. - Vol. 27. - P. 121-126.

39. Clemens, T. L. The osteoblast: an insulin target cell controlling glucose homeostasis / T. L. Clemens, G. Karsenty // J. Bone Miner. Res. - 2011. - Vol. 26, № 4. - P. 677-680.

40. Collaborative Meta-analysis: Associations of 150 Candidate Genes With Osteoporosis and Osteoporotic Fracture / J. B. Richards [et al.] // Ann. Intern. Med. -2009.-Vol. 151,№8.-P. 528-537.

41. Compston, J. Local biosynthesis of sex steroids in bone / J. Compston // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 5398-5400.

42. Confavreux, C. B. A paradigm of integrative physiology, the crosstalk between bone and energy metabolisms / C. B. Confavreux, R. L. Levine, G. Karsenty // Mol. Cell. Endocrinol. - 2009. - Vol. 310, № 1-2. - P. 21-29.

43. Correlation of Obesity and Osteoporosis: Effect of Fat Mass on the Determination of Osteoporosis / L.-J. Zhao [et al.]// J. Bone Miner. Res. - 2008. - Vol. 23.-P. 17-29.

44. Crabtree, N. J. Dual-Energy X-Ray Absorptiometry Interpretation and Reporting in Children and Adolescents : The Revised 2013 ISCD Pediatric Official Positions / N. J. Crabtree, A. Arabi, L. K. Bachrach // J. Clin. Densit. Assessment & Management of Musculoskeletal Health. - 2014. - Vol. 17, № 2. - P. 225-242.

45. Dallas, S. L. The osteocyte: an endocrine cell... and more / S. L. Dallas, M. Prideaux, L. F. Bonewald // Endocr. Rev. - 2013. - Vol. 34, № 5. - P. 658-690.

46. Deb, P. Pathogenesis of osteoporosis / P. Deb ; Ed. Meeta // Postmenopausal Osteoporosis : Basic and Clinical Concepts. - New Delh : Jaypee Brothers, 2013.-P. 18-23.

47. Detection of osteoprotegerin (OPG) and its ligand (RANKL) mRNA and protein in femur and tibia of the rat / G. Silvestrini [et al.] // J. Mol. Histol. - 2005. -Vol. 36.-P. 59-67.

48. Dhanwal, D. K. Developmental origin of osteoporosis / D. K. Dhanwal, C. Cooper // Postmenopausal Osteoporosis : Basic and Clinical Concepts / Ed. Meeta. -New Delhi: Jaypee Brothers, 2013. - P. 51-60.

49. Di Vasta, A. D. Bone health in adolescents / A. D. di Vasta, C. M. Gordon // Adolesc. Med. Clin. - 2006. - Vol. 17. - P. 639-652.

50. Di Vasta, A. Limited Skeletal Deficits by Peripheral Quantitative Computed Tomography in Adolescents with Anorexia Nervosa [Electronic resource] / DiVasta A., Stokes N., Gordon C. // Abstracts ASBMR, 2011. - 1 CD. - P. SA0027.

51. Ducy, P. The role of osteocalcin in the endocrine crosstalk between bone remodelling and energy metabolism / P. Ducy // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54. - P. 1291-1297.

52. Early menopause influences osteopenic or osteoporotic status in postmenopausal women: preliminary results from PROF project / P. Piscitelli [et al.] // Osteoporosis International. - 2010. - Vol. 21, № 1. - P. S53.

53. Effects of Estrogen on Osteoprogenitor Cells and Cytokines/ Bone-Regulatory Factors in Postmenopausal Women / U. Modder [et al.] // Bone. — 2011. — Vol. 49, №2.-P. 202-207.

54. Effects of Estrogen Therapy on Bone Marrow Adipocytes in Postmenopausal Osteoporotic Women / F. A. Syed [et al.] // Osteoporos. Int. - 2008. -Vol. 19, №9.-P. 1323-1330.

55. Endocrine regulation of male fertility by the skeleton / F. Oury [et al.] // Cell. - 2011. - Vol. 144, № 5. - P. 796-809.

56. Eriksen, E. F. Cellular mechanisms of bone remodeling / E. F. Eriksen // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2010. - Vol. 11, № 4. - P. 219-227.

57. Estrogen prevents bone loss via estrogen receptor a and induction of Fas ligand in osteoclasts / T. Nakamura [et al.] // Cell. - 2007. - Vol. 130. - P. 811-823.

58. Estrogen promotes early osteoblast differentiation and inhibits adipocyte differentiation in mouse bone marrow stromal cell lines that express estrogen receptor (ER) alpha or beta / R. Okazaki [et al.] // Endocrinology. - 2002. - Vol. 143. - P. 23492356.

59. Estrogen receptor a mediates proliferation of osteoblastic cells stimulated by estrogen and mechanical strain, but their acute down regulation of the Wnt antagonist Sost is mediated by Estrogen Receptor p / G. L. Galea [et al.] // J. Biol. Chem. - 2013. - P. 1-31.

60. Estrogen receptor-P regulates mechanical signaling in primary osteoblasts / A. B. Castillo [et al.] // Am. J. Physiol. Endocr. Metab. - 2014. - Vol. 306, № 8. - P. E937-E944.

61. Estrogen stimulates gene expression and protein production of osteoprotegerin in human osteoblastic cells / L. C. Hofbauer [et al.] // Endocrinology. -1999. - Vol. 140. - P. 4367-4370. 97

62. Estrogen-specific on bone geometry and volumetric bone density: longitudinal observations in an adult with complete androgen insensitivity / Y. Taes [et al.] // Bone. - 2009. - Vol. 45. - P. 392-397.

63. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women / J. A. Kanis [et al.] // Osteoporos. Int. - 2008. - Vol. 19. - P. 399-428.

64. Ferrari, S. Human genetics of osteoporosis / S. Ferrari // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 22. - P. 723-735.

65. Ferron, M. Regulation of energy metabolism by the skeleton: Osteocalcin and beyond / M. Ferron, J. Lacombe // Arch. Biochem. Biophys. - 2014. - Vol. 561. -P. 137-146.

66. Fukumoto, S. Bone as an endocrine organ / S. Fukumoto, T. J. Martin // Trends Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 20, № 5. - P. 230-236.

67. Gallagher, J. C. Effect of estrogen on calcium absorption and serum vitamin D metabolites in postmenopausal osteoporosis / J. C. Gallagher, B. L. Riggs, H. F. DeLuca // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1980. - Vol. 516 № 6. - P. 1359-1364.

68. Gambacciani, M. Hormone therapy / M. Gambacciani // Postmenopausal Osteoporosis : Basic and Clinical Concepts / Ed. Meeta. - New Delhi: Jaypee Brothers, 2013.-P. 102-110.

69. Hamrick, M. W. Leptin and the sympathetic connection of fat to bone / M. W. Hamrick, S. L. Ferrari // Osteoporos. Int. - 2008. -Vol. 19, № 7. - P. 905-912.

70. High affinity leptin receptors are present in human mesenchymal stem cells (MSCs) derived from control and osteoporotic donors / R. Hess [et al.] // J. Cell Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 94. - P. 50-57.

71. Holick, M. F. Vitamin D deficiency / M. F. Holick // N. Engl. J. Med. -2007. - Vol. 357. - P. 266-281.

72. Huang, Q.-Y. The 9247 T/C polymorphism in the SOST upstream regulatory region that potentially affects C/EBPa and FOXA1 binding is associated with osteoporosis / Q.-Y. Huang, G. H. Li, A. W. Kung // Bone. - 2009. - Vol. 45. - P. 289-294.

73. Identification of a 52 kb deletion downstream of the SOST gene in patients with van Buchem disease / W. Balemans [et al.] // J. Med. - 2002. - Vol. 39. - P. 91-97.

74. Ikeda, K. Factors and mechanisms involved in the coupling from bone resorption to formation: how osteoclasts talk to osteoblasts / K. Ikeda, S.Takeshita // J. Bone Metab. - 2014. - Vol. 21, № 3. - P. 163-167.

75. Influence of estrogen therapy on calcium, phosphorus, and other regulatory hormones in postmenopausal women: the MESA study / N. Bansal [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, № 12. - P. 4890-4898.

76. Inhibition of sclerostin by systemic treatment with a sclerostin monoclonal antibody enhances fracture healing in mice and rats / H. Z. Ke [et al.] // Proceedings of the 55th Annual Orthopedic Research Society Meeting. - Las Vegas, Nev, USA, 2009.

77. Insulin Signaling in Osteoblasts Integrates Bone Remodeling and Energy Metabolism / M. Ferron [et al.] // Cell. - 2010. - Vol. 142. - P. 296-308.

78. Jabbar, S. Osteoprotegerin, RANKL and bone turnover in postmenopausal osteoporosis / S. Jabbar, J. Drury, J. N. Fordham // J. Clin. Pathol. - 2011. - Vol. 64, № 4.-P. 354-357.

79. Karsenty, G. Convergence between bone and energy homeostases: Review Leptin regulation of bone mass / G. Karsenty // Cell Metab. - 2006. - Vol. 4. - P. 341348.

80. Kawai, M. New Insights into Osteoporosis: The Bone-Fat Connection / M. Kawai, F. J. A. de Paula, C. J. Rosen // J. Intern. Med. - 2012. - Vol. 272, № 4. - P. 317-329.

81. Khosla, S. Estrogen and the Skeleton / S. Khosla, M. J. Oursler, D. G. Monroe // Trends Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 23, № 11. - P. 576-581.

82. Kim, J. H. The role of estrogen in adipose tissue metabolism: insights into glucose homeostasis regulation / J. H. Kim, H. T. Cho, Y. J. Kim // Endocr. J. - 2014. -Vol. 61, № 11.-P. 1055-1067..

83. Leptin as a Modulator of Neuroendocrine Function in Humans / S. M. Khan [et al.] // Yonsei Med. J. - 2012. - Vol. 53, № 4. - P. 671-679.

84. Leptin in Human Physiology and Therapeutics / T. A. Dardeno [et al.] // Front. Neuroendocrinol. - 2010. - Vol. 31, № 3. - P. 377-393.

85. Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass / P. Ducy [et al.] // Cell. - 2000. - Vol. 100, № 2. - P. 197-207.

86. Leptin is expressed in and secreted from primary cultures of human osteoblasts and promotes bone mineralization / J. E. Reseland [et al.] // J. Bone Miner. Res.-2001.-Vol. 16.-P. 1426-1433.

87. Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system / S. Takeda [et al.] // Cell. - 2002. - Vol. 111. - P. 305-317.

88. Leptin treatment induces loss of bone marrow adipocytes and increases bone formation in leptin-deflcient ob/ob mice / M. W. Hamrick [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2005. - Vol. 20, № 6. - P. 994-1001.

89. Lewiecki, E. M. Monoclonal antibodies for the treatment of osteoporosis / E. M. Lewiecki // Expert Opin. Biol. Ther. - 2013. - Vol. 13, № 2. - P. 183-196.

90. Lippuner, K. The future of osteoporosis treatment - a research update / K. Lippuner // Swiss. Med. Wkly. - 2012. - Bd. 142. - S. wl3624.

91. Long-term metreleptin treatment increases bone mineral density and content at the lumbar spine of lean hypoleptinemic women / E. Sienkiewicz [et al.] // Metabolism. - 2011. - Vol. 60. - P. 1211-1221.

92. Long-term risk of osteoporotic fracture in Malmo / J. A. Kanis [et al.] // Osteoporos. Int. - 2000. - Vol. 11. - P. 669-674.

93. Loucks, A. Dietary restriction reduces luteinizing hormone pulse frequency during waking hours and increases LH pulse amplitude during sleep in young menstruating women / A. Loucks , E. Health // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. -Vol. 78.-P. 910-915.

94. Lyon, E. Mutation detection using fluorescent hybridization probes and melting curve analysis / E. Lyon // Expert Rev Mol Diagn. - 2001. - Vol. 1, № 1. - P. 92-101.

95. Manolagas, S. C. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis / S. C. Manolagas // Endocr. Rev. - 2000. - Vol. 21. - P. 115-137.

96. Manolagas, S. C. From estrogen-centric to aging and oxidative stress: a revised perspective of the pathogenesis of osteoporosis / S. C. Manolagas // Endocr. Rev. - 2010. - Vol. 31. - P. 266-300.

97. Manolagas, S. C. The role of estrogen and androgen receptors in bone health and disease / S. C. Manolagas, C. A. O'Brien, M. Almeida // Nat. Rev. Endocrinol. - 2013. - Vol. 9, № 12. - P. 699-712.

98. Manolagas, S. C. What old means to bone / S. C. Manolagas, A. M. Parfitt // Trends Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 21. - P. 369-374.

99. Maternal and offspring pools of osteocalcin influence brain development and functions / F. Oury [et al.] // Cell. - 2013. - Vol. 155, № 1. - P. 228-241.

100. Mechanical stimulation of bone in vivo reduces osteocyte expression of SOST/sclerostin / A. G. Robling [et al.] // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283. - P. 58665875.

101. Meczekalski, B. Hypoestrogenism in young women and its influence on bone mass density / B. Meczekalski, A. Podfigurna-Stopa, A. R. Genazzani // Gynecol. Endocr. - 2010. - Vol. 26, № 9. - P. 652-657.

102. Meeta. Bone basics / Meeta, Tanvir // Postmenopausal Osteoporosis : Basic and Clinical Concepts / Ed. Meeta. - New Delhi: Jaypee Brothers, 2013. - P. 11-17.

103. Meeta. Osteoporosis : An Overview / Meeta // Postmenopausal Osteoporosis : Basic and Clinical Concepts / Ed. Meeta. - New Delhi: Jaypee Brothers, 2013.-P. 1-10.

104. Menstrual irregularity and bone mass in premenopausal women: cross-sectional associations with testosterone and SHBG / S. Wei [et al.] // BMC Musculoskelet. Disord. - 2010. - Vol. 11, № 288. - P. 1-8.

105. Menstrual irregularity and cardiovascular mortality / E. T. Wang [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96. - P. El 14-E118.

106. Multiple Genetic Loci for Bone Mineral Density and Fractures / U. Styrkarsdottir [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2355-2365.

107. Muruganandan, S. Adipocyte differentiation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells: Cross talk with the osteoblastogenic program / S. Muruganandan, A. A. Roman, C. J. Sinai // Cell. Mol. Life Sci. - 2009. - Vol. 66. - P. 236-253.

108. Myers, M. G. Mechanisms of leptin action and leptin resistance / M. G. Myers, M. A. Cowley, H. Munzberg // Annu. Rev. Physiol. - 2008. - Vol. 70. - P. 537556.

109. National Osteoporosis Society Vitamin D Guideline Summary / T. J. Aspray [et al.] // Age Ageing. - 2014. - Vol. 43, № 5. - P. 592-595.

110. Non-nuclear-initiated actions of the estrogen receptor protect cortical bone mass / S. M. Bartell [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 27. - P. 649-656.

111. Nuttall, M. E. Controlling the balance between osteoblastogenesis and adipogenesis and the consequent therapeutic implications / M. E. Nuttall, J. M. Gimble // Curr. Opin. Pharmacol. - 2004. - Vol. 4. - P. 290-294.

112. Obesity: preventing and managing the global epidemic : Report of a WHO consultation // World Health Organ. Tech. Rep. Ser. - 2000. - №894. - P. 1-12.

113. O'Brien, C. A. Osteocyte control of osteoclastogenesis / C. A. O'Brien, T. Nakashima, H. Takayanagi // Bone. - 2013. - Vol. 54, № 2. - P. 258-263.

114. Opposite effects of leptin on bone metabolism: a dose-dependent balance related to energy intake and insulin-like growth factor-I pathway / A. Martin [et al.] // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148. - P. 3419-3425.

115. Osteocyte apoptosis and control of bone resorption following ovariectomy in mice / K. B. Emerton [et al.] // Bone. - 2010. - Vol. 46. - P. 577-583.

116. Osteocyte-Produced Microvesicles: a Potential Mechanism for Communication With Osteoblasts and Osteoclasts [Electronic resource] / P. Veno [et al.] // ASBMR annual Meeting Abstracts, 2012. - 1 CD. - P. FR0273.

117. Osteoporosis in young adults: pathophysiology, diagnosis, and management / S. Ferrari [et al.] // Osteoporos Int. - 2012. - Vol. 23. - P. 2735-2748.

118. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation / D. L. Lacey [et al.] // Cell. - 1998. - Vol. 93. - P. 165-176.

119. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density / W. S. Simonet [et al.] // Cell. - 1997. - Vol. 89. - P. 309-331.

120. Pi, M. GPRC6A mediates responses to osteocalcin in beta-cells in vitro and pancreas in vivo / M. Pi, Y. Wu , L. D. Quarles // J. Bone Miner. Res. - 2011. - Vol. 26, №7.-P. 1680-1683.

121. Pi, M. GPRC6A mediates the non-genomic effects of steroids / M. Pi, A. L. Parrill, L. D. Quarles // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285, № 51. - P. 39953-39964.

122. Pi, M. Novel Bone Endocrine Networks Integrating Mineral and Energy Metabolism /M. Pi, L. D. Quarles // Curr. Osteoporos. Rep. - 2013. - Vol. 11. - P. 391399.

123. Pines, A. Vitamin D and health issues - questioned benefits / A. Pines // Climacteric. - 2014. - Vol. 17. - P. 1-3.

124. Raheja, L. F. Hypoxic osteocytes recruit human MSCs through an OPN/CD44-mediated pathway / L. F. Raheja, D. C. Genetos, C. E. Yellowley // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - Vol. 366, №4.-P. 1061-1066.

125. Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea / C. K.Welt [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351. - P. 987-997.

126. Regulation of circulating sclerostin levels by sex steroids in women and in men / U. I. Modder [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2011. - Vol. 26. - P. 27-34.

127. Regulation of Wnt signaling during adipogenesis / C. N. Bennett [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 30998-31004.

128. Reid, I. R. Relationships between fat and bone / I. R. Reid // Osteoporos. Int. - 2008. - Vol. 19. - P. 595-606.

129. Relation of body composition, fat mass, and serum lipids to osteoporotic fractures and bone mineral density in Chinese men and women / Y. H. Hsu [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2006. - Vol. 83. - P. 146-154.

130. Relationship of testosterone and osteocalcin levels during growth / S. Kirmani [et al.] // J. Bone. Miner. Res. - 2011. - Vol. 26, № 9. - P. 2212-2216.

131. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial / J. E. Rossow [et al.] // J. Am. Med. Assoc. - 2002. - Vol. 288. - P. 321-333.

132. Role of leptin in female reproduction / A. Pérez-Pérez [et. al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2015. - Vol. 53, № 1. - P. 15-28.

133. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density / M. R. McClung [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, № 5. - P. 412-420.

134. Rosen, C. J. Bone, fat, and body composition: evolving concepts in the pathogenesis of osteoporosis / C. J. Rosen, A. Klibanski // Am. J. Med. - 2009. - Vol. 122.-P. 409-414.

135. Ross, A. C. Dietary Reference Intakes : Calcium, Vitamin D / [Institute of Medicine (U.S.). Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium]; A. C. Ross. - Washington, DC : National Academies Press, 2011.

136. Santoro, N. Update in Hyper- and Hypogonadotropic Amenorrhea / N. Santoro // Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96, № 11. - P. 3281-3288.

137. Sclerostin has Differential Effects on Bone Mineral Density and Strength Parameters in Adolescent Athletes Compared with Non-Athletes [Electronic resource] / P. Fazeli [et al.] // Abstracts ASBMR, 2012. - 1 CD. - P. FR0037.

138. Sclerostin is a delayed secreted product of osteocytes that inhibits bone formation / K. E. Poole [et al.] // FASEB J. - 2005. - Vol. 19. - P. 1842-1844.

139. Sclerostin is an osteocyte-expressed negative regulator of bone formation, but not a classical BMP antagonist / R. L. Van Bezooijen [et al.] // J. Exp. Med. - 2004. -Vol. 199.-P. 805-814.

140. Sclerostin Stimulates Osteocyte Support of Osteoclast Activity by a RANKL-Dependent Pathway / A. R. Wijenayaka [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, № 10. - P. e25900.

141. Sclerostin : current knowledge and future perspectives / M. J. Moester [et al.] // Calcif. Tissue Int. - 2010. - Vol. 87, № 2. - P. 99-107.

142. Serum Selerostin and Risk of Hip Fracture in Older Caucasian Women / A. Arasu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97, № 6. - P. 2027-2032.

143. Serum Selerostin Levels Negatively Correlate with Parathyroid Hormone Levels and Free Estrogen Index in Postmenopausal Women / F. S. Mirza [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95, № 4. - P. 1991-1997.

144. Sex hormones, their receptors and bone health / K. Venken [et al.] // Osteoporos. Int.-2008.-Vol. 19, № 11.-P. 1517-1525.

145. Simpson, E. R. Sources of estrogen and their importance / E. R. Simpson // J. Steroid Bioch. Mol. Biol. - 2003. - Vol. 86. - P. 225-230.

146. Sims, N. A. Intercellular Cross-Talk Among Bone Cells: New Factors and Pathways / N. A. Sims, N. C. Walsh // Curr. Osteoporos. Rep. - 2012. - Vol. 10. - P. 109-117.

147. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of alendronate and zoledronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis / A. J. Serrano [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 29, № 12. - P. 1005-1014.

148. Takada, I. Molecular switching of osteoblastogenesis versus adipogenesis: implications for targeted therapies / I. Takada, A. P. Kouzmenko, S. Kato // Expert Opin. Ther. Targets. - 2009. - Vol. 13, № 5. - P. 593-603.

149. The bone-adipose axis in obesity and weight loss / J. Gomez-Ambrosi [et al.]//Obes. Surg.-2008.-Vol. 18.-P. 1134-1143.

150. The interrelationship between bone and fat : from cellular see-saw to endocrine reciprocity / H. Sadie-Van Gijsen [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2013. - Vol. 70.-P. 2331-2349.

151. The role of estrogen receptor a in growth plate cartilage for longitudinal bone growth / A. E. Boijesson [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2010. - Vol. 25. - P. 2690-2700.

152. Timing of peak bone mass in Caucasian females and its implication for the prevention of osteoporosis / V. Matkovic [et al.] // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 93. -P. 799-808.

153. Transplacental effects of bisphosphonates on fetal skeletal ossification and mineralization in rats / N. Patlas [et al.] // Teratology. - 1999. - Vol. 60. - P. 68-73.

154. Treatment with denosumab reduces the incidence of new vertebral and hip fractures in postmenopausal women at high risk / S. Boonen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96. - P. 1727-1736.

155. Vertebral marrow fat content and diffusion and perfusion indexes in women with varying bone density: MR evaluation / J. F. Griffith [et al.] // Radiology. -2006. - Vol. 241. - P. 831-838.

156. Vitamin D deficiency decreases adiposity in rats and causes altered 2 expression of uncoupling proteins and steroid receptor coactivator3 / M. Bhat [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2014. - Vol. 144. - P. 304-312..

157. Williams, F. M. The genetics of osteoporosis / F. M. Williams, T. D. Spector // Acta Reumatol. Port. - 2007. - Vol. 32. - P. 231-240.

158. Wnt/beta-catenin signaling is a component of osteoblastic bone cell early responses to load-bearing and requires estrogen receptor alpha / V. J. Armstrong [et al.] // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 20715-20727.

159. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis // Technical Report Series. - Geneva : WHO, 1994.-Vol. 843.

160. World Health Organization. BMI Classification // Global Database on Body Mass Index. - 2006.

161. Xiong, J. Osteocyte RANKL : New Insights into the Control of Bone Remodeling / J. Xiong, C. A. O'Brien // J. Bone Miner. Res. - 2012. - Vol. 27, № 3. -P. 499-505.