Изучение ассоциаций состояния сосудистой стенки с костной массой в зависимости от длины теломер и активности теломеразы у женщин в постменопаузальном периоде тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Алиханова, Нурвият Арсланалиевна

• Алиханова, Нурвият Арсланалиевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Алиханова, Нурвият Арсланалиевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Взаимосвязь АС и связанных с ним заболеваний с остеопорозом у женщин в постменопаузальном периоде

1.1.1. Общие патогенетические механизмы ССЗ-АС и остеопороза и сходство свойств сосудистой и костной ткани

1.1.2. Параметры, отражающие состояние сосудистой стенки и методы их исследования

1.1.3. Параметры, отражающие состояние костной ткани и методы их исследования

1.1.4. Механизмы снижения эластичности сосудистой стенки и костной

массы

1.1.5. Результаты клинических исследований связи сосудистых и костных нарушений

1.2. Биологические маркеры клеточного старения и их связь с возраст-ассоциированными заболеваниями

1.2.1. Взаимосвязь длины теломер и активности теломеразы с параметрами сосудистой стенки

1.2.2. Ассоциации длины теломер и активности теломеразы с минеральной плотностью кости

1.3. Сердечно-сосудистый риск и риск низкотравматичных переломов в

зависимости от длины теломер и активности теломеразы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика работы

2.1.1. Материал исследования

2.2. Методы обследования

2.2.1. Антропометрическое исследование

2.2.2. Лабораторная диагностика

2.2.3. Инструментальная диагностика

2.3. Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Связь субклинического атеросклероза и сосудистой жесткости с состоянием костной массы центрального и периферического отделов

скелета

3.1.1. Исходная характеристика данных

3.1.2. Толщина комплекса интима-медиа и минеральная плотность кости

3.1.3. Атеросклеротические бляшки и минеральная плотность кости

3.1.4. Ассоциация показателей эластичности сосудистой стенки и костной массы

3.2. Некоторые биомаркеры клеточного старения у женщин в постменопаузальном периоде

3.2.1. Распределение длины теломер и активности теломеразы у женщин с разной длительностью постменопаузального периода

3.2.2. Взаимосвязь длины теломер и активности теломеразы с параметрами сосудистой жесткости и наличием атеросклеротических бляшек

3.2.3. Ассоциация длины теломер и активности теломеразы с минеральной плотностью кости

3.3. Ассоциация сердечно-сосудистого риска и риска переломов с использованием электронных версий шкал SCORE и FRAX® с показателями субклинического атеросклероза, костной массой и биомаркерами клеточного

старения у женщин постменопаузе

3.3.1. Показатели субклинического атеросклероза, минеральной плотности кости, длина теломер и активность теломеразы у женщин с разным кардиоваскулярным риском

3.3.2. Показатели субклинического атеросклероза, минеральной плотности кости, длина теломер и активность теломеразы у женщин с разной 10-летней

вероятностью переломов

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Карта обследования пациента

ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Калькулятор БЯАХ®

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение ассоциаций состояния сосудистой стенки с костной массой в зависимости от длины теломер и активности теломеразы у женщин в постменопаузальном периоде»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

С позиций современной медицины представляется крайне важным выявление определенных взаимосвязей и общих патогенетических механизмов между различными заболеваниями с целью выработки комплексного и индивидуального подхода к лечению и профилактике заболеваний. Особенно это касается ХНИЗ, увеличение частоты, которых и высокая степень коморбидности связаны с неуклонным старением населения. Среди ХНИЗ, ССЗ, обусловленные АС, являются ведущей причиной инвалидности и смертности в индустриально развитых странах и характеризуются высокой коморбидностью (Оганов Р.Г., 2003). Одним из заболеваний, которое нередко сочетается с ССЗ является ОП, социальная значимость которого определяется его последствиями -нетравматическими переломами позвоночника и трубчатых костей. (Скрипникова И.А. др., 2009, Purchase-Helzner E.L. et al., 2004, Debby den Uyl, et. al., 2011). Данные экспериментальных и клинических исследований, проведенных в последнее десятилетие подтверждают, что у бессимптомно дебютирующих АС и ОП есть общие звенья патогенеза, приводящие к развитию манифестных осложнений. Была показана связь между развитием АС и снижением МПК, независимо от возраста пациента и повышение риска заболеваемости и смертности от последствий АС у больных с ОП (Debby den Uyl., 2005, Tanko L.B., 2005). Различные факторы, влияющие на костный метаболизм, вовлечены в механизмы сосудистых заболеваний. Для того чтобы оценить ассоциацию между ОП и ССЗ, обусловленными АС, чаще всего используют суррогатные маркеры этих заболеваний - сосудистую кальцификацию или параметры сосудистой жесткости и МПК (Агеев Ф.Т. и др.,2012, Boukhris R., 2001). Оказалось, что сосудистая и костная ткань имеют ряд общих свойств, а сосудистый кальцификат состоит из тех же элементов, что и костная ткань: соли кальция, коллаген I типа, фосфаты, связанные с гидроксиапатитом, костный морфогенетический белок и др.

(Katsuda S., 1992, Shanaman C.M., 1993, Tintut Y., 2001). Высказывалось мнение, что низкая МПК может непосредственно выступать в роли ФР АС коронарных артерий (Von der Recke P., 1999). Более того, специфическая антиостеопоротическая терапия может привести к уменьшению сосудистой жесткости (Kanis J.A., 2008).

Наиболее явно связь между АС и ОП прослеживается у женщин в постменопаузальном периоде. В условиях дефицита эстрогенов снижается способность эндотелиальных клеток продуцировать оксид азота, поддерживающего эластичность артерий и оказывающего стимулирующее действие на остеобласты, что одновременно приводит к ЭД и нарушениям костного метаболизма (Akyol O., 2004, Reidenbach C., 2007, Lampropoulos E., 2012).

Известно, что повышение жесткости артерий, утолщение их стенки, ЭД у разных людей происходит с разной скоростью. Вероятно, изменения МПК и эластичности сосудов связаны со снижением регенеративных возможностей тканей и органов с возрастом и определяются индивидуальной программой старения, заложенной еще во внутриутробном периоде развития человека. Одна из основных теорий клеточного старения связана с укорочением теломер, которое, достигая критических значений, приводит к потере репликационной способности клетки. Укорочение теломер в лейкоцитах было установлено при ряде возраст-зависимых состояний: эссенциальной гипертонии, атеросклерозе, болезни Альцгеймера (Benetos A., 2001, Broillette S., 2003), т.е. ДТЛ вероятно отражает длину теломер в стволовых клетках и соответствует таковой в эндотелиальных прогениторных клетках, что позволяет рассматривать данный параметр как биомаркер старения сосудов (Sharpless N.E с соавт., 2007).

Снижение костной массы с возрастом частично является результатом замедления формирования кости остеобластами, в связи с ухудшением репликации клеток и их быстрым апоптозом. В единичных экспериментальных работах было показано, что экспрессируемая на остеобластах теломеразная

обратная транскриптаза (TERT) предотвращает снижение костной массы (Yudoh K., 2001, Ginaldi L., 2005). Поскольку остеобласты и эндотелиальные клетки относятся к стромальным клеткам, и вместе с лейкоцитами происходят из мультипотентной мезенхимальной стволовой клетки, измерение ДТЛ отражает эту характеристику и в остеобластах (Valdes A.M., 2007). Основываясь на этих данных, ДТЛ может ассоциироваться не только с состоянием сосудистой стенки, но и с МПК.

Обобщая вышесказанное, представляется актуальным и своевременным изучение общих патогенетических механизмов ССЗ и ОП, связанных с нарушением эластичности сосудистой стенки и прочности костной ткани и вклада генетических биомаркеров старения в эти процессы.

Цель исследования

Изучить ассоциацию параметров сосудистой жесткости и других показателей субклинического АС с МПК в зависимости от биомаркеров клеточного старения у женщин в постменопаузальном периоде.

Задачи исследования

1. Изучить ассоциацию эластических свойств артерий на основании измерения скорости распространения пульсовой волны и индекса аугментации с МПК у постменопаузальных женщин.

2. Оценить наличие и количество атеросклеротических бляшек и толщину комплекса интима-медиа в сонных артериях в зависимости от степени снижения костной массы.

3. Изучить распределение ДТЛ и активности теломеразы у женщин с разной длительностью постменопаузального периода.

4. Определить взаимосвязь биомаркеров клеточного старения с состоянием сосудистой стенки и МПК.

5. Охарактеризовать уровни показателей субклинического атеросклероза, МПК и

ДТЛ в зависимости от степени сердечно-сосудистого риска и риска переломов

®

с использованием электронных версий шкал SCORE и FRAX

Научная новизна

Впервые в России с помощью различных методов изучена ассоциация параметров эластичности сосудистой стенки, признаков субклинического атеросклероза и костной массы в зависимости от биомаркеров клеточного старения у женщин в постменопаузальном периоде. Установлено, что индекс аугментации и толщина комплекса интима-медиа вносят самостоятельный вклад в снижение МПК. ДТЛ ассоциируется с жесткостью сосудистой стенки, признаками субклинического атеросклероза и показан независимый характер этой связи. У женщин с короткими теломерами чаще диагностируется остеопороз, чем у лиц с длинными теломерами, однако ДТЛ не является независимым фактором риска низкой костной массы. Впервые показано, что высокая 10-летняя вероятность переломов (FRAX®) ассоциирована с повышением жесткости сосудов и признаками субклинического атеросклероза. Впервые оценена взаимосвязь фатального риска ССЗ (SCORE) и 10-летней вероятности основных остеопоротических переломов и переломов проксимального отдела бедра (FRAX®) с ДТЛ и активностью теломеразы. Продемонстрировано, что ДТЛ ассоциируется с высоким кардиоваскулярным риском ССЗ (SCORE) и риском остеопоротических переломов (FRAX®), но не является общим маркером субклинических проявлений этих заболеваний.

Практическая значимость

Результаты настоящего исследования показали связь субклинического атеросклероза и сосудистой жесткости с остеопорозом, и позволили отнести к независимым факторам риска остеопороза показатели толщины комплекса интима-медиа и индекс аугментации. В связи с высокой частотой выявления

субклинического атеросклероза у женщин в начале постменопаузы целесообразно проводить кардиологическое обследование сразу после наступления менопаузы, и лиц с признаками субклинического атеросклероза, особенно при повышении толщины комплекса интима-медиа и индекса аугментации, направлять на рентгеновскую денситометрию для диагностики остеопороза с целью выбора оптимального подхода к профилактике осложнений атеросклероза и остеопороза.

Положения, выносимые на защиту

1. С увеличением продолжительности постменопаузы отмечается постепенное увеличение показателей жесткости (СРПВ, ИА, толщины КИМ, количество АСБ), потеря костной массы и уменьшение длины теломер. Максимальные показатели сосудистой жесткости, наиболее низкая МПК и «самые короткие» теломеры выявляются после 10 лет менопаузы.

2. У женщин после наступления менопаузы, низкая костная масса ассоциируется с повышенной артериальной жесткостью и с утолщением КИМ.

3. ДТЛ демонстрирует связь как с состоянием сосудистой стенки, так и МПК, при этом с параметрами субклинического атеросклероза, ДТЛ имеет более выражнную связь. Взаимосвязь АТ как с показателями субклинического АС, так и с МПК отсутствует.

4. Высокий кардиоваскулярный риск сопряжен с повышенной СРПВ, утолщенной толщиной КИМ, наличием АСБ, а также с низкой МПК и короткими теломерами. Пациентки с высокой 10-летней вероятностью основных остеопоротических переломов (FRAX®) наряду с низкой МПК имеют более выраженные признаки изменения артериальной стенки и короткие теломеры. Суммарный сердечно-сосудистый риск и риск переломов не связаны с активностью теломеразы.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Взаимосвязь АС и связанных с ним заболеваний с остеопорозом у женщин в постменопаузальном периоде

Увеличение частоты ХНИЗ и высокая степень их коморбидности связана с неуклонным старением населения. Среди ХНИЗ, ССЗ, обусловленные АС, являются ведущей причиной инвалидности и смертности в индустриально развитых странах и нередко сочетаются с ОП, социальная значимость которого определяется его последствиями - нетравматическими переломами позвоночника и трубчатых костей [6,8]. В свете последних исследований, свидетельствующих о недостаточной значимости уровня АД и ХС-ЛНП для прогноза ИБС и МПК для оценки риска переломов, осуществляется поиск новых независимых маркеров, воздействие на которые даст возможность снизить риски развития этих заболеваний.

Данные экспериментальных и клинических исследований подтверждают, что у бессимптомно дебютирующих АС и ОП есть общие звенья патогенеза, приводящие к развитию манифестных осложнений. В недавних работах показана связь между развитием АС и снижением МПК, не зависимо от возраста пациента. Большинство исследований в этой области выявили повышение риска ОП и связанных с ним переломов у пациентов с клиническими и субклиническими проявлениями АС и наоборот, пациенты с ОП имеют высокий риск заболеваемости и смертности от ССЗ, который увеличивается пропорционально тяжести ОП. Различные факторы, влияющие на костный метаболизм, вовлечены в механизмы сосудистых заболеваний. Для того чтобы оценить ассоциацию между ОП и ССЗ, чаще всего используют суррогатные маркеры этих заболеваний -сосудистую кальцификацию или ригидность (жесткость) сосудистой стенки и МПК [45,111,169]. Васкулярная кальцификация снижает артериальную эластичность, приводя к троекратному или четырехкратному повышению риска

заболеваемости и смертности от ССЗ, и расценивается как предиктор коронарной болезни сердца [73]. Высказывалось также мнение, что низкая МПК может непосредственно выступать в роли ФР АС коронарных артерий [112,185]. Более того, специфическая антиостеопоротическая терапия может тормозить прогрессирование сосудистой кальцификации и улучшать эластические свойства сосудистой стенки [151,57].

Наиболее явно связь между АС и ОП прослеживается у женщин в постменопаузальном периоде, поскольку дефицит эстрогенов способствует развитию целого каскада нарушений, приводящих к обеим патологиям [94,61]. В условиях дефицита эстрогенов снижается способность эндотелиальных клеток продуцировать оксид азота, поддерживающего эластичность артерий и оказывающего стимулирующее действие на остеобласты, что одновременно приводит к ЭД и нарушениям костного метаболизма [17,118]. Снижение МПК происходит с разной скоростью в зависимости от сформированного в юности пика костной массы, наличия предрасположенности к ОП, ФР и является инволюционным процессом, если не считать ускоренного снижения костной массы, которое принято считать заболеванием - ОП.

1.1.1. Общие патогенетические механизмы ССЗ-АС и ОП и сходство свойств сосудистой и костной ткани

Оказалось, что сосудистая и костная ткань имеют ряд общих свойств, а сосудистый кальцификат состоит из тех же элементов, что и костная ткань: соли кальция, коллаген I типа, фосфаты, связанные с гидроксиапатитом, КМБ и др. [104,175]. Более того, было отмечено сходство процессов, происходящих при образовании кальцификата в сосудистой стенке и при потере костной массы т.е. развитии ОП (Рис.1).

Рис. 1. Общие патогенетические механизмы сосудистой кальцификации и ОП.

КМБ участвует в дифференцировке остеобластов и одновременно повышает адгезию моноцитов на сосудистой стенке. Их действие блокируется матриксным Gla-белком и витамин К-зависимым протеином, которые также ингибируют сосудистую минерализацию как и кофактор а-2-НБ-гликопротеина (Фетуина-А). RANKL - ключевой фактор созревания остеокластов, стимулирует сосудистую кальцификацию. ОПГ препятствует резорбции костной ткани, блокируя рецепторы RANKL и подавляет процесс сосудистой кальцификации. Wnt-сигналы необходимые для дифференцировки остеобластов, подавляются склеростином и DKK-1. На сосудистой стенке Wnt-сигналы активируются фактором транскрипции MSX2, который блокирует ингибирующее действие БКК-1, в результате чего повышается кальцификация сосудов. Фосфаты, которые проникают через слой гладкомышечных клеток сосудистой стенки с помощью Рк-1 со-транспортера, непосредственно стимулирует кальцификацию сосудов, в то время, как пирофосфат ингибирует кальцификацию. ОПН связывает кальций с ионами гидроксиапатита, подавляя образование кристаллов и кальцификацию сосудов. ПТГ ингибирует активацию остеобластов и стимулирует костную резорбцию; через ПКА активирует костную резорбцию и минерализацию сосудистых клеток. Витамин D в высокой концентрации способствует входу кальция в сосудистые клетки и развитию кальцификации. Окисленные ЛНП индуцируют экспрессию медиаторов дифференцировки остеокластов. Ангиотензин II участвует в активации остеокластов.

Сокращения: КМБ - костный морфогенетический белок; Ca - ионизированный кальций; DKK-1 - Dickkopf-1; E-NPP1 - эктонуклеотиды пирофосфатазы/фосфодиэстеразы; M-CSF -моноцитарный колониестимулирующий фактор 1; МГП - матриксный гликопротеин (Gla белок); ОПГ - остепротегерин; ОПН - остеопонтин; Р- неорганический фосфат; ПФ -пирофосфат; ПКА - протеинкиназа; ПТГ - паратиреоидный гормон; PTH1R - рецептор к паратиреоидному гормону 1; RANKL - лиганд рецептора активатора ядерного фактора kB; ROS (reactive oxygen species) - реактивные формы кислорода; RUNX2 - runt-связанный фактор транскрипции 2; ГМК- гладкомышечные клетки; TRAP - тартрат-резистентная кислая фосфатаза 5 типа.

Адаптировано из C.E.Lampropoulos, 2012

В ряде экспериментальных исследований было подтверждено участие одних и тех же молекулярных субстанций: белков, гормонов, микроэлементов, липопротеидов и витаминов в костном метаболизме и кальцификации сосудистой стенки, которые суммированы в таблице 1.

Таблица 1 - Вещества и факторы, участвующие в патогенезе ОП и сосудистой кальцификации.

Вещества/ Факторы Роль в костном метаболизме Роль в сосудистой кальцификации

Витамин D Сохраняет костную массу, способствуя абсорбции кальция в кишечнике В больших дозах вызывает сосудистую кальцификацию

Дислипидемия Способствует резорбции костной ткани путем подавления дифференцировки остеобластов Увеличивает риск сосудистой кальцификации

Катепсин K Разрушает компоненты костного матрикса Вызывает атерогенез

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система Активирует остеокласты Способствует развитию атеросклероза

Wnt-сигнальный путь Стимулирует образование кости остеобластами Способствует кальцификации сосудов

Фосфат Стимулирует минерализацию костной ткани Непосредственно способствует сосудистой кальцификации

КМБ Стимулирует дифференцировку остеобластов и формирование кости Оказывает провоспалительный и проокислительный эффект на клетки стенок артерии

ОПН Активирует остеокласты Подавляет кальцификацию сосудистой стенки

ОПГ Подавляет процесс резорбции костной ткани остеокластами путем блокирования КАЫКЪ Способствует сосудистой кальцификации и выступает как маркер ССЗ

ПТГ Подавляет активность остеобластов и ускоряет резорбцию костной ткани Способствует сосудистой кальцификации и минерализации васкулярных клеток

RANKL Способствует дифференцировке и активации остеокластов Препятствует прогрессированию кальцификации и образованию бляшек

МГП Подавляет минерализацию костной ткани прямо и опосредовано путем связывания с КМБ-2 Подавляет кальцификацию сосудов

Склеростин и DKK-1 Ингибируют Wnt сигналы и способствуют дифференцировке остеобластов Усиливают кальцификацию сосудов

Остеопротегерин

Недавно выявлен общий физиологический маркер ОП и АС - ОПГ, который регулирует костное ремоделирование и может ингибировать активную

кальцификацию [33,92]. ОПГ является рецептором - ловушкой RANKL (лиганд рецептора активатора ядерного фактора KB) из семейства факторов некроза опухоли а, который взаимодействуя с RANK подавляет дифференцировку остеокластов, экспрессию катепсина К и тартрат-резистентной кислой фосфатазы 5 типа (TRAP) и, в итоге, замедляет костную резорбцию [97]. В проспективном 15-летнем исследовании (909 пациентов) растворимый RANKL был расценен как предиктор ССЗ [99]. ОПГ позитивно ассоциируется как с васкулярной кальцификацией, так и параметром сосудистой жесткости - СРПВ [157]. Костный морфогенетический белок

Существенную роль в ассоциации костной и сосудистой патологии играет КМБ. Его относят к семейству трансформирующих факторов роста - в и он является важным звеном в дифференцировке остеобластов из мезенхимальных клеток и последующем синтезе коллагена [20,71]. Исследования in vitro показали, что факторы, индуцирующие АС, такие, как - окислительный стресс, окисленные ХС-ЛНП, а также ФНО-а регулируют выработку КМБ-2 и КМБ-4 в эндотелии, выступающих важными медиаторами сосудистой кальцификации [13]. При исследовании кальцифицированной сосудистой стенки у человека, помимо таких индикаторов остеогенеза, как ОЩФ, остеокальцин, костный сиалопротеин 2 (BSPII), коллаген II типа, были обнаружены факторы транскрипции остеобластов (Runx2, Sp7, Msx2) и фактор транскрипции хондроцитов (Sox9) [156]. Кальцификация АСБ, происходящая в интиме, очень сходна с процессом эндохондральной оссификации, в то время как кальцификация медии более близка к минерализации вновь образованного матрикса, не требует присутствия предшественников хондроцитов, и центральная роль в этом отведена КМБ-2 [182].

Остеопонтин

Другой элемент - ОПН, представляет собой гликопротеин, продуцирующийся предшественниками остеобластов и остеокластами, который накапливается в межклеточном матриксе костной ткани и связывается с гидроксиапатитом и

кальцием, подавляя образование кристаллов. ОПН так же был обнаружен в стенке артерии, пораженной АС [69], и in vitro выступал как ингибитор сосудистой кальцификации, создавая условия для резорбции эктопических кальцификатов [19]. В настоящее время до конца не ясно, какой именно эффект оказывает ОПН на формирование атеросклеротического поражения, однако стоит отметить, что повышенное его содержание в плазме крови ассоциируется с сосудистой кальцификацией, высокой степенью стеноза брахиоцефальных артерий и высокой вероятностью коронарной болезни сердца [93]. Склеростин

Склеростин и DDK-1 выступают ингибиторами Wnt - сигналов, играющих важную роль в костном метаболизме и способствующих дифференцировке остеобластов [183]. Склеростин секретируется зрелыми остеобластами -остеоцитами и подавляет формирование костной ткани. В экспериментальных исследованиях на мышах фактор транскрипции остеобластов Msx2 стимулирует активность Wnt - сигналов и блокирует подавляющий эффект DDK-1, приводя к усилению васкулярной кальцификации. Было показано, что остеогенный и атерогенный эффекты Msx2 можно уменьшить с помощью терапии DDK-1[155]. Матриксный гликопротеин

Матриксный гликопротеин (Gla - protein, МГП), относящийся к минерал-связывающим белкам, содержащим у-карбоксиглютаминовую кислоту, прямо подавляет минерализацию костной ткани, образуя комплекс с a2-HS-гликопротеином (фетуином А) или опосредовано путем связывания с рецептором КМБ-2, и ингибирует эктопическую кальцификацию. Ингибирующее действие МГП в отношении КМБ-2 зависит от уровня гамма-карбоксилирования МГП, а не от содержания этого белка: сниженная активность вследствие недостаточного гамма-карбоксилирования является фактором, увеличивающим риск кальцификации. В исследовании Ueland и соавт. низкая концентрация некарбоксилированного МГП в сыворотке сопровождалась повышением общего индекса кальцификации коронарных сосудов, увеличением степени

кальцификации аорты и возрастанием дисфункции левого желудочка у пациентов, страдающих стенозом аортального клапана с клиническими проявлениями [176]. Витамин К

В ряде исследований была продемонстрирована роль витамина К, как протективного фактора в отношении костной массы. Недостаточное содержание витамина К в пище и низкий его уровень в крови ассоциируется с низкой МПК и увеличением риска переломов [30]. Недостаточность витамина К способствует васкулярной кальцификации и повышению риска коронарной болезни сердца из-за неполного у-карбоксилирования и снижения функции МГП. Наоборот, высокое содержание витамина К в пищевых продуктах (зелень, овощи зеленого цвета, растительное масло, мясо и яйца) или пищевых добавках снижает прогрессирование васкулярной кальцификации и улучшает артериальную эластичность [158]. Фосфор

Фосфат рассматривается как один из важных элементов в костной структуре. Гипофосфатемия способствует неполноценному формированию хрящевой и костной ткани, в то время как гиперфосфатемия стимулирует минерализацию матрикса. Гиперфосфатемия расценивается как независимый ФР ССЗ, поскольку прямо стимулирует кальцификацию сосудов через кальций-фосфорный обмен и фосфат является сигнальной молекулой в процессе дифференцировки остеобластов [82]. Паратиреоидный гормон

ПТГ оказывает парадоксальный эффект на костный обмен: хроническое повышение уровня ПТГ ингибирует активность остеокластов и повышает костную резорбцию, в то время как интермиттирующее повышение ПТГ усиливает костное формирование [170]. ПТГ оказывает влияние на остеобласты путем связывания с рецептором к ПТГ1 и вовлечения протеинкиназы А и митоген-активированной киназы. Активируя протеинкиназу А, ПТГ одновременно индуцирует минерализацию сосудистых клеток и образование

кальцификатов независимо от уровня кальция и фосфора в крови [85].

Витамин Б

Витамин D участвует в костном метаболизме, регулируя всасываемость кальция в тонком кишечнике, и его дефицит приводит к развитию ОП. В недавних исследованиях была показана роль витамина D в патогенезе васкулярной кальцификации [165]. Экзогенный витамин D, поступающий с пищей, попадает в кровяное русло посредством иных липопротеинов, чем те, которые связывают эндогенный витамин, вырабатываемый в коже под действием инсоляции. ХС-ЛНП транспортирует экзогенный витамин D в сосудистую стенку и депонирует его в высокой концентрации [47]. Как эндотелиальные клетки, так и ГМК экспрессируют высокоафинные рецепторы к активной форме витамина D3. Полагают, что активные метаболиты витамина D3 оказывают разные эффекты на ГМК, включая повышение активности кальциевой АТФ-азы, поступления кальция внутрь клетки и увеличение его внутриклеточной концентрации, влияние на тонус артериальной клетки. Получены данные, что уровень активной 25-гидроксивитамин D3 - 1а-гидроксилазы может повышаться под действием ПТГ и эстрогенов [162].

Дислипидемия

Дислипидемия является важным фактором риска васкулярной кальцификации. Примечательно, что окисленные липиды могут подавлять дифференцировку остеобластов в сосудистой ткани и снижать МПК [129]. Накопление окисленных липидов в субэндотелиальном пространстве артерии способствует васкулярной кальцификации, а депонирование липидов в костных артериях приводит к подавлению костного формирования [128]. В клинических исследованиях были получены противоречивые данные о взаимоотношениях липидного профиля с МПК. Одни авторы продемонстрировали ассоциацию низкой МПК и снижением ХС-ЛВП, другие авторы нашли противоположные зависимости [196,14,7].

Известно, что активация ренин-ангиотензиновой системы способствует

развитию АС. В недавних исследованиях т уйго было показано, что рецепторы АТ 1 имеются также на поверхности остеобластов, воздействуя на которые ангиотензин 2 активирует RANKL с последующим увеличением количества остеокластов и ускорением костной резорбции [159]. Кроме того, ангиотензин 2 оказывает влияние на интенсивность минерализации костной ткани и регулирует кровоток в костномозговых капиллярах. На модели сердечной недостаточности у крыс уровень альдостерона прямо коррелировал с ПТГ и повышением экскреции кальция, а применение спиронолактона ослабляло эти изменения [106]. В ряде клинических исследований ИАПФ повышали МПК и снижали риск переломов [137,131].

Эндотелиальная дисфункция

В качестве фактора, влияющего на сосудистую стенку и костную ткань также рассматривают эндотелиальную дисфункцию [116,148,23]. В поддержке нормальной функции эндотелия большую роль играет N0. Молекула N0 обладает атеропротективными свойствами, включающими вазодилатацию, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов, уменьшение мобилизации клеток воспаления в очаг поражения, синтезирование ими воспалительных хемокинов и цитокинов. N0 предотвращает разрастание гладкомышечных клеток и тем самым препятствует утолщению стенки артерии. Недостаток N0 в сосудистой стенке приводит к эндотелиальной дисфункции и формированию АС [12,163]. Значимую роль в нарушении функции эндотелия играют и конечные продукты гликирования. Эндотелиальные клетки экспрессируют рецепторы, к которым присоединяются конечные продукты гликирования, с последующей экспрессией молекул адгезии, агрегацией тромбоцитов, миграцией воспалительных клеток, повышением проницаемости эндотелия и уменьшения биодоступности N0.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алиханова, Нурвият Арсланалиевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бритов А.Н. и соавторы. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 10 (6), 2011, Приложение 2, стр. 10-15.

2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (третий пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 6 (2):1-32.

3. Лесняк О.М. Новая парадигма в диагностике и лечении остеопороза: прогнозирование 10- летнего абсолютного риска перелома (калькулятор FRAX™). Остеопороз и остеопатии. 2012; 1:23-28.

4. Мычка В.Б. Женское сердце. М: Москва. 2012:190с.

5. Национальные клинические рекомендации. Сборник/ Под. ред. Р.Г. Оганова. - 4-е издание. М.: Изд-во "Силицея-Полиграф", 2011. - 568 с.

6. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002;3:4-8.

7. Птичкина П.А., Скрипникова И.А., Абирова Э.С. и др. Липидный профиль и состав тела у женщин в постменопаузе. Профилактическая медицина 2012; 15(6): 36-40.

8. Скрипникова И.А., Оганов Р.Г. Остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом, у женщин постменопаузального периода: общность поведенческих и социальных факторов риска. Остеопороз и остеопатии 2009;2:5-9.

9. Сметник В.П., Ильина Л.М. Роль половых гормонов в развитии метаболических расстройству женщин в пери- и ранней постменопаузе // Климактерий. 2009;1: 8-15

10. Тепоян И.Я., Небиеридзе Д.В., Скрипникова И.А., Сафарян А.С., Выгодин В.А, Новиков В.Е., Мурашко Л.М. Влияние небиволола на минеральную плотность кости у постменопаузальных женщин в мягкой артериальной гипертонией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015; 11(3); 293-296.

11. Терновой С.К., Синицин В.Е., Гагарина Н.В. Неинвазивная диагностика атеросклероза и кальциноза коронарных артерий //М.: Атмосфера, 2003; 142с.

12. Чазов Е.И., Кухарчук В.В., Бойцов С.А. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. М.: Медиа Медика, 2007,736с.

13. Abe E., Yamamoto M., Taguchi Y., et al. Essential requirement of BMPs 2/4 for both osteoblast and osteoclast formation in bone marrow cultures from adult mice: antagonism by noggin. J. Bone Miner. Res., 2000; 15:663-673.

14. Adami S., Braga V., Zamboni M. et al. Relationship between lipids and bone mass in 2 cohorts of healthy women and men. Calcif Tissue Int. 2004; 74(2):136-142.

15. Adams J., Martin-Ruiz C., Pearce M.S. et al. No association between socioeconomic status and white blood cell telomere length. Aging Cell. 2007; 6(1): 125-128.

16. Adragao T., Herberth J., Monier- Faugere M.C. et al. Low bone volume - a risk factor for coronary calcification in hemodialysis patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol 2009; 4: 350-455.

17. Akyol O., Zoroglu S.S., Armutcu F. et.al. Nitric oxide as a physiopathologicalfactor in neuropsychiatric disorders. In vivo 2004; 18: 377-90.

18. Armour K.E., Armour K.J., Gallagher M.E. et al. Defec-tive bone formation and anabolic response to exogenous estrogen in mice with targeted disruption of endothelial nitric oxide synthase. Endocrinology. 2001; 142 (2):760-6.

19. Asou Y., Rittling S.R., Yoshitake H. et al. Osteopontin facilitates angiogenesis accumulation of osteoclasts, and resorption in ectopic bone. Endocrinology 2001; 142:1325-1332.

20. Attisano L., Wrana J.L. Signal transduction by the TGF-beta superfamily. Science 2002; 296:1646-1647.

21. Babizhayev M.A., Savel'yeva E.L., Moskvina S.N. et al. Telomere length is a biomarker of cumulative oxidative stress, biologic age, and an independent predictor of survival and therapeutic treatment requirement associated with smoking behavior. Am. J. Ther. 2011;18 (6):209-26.

22. Batty G.D., Wang Y., Brouilette S.W. et al. Socioeconomic status and telomere length: the West of Scotland Coronary Prevention Study. J. Epidemiol Community Health. 2009; 63 (10):839-841.

23. Bauer D.C., Browner W.S., Cauley J.A. et al. Factors associated with appendicular bone mass in older women: the Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann. Intern Med 1993; 118: 657-65.

24. Bauer M., Hoffmann B., Mohlenkamp S. et al. Distribution of carotid intima media thickness in men and women with and without coronary heart disease. Cross-sectional Data of the Heinz Nixdorf Recall Study. Herz. 2013; 38: 501-8.

25. Bekaert S., De Meyer T., Rietzschel E.R., et al. Telomere length and cardiovascular risk factors in a middle-aged population free of overt cardiovascular disease. Aging Cell 2007; 6(5):639-647.

26. Bekaert S., Von Pottelbergh I., DeMeyer T., et al. Telomere length versus hormonal and bone mineral status in healthy elderly men. Osteoporos Int. 2010; 21(1):89-97.

27. Benetos A., Gardner J.P., Zureik M. et al. Short telomeres are associated with increased carotid artery atherosclerosis in hypertensive subjects. Hypertension.2004; 43:182-185.

28. Benetos A., Okuda K., Lajemi M. et al. Telomere length as an indicator of biological aging: the gender effect and relation with pulse pressure and pulse wave velocity. Hypertension. 2001; 37: 381-385.

29. Blackburn E.H. Switching and signaling at the telomere. Cell. 2001; 106: 661-673.

30. Booth S.L., Broe K.E., Gagnon D.R. et al. Vitamin K intake and bone mineral density in women and man. Am. J.Clin. Nutr 2003; 77: 512-516.

31. Bouxsein M.L., Delmas P.D. Considerations for development of surrogate endpoints for antifracture efficacy of new treatments in osteoporosis: a perspective. J. Bone Miner Res. 2008; 23 (8): 1155-67.

32. Brindle P.M., McConnachie A., Upton M.N. et al. The accuracy of the Framingham risk-score in different socioeconomic groups: a prospective study. Br J Gen Pract. 2005 Nov; 55(520):838-45.

33. Browner W.S., Lui L.Y., Cummings S.R. Association of serum osteoprotegerin levels with diabetes, stroke bone density, fractures and mortality in elderly women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 631-637.

34. Brull D.J., Murray L.J., Boreham C.A. et al. Effect of a COL1A1 Sp1 binding site polymorphism on arterial pulse wave velocity: an index of compliance. Hypertension. 2001; 38:444-448.

35. Budoff M. J., Shaw L.J., Liu S.T. et al. Long-term Prognosis associated with coronary calcification: observations from a registry of 25,243 patients. J Am Coll Cardiol. 2007: 49(18)1860-1870.

36. Cecelia M., Chowienczyk P. Dissociation of aortic pulse wave velocity with risk factors for cardiovascular disease other than hypertension: a systematic review. Hypertension. 2009; 54: 1328-1336.

37. Cecelia M., Jiang B., Bevan L. et al. Arterial stiffnees relates to arterial calcification but not to noncalcified atheroma in women. J.Am.Coll. Cardiol. 2011; 57(13): 1480-1486.

38. Cecilia M., Giachelli R. Vascular calcification: In vitro evidence for the role of inorganic Phosphate. J. Am Soc Nephrol. 2003; 14:300-304.

39. Chen W., Gardner J.P., Kimura M., et al. Leukocyte telomere length is associated with HDL cholesterol levels: the Bogalusa Heart Study. Atherosclerosis. 2009; 205 (2):620-625.

40. Chen Z., Yuhanna I.S., Galcheva-Gargova Z. et al. Estrogen receptor alpha mediates the nongenomic activation of endothelial nitric oxide sinthase by estrogen. J. Clin Invest. 1999; 103: 401-406.

41. Chen C-H. Nevo E., Fetics B. et al. Estimation of central aortic pressure waveform by mathematical transformation of radial tonometiy pressure: validation of generalized transfer function Circulation1. 1997; 95: 18271836.

42. Cherkas L.F., Hunkin J.L., Kato B.S. et al. The association between physical activity in leisure time and leukocyte telomere length. Arch Intern Med 2008; 168(2):154-158.

43. Choi S.H., An J.H., Lim S. et al. Lower bone mineral density is associated with higher coronary calcification and coronary plaque burdens by multidetector row coronary computed tomography in pre and postmenopausal women. Clin. Endocrinol. 2009; 71: 644-651.

44. Cummings S.R., Bauer D.C. Filtering FRAX. Osteoporos Int. 2010; 21: 537541.

45. Debby den Uyl., Mike T. Nurmohamed, Lilian H.D van Tuyl. et. al. (Sub)clinical cardiovascular disease is associated with increased bone loss and fracture risk; a systematic review of the association between cardiovascular disease and osteoporosis. Arthritis Res Ther 2011; 13: R5.

46. Dei Cas A., Spigoni V., Franzini L. et al. Lower endothelial progenitor cell number, family history of cardiovascular disease and reduced HDL-cholesterol levels are associated with shorter leukocyte telomere length in healthy young adults. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2013;23 (3):272-8.

47. Demer L.L. A skeleton in the atherosclerosis closet. Circulation 1995; 92:2019-2032.

48. Demissie S., Levy D., Benjamin E.J. et al. Insulin resistance, oxidative stress, hypertension, and leukocyte telomere length in men from the Framingham Heart Study. Aging Cell. 2006; 5(4):325-330.

49. Den Ruijter H.M., Vaartjes I., Sutton-Tyrrell K. et al. Long-term health benefits and costs of measurement of carotid intima-media thickness in prevention of coronary heart disease. J Hypertens 2013; 31: 782-90.

50. Diaz V.A., Mainous A.G., Player M.S. et al. Telomere length and adiposity in a racially diverse sample. Int. J. Obes (Lond). 2010; 34(2):261-5.

51. Diez Roux A.V., Ranjit N., Jenny N.S. et al. Race/ethnicity and telomere length in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Aging Cell 2009; 8(3):251-257.

52. Doherty T.M., Asotra K., Fitzpatrick L.A. et al. Calcification in atherosclerosis: bone biology and chronic inflammation at the arterial crossroads. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003; 100(20):11201-11206.

53. Doherty T.M., Detrano R.C. Coronary arterial calcification as an active process: a new perspective on an old problem. Calcif Tissue Int. 1994; 54: 224-230.

54. Doherty T.M., Fitzpatrick L.A., Inoue D. et al. Molecular, endocrinend genetic mechanisms of arterial calcification. Endocrine Reviews 2004; 25 (4): 629-72.

55. Dolan E., Thijs L., Li Y., et al. Ambulatory Arterial Stiffness Index as a Predictor of Cardiovascular Mortality in the Dublin Outcome Study. Hypertension. 2006; 47:365-370.

56. Effoe V.S., Rodriguez C.J., Wagenknecht L.E. et al. Carotid intima-media thickness is associated with incident heart failure among middleaged whites and blacks: the atherosclerosis risk in communities study. J Am Heart Assoc. 2014; 3: e000797.

57. Elmariah S., Delaney J.A., O'brien K.D., et al. Bisphosphonate use and prevalence of valvular and vascular calcification in women MESA (The multi-Ethnic Study of atherosclerosis). J Am Coll Cardiol. 2010:56; 17521759.

58. Epel E.S, Lin J , Dhabhar F.S. et al. Dynamics of telomerase activity in response to acute psychological stress. Brain Behav Immun. 2010 May; 24(4):531-9.

59. Epel E.S., Merkin S.S., Cawthon R. et al. The rate of leukocyte telomere shortening predicts mortality from cardiovascular disease in elderly men. Aging (Albany NY). 2008; 1(1):81-8.

60. Erdmann J., Kogler C., Diel I. et al. Age - associated changes in the stimulatory effect of transforming growth factor beta on human osteogenic colony formation. Mech. Ageing Dev.1999; 110(1-2):73-85.

61. Eriksen E.F., Colvard D.S., Berg N.J. et al. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells. Science 1988; 241:84-6.

62. ESH/ESC Guidelines for the Management of Arterial Hypertension, Journal of Hypertension. 2013; 31 (7): 1281-1357.

63. Farrar D.J., Bond M.G., Riley W.A. et al. Anatomic correlation of aortic pulse wave velocity and carotid artery elasticity during atherosclerosis progression and regression in mankeys. Circulation. 1991; 83: 1754-1763.

64. Fitzpatrick A. L., Kronmal R.A., Gardner J. P. et al. Leukocyte Telomere Length and cardiovascular disease in the cardiovascular health study. Am J Epidemiol. 2007; 165 (1): 14-21.

65. Fitzpatrick A.L., Kronmal R.A., Kimura M. Leukocyte telomere length and mortality in the cardiovascular health study. J. Gerontol. Biol. Sci. Med. 2011; 66: 421-429.

66. Friedrich U., Griese E., Schwab M. et al. Telomere length in different tissues ofv elderly patients. Mech. Ageing Dev. 2000; 119 (3): 89-99.

67. Fyhrquist F., Saijonmaa O. Telomere length and cardiovascular aging. Annals of Medicine. 2012; 44(1): 138-142.

68. Fyhrquist F., Silventoinen K., Saijonmaa O. et al. Telomere length and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. J. Hum. Hypertens. 2011;25(12):711-8.

69. Giachelli C.M., Bae N., Almeida M.et al. Osteopontin is elevated during neointima formation in rat arteries and is a novel component of human atherosclerotic plaques. J Clin Invest 1993; 92:1686-96.

70. Gosse P., Bemurat L., Mas D. et al. Ambulatory measurement of the QKD interval normalized to heart rate and systolic blood pressure to assess arterial distensibility - value of QKD100-60. Blood Press Monit. 2001; (6):85-89.

71. Grant S.F., Reid D.M., Blake G. et al. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Sp1 binding site in the collagen type I alpha 1 gene. Nat Genet 1996; 14: 203-205.

72. Gray K.E., Schiff M.A., Fitzpatrick A.L. et al. Leukocyte telomere length and age at menopause. Epidemiology. 2014; 25(1):139-46.

73. Greenland P., Bonow R.O., Brundage B.H. et al ACCF/AHA 2007 clinical expert consensus document on coronary artery calcium scoring by computed tomography in global cardiovascular risk assessment and in evaluation of patients with chest pain: a report of American College of Cardiology

Faundation Clinical expert Consensus Tack Force. Circulation 2007;115:402-426.

74. Griffith J.F., Wang Y.X., Zhou H. et al. Redused bone perfusion in osteoporosis: likely causes in an ovariectomy rat model. Radiology. 2010 Mar;254(3):739-46.

75. Hak A.E., Pols H.A., van Hemert A.M. et al. Progression of aortic calcification is associated with metacarpal bone loss during menopause: a population-based longitudinal study. Arterioscler. Tromb. Biol. 2000; 20: 1926-1931.

76. Harris S.E., Deary I.J., MacIntyre A. et al. The association between telomere length, physical health, cognitive ageing, and mortality in non-demented older people. Neurosci Lett. 2006; 406(3):260-264.

77. Harst P., Steeg G., Boer R.A. et al. Telomere Length of Circulating Leukocytes Is Decreased in Patients With Chronic Heart Failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2007; 49: 1459 -1464.

78. Hirose K., Tomiyama H., Okazaki R. et al. Increased pulse wave velocity asociatwd with reduced cslvsneal quantitative osteo-sono index: possible relationship between atherosclerosis and osteopenia. J. Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:2573-2578

79. Hmamouchi I., Allali F., Khazzani H. et al. Low bone mineral density is related to atherosclerosis in postmenopausal Moroccan women. BMC Public Health 2009 Oct 14; 9: 388.

80. Hodis H.N. ELITE-Does the trial outcome confirm or refute the timing hypothesis of hormone therapy? Present ed at the 14 th Word Congress on Menopause, May 1-4, 2014; Cancun, Mexico.

81. Hoffmann J., Spyridopoulos I. . Telomere Length in cardiovascular disease: new challenges in measuring this marker of cardiovascular aging. Future Cardiol 2011;.7:(6)789-803.

82. Hruska K.A., Mathew S., Lund R. et al. Hyperphosphatemia of chronic kidney disease. Kidney Int. 2008; 74: 148-157.

83. Huang J., Okuka M, McLean M. et al. Telomere susceptibility to cigarette smoke-induced oxidative damage and chromosomal instability of mouse embryos in vitro. Free Radic. Biol. Med. 2010; 48(12):1663-76.

84. Huang J., Okuka M., Lu W. et al. Telomere shortening and DNA damage of embryonic stem cells induced by cigarette smoke. Reprod. Toxicol. 2013; 35:89-95.

85. Huang M.S., Sage A.P., Lu J. et al. Phosphate and pyrophosphate mediate PKA-induced vascular cell calcification. Biochem. Biophys. Res. Commun 2008; 374: 553-558.

86. Hunt S.C., Chen W., Gardner J.P. et al. Leukocyte telomeres are longer in African Americans than in whites: the National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study and the Bogalusa Heart Study. Aging Cell 2008;7 (4):451-458.

87. Huzen J., Peeters W. , de Boer R. A. et al. Circulating leukocyte and carotid atherosclerotic plaque Telomere Length: interrelation, association with plaque characteristics, and restenosis after endarterectomy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31 (5): 1219-25.

88. Hyder J.A., Allison M.A., Wong N. et al. Association of coronary artery and aortic calcium with lumbar bone density: the MESA Abdominal aortic Calcium Study. Am. J. Epidemiol. 2009; 169:186-194.

89. Ichihara A., Hayashi M., Koura Y. et al. Long-term effects of intensive blood pressure lowering on arterial wall stiffness in hypertensive patients. Am J Hypertens. 2003; 16 (11):959-65.

90. Jeanclos E., Krolewski A., Skurnick J. et al. Shortened Telomere Length in White Blood Cells of Patients with IDDM. Diabetes. 1998; 47: 482-486.

91. Jeanclos E., Schork N. J., Kyvik K. O. et al. Telomere Length inversely correlates with pulse pressure and is highly familial. Hypertension. 2000; 36 (2): 195-200.

92. Jono S., Ikari Y., Shioi A. et al. Serum osteoprotegerin levels are associated with the presence and severity of coronary artery disease. Circulation 2002; 106:1192-4.

93. Kadoglou N.P., Gerasimidis T., Golemati S. et al. The relationship between serum levels of vascular calcification inhibitors and carotid plaque vulnerability. J. Vasc. Surg. 2008; 47: 55-62.

94. Kalin M.F., Zumoff B. Sex hormones and coronary disease: a review of the clinical studies. Steroids 1990; 55:330-52.

95. Kanasawa I., Yamaguchi T., Hayashi K. et al. Effects of treatment with risedronate and alfacalcidol on progression of atherosclerosis in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus accompanied with osteoporosis. Am. L. Med. Sci. 2010; 339: 519-524.

96. Kasten T.P., Collin-Osdoby P., Patel N. et al. Potentiation of osteoclast bone-resorption activity by inhibition of nitric oxide synthase. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994; 26: 91 (9):3569-73.

97. Kearns A.E., Khosla S., Kostenuik P.J. Receptor activator of nuclear factor kB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease. Endocrrev 2008; 29:155-192.

98. Khot U.N., Khot M.B., Bajzer C.T. et al. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. JAMA. 2003 Aug 20; 290(7):898-904.

99. Kiechl S., Schett G., Scwaiger J. et al. Soluble receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand and risk for cardiovascular disease. Circulation 2007; 116: 385-391.

100. Kiel D.P., Kauppila L., Cupples L.,A. et al. Bone loss and the progression of abdominal aortic calcification over a 25 year period: the Framingham Heart Study. Calcif. Tissue Int. 2001; 68: 271-276.

101. Kveiborg M., Kassem M., Langdahl B. et al. Telomere shortening during aging of human osteoblasts in vitro and leucocytes in vivo: lack of excessive telomere loss in osteoporotic patients. Mech. Ageing Dev. 1999; 106(3):261-271.

102. Lacey D.L., Timms E., Tan H.L. et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell. 1998; 93(2):165-176.

103. Lakatta E., Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part II: the aging heart in health: links to heart disease. Circulation. 2003; 21; 107(2):346-54.

104. Lampropolos C. E., Papaioannou I., & D' Cruz D.P. Osteoporosis - a risk factor for cardiovascular disease? Nat Rev Rheumatol. 2012; 8: 587-98.

105. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L. et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur. Heart J. 2006; 27 (21): 2588-2605.

106. Law P.H., Sun Y., Bhattacharya S.K. et al. Diuretics and bone loss in rats with aldosteronism. J.Am.Coll. Cardiol. 2005; 46: 142-146.

107. Lee D.C., Im J.A., Kim J.H. et al. Effect of long-term hormone therapy on telomere length in postmenopausal women. Yonsei. Med. J. 2005; 46 (4):471-9.

108. Lin J., Kroenke C.A., Epel E. et al. Greater endogenous estrogen exposure is associated with longer telomeres in postmenopausal women at risk for cognitive decline. Brain Res. 2011; 1379:224-31.

109. London G.M., Blacher J., Pannier B. et al. Arterial Wave Reflections and Survival in End-Stage Renal Failure. Hypertension. 2001; 38: 434-438.

110. Mainous, A. G. & V. A. Diaz. Telomere Length as a risk marker for cardiovascular disease: the next big thing? Expert Rev Mol Diagn. 2010; 10 (8):969-71.

111. Mangiafico R.A., Alagona C., Pennisi P. Increased augmentation index and central aortic blood pressure in osteoporotic postmenopausal women. Osteoporos Int 2008; 19:49-56.

112. Marcovitz P.A., Tran H.H., Franklin B.A. et al. Usefulness of bone mineral density to predict significant coronary artery disease. Am J Cardiol 2005; 968; 15: 1059-63.

113. Marshall D., Johnell O., Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurence of osteoporotic fractures. BMJ. 1996; 312 (7041): 1254-9.

114. McEniery C.M., McDonnel P. So A. et al. Calcification of medial elastic fibers and aortic elasticity. Hypertension 2009; 53:524-531.

115. McEniery C.M., Spratt M., Munnery M. et al. An analysis of prospective risk factors for aortic stiffness in men: 20-year follow-up from the Caerphilly Prospective Study. Hypertension. 2010; 56: 1: 36-43.

116. McEniery C.M., Wallace S., Mackenzie I.S. et al. Endothelial function is associated with pulse pressure, pulse wave velocity, and augmentation index in healthy humans. Hypertension 2006; 48: 602-608.

117. McGrath M., Wong J.Y., Michaud D. et al. Telomere length, cigarette smoking, and bladder cancer risk in men and women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007; 16:815-819.

118. Mendelsohn M.E., Karas R.H. The protective effects of estrogen onthecardiovascularsystem.N.Engl.J.Med.1999; 340: 1801-11.

119. Min H., Morony S., Sarosi I. et.al. Osteoprotegerin reverses osteoporosis by inhibing endosteal osteoclasts and prevents vascular calcification by blocking a process resembling osteoclastogenesis. J. Exp Med. 2000; 192: 463-74.

120. Mohammadi A., Shateri K., Behzadi F. et al. Relationship between intima-media thickness and bone mineral density in postmenopausal women: a cross-sectional study. Int J Clin Exp Med 2014; 7(12): 5535-5540.

121. Müezzinler A., Zaineddin A.K., Brenner H. Body mass index and leukocyte telomere length in adults: a systematic review and meta-analysis. Obes. Rev. 2014;15 (3):192-201.

122. Nordfjall K., Eliasson M., Stegmayr B. et al. Telomere length is associated with obesity parameters but with a gender difference. Obesity (Silver Spring).2008;16: 2682-9.

123. O'Donnell C.J., Demissie S., Kimura M. et al. Leukocyte telomere length and carotid artery intimal medial thickness: the Framingham Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28(6):1165-1171.

124. Ogami, M., Ikura Y., Ohsawa M. et al. Telomere shortening in human coronary artery diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24 (3): 546550.

125. Oursler M., Peterson L., Fitzpatrick I. et al. Human giant cell tumors of the bone (osteoclastomas) are estrogen target cells. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91:5227-31.

126. Panayiotou, A. G., Nicolaides A. N., Griffin M. et al. Leukocyte Telomere Length is associated with measures of subclinical atherosclerosis. Atherosclerosis. 2010; 211 (1):176-81.

127. Panossian L.A., Porter V.R., Valenzuela H.F. et al. Telomere shortening in T cells correlates with Alzheimer's disease status. Neurobiol. Aging. 2003; 24: 77-84.

128. Parhamy F., Morrow F.D., Balucan J. et al. Lipid oxidation products have opposite effects on calcifying vascular cell and bone cell differentiation. Apossible explanation for the paradox of arterial calcification in osteoporotic patients. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 1997; 17:680-687.

129. Parhamy F., Tintut Y., Beamer W.G., et al. Atherogenic high-fat diet reduces bone mineralization in mice. J. Bone Miner. Res. 2001; 16: 182-188.

130. Pereira T., Maldonado J., Pereira L. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of stroke in hypertensive patients. Arq. Bras. Cardiol. 2013 May;100 (5):437-43.

131. Peters R., Beckett N., Burch L. et.al. The effect of treatment based on a diuretic (indapamide) +/- ACE inhibitor (perindopril) on fractures in the Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET). Age Ageing 2010; 39(5): 609-16.

132. Pignolo R.J., Suda R.K., McMillan E.A. et al. Defects in telomere maintenance molecules impair osteoblast differentiation and promote osteoporosis.Aging Cell 2007; 7: 23-31.

133. Polak J.F., Post W.S., Carr J.J. et al. Associations of common carotid intimamedia thickness with coronary heart disease risk factors and events vary with distance from the carotid bulb. J Am Soc Echocardiogr. 2014; 27: 991-7.

134. Proudfoot D., Shanahan C.M. Biology of calcification in vascular cells: intima versus media. Herz. 2001 26: 245-251.

135. Qiao J-H., Tripathi J., Mishra N.K. et al. Role of macrophage colony-stimulating factor in atherosclerosis: studies of osteopetrotic mice. American Journal of Pathology. 1997; 150(5):1687-1699.

136. Raymond A. R., Woodiwiss A. J., Norton G. R. et al. Relationship between average leukocyte telomere length and aortic pulse wave velocity. J. Am. Soc. Hypertension. 2014; 8(4): 35-43.

137. Rejnmark L., Vestergaard P., Mosekilde L. Treatment with beta-blockers, ACE inhibitors, and calcium-channel blockers is associated with a reduced fracture risk: a nationwide case-control study. J. Hypertens 2006; 24: 581-89.

138. Riancho J.A. Zarrabeitia M.T., Fernandez Luna J.L. et al. Mechanisms controlling nitric oxide synthesis in osteoblasts. Mol Cell Endocrinol. 1995; 107:87-92.

139. Rode L., Nordestgaard B.G., Bojesen S.E. Peripheral Blood Leukocyte Telomere Length and Mortality Among 64 637 Individuals From the General Population. J. Natl. Cancer. Inst. 2015; 107(6): djv074.

140. Sabit R., Bolton C.E., Edwards P.H. et al. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary desease. Am. J. Respir Crit Care Med. 2007; 175: 1259-1265.

141. Safar M., Levy B., Struijker-Boudier H. Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases. Circulation. 2003; 107 (22):2864-9.

142. Safar M.E. Smulyan J. Blood pressure components in clinical hypertension. Clin. Hypertens (Greenwich) 2006; 8(9):659-66.

143. Sagie A., Larson M., Levy D. The natural history of borderline isolated systolic hypertension. N Engl J Med. 1993; 329 (26): 1912-17.

144. Salonen J.T., Salonen R. Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression Circulation. 1993; 87(3):56-65.

145. Salpeter S.R., Walsh J.M., Ormiston T.M. et al. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndromein postmenopausal women. Diabetes Obes Metab. 2006 Sep; 8(5):538-54.

146. Samani N.J., Boultby R., Butler R. et al. Telomere shortening in atherosclerosis. Lancet. 2001; 358: 472-473.

147. Samelson E.J., Cupples L.A, Broe K.E. et al. Vascular calcification in middle-age and long-term risk of hip fracture: the Framingham Study. J. Bone Miner Res. 2007; 22: 1449-1454.

148. Sanada M.,Taguchi A., Higashi Y et al. Forearm endothelial function and bone mineral loss in postmenopausal women. Atherosclerosis 2004; 176:387-392.

149. Sanders J.L., Cauley J.A., Boudreau R.M., et al. Fracture on older adults: Results from the health, aging and body composition study. Mech Ageing Dev. 2005; 126(10):1115-22.

150. Sanders J.L., Fitzpatrick A.L., Boudreau R.M. et al. Leukocyte telomere length is associated with noninvasively measured age-related disease: The Cardiovascular Health Study. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2012; 67(4):409-16.

151. Sanros L.L., Cavalcanti T.B., Bandeira F.B. Vascular effects of bisphosphonates - a systematic review. Clinical Medicine Insights: Endocrinology and Diabetes 2012; 5: 47-54.

152. Sato H., Hayashi J., Hirashima K. et al. A population-based study of arterial stiffness index in relation to cardiovascular risk factors. J. Atheroscl. Thromb. 2005; 12 (3):175-180.

153. Serra, V., von Zglinicki T., Lorenz M., et al. Extracellular Superoxide Dismutase Is a Major Antioxidant in Human Fibroblasts and Slows Telomere Shortening. J. Biol. Chem. 2003; 278 (9): 6824-30.

154. Serrano A.L., Andres V. Telomeres and Cardiovascular Disease Does Size Matter. Circulation Research. 2004; 94:575-584.

155. Shao J.S., Cheng S.L., Pingsterhaus J.M. et al. Msx2 promotes cardiovascular calcification by activating paracrine Wnt signals. J. Clin. Invest 2005; 115: 1210-1220.

156. Shao J.S., Cheng S.L., Sadhu J. Inflamation and the osteogenic regulation of vascular calcification: a review and perspective. Hypertension 2010; 55: 57992.

157. Shargorodsky M. Osteoprotegerin as an independent marker of subclinical atherosclerosis in osteoporotic postmenopausal women. Atherosclerosis 2009; 204: 608-611.

158. Shea M.K., O'Donnell C.J., Hoffmann U. et al. Vitamin K supplementation and progression of coronary artery calcium in older men and women. Am. J. Clin. Nutr 2009; 19: 1799-1807.

159. Shimuzu H., Nakagami H., Osako M.K. et al. Angiotensin II accelerates osteoporosis by activating osteoclasts. FASEB J. 2008; 22:2465-2475.

160. Simonet W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R. et.al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell. 1997; 89: 309-19.

161. Slagboom, P.E., Droog S., Boomsma D. I. Genetic determination of telomere size in humans: a twin study of three age groups. Am J Hum Genet. 1994; 55(5): 876-82.

162. Somjen D., Weisman Y., Kohen F. et al. 25-hydroxyvitamin D3 -1 alpha hydroxylase is expressed in human vascular smooth muscle sells and is upregulated by parathyroid hormone and estrogenic compounds. Circulation 2005; 111:1666-1671.

163. Song J.Y., Kim M.J., Jo H.H. et al. Antioxidant effect of estrogen on bovine aortic endothelial cells. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2009; 117:74-80.

164. Stefanadis C., Stratos C. Pressure-diameter relation of the human aorta. A new method of determination by the application of a special ultrasonic dimension catheter. Circulation. 1995; 92: 2210-19.

165. Stefenelli T., Mayr H., Bergler-Klein J.B. et al. Primary hyperparathyroidism: incidence of cardiac abnormalities and partial reversibility after successful parathyroidectomy. Am J Med 1993; 95:197202.

166. Steptoe A., Hamer M., Butcher L. et al. Educational attainment but not measures of current socioeconomic circumstances are associated with leukocyte telomere length in healthy older men and women. Brain Behav Immun. 2011; 25 (7):1292-1298.

167. Su Y., Liu X.M., Sun Y.M. The relationship between endothelial dysfunction and oxidative stress in diabetes and prediabetes. Int. J. Clin. Pract. 2008; 62: 877-882.

168. Sumino H., Ichikawa S., Kasama S. et al. Relationship between carotid atherosclerosis and lumbar spine bone miner density in postmenopausal women. Hypertens. Res. 2008; 31: 1191-1197.

169. Sumino H., Ichikawa S., Kasama S. et al. Elevated arterial stiffness in postmenopausal women with ostoporosis. Maturitas 2006; 55: 212-218.

170. Suzuki A., Sekuguchi S., Asano S. et al. Pharmakological topics of bone metabolism: recent advances inpharmacological management of osteoporosis. J. Pharmacol. Sci. 2008; 106: 530-535.

171. Tamaki J., Iki M., Hirano Y., et al. Low bone mass is associated with carotid atherosclerosis in postmenopausal women: the Japanese Population-based osteoporosis (JPOS) Cohort Study. Osteoporos Int. 2009; 20: 53-60.

172. Tang N.L., Woo J., Suen E.W. et al. The effect of telomere length, a marker of biological aging, on bone mineral density in elderly population. Exp Gerontol.2006; 41(12): 1223-7.

173. Tauchi H., Sato T., Watanabe T. Japanese Centenarians: Medical Research for the Final Stages of Human Aging. Aichi, Japan: Aichi Medical University, 1999. 200c.

174. Tie G., Messina K.E., Yan J. et al. Hypercholesterolemia induces oxidant stress that accelerates the ageing of hematopoietic stem cells. J Am Heart Assoc. 2014; 3(1): e000241.

175. Tintut Y., Demer L.L. Recent advances in multifactorial regulation of vascular calcification. Curr Opin Lipidol 2001; 12: 555-60.

176. Ueland T., Gullestad L., Dahl C. P. et al. Undercarboxylated matrix Gla -protein is associated with indices of heart failure and mortality in symptomatic aortic stenosis. J. Intern. Med 2010; 268: 483-492.

177. Uyama O., Yoshimoto Y., Yamamoto Y. et al. Bone changes and carotid atherosclerosis and lumbar spine bone miner density in postmenopausal women. Stroke 1997; 28: 1730-1732.

178. Valdes A.M., Andrew T., Gardner J.P. et al. Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women. Lancet 2005; 366: 662-664.

179. Valdes A.M., Richards J.B. Gardner J.P. et al. Telomere lenght in leucocytes correlates with bone mineral density and is shorter in women with osteoporosis. Osteoporos Int 2007: 18:1203-1210.

180. Van Guldener C., Janssen M.J.F., Lambert J. et al. Endothelium-dependent vasodilatation is impaired in peritoneal dialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 1998; 13: 1782-1786.

181. Varri M., Tuomainen T.P, Honkanen R. et al. Carotid intima-media thickness and calcification in relation to bone mineral density in postmenopausal women the OSTPRE-BBA study. Maturitas 2014; 78: 304-9.

182. Vattikuti R., Towler D.A. Osteogenic regulation of vascular calcification: an early perspective. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab 2004; 286:686-696

183. Veverka V., Henry A.J., Slocombe P.M. et al. Characterization of the structural features and interaction of sclerostin: molecular insight into a key regulator of Wnt-mediated bone formation. J. Biol. Chem. 2009; 284: 10890900.

184. Vlachopoulos C., Aznaouridis K., Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic rewiew and meta-analysis. J. Am Coll Cardiol. 2010; 55:1318-1327.

185. Von der Recke P., Hansen M.A., Hassager C. The association between low bone mass at the menopause and cardiovascular mortality. Am J Med. 1999; 106 (3):273-8.

186. Von Zglinicki T., Martin-Ruiz C.M. Telomeres as biomarkers for ageing and age-related diseases. Curr. Mol. Med. 2005 Mar; 5(2):197-203.

187. Von Zglinicki T., Serra V., Lorenz M. et al. Short telomeres in patients with vascular dementia: an indicator of low antioxidative capacity and a possible risk factor? Lab. Invest. 2000; 80: 1739-47.

188. Vyas M., Izzo J.L. Jr. Lacourciere Y. et al. Augmentation index and central aortic stiffness inmiddle-aged to elderly individuals. Am J.Hypertens. 2007; 20: 642-647.

189. Watson K.E., Bostrom K., Ravindranath R. et. al. TGF-beta 1 and 25-hydroxycholesterol stimulate osteoblast-like cells to calcify. J.Clinlnvest. 1994; 93: 2106-113.

190. Wilkinson I.B, MacCallum H., Cockcroft J.R. et al. Inhibition of basal nitric oxide synthesis increases aortic augmentation index and pulse wave velocity in vivo. Br. J. Clin Pharmacol. 2002; 53: 189-192.

191. Wilkinson I.B., MacCallum H., Rooijmans D.F. et al. Increased augmentation index and systolic stress in type 1 diabetes mellitus. QJM. 2000; 93:441-4.

192. Wilkinson I.B., Prasad K., Hall I.R. et al. Increased central pulse pressure and augmentation index in subjects with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1005-1011.

193. Willeit P., Willeit J., Mayr A. et al. Cellular aging reflected by leukocyte telomere length predicts advanced atherosclerosis and cardiovascular disease rick. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biologi 2010; 30(8): 164956.

194. Wilson W.R., Herbert K.E., Mistry Y. et al. Blood leucocyte telomere DNA content predicts vascular telomere DNA content in humans with and without vascular disease. Eur Heart J 2008; 29(21): 2689-2694.

195. Woo J., Suen E.W., Leung J.C. et al. Older men with higher self-rated socioeconomic status have shorter telomeres. Age Ageing. 2009; 38 (5):553-558.

196. Yamaguchi T., Sugimoto T., Yano S. et al. Plasma lipids and osteoporosis in postmenopausal women. Endocr J. 2002 Apr; 49 (2):211-217.

197. Yang Z., Huang X., Jiang H., et al. Short telomeres and prognosis of hypertension in a Chinese population. Hypertension. 2009; 53(4):639-645.

198. Yudoh K., Matsuno H., Nakazawa F., et al. Reconstituting telomerase activity using the telomerase catalytic subunit prevents the telomerase shorting and replicative senescence in human osteoblasts. J. Bone Miner Res. 2001; 16(8):1453-1464.

199. Zannolli R., Mohn A., Buoni S. et al. Telomere length and obesity. Acta Paediatr. 2008;97 (7):952-4.

200. Zee R.Y., Castonguay A.J., Barton N.S. et al. Relative leukocyte telomere length and risk of incident ischemic stroke in men: a prospective nested case-control approach. Rejuven Res. 2010; 13:411-4.

201. Zee R.Y., Ridker P.M., Chasman D.I. Genetic variants of 11 telomere-pathway gene loci and the risk of incident type 2 diabetes mellitus: the Women's Genome Health Study. Atherosclerosis. 2011; 218(1): 144-6.

202. Zhu J., Wang H., Bishop J.M. et al. Telomerase extends the lifespan of virus-transformed human cells without net telomere lengthening. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Mar 30; 96(7):3723-8.

203. Zireik M., Temmar M., Adamopoulos C. et al. Carotid plaques, but not common carotid intima-media thickness, are independently associated with aortic stiffness. J. Hypertens. 2002; 20: 85-93.