Дифференцированный подход в назначении гестагенов пациенткам репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия без атипии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Щербатюк Кристина Владимировна

• Щербатюк Кристина Владимировна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Щербатюк Кристина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ГИПЕРПЛАЗИЯ ЭНДОМЕТРИЯ, СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ (обзор литературы)

1.1. Актуальность, подходы к классификации

1.2. Терапия гиперплазии эндометрия

1.3. Факторы риска и маркеры гиперплазии эндометрия

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДЕНИЙ. МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика наблюдений

2.2. Методы исследования и дизайн

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты гистологического и иммуногистохимического 57 исследования эндометрия обследованных пациенток до лечения

3.2.Клинические аспекты проводимой терапии

3.3.Ультразвуковое исследование

3.4 Клинические маркеры эффективности терапии гиперплазии эндометрия без атипии пациенток репродуктивного

возраста

3.5. Сравнительная характеристика иммуногистохимической экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону, маркера Кь67 в эндометрии до и после лечения в группах с эффективным и неэффективным гормональным лечением

3.5.1 Особенности экспрессии рецепторов к эстрогену в эндометрии у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии в зависимости

от эффективности терапии

3.5.2 Особенности иммуногистохимической экспрессии рецепторов к прогестерону в эндометрии у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии в зависимости от эффективности терапии

3.5.3 Особенности иммуногистохимической экспрессии индекса пролиферации Кь67 в эндометрии у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии в зависимости от эффективности

терапии

3.6 Выявление маркеров-предикторов ответа на терапию

Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

Приложения

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированный подход в назначении гестагенов пациенткам репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия без атипии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Гиперплазия эндометрия - это патологическое изменение слизистой оболочки матки, характеризующееся избыточной пролиферацией желез, их структурным нарушением и, как следствие, увеличением доли железистого компонента относительно стромального [Cree I.A., 2020; Dore M., 2021].

Распространенность гиперплазии эндометрия составляет от 10 до 40% в структуре гинекологической заболеваемости женщин [Савельева Г.М., 2020; Подзолкова Н.М., 2021].

Основным клиническим проявлением данной патологии является аномальное маточное кровотечение в виде обильных менструаций или межменструальных маточных кровотечений , приводящее в анемизации пациенток. [Озолиня, Л.А, 2022]

При отсутствии лечения рецидив наблюдается у 65% больных [Думановская М.Р., 2015], прогрессирование в рак тела матки отмечается в 5 - 28 % наблюдений в течение 20 лет [Lacey J.V., 2010].

Гормональная терапия является золотым стандартом в лечении ГЭ после гистологической верификации диагноза, однако ее эффективность варьируется в широких пределах и составляет 54,8 - 97% [Чернуха Г.Е., 2011; Давыдов А.И., 2018; Тихомирова Е.В., 2021; Nees L.K. 2022; Lin, C.-Y, 2022]. В большинстве случаев определить предполагаемую эффективность лечения до ее начала не представляется возможным. До настоящего времени не разработаны предикторы ответа на терапию. В литературе предложены данные о различных молекулярно-генетических факторах, которые могут стать потенциальными биомаркерами для прогнозирования исходов гиперплазии эндометрия [Доброхотова Ю.Э., 2021]. Среди них: микроРНК, полиморфизмов генов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, экспрессия рецепторов стероидных гормонов и гена-супрессора PTEN

[Бреусенко В.Г., 2016; Ний S., 2019; Асатурова А.В., 2021]. Особое внимание уделено комбинации предикторов, тем не менее результаты противоречивы.

Наиболее перспективными и удобными представляются иммуногистохимические маркеры, которые могут быть оценены одномоментно с проведением патоморфологического исследования при определении варианта патологии эндометрия [Леваков С.А., 2016; Унанян А.Л., 2018].

Среди них доступными и патогенетически обоснованными параметрами являются уровень экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону, а также пролиферативный статус эндометрия - индекс пролиферативной активности Кь67 [Кондриков Н.И., 2011; Raffone А., 2019]. В настоящее время указанные параметры используются для прогнозирования ответа на гормональную терапию при раке тела матки у молодых пациенток [Yunokawa М., 2017]. Однако в литературе нами не найдены рекомендации по использованию данных маркеров в качестве предикторов ответа на терапию гестагенами у пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия без атипии. Изучение таких маркеров позволит получить дополнительную информацию не только о гистологическом типе патологической ткани эндометрия, но и одновременно о потенциальной эффективности гормональной терапии.

Предложенный диагностический алгоритм с использованием иммуногистохимических маркеров позволит определить критерии персонализированного подхода к лечению у каждой конкретной пациентки и выбрать наиболее эффективный метод лечения у нее. Добавление данного метода экономически целесообразно, так как потенциально сократит количество дней госпитализации для проведения повторных раздельных диагностических выскабливаний слизистой матки, позволит избежать неэффективного использования лекарственных препаратов и других ресурсов.

Поэтому разработка иммуногистохимических предикторов ответа на гормональную терапию при гиперплазии эндометрия без атипии у пациенток репродуктивного возраста является актуальной.

Степень разработанности темы

В настоящее время большое количество работ посвящено сопоставлению эффективности различных схем гормональной терапии у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии [Gallos I.D., 2013; Тихомиров А.Л., 2019; Думановская М.Р., 2021].

Разные методологические подходы к оценке рецепторного профиля эндометрия, а также различия в представительности выборок обследуемых, включающих вариации возраста, количества пациенток и различие форм ГЭ не позволяют выявить единые причины резистентности к терапии у всех пациенток и определить маркеры эффективности лечения [Gallos I.D., 2016].

Предикторы ответа на терапию, используемые при онкологических заболеваниях при доброкачественной патологии исследованы мало [Ордиянц И. М., 2020]. При гиперплазии эндометрия маркеры изучаются в качестве факторов прогрессии до рака тела матки.

В ряде работ при гиперплазии эндометрия без атипии была изучена рецептивность эндометрия, как маркера эффективности терапии, однако полученные данные были не однозначны, и не позволили выработать принципы выбора лечебной тактики.

В большей части исследований, посвященных поиску факторов ответа на гормональную терапию при гиперплазии эндометрия без атипии, рекомендованы параметры, которые можно оценить только с использованием дорогостоящих техник и методик (микроРНК, анализ мутаций в генах апоптоза методом ПЦР и др.). Это зачастую требует исходного разделения материала для разных видов исследований и специальной фиксации препаратов, что доступно не во всех стационарах Российской Федерации. Проведение иммуногистохимического исследования отличается возможностью выполнения последовательных анализов - гистологического и иммуногистохимического на едином полученном материале.

Поэтому исследование рецептивности и пролиферативной активности эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия без

атипии методом иммуногистохимии для определения тактики персонализированного подхода к лечению остается актуальным.

Цель

На основании разработки достоверных прогностических маркеров и создания алгоритмов персонализированного подбора препаратов повысить эффективность гормональной терапии у пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия без атипии.

Задачи исследования

1. Изучить уровень экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и маркера пролиферации Кь67 в железистом и стромальном компонентах эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия без атипии

2. Оценить эффективность гестагенной терапии дидрогестероном и норэтистерона ацетатом гиперплазии эндометрия без атипии у пациенток репродуктивного возраста

3. Провести анализ уровней экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и маркера Кь67 у пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия без атипии в зависимости от эффективности терапии

4. Оценить значимость экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и маркера Кь67 в железах и строме эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия без атипии в качестве предикторов ответа на терапию

5. На основе полученных результатов разработать модель прогноза эффективности терапии гиперплазии эндометрия без атипии у пациенток репродуктивного возраста. Разработать критерии персонализированного подхода к лечению гиперплазии эндометрия без атипии у пациенток репродуктивного возраста

Научная новизна исследования Нами впервые у пациенток с гиперплазией эндометрия без атипии с ответом на лечение и резистентных дифференцировано изучена рецептивность к половым стероидным гормонам и индекс пролиферативной активности в стромальном и

железистом компонентах эндометрия. Данные параметры оценены отсроченно через 3 месяца после гестагенотерапии, и отмечено восстановление уровней экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов до значений здоровых женщин у пациенток с эффективностью терапии и сохранение исходных низких показателей у резистентных к лечению больных.

Выявлены достоверные различия в уровне экспрессии эстрогеновых рецепторов в железистом компоненте эндометрия, прогестероновых - в стромальном и железистом, Кь67 в стромальном компоненте у пациенток с эффективным и неэффективным лечением. Эти параметры изолированно не показали высокую прогностическую значимость при оценке эффективности терапии. В связи с чем нами разработана математическая модель логистической регрессии, включающая указанные предикторы. Применение данной модели обеспечило верный прогноз исхода терапии в 93% наблюдений, ее чувствительность составила 89,7% специфичность - 95,1%.

Теоретическая и практическая значимость работы

В ходе проведенного исследования обоснована целесообразность применения иммуногистохимического исследования удаленной патологической ткани при гиперплазии эндометрия без атипии совместно с патоморфологическим анализом для определения прогноза последующей гестагенотерапии.

Показана сопоставимая эффективность применения дидрогестерона и норэтистерона ацетата, составившая 76,2% и 79,5%, соответственно.

Разработана математическая модель, позволяющая с точностью до 93% определить потенциальный ответ на терапию дидрогестероном и норэтистерона ацетатом у пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия без атипии. Это позволило сформулировать принципы персонализированного подхода к лечению пациенток данной группы.

Определено восстановление рецептивности эндометрия у пациенток, ответивших на лечение после его завершения до показателей здоровых женщин, что является положительном патогенетическим фактором при планировании беременности.

Методология и методы исследования

Проведено проспективное исследование гормональной терапии дидрогестероном и норэтистерна ацетатом пациенток репродуктивного возраста с аномальным маточным кровотечением, причиной которого явилась гиперплазия эндометрия без атипии. Методом иммуногистохимии определен уровень экспрессии рецепторов к эстрогену, прогестерону и индекс пролиферативной активности Кь67 дифференцированно в железистом и стромальном компонентах эндометрия до и после гестанетерапии. На основании данных статистического анализа разработана математическая модель прогноза эффективности терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. При гиперплазии эндометрия без атипии у пациенток репродуктивного возраста рекомендовано совместно с патоморфологическим проводить иммуногистохимическое исследование удаленной ткани эндометрия.

2. У пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия без атипии и эффективной терапией дидрогестероном и норэтистерона ацетатом наблюдается исходно достоверно более высокий уровень экспрессии эстрогеновых рецепторов в железах эндометрия, прогестероновых - в строме и железах по сравнению с показателями резистентных больных. У больных, резистентных к гестагенам, выявлены исходно достоверно более высокие показатели уровня экспрессии Кь67 в строме по сравнению с пациентками, ответившими на лечение.

3. Для прогнозирования ответа на терапию гестагенами значения экспрессии эстрогеновых рецепторов в железистом компоненте эндометрия (Х1), прогестероновых - в железистом (Х2) и стромальном (Х3), Кь67 в стромальном компоненте (Х4) необходимо подставить в разработанное нами уравнение логистической регрессии:

р _ ехр(-37Д0+0,083хХ1+0,044хХ2+0,06хХ3-0,081хХ4) *Ю0 1+ехр(-37Д0+0,083хХ1+0,044хХ2+0,06хХ3-0,081хХ4)

Полученный результат (Р), выраженный в процентах, при значении 50% и более свидетельствует о потенциальной эффективности гестагенной терапии в 93%

случаев. При значении менее 50% требуется использование других методов лечения.

4. Показана сопоставимая эффективность применения дидрогестерона и норэтистерона ацетата, составившая 76,2% и 79,5%, соответственно у пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия без атипии.

5. Критерием эффективности терапии, наравне с регрессом гиперплазии эндометрия без атипии по результатам патоморфологического исследования, следует считать восстановление фазности менструального цикла и достижение показателей рецептивности нормального пролиферативного эндометрия.

Степень достоверности результатов исследования Статистическая обработка полученных результатов производилась на ПК с применением пакета статистических программ GraphPad Prism 9.3.0 и Microsoft XL 2010. Данные представлены с использованием стандартной описательной статистики хи-квадрат. Для сравнения средних численных значений среди всех обследованных больных использовался параметрический t-критерий Стьюдента и непараметрический критерий Манна-Уитни, p - значения менее 0,05 считали достоверными.

Для анализа прогностической ценности показателей экспрессии использовался анализ ROC-кривой и вычисление площади под кривыми (AUC) с 95% доверительными интервалами, значениями чувствительности и специфичности. Для анализа взаимосвязи между качественным признаком (эффективность терапии) и количественными (уровень экспрессии ERa, PR, Ki-67) была использована модель логистической регрессии с пошаговым алгоритмом включения и исключения предикторов.

Апробация работы Основные положения научной работы доложены и обсуждены на: XXII Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2021); 19th World Congress on Human Reproduction (Венеция, Италия, 2023); XXIX Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья от менархе до

менопаузы» (Москва, 2023); Международной научно-практической медицинской онлайн видеоконференции «Молодой гинеколог. Новый взгляд на науку» (Ташкент, Узбекистан, 2023).

Апробация диссертационной работы состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии имени академика Г.М. Савельевой педиатрического факультета Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, сотрудников лаборатории клинической морфологии «Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына» Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», сотрудников гинекологических отделений ГБУЗ «Городская клиническая больница №231 имени академика Г.М. Савельевой» ДЗ г. Москвы и ГБУЗ «Центра планирования семьи и репродукции городской клинической больницы имени С.С. Юдина» ДЗ города Москвы 05 июня 2023, протокол №12.

Личный вклад автора Автор непосредственно участвовал в проведении анализа литературы, обработке электронных баз данных, анализе медицинской документации всех пациенток. Автором лично проведено клиническое, ультразвуковое обследование больных, подготовка пациенток к оперативному вмешательству и его выполнение. Диссертантом самостоятельно проведена статистическая обработка полученных данных и выполнен анализ результатов исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.1.4- Акушерство и гинекология и 3.3.2 - Патологическая анатомия. Результаты проведенного исследования соответствуют областям исследования специальностей, конкретно пунктам 1, 3, 4, 5 паспорта акушерства и гинекологии и пунктам 1, 2, 3 паспорта патологическая анатомия.

Реализация и внедрение результатов исследования в практику

Результаты и практические рекомендации научной работы внедрены и используются в клинической практике гинекологических отделений ГБУЗ ГКБ №31 ДЗМ имени академика Г.М. Савельевой (главный врач - к.м.н. Ефремова Н.М.), Клинический госпиталь MD Group (главный врач - к.м.н. Нормантович Т.О.).

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе при подготовке студентов, ординаторов и аспирантов на кафедре акушерства и гинекологии имени академика Г.М. Савельевой педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (зав. кафедрой -академик РАН, профессор, д.м.н. Курцер М.А.), в работе Научно-исследовательского института морфологии человека имени академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» (директор - член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор Михалева Л.М.).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из них 4 - в рецензируемых изданиях, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 140 странице печатного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 230 источников, из них 73- отечественных и 157 -зарубежных авторов, и одного приложения. Иллюстративный материал представлен 20 таблицами, 31 рисунком.

ГЛАВА 1.

ГИПЕРПЛАЗИЯ ЭНДОМЕТРИЯ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Актуальность, подходы к классификации

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) - это патологическое изменение слизистой оболочки матки, характеризующееся избыточной пролиферацией желез, их структурным нарушением и, как следствие, увеличением железисто-стромального соотношения [Cree I.A., 2020; Dore M., 2021].

Диагноз ГЭ устанавливается на основании патоморфологического исследования, которое совершенствуется на протяжении истории изучения заболевания и появления новейших методов диагностики. История классификации гиперплазии эндометрия за этот период претерпела множественные изменения [Chandra V., 2016].

В 1975 году Всемирная организациия здравоохранения (ВОЗ) утвердила классификацию, в соответствии с которой выделялось три формы ГЭ: кистозная, аденоматозная и атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) [Poulsen H. E., 1975]. Данная классификация построена на морфологических критериях, кистозная ГЭ характеризовалась диффузной пролиферацией стромы и кистозным расширением желез; аденоматозная ГЭ - очаговой пролиферацией желез с увеличенным количеством и сложной структурой желез; атипическая ГЭ - выраженным разрастанием желез с цитологической атипией.

В последующей классификации ВОЗ, разработанной совместно с Международным обществом гинекологов-патологов (International Society of Gynecological Pathologist) в 1994 году на основе архитектурной морфологии и ядерной атипии выделялись четыре типа ГЭ: простая и комплексная (сложная) ГЭ без атипии, простая и сложная атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) [Scully R.E., 1994]. В основу данной классификации легли исследования Kurman R.J., в

которых была выявлена связь цитологической атипии с повышенным риском рака эндометрия [Kurman R. J., 1985].

В соответствии с данной классификацией наличие ядерной атипии и степень выраженности морфологических изменений эндометрия подразделяют ГЭ на две основные категории: неатипическую и атипическую. Далее в зависимости от выраженности нарушений морфологии эндометрия (наличие скученности, ветвления, почкования желез, структур «железа в железе») и железисто-стромального соотношения, дополнительно выделяют простую ГЭ (ПГЭ) и комплексную ГЭ (КГЭ).

Номенклатура ВОЗ 1994 была достаточно информативна, так как включала корреляцию между типом ГЭ и риском ее трансформации в рак тела матки (РТМ), однако интерпретация основных микроскопических признаков по-прежнему была субъективной.

Почти сразу после утверждения классификация стали появляться исследования среди патологов, демонстрирующие недостаточную воспроизводимость, точность и простоту классификации [Skov B.G., 1997; Tavassoli F., 2003; Кондриков Н.И., 2011; Pennant M.E., 2017, Raffone A., 2019].

Например, в исследовании Trimble и соавт. 289 образцов эндометрия с диагнозом АГЭ, установленным амбулаторно, были повторно рассмотрены узкопрофильными гинекологами-патологами с использованием критериев ВОЗ 1994. Четверть гистологических заключений были понижены до ГЭ без атипии, и 29% были повышены до РТМ, что демонстрирует расхождения в интерпретации морфологических признаков [Trimble C.L., 2006].

В 1999 году Европейская Рабочая группа (European Work Group (EWG) проанализировала связь гистологических признаков с классификационной категорией ВОЗ 1994 года [Bergeron C., 1999]. На основании данного исследования была предложена упрощенная классификация. В одну комбинированную категорию объединили простую и сложную гиперплазию, назвав ее гиперплазия, а во вторую - атипическую гиперплазию и высокодифференцированную аденокарциному, под общим названием неоплазия эндометрия. По данным

исследователей диагноз гиперплазии и эндометриоидной неоплазии хорошо воспроизводится между патологами из разных учреждений. Скученность желез является оптимальным гистологическим признаком для дифференциации циклического эндометрия от гиперплазии, тогда как ядерный плеоморфизм является ярким цитологическим признаком для дифференциации гиперплазии от неоплазии. Плюсом данной классификации являлось использование двух групп патологии (доброкачественной и предраковой), что с одной стороны повышало точность диагностики морфологами а, с другой стороны, согласовывалось с клинической тактикой [Bergeron C. 1999].

Отечественными учеными показано преимущество бинарной классификации, которая повышает воспроизводимость диагнозов на 30%. [Кондриков Н. И., 2011].

В 2000 году Международной эндометриальной коллаборативной группой (Endometrial Collaborative Group) была предложена альтернативная классификация, в которой выделено две категории ГЭ: доброкачественная ГЭ (объединяющая случаи простой гиперплазии эндометрия (ПГЭ) и комплексной гиперплазия эндометрия (КГЭ) и "эндометриальная интраэпителиальная неоплазия" (ЭИН) (англ. endometrial intraepithelial neoplasia (EIN)), которая схожа с АГЭ [Mutter G.L., 2000]. Классификация ЭИН основана на комбинированном анализе ядерных и архитектурных признаков эндометрия [Baak J.P., 2005].

Диагноз ЭИН может быть установлен как с помощью субъективных критериев, используя световую микроскопию, так и с помощью объективных критериев - показатель D-score.

Данный показатель рассчитывается на основании трех ключевых характеристиках, выбранных из 47 исследованных признаков, как независимо информативные для прогнозирования РТМ с использованием многомерного регрессионного анализа. Используется морфометрическая оценка архитектурных (объемный процент стромы и периметр маточных желез в очаге гиперплазии,) и цитологических (стандартное отклонение размеров ядер эпителия в очаге гиперплазии) характеристик ткани [Mutter G. L., 2007].

Механизм EIN предполагает, что генетические изменения в эндометрии изначально происходят на уровне, не обнаруживаемом с помощью световой микроскопии. Исследование генетической клональности показали, что ЭИН (случаи с D-баллом < 1 или объем стромы < 55%) является опухолевым моноклональным поражением и предполагает наличие латентных генетически трансформированных клеток, которые могут привести к возникновению мутантных клонов, проявляющихся фенотипически архитектурными и цитологическими изменениями, которые указывают на ЭИН, что позволяет рассматривать ЭИН как клональный предшественник РТМ [Mutter GL. 2000, 2007; Zaino R. J., 2000; Адамян Л.В., 2021].

Случаи ГЭ с D-баллом > 1 являются неопухолевыми, поликлональными, поражениями, которые ассоциированы с гиперэстрогенией и рассматриваются как доброкачественные поражения,которые почти никогда не прогрессируют до РТМ [Baak J.P., 2005].

При ретроспективном пересмотре гистологических препаратов, где в соответствии с классификацией ВОЗ 1994 был установлен диагноз АГЭ при пересмотре был установлен диагноз ЭИН в 47,2-86,5% %. При исходно установленном диагнозе ГЭ без атипии при пересмотре диагноз ЭИН был установлен лишь в 13,5-20,9%, что указывает на несоответствия в диагностике [Baak J.P., 2005; Hecht J.L., 2005; Popat V.C., 2010].

Авторы данной классификации признают, что довольно сложной частью диагностики является исключение многих доброкачественных имитаций, которые совпадают с ЭИН. Например, нормальный секреторный эндометрий неоднороден по всей толщине эндометрия. Базальные области без значительных стромальных изменений имеют большую скученность желез, чем вблизи поверхности, где стромальные клетки раздвигают железы. В сочетании с цитологическими различиями в секреторной активности между базальными и поверхностными элементами железы легко ошибочно интерпретировать изолированный фрагмент базального секреторного эндометрия как локализованное поражение ЭИН [Hecht J.L., 2005].

Несмотря на накопившиеся противоречия, классификация ВОЗ 1994 была сохранена без изменений в 2003г [Chandra V., 201б; Palmer J.E., 2008].

В 2014 году опубликована статья по сравнению воспроизводимости всех трех классификаций (ВОЗ 2003, ЭИН и бинарная классификация Европейской Рабочей группы). Авторы делают вывод, что при использовании двух диагностических категорий воспроизводимость диагнозов находится на самом высоком уровне и достигает 72%. То есть чем больше классификационных категорий, тем чаще встречаются расхождения [Ordi J, 2014].

В 2014 г. ВОЗ опубликовала 4-е издание Классификации опухолей женских репродуктивных органов, в которой изменила классификацию ГЭ на бинарную, чтобы подчеркнуть важность цитологической атипии над объемом и морфологической характристикой железистого компонента, а также отразить связанный с этим риск развития РТМ и новое понимание молекулярно-генетических изменений [Kurman R, 2014]. Таким образом, классификация ВОЗ 2014 г. разделяет гиперплазию эндометрия на две категории: гиперплазия без атипии (ГЭ без атипии) и атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) [Emons G, 2015]. Новая классификация стала более согласована с классификацией ЭИН, термин ЭИН объединен с понятием АГЭ и классифицируется единым кодом МКБ-10 - N85.1 (Международная классификация болезней) [Оразов М.Р. 2022].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Щербатюк Кристина Владимировна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л. В. Гиперплазия эндометрия : Клинические рекомендации / Л. В. Адамян, Е. Н. Андреева, Н. В. Артымук [и др.]. - Москва : Российское общество акушеров-гинекологов, 2021. - 45 с.

2. Адамян, Л. В. Сочетанные доброкачественные опухоли и гиперпластические процессы матки. Клинические рекомендации по ведению больных / Л. В. Адамян. - М.: - 2015. - 92 с.

3. Асатурова, А. В. Изоформы белка р53: роль в норме и патологии, особенности выявления и клиническое значение / А. В. Асатурова // Успехи современного естествознания. - 2015. - № 3. - С. 9-13.

4. Асатурова, А. В. Современные подходы к диагностике гиперпластических процессов эндометрия на основе молекулярно-биологических исследований : автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.03.02 / Асатурова Александра Вячеславовна. - Москва, 2011. - 25 с.

5. Айламазян, Э. К. Новые подходы к оценке эндометриальной дисфункции / Э. К. Айламазян, Г. Х. Толибова, Т. Г. Траль [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - Т. 66, № 3. - С. 8-15.

6. Андреева, Е. Н. Эффективность использования низких доз дроспиренона и 170-эстрадиола у женщин в постменопаузе (обзор литературы) / Е. Н. Андреева, О. Р. Григорян, Ю. С. Абсатарова // Гинекология. - 2015. - Т. 17, № 1. - С. 34-40.

7. Ашрафян, Л. А. Метилирование гена wif1 при различных видах патологии эндометрия / Л. А. Ашрафян, В. И. Киселев, Г. Е. Чернуха [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 12. - С. 122-128.

8. Бабурин, Д. В. Прогнозирование рака тела матки у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в пременопаузальном возрасте / Д. В. Бабурин, А. Л. Унанян, Е. А. Коган // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2015. - Т. 2, № 4. - С. 29-30.

9. Бабурин Д. В. Гиперпластические процессы эндометрия у женщин перименопаузального возраста: клинические аспекты проблемы. / Д. В. Бабурин, А. Л. Унанян, И. С. Сидорова [и др.] // Архив акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева. - 2017. - Т. 4, № 4. - С. 201-207.

10. Бочкарева, Н. В. Нужна ли реабилитация больным с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома? / Н. В. Бочкарева, Л. А. Коломиец, А. Л. Чернышова // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 5. - С. 71-77.

11. Бохман, Я. В. Лекции по онкогинекологии / Я. В. Бохман. - М. : Мед. информ. агентство, 2007. - С. 304

12. Бреусенко, В. Г. Лечение гиперпластических процессов эндометрия в периоде постменопаузы / В. Г. Бреусенко, Г. М. Савельева, Ю. А. Голова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 4. - С. 19-23.

13. Бреусенко, В. Г. Пролиферативные процессы в эндометрии у пациенток в пре- и постменопаузе. Влияние патологической пролиферации на стероидно-рецепторный профиль эндометрия / В. Г. Бреусенко, Е. Н. Карева, Г. Н. Голухов [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2016. - Т. 16, № 4. - С. 2531.

14. Ведзижева, Э. Р. Репродуктивное здоровье женщин с расстройствами жирового обмена / Э. Р. Ведзижева, И. В. Кузнецова // Медицинский алфавит. -2020. - № 4. - С. 27-32.

15. Горных, О. А. О тактике ведения больных с атипической гиперплазией эндометрия / О. А. Горных, Ю. Ю. Табакман, А. Х. Биштави [и др.] // Проблемы репродукции. - 2014. - Т. 20, № 1. - С. 20-23.

16. Григорян, О. Р. Применение рилизинг-системы Мирена в профилактике и лечении гиперплазии эндометрия у женщин с метаболическим синдромом. Взгляд эндокринолога / О. Р. Григорян, Е. Н. Андреева // Гинекология. - 2007. -Т. 9, № 4. - С. 4-7.

17. Гусейнова, Р. Г. Злокачественная трансформация гиперплазированного эндометрия: эпидемиология и прогнозирование / Р. Г. Гусейнова, И. М. Ордиянц, А. А. Ямурзина [и др.] // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. - 2020. - Т. 8, № S3(29). - С. 100-105.

18. Гуторова, Д. С. Рецепторы эндометрия и мононуклеаров периферической крови в патогенетическом обосновании ведения пациенток с пролиферативными процессами эндометрия в постменопаузе: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 3.1.4, 3.3.6 / Гуторова Дина Сергеевна. - Москва, 2022. - 25 с.

19. Давыдов, А. И. Гиперплазии эндометрия: анализ классификации ВОЗ 2014 и протокола RCOG & BSGE с позиций собственных результатов / А. И. Давыдов, Н. Х. Новрузова, А. Н. Стрижаков // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2018. - Т. 17, № 4. - С. 11-24.

20. Доброхотова, Ю. Э. Гормональный балланс и рецепторный статус у пациенток с миомой матки в сочетании с гиперплазией эндометрия после эмболизации маточных артерий / Ю. Э. Доброхотова, Н. А. Литвинова, Л. В. Сапрыкина, [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 4-2. - С. 46-50.

21. Доброхотова, Ю. Э. Гиперплазия эндометрия / Ю. Э. Доброхотова, Л. В. Сапрыкина. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2021. - С. 112.

22. Довжикова, И. В. Современные представления о роли прогестерона (обзор литературы) / И. В. Довжикова, М. Т. Луценко // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2016. - № 60. - С. 94-104.

23. Думановская, М. Р. Клиническое значение экспрессии молекулярно-генетических маркеров опухолевого роста при гиперплазии эндометрия и оптимизация гормонотерапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Думановская Мадина Равилевна. - Москва, 2015. - 22 с.

24. Думановская, М. Р. Гиперплазия эндометрия: поиск оптимальных решений и стратегий / М. Р. Думановская, Г. Е. Чернуха, Г. И. Табеева, А. В. Асатурова // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 4. - С. 23-31.

25. Думановская, М. Р. Частота выявления и структура гиперплазии эндометрия в различные возрастные периоды / М. Р. Думановская, Г. Е. Чернуха, А. В. Асатурова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 3. - С. 40-44.

26. Ибрагимова, З. А. Сравнительная характеристика различных методик аблации эндометрия при лечении гиперплазии эндометрия без атипии у пациенток периода перименопаузы / З. А. Ибрагимова, Л. М. Каппушева, В. Г. Бреусенко [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Т. 58, № 5. - С. т84-т85.

27. Каппушева, Л. М. Выбор метода терапии гиперплазии эндометрия в перименопаузе / Л. М. Каппушева, С. В. Комарова, З. А. Ибрагимова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 6. - С. 37-42.

28. Каппушева, Л. М. Современные подходы к лечению больных с маточными кровотечениями в перименопаузе / Л. М. Каппушева, С. В. Комарова, З. А. Ибрагимова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2005. - Т. 4, № 3. - С. 54-60.

29. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн и [и др.]; под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. - М. : ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. - 250 с.

30. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн и [и др.]; под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. - 252 с.

31. Карева, Е. Н. Возраст-ассоциированные заболевания и менопаузальная гормональная терапия - фокус на прогестагены / Е. Н. Карева // Лечащий врач. -2022. - № 3. - С. 27-33.

32. Кондриков, Н. И. Воспроизводимость диагнозов гиперплазии эндометрия по классификации ВОЗ и по модифицированной (бинарной) классификации / Н. И.

Кондриков, А. В. Асатурова, О. А. Могиревская [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 3. - С. 42-46.

33. Коган, Е. А. Прецизионный подход к диагностике и выбору тактики лечения гиперплазии эндометрия в перименопаузе / Е. А. Коган, А. Л. Унанян, В. А. Намиот [и др.] // Биофизика. - 2019. - № 4. - С. 811-820.

34. Кузнецова, И. В. Гормональная контрацепция как метод лечения женщин с аномальными маточными кровотечениями / И. В. Кузнецова // Медицинский совет. - 2017. - № 20. - С. 182-187.

35. Куулар, А. А. Прогнозирование риска озлокачествления гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте : автореф. дис. ... канд. мед. наук. : 14.01.01 / Куулар Аида Алексеевна. - Москва, 2019. - 22 с.

36. Курцер, М. А. Диагностика и лечение доброкачественных внутриматочных заболеваний у пациенток в постменопаузе / М. А. Курцер, В. Г. Бреусенко, Г. Н. Голухов [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2019. -Т. 18, № 3. - С. 71-79.

37. Лапина, И. А. Комплексный подход к ведению пациенток с гиперплазией эндометрия и метаболическим синдромом / И. А. Лапина, Ю. Э. Доброхотова, Л. А. Озолиня [и др.] // Гинекология. - 2021. - Т. 23, № 1. - С. 55-61.

38. Леваков, С. А. Возможности гормональной терапии больных с сочетанной патологией матки / С. А. Леваков, Т. Д. Гуриев, М. А. Антошечкина [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2017. - Т. 17, № 2. - С. 78-82.

39. Леваков, С. А. Молекулярно-биологические профили гиперплазии эндометрия и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии / С. А. Леваков, Н. А. Шешукова, А. Г. Кедрова [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2018. - Т. 14, № 2. - С. 76-81.

40. Леваков, С. А. Гиперплазия эндометрия. Возможности уточняющей диагностики / С. А. Леваков, Н. А. Шешукова, А. С. Федотова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2016. - Т. 15, № 4. - С. 18-23.

41. Магнаева, А. С. Экспрессия рецепторов гонадотропных гормонов гипофиза и половых гормонов в клеточных компонентах эндометрия в течение менструального цикла / А. С. Магнаева, А. В. Трегубова, А. А. Цитрина [и др.] // Гинекология. - 2022. - Т. 24, № 3. - С. 186-192.

42. Маркова, Э. А. Анемия возрастных пациенток. Рациональная профилактика. Доказательная база / Э. А. Маркова, А. З. Хашукоева, С. А. Хлынова [и др.] // Медицинский совет. - 2021. - № 3. - С. 128-134.

43. Михалева, Л. М. Новые клинико-морфологические предикторы неопластической трансформации у пациенток с эндометриоидными кистами яичников. / Л. М. Михалева, О. И. Пацап, Т. В. Безуглова [и др.] // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2021. - Т. 10, №. 1. - С. 21-32.

44. Озолиня, Л. А. Коррекция железодефицитных состояний при аномальных маточных кровотечениях / Л. А. Озолиня, Т. Н. Савченко, Е. Д. Головко // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. - 2022. - Т. 9, № 3. - С. 173-180.

45. Озолиня, Л. А. Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия и возможности их лечения / Л. А. Озолиня, Л. И. Патрушев, Е. Б. Болдина // Лечение и профилактика.- 2013.- № 2(6).- С.106-112.

46. Оразов, М. Р. Профилактика гиперплазий эндометрия в репродуктивном периоде / М. Р. Оразов, Л. М. Михалева, Р. Е. Орехов [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2022. - Т. 21, № 1. - С. 101-106.

47. Ордиянц, И. М. Прогнозирование риска озлокачествления гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте / И. М. Ордиянц, А. А. Куулар, А. А. Ямурзина [и др.] // Фундаментальная и клиническая медицина. - 2020. - Т. 5, № 1. - С. 57- 63.

48. Ордиянц, И. М. Патогенетические механизмы развития гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте / И. М. Ордиянц, А. А. Куулар, А. А. Ямурзина [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2020. - Т. 19, № 5. - С. 44- 50.

49. Подзолкова, Н. М. Нормализация менструального цикла дидрогестероном / Н. М. Подзолкова, Т. Ф. Татарчук, А. М. Дощанова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 6. - С. 70- 75.

50. Подзолкова, Н. М. Современные представления об этиологии, патогенезе и принципах лечения гиперплазии эндометрия / Н. М. Подзолкова, В. В. Коренная // Акушерство и гинекология. - 2021. - № 8. - С. 192- 199.

51. Пономаренко, И. В. Полиморфизм ге222003 гена GC как предиктор развития гиперплазии эндометрия / И. В. Пономаренко, И. Н. Верзилина, И. Н. Сорокина [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2019. - Т. 18, № 6. - С. 28- 33.

52. Пустотина О. А. Современная гормональная контрацепция: эволюция и тромбофилические риски / О. А. Пустотина // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. - 2014. - Т. 45, № 4. - С. 4- 16.

53. Российское общество акушеров-гинекологов. Аномальные маточные кровотечения : Клинические рекомендации. - Москва : Российское общество акушеров-гинекологов, 2021. - 50 с.

54. Саламова, К. К. Клинические особенности пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия / К. К. Саламова, Л. В. Сапрыкина, А. М. Рамазанова [и др.] // РМЖ. Мать и дитя. - 2021. - Т. 4, № 2. - С. 124-129.

55. Савельева, Г. М. Гинекология: национальное руководство. / Г.М. Савельева [и др.]; под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского, И.Б. Манухина. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 1008 с.

56. Савельева, Г.М. Постменопауза. Физиология и патология / В. Г. Бреусенко, Л. М. Каппушева // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. -2008. - № 2. - С. 56-59.

57. Савельева, Г. М. Гинекология : национальное руководство / Г. М. Савельева [и др.]; под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского, И. Б. Манухина. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 1008 с.

58. Савельева, Г. М. Гиперпластические процессы эндометрия в пре- и постменопаузе. Методы терапии / Г. М. Савельева, В. Г. Бреусенко, Ю. А. Голова [и др.] // Онкогинекология. - 2012. - №1. - С. 43-46.

59. Савельева, Г. М. Патогенез полипов эндометрия у пациенток в преи постменопаузе. Экспрессия генов рецепторов эстрадиола и прогестерона в их ткани / Г. М. Савельева, В. Г. Бреусенко, Е. Н. Карева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 3. - С. 33-39.

60. Сибирская, Е. В. Гормональная терапия аномальных маточных кровотечений у женщин позднего репродуктивного возраста / Е. В. Сибирская, Л. Г. Пивазян // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2020. - Т. 19, № 2. - С. 129-135.

61. Сметник, В. П. Неоперативная гинекология : рук. для врачей / В. П. Сметник, Л. Г. Тумилович - Изд. 3-е, перераб. и доп. - Москва : Мед. информ. агентство, 2005. - 629 с.

62. Соломатина А. А. Овариальный резерв и имплантационные свойства эндометрия у пациенток после органосберегающих операций по поводу эндометриоидных образований яичников / А. А. Соломатина, Л. М. Михалева, И. З. Хамзин [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2021. - Т. 20, № 1. - С. 64- 70.

63. Стрижаков, А. Н. Железистая гиперплазия эндометрия: принципы диагностики и гормональной терапии / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - №4. - С. 20- 24.

64. Тихомиров, А. Л. Практический подход к лечению диффузных доброкачественных гиперплазий эндометрия / А. Л. Тихомиров // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 4. - С. 96- 100.

65. Тихомирова, Е. В. Возможности консервативного лечения пациенток с сочетанной пролиферативной патологией матки / Е. В. Тихомирова, В. Е. Балан,

Е. В. Кручинина [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2021. - Т. 21, № 5. - С. 102- 108.

66. Толибова, Г. Х. Гиперплазия эндометрия у женщин с наружным генитальным эндометриозом и миомой матки / Г. Х. Толибова, Т. Г. Траль, М. И. Кахиани, И. Ю. Коган // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2020. - Т. 20, № 6. - С. 90- 95.

67. Унанян, А. Л. Клинико-патогенетические особенности гиперпластических процессов эндометрия у женщин перименопаузального возраста / А. Л. Унанян, И. С. Сидорова, Е. А. Коган, Д. В. Бабурин // РМЖ. Медицинское обозрение. -2018. - Т. 2, № 1- 1. - С. 67- 71.

68. Федотчева, Т. А. Клиническое применение прогестинов и механизмы их действия: настоящее и будущее (обзор) / Т. А. Федотчева // Современные технологии в медицине. - 2021. - Т. 13, № 1. - С. 93- 108.

69. Федотчева, Т. А. Активация кальций-зависимой циклоспорин-чувствительной митохондриальной поры доксорубицином в комплексе с ионами железа / Т. А. Федотчева, В. В. Теплова, Н. И. Федотчева // Биологические мембраны. - 2018. - Т. 35, № 1. - С. 79- 84.

70. Хашукоева, А. З. Ведение пациенток с маточными кровотечениями на фоне менопаузальной гормональной терапии / А. З. Хашукоева, М. В. Бурденко, А. В. Оверко [и др.] // Лечащий врач. - 2021. - № 3. - С. 29- 34.

71. Чернуха, Г. Е. Экспрессия рецепторов к половым стероидным гормонам и клеточная пролиферация при разных формах гиперплазии эндометрия. Влияние внутриматочной левоноргестрел-рилизинг-системы / Г. Е. Чернуха, Т. В. Шигорева, О. А. Могиревская [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 6. - С. 64- 69.

72. Чернуха, Г. Е. Актуальность проблемы аномальных маточных кровотечений у молодых женщин и ее комплексное решение в свете российских рекомендаций 2021 / Г. Е. Чернуха // Гинекология. - 2022. - Т. 24, № 3. - С. 198- 205.

73. Шешукова, Н. А. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение / Н. А. Шешукова, И. О. Макаров, М. Н. Фомина // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 4. - С. 16- 21.

74. Agorastos, T. Prolonged use of gonadotropin-releasing hormone agonist and tibolone as add-back therapy for the treatment of endometrial hyperplasia / T. Agorastos, V. Vaitsi, M. Paschopoulos [et al.] // Maturitas. -2004. -№48. -Р. 125-132.

75. Agorastos, T. Treatment of endometrial hyperplasias with gonadotropin-releasing hormone agonists: pathological, clinical, morphometric, and DNA-cytometric data / T. Agorastos, J. Bontis, A.Vakiani [et al.] // Gynecol Oncol. -1997. -№65. -Р.102-114.

76. Aguilar, M. Reliable Identification of Endometrial Precancers Through Combined Pax2, P-Catenin, and Pten Immunohistochemistry / M. Aguilar, H. Chen, G. Rivera-Colon [et al.] // Am J Surg Pathol. -2022. -№46(3). -Р. 404-414.

77. Aguilar, M. P-catenin, Pax2, and Pten Panel Identifies Precancers Among Histologically Subdiagnostic Endometrial Lesions / M. Aguilar, H. Chen, S. S. Sahoo, [et al.] // Am J Surg Pathol. -2023. -№47(5). -Р. 618-629.

78. Aldarazi, K. Endometrial hyperplasia in asymptomatic subfertile population. / K. Aldarazi, H. Omran, N. M. Jassim // J Gynecol Obstet Hum Reprod. -2022. -№51(4). -Р. 102337.

79. Allison, K. H. Immunohistochemical markers in endometrial hyperplasia: is there a panel with promise? A review / K. H. Allison, E. Tenpenny, S. D. Reed [et al.] // Appl Immunohistochem Mol Morphol. -2008. -№16(4). -Р. 329- 43.

80. Allison, K. H. Pax2 loss by immunohistochemistry occurs early and often in endometrial hyperplasia / Allison KH, Upson K, Reed SD [et al.] // Int J Gynecol Pathol. - 2012. -№ 31. - P. 159-167.

81. Arab, H. The role of progestogens in threatened and idiopathic recurrent miscarriage / H. Arab, A.J. Alharbi, A. Oraif [et al.] // Int J Womens Health. -2019. -№11. -Р. 589-596.

82. Armstrong, A. J. Diagnosis and Management of Endometrial Hyperplasia / A. J. Armstrong, W. W. Hurd, S. Elguero [et al.] // J Minim Invasive Gynecol. -2012. -№19(5). -P. 562-71.

83. Auclair, M. H. Guideline No. 390-Classification and Management of Endometrial Hyperplasia / M. H. Auclair, P. J. Yong, S. Salvador [et al.] // J Obstet Gynaecol Can. -2019. -№41(12). -P. 1789- 1800.

84. Ayhan, A. Increased proliferation in atypical hyperplasia/endometrioid intraepithelial neoplasia of the endometrium with concurrent inactivation of ARID1A and PTEN tumour suppressors / A. Ayhan, T.-L. Mao, Y. Suryo Rahmanto [et al.] // J Pathol Clin Res. -2015. -№1. -P. 186-193.

85. Baak, J. P. EIN and WHO94. Considering the classification of endometrial hyperplasia / J. P. Baak, G. L. Mutter // J. Clin. Pathol. - 2005. - №. 58. - P. 1-6.

86. Baak, J. P. Lack of PTEN expression in endometrial intraepithelial neoplasia is correlated with cancer progression / J. P. Baak, B. van Diermen, A. Steinbakk [et al.] // Hum Pathol. -2005. -№b;36. -P. 555-561.

87. Baak, J. P. The molecular genetics and morphometry-based endometrial intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progression in endometrial hyperplasia more accurately than the 1994 World Health Organization classification system / J. P. Baak, G. L. Mutter, S. J. Robboy [et al.] // Cancer. -2005. -№103. -P. 2304-2312.

88. Bergeron, C. A multicentric European study testing the reproducibility of the WHO classification of endometrial hyperplasia with a proposal of a simplified working classification for biopsy and curettage specimens / C. Bergeron [ et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 1999. - №. 23. - P. 1102-1108.

89. Bergman, L. Risk and prognosis of endometrial cancer after tamoxifen for breast cancer. Comprehensive Cancer Centres' ALERT Group. Assessment of Liver and Endometrial cancer Risk following Tamoxifen / L. Bergman, M. L. Beelen, M. P. Gallee [et al.] // Lancet. -2000. -№356(9233). -P. 881- 7.

90. Bircan, S. Immunohistochemical analysis of c-myc, c-jun and estrogen receptor in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium / S. Bircan, A. Ensari, S. Ozturk [et al.] // Pathol Oncol Res. -2005. -№11(1). -P.32- 9.

91. Bofill, R. M. Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding / R.M. Bofill, A. Lethaby, C. Low [et al.] // Cochrane Database Syst Rev.-2019. -№8. -P. CD001016.

92. Bulletti, C. Progesterone: The Key Factor of the Beginning of Life / C. Bulletti, F. M. Bulletti, R. Sciorio [et al.] // Int J Mol Sci. -2022. -№23(22). - 14138.

93. Campo, G. Levonorgestrel-releasing intrauterine system versus oral medroxyprogesterone acetate in infertile women with endometrial hyperplasia without atypia / G. Campo, A. Rebecchi, V. S. Vanni [et al.] // Reprod Biomed Online. -2021. -№43(5). -P. 864 -870.

94. Campo, G. Levonorgestrel-releasing intrauterine system versus oral medroxyprogesterone acetate in infertile women with endometrial hyperplasia without atypia/ G. Campo, A. Rebecchi, V. S. Vanni [et al.] // Reprod Biomed Online 2021. -№43(5). -P. 864-870.

95. Chae-Kim, J. Outcomes of women treated with progestin and metformin for atypical endometrial hyperplasia and early endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis / J. Chae-Kim, G. Garg, L. Gavrilova-Jordan [et al.] // Int J Gynecol Cancer. -2021. -№31(12). -P.1499-1505.

96. Chakravarty, D. Estrogen receptor beta (ERbeta) in endometrial simple hyperplasia and endometrioid carcinoma / D. Chakravarty, R. Srinivasan, S. Ghosh [et al.] // Appl Immunohistochem Mol Morphol. -2008. -№16. -P. 535-542.

97. Chandra, V. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia / V. Chandra, J.J. Kim, D.M. Benbrook [et al.] // J Gynecol Oncol. -2016. -№27(1). -P. e8.

98. Chatzipantelis, P. Endometrial Stromal Expression of ER, PR, and B-Catenin Toward Differentiating Hyperplasia Diagnoses / P. Chatzipantelis, M. Koukourakis,

K. Balaska [et al.] // International Journal of Surgical Pathology. -2022. -№30(5). -P.492-498.

99. Chen, H. Histopathologic diagnosis of endometrial precancers: Updates and future directions / H. Chen, A. L. Strickland, D. H. Castrillon // Semin Diagn Pathol. -2022. -№ 39(3). -P. 137-147.

100. Cicinelli, E. Direct transport of progesterone from vagina to uterus / E. Cicinelli, D. de Ziegler, C. Bulletti [et al.] // Obstet Gynecol. -2000. -№95(3). -P. 403-6.

101. Clement, N. S. Metformin for endometrial hyperplasia. / N. S. Clement, T. R. Oliver, H. Shiwani [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. -2016. -№5. -P. CD012214.

102. Collaborative Group on Epidemiological Studies on Endometrial Cancer. Endometrial cancer and oral contraceptives: an individual participant meta-analysis of 27 276 women with endometrial can- cer from 36 epidemiological studies. Lancet Oncol. -2015. -№16 (9). -P. 1061-70.

103. Colombo, N. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up / N. Colombo, C. Creutzberg, F. Amant [et al.] // Ann oncol. -2016. -№27(1). -P. 16-41.

104. Committee Opinion №601: Tamoxifen and uterine cancer. Obstet Gynecol. -2014. -№123(6). -P. 1394-1397.

105. Cree, I. A. Revising the WHO classification: female genital tract tumours / I. A. Cree, V.A. White, B. I. Indave[et al.] // Histopathology.- 2020.-№76(1).-P. 151-156.

106. Critchley, H.O.D. Physiology of the Endometrium and Regulation of Menstruation / H.O.D. Critchley, J. A. Maybin, G. M. Armstrong [et al.] // Physiol Rev. -2020. -№ 100(3). -P. 1149-1179.

107. Dasgupta, M. The estrogen and progesterone receptors in endometrial carcinoma -an update / M. Dasgupta // Endocrinol Metab Int J. -2017. -№5(2). -P. 211-214.

108. De Rocco, S. Reproductive and pregnancy outcomes of fertility-sparing treatments for early-stage endometrial cancer or atypical hyperplasia: A systematic review and

meta-analysis / S. De Rocco, D. Buca, L. Oronzii [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2022. -№273. -P. 90-97.

109. Dore, M. Efficacy of the LNG-IUS for treatment of endometrial hyperplasia and early stage endometrial cancer: Can biomarkers predict response? / M. Dore, S. Filoche, K. Danielson [et al.] // Gynecol Oncol Rep. -2021. -№36. -P.100732.

110. Downing, M. J. A New Classification of Benign, Premalignant, and Malignant Endometrial Tissues Using Machine Learning Applied to 1413 Candidate Variables / M. J. Downing, D. J. Papke, S. Tyekucheva [et al.] // Int J Gynecol Pathol. -2020. -№39(4). -P. 333-343.

111. El Behery, M. M. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus dydrogesterone for management of endometrial hyperplasia without atypia / M. M. El Behery, H. S. Saleh, M. A. Ibrahiem [et al.] // Reprod Sci. -2015.-№22(3). -P.329-34.

112. Emarh, M. Cyclic versus continuous medroxyprogesterone acetate for treatment of endometrial hyperplasia without atypia: a 2-year observational study / M. Emarh // Arch Gynecol Obstet. -2015 Dec. - №292(6). -P. 1339-43.

113. Emons, G. New WHO classification of endometrial hyperplasias / G. Emons, M. Beckmann, D. Schmidt [et al.] // Geburtshilfe Frauenheilkd. -2015. -№75. -P. 135136.

114. Falvo, E. Physiopathological Role of Neuroactive Steroids in the Peripheral Nervous System / E. Falvo, S. Diviccaro, R. C. Melcangi [et al.] // Int J Mol Sci. -2020. -№21(23). -P. 9000.

115. Fitzgerald, H. C. Self-renewing endometrial epithelial organoids of the human uterus / H. C. Fitzgerald, P. Dhakal, S. K. Behura [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. -2019. -№116(46). -P. 23132-23142.

116. Gallos, I. D. LNG-IUS versus oral progestogen treatment for endometrial hyperplasia: a long-term comparative cohort study / I. D. Gallos, P. Krishan, M. Shehmar [et al.] // Human Reproduction. - 2013. - №28(11). - P. 2966-2971,

117. Gallos, I. D. Management of Endometrial Hyperplasia / I. D. Gallos, M. Alazzam, T. Clark [et al.] // RCOG/BSGE Green-top Guideline. -2016. - №67. - P. 2-30

118. Gallos, I. D. Predictive ability of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), COX-2, Mlh1, and Bcl-2 expressions for regression and relapse of endometrial hyperplasia treated with LNG-IUS: a prospective cohort study / I. D. Gallos [ et al. ] // Gynecol. Oncol. - 2013. - №130(1). - P. 58-63.

119. Gellersen, B. Cyclic Decidualization of the Human Endometrium in Reproductive Health and Failure / B. Gellersen, J. J. Brosens // Endocr Rev. -2014. -№35(6). -P. 851-905.

120. Gezer, §. Vaginal micronized progesterone versus the levonorgestrel-releasing intrauterine system for treatment of non-atypical endometrial hyperplasia: A randomized controlled trial / §. Gezer, E. Köle, L. Aksoy // Int J Gynaecol Obstet. -2023. -№161(2). -P. 661-666.

121. Ghabreau, Roux J. P. Correlation between the DNA global methylation status and progesterone receptor expression in normal endometrium, endometrioid adenocarcinoma and precursors / Roux J. P. Ghabreau, A. Niveleau [et al.] //Virchows Arch. -2004. -№445. -P.129-134.

122. Gibson, D. A. Estrogen dependent signaling in reproductive tissues - a role for estrogen receptors and estrogen related receptors / D. A. Gibson, P. T. Saunders// Mol Cell Endocrinol. -2012. -№348(2). -P.361-72.

123. Gibson, D. A. The impact of 27-hydroxycholesterol on endometrial cancer proliferation / D. A. Gibson, F. Collins, F. L. Cousins [et al.] // Endocr Relat Cancer. - 2018. - №25(4). - P.381-391.

124. Hannaford, P. C. Cancer risk among users of oral contraceptive: cohort data from the Royal College of General Practitioner's oral contraceptive study / P. C. Hannaford, S. Selvaraj, A. M. Elliot [et al.] // BMJ. - 2007. - №335. -P.651

125. Hecht, J. L. Prediction of endometrial carcinoma by subjective endometrial intraepithelial neoplasia diagnosis / J. L. Hecht, T. A. Ince, J. P. Baak [et al.] // Mod Pathol. -2005. -18(3). -P. 324-30.

126. Hu, K. Expression of estrogen receptors ERalpha and ERbeta in endometrial hyperplasia and adenocarcinoma / K. Hu, G. Zhong, F. He // Int J Gynecol Cancer. -2005. -№15(3). -P.537-41.

127. Huang, S. Identification of a Four-Gene Signature With Prognostic Significance in Endometrial Cancer Using Weighted-Gene Correlation Network Analysis / S. Huang, L. Pang, C. Wei // Front Genet. -2021. -№20. -P. 12:678780.

128. Hui, L. S. Non-atypical endometrial hyperplasia: risk factors for occult endometrial atypia and malignancy in patients managed with hysterectomy / L. S. Hui, S.H.M. Chin, C. Goh [et al.] // Obstet Gynecol Sci. - 2021. - №64(3). -P.300-308.

129. Hutt, S. The role of biomarkers in endometrial cancer and hyperplasia: a literature review / S. Hutt, A. Tailor, P. Ellis [et al.] // Acta Oncol. - 2019. - №58(3). - P. 342352.

130. Iram, S. Premenopausal bleeding: when should the endometrium be investigated? A retrospective non-comparative study of 3006 women / S. Iram, P. Musonda, A. A. Ewies // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2010. -№148(1). -P. 86-9

131. Joiner, A. K. Pax2 expression in simultaneously diagnosed WHO and EIN classification systems / A. K. Joiner, C. M. Quick, S. K. Jeffus [et al.] // Int J Gynecol Pathol. - 2015. - №34. - P. 40-46.

132. Jones, A. Role of DNA methylation and epigenetic silencing of HAND2 in endometrial cancer development / A. Jones, A.E. Teschendorf^ Q. Li [et al.] // PLoS Med. - 2013. - №10(11). -P. e1001551.

133. Kapucuoglu, N. Immunohistochemical expression of PTEN in normal, hyperplastic and malignant endometrium and its correlation with hormone receptors, bcl-2, bax, and apoptotic index / N. Kapucuoglu, F. Aktepe, H. Kaya [et al.] // Pathol Res Pract. - 2007. - №203. - P. 153-162.

134. Karlsson, T. Time-Dependent Effects of Oral Contraceptive Use on Breast, Ovarian, and Endometrial Cancers / T. Karlsson, T. Johansson, J. Hoglund [et al.] // Cancer Res. - 2021. - №81(4). - P. 1153-1162.

135. Kokawa, K. Apoptosis and the expression of Bax and Bcl-2 in hyperplasia and adenocarcinoma of the uterine endometrium / K. Kokawa, T. Shikone, T. Otani [et al.] // Hum Reprod. - 2001. - № 16(10). - P. 2211-8.

136. Kong, W. Y. A Prospective Cohort Study of Metformin as an Adjuvant Therapy for Infertile Women With Endometrial Complex Hyperplasia/Complex Atypical Hyperplasia and Their Subsequent Assisted Reproductive Technology Outcomes / W. Y. Kong, Z. A. Liu, N. Zhang [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). -2022. -№13. -P. 849794.

137. Kurman, R. World Health Organisation Classification of Tumors of Female Reproductive Organs / R. Kurman [et al.]. - 4-th ed. - Lyon : IARC Press; 2014. -307 p.

138. Kurman, R. J. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients / R. J. Kurman, P. F. Kaminski, H. J. Norris // Cancer. - 1985. -№ 56(2). - P. 403-12.

139. Lacey, J. V. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia / J. V. Lacey, M. E. Sherman, B. B. Rush [et al.] // J Clin Oncol. -2010. - № 28(5). -P. 788-92.

140. Lacey, J. V. Endometrial carcinoma risk among women diagnosed with endometrial hyperplasia: the 34-year experience in a large health plan / J. V. Lacey, O. B. Ioffe, B. M. Ronnett [et al.] // Br J Cancer. -2008. -№a;98. -P. 45-53.

141. Lancaster, J. M. SGO Clinical Practice Committee. Society of Gynecologic Oncology statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions / J. M. Lancaster, C. B. Powell, L. M. Chen [et al.] // Gynecol Oncol. -2015. -№136(1). -P. 3-7.

142. Latta, E. PTEN mutations and evolving concepts in endometrial neoplasia / E. Latta, W. B. Chapman // Curr Opin Obstet Gynecol. -2002. -№14. -P. 59-65.

143. Lenz, J. Comparative immunohistochemical study of deep infiltrating endometriosis, lymph node endometriosis and atypical ovarian endometriosis including description of a perineural invasion / J. Lenz, R. Chvatal, L. Fiala [et al.] // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. - 2021. - №165(1). - P. 69-79.

144. Li, J. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer / J. Li, C. Yen, D. Liaw [et al.] // Science. - 1997. - № 275(5308). - P. 1943-7.

145. Li, M. Weight control is vital for patients with early-stage endometrial cancer or complex atypical hyperplasia who have received progestin therapy to spare fertility: a systematic review and meta-analysis / M. Li, T. Guo, R. Cui [et al.] // Cancer Manag Res. -2019. - № 11. - P. 4005-4021.

146. Li, Q. The antiproliferative action of progesterone in uterine epithelium is mediated by Hand2 / Q. Li, A. Kannan, F. J. DeMayo [et al.] // Science. - 2011. - № 331(6019). -P. 912-6.

147. Liang, Y. Triple-high expression of phosphatase and tensin homolog (PTEN), estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) may predict favorable prognosis for patients with Type I endometrial carcinoma / Y. Liang, B. Lin, Z. Ye [et al.] // J Cancer. -2020. -№ 11(6). -P. 1436-1445.

148. Lim, N. Screening and risk reducing surgery for endometrial or ovarian cancers in Lynch syndrome: a systematic review / N. Lim, M. Hickey, G. P. Young [et al.] // Int J Gynecol Cancer. - 2022. - № 32(5). - P. 646-655.

149. Lin, C.-Y. MicroRNAs as Predictors of Future Uterine Malignancy in Endometrial Hyperplasia without Atypia / C.-Y. Lin, R.-C. Wu, L.-Y. Yang [et al.] // J. Pers. Med. -2022. -№12. -P. 311.

150. Lucchini, S. M. Updates on conservative management of endometrial cancer in patients younger than 45 years / S. M. Lucchini, A. Esteban, M. A. Nigra [et al.] // Gynecol Oncol. -2021. -№161(3). -P. 802-809.

151. Luo, L. Oral and intrauterine progestogens for atypical endometrial hyperplasia / L. Luo, B. Luo, Y. Zheng [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. -2018. -№12(12). -P. CD009458

152. Matsuo, K. Prediction of concurrent endometrial carcinoma in women with endometrial hyperplasia / K. Matsuo, A. A. Ramzan, M. R. Gualtieri [et al.] // Gynecol Oncol. -2015. - № 139(2). -P. 261-7.

153. Maxwell, G. L. Progestin and estrogen potency of combination oral contraceptives and endometrial cancer risk / G. L. Maxwell, J. M. Schildkraut, B. Calingaert [et al.] // Gynecol Oncol. -2006. - № 103(2). -P. 535-40.

154. Meireles, C. G. Effects of metformin on endometrial cancer: Systematic review and meta-analysis / C. G. Meireles, S. A. Pereira, L. P. Valadares [et al.] // Gynecol. Oncol. -2017. -№147. -P.167-180.

155. Meresman, G. F. Effect of GnRH analogues on apoptosis and release of interleukin-1beta and vascular endothelial growth factor in endometrial cell cultures from patients with endometriosis / G. F. Meresman, M. A. Bilotas, E. Lombardi [et al.] // Hum Reprod. - 2003. -№18. -P.1767-1771.

156. Miller, M. M. Multiple receptors shape the estrogen response pathway and are critical considerations for the future of in vitro-based risk assessment efforts / M. M. Miller, P. D. McMullen, M. E. Andersen [et al.] // Crit Rev Toxicol. -2017. -№ 47(7). -P. 564-580.

157. Mittermeier, T. Levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia / T. Mittermeier, C. Farrant, M. R. Wise // Cochrane Database Syst Rev. -2020. -№9(9). - P. CD012658.

158. Monte, N. M. Joint loss of PAX2 and PTEN expression in endometrial precancers and cancer / N. M. Monte, K. A. Webster, D. Neuberg [et al.] // Cancer Res. -2010. -№ 70. -P. 6225-32.

159. Mulac-Jericevic, B. Subgroup of reproductive functions of progesterone mediated by progesterone receptor-B isoform / B. Mulac-Jericevic, R. A. Mullinax, F. J. DeMayo [et al.] // Science. -2000. - № 289. -P. 1751-4.

160. Mutter, G. L. Benign endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia / G. L. Mutter, R. J. Zaino, J. P. A. Baak [et al.] // Int J Gynecol Pathol. - 2007. - № 26. - P.103-114.

161. Mutter, G. L., Benign endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia / G. L. Mutter [ et al. ] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2007. - №. 26. - P. 103- 114.

162. Mutter, G. L. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers / G. L. Mutter, M. C. Lin, J. T. Fitzgerald[et al.] // J Natl Cancer Inst. -2000. -№b;92. - P. 924-930.

163. Mutter, G. L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? / G. L. Mutter // The Endometrial Collaborative Group. Gynecol Oncol. -2000. - № 76(3). -P. 287-90.

164. Neal, A. S. Expression of Stromal Progesterone Receptor and Differential Methylation Patterns in the Endometrium May Correlate with Response to Progesterone Therapy in Endometrial Complex Atypical Hyperplasia /A. S. Neal, M. Nunez, T. Lai [et al.] // Reprod Sci. -2020. -№27(9). -P. 1778-1790.

165. Nees, L. K. Endometrial hyperplasia as a risk factor of endometrial cancer / L. K. Nees, S. Heublein, S. Steinmacher [et al.] // Arch Gynecol Obstet. -2022. -№ 306(2). -P. 407-421.

166. Nooh, A. M. Depo-Provera Versus Norethisterone Acetate in Management of Endometrial Hyperplasia Without Atypia / A. M. Nooh, H. M. Abdeldayem, E. F. Girbash [et al.] // Reprod Sci. -2016. - № 23(4). -P. 448-54.

167. Nunobiki, O. Significance of hormone receptor status and tumor vessels in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium / O. Nunobiki, E. Taniguchi, A. Ishii [et al.] // Pathol Int. -2003. -№ 53(12). -P. 846-52.

168. Orbo, A. Relapse risk of endometrial hyperplasia after treatment with the levonorgestrel-impregnated intrauterine system or oral progestogens / A. Orbo, M. Arnes, A. B. Vereide [et al.] // BJOG. -2016. -№123. -P. 1512-1519.

169. Ordi, J. Reproducibility of current classifications of endometrial endometrioid glandular proliferations: further evidence supporting a simplified classification /J. Ordi, C. Bergeron, D. Hardisson [et al.] // Histopathology. - 2014. - № 64(2). - P. 284-92.

170. Palmer, J. E. Endometrial hyperplasia / J. E. Palmer, B. Perunovic, J. A. Tidy // Obstet Gynaecol. -2008. - №10. - P. 211-216.

171. Pennant, M. E. Premenopausal abnormal uterine bleeding and risk of endometrial cancer / M. E. Pennant, R. Mehta, P. Moody [et al.] // BJOG. -2017. -№ 124. -P. 404-11.

172. Petersdorf, K. Endometrial hyperplasia in pre-menopausal women: A systematic review of incidence, prevalence, and risk factors / K. Petersdorf, E. Groettrup-Wolfers, P. M. Overton [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2022. - № 271. - P. 158171.

173. Popat, V. C. Comparison of endometrial intraepithelial neoplasia with WHO endometrial hyperplasia classification system. A comparative study of 150 cases / V. C. Popat, D. N. Vora, N. S. Gadhvi [et al.] // Histopathology. - 2010. - №57. - P. 646-648.

174. Post, C.C.B. Prevalence and Prognosis of Lynch Syndrome and Sporadic Mismatch Repair Deficiency in Endometrial Cancer / C.C.B. Post, E. Stelloo, V. Smit [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2021. - №113 (9). - P. 1212-1220.

175. Poulsen, H. E. Histological Typing of Female Genital Tract Tumors, № 13 / H. E. Poulsen, C. W. Taylor, L. H. Sobin. - Geneva : World Health Organization; 1975. -149 p.

176. Quick, C. M. Utility of PAX2 as a marker for diagnosis of endometrial intraepithelial neoplasia / C. M. Quick, A. R. Laury, N. M. Monte [et al.] // Am J Clin Pathol. - 2012. - №138. -P. 678-684.

177. Radowicki, S. Treatment of hyperplasia endometrium with GNRH agonists / S. Radowicki, K. Skórzewska // Ginekol Pol. -2003. -№ 74(9). -P. 836-9.

178. Raffone, A. Clinical Predictive Factors of Response to Treatment in Patients Undergoing Conservative Management of Atypical Endometrial Hyperplasia and Early Endometrial Cancer / A. Raffone, A. Travaglino, M. E. Flacco [et al.] // J Adolesc Young Adult Oncol. -2021. - №10(2). -P.193-201.

179. Raffone, A. Diabetes Mellitus is associated with occult cancer in endometrial hyperplasia / A. Raffone, A. Travaglino, G. Saccone [et al.] // Pathol. Oncol. Res. -2020. - № 26(3). -P.1377-1384.

180. Raffone, A. Endometrial hyperplasia and progression to cancer: which classification system stratifies the risk better? A systematic review and meta-analysis / A. Raffone, A. Travaglino, G. Saccone [et al.] // Arch Gynecol Obstet. -2019.- № 299. -P. 1233-1242.

181. Raffone, A. Should progesterone and estrogen receptors be assessed for predicting the response to conservative treatment of endometrial hyperplasia and cancer? A systematic review and meta-analysis / A. Raffone, A. Travaglino, G. Saccone [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. -2019. - № 98(8). -P. 976-987.

182. Rewcastle, E. Automated Prognostic Assessment of Endometrial Hyperplasia for Progression Risk Evaluation Using Artificial Intelligence / E. Rewcastle, E. Gudlaugsson, M. Lillesand [et al.] // Mod Pathol. -2023. -№ 36(5). -P.100116.

183. Rezk, M. Comparison of levonorgestrel-releasing intrauterine system, medroxyprogesterone and norethisterone for treatment of endometrial hyperplasia

without atypia: a randomized clinical trial / M. Rezk, M. Kandil, S. Saleh [et al.] // Obstet Gynecol Int J. -2016. -№ 5(4). -P. 353-356.

184. Ring, K. L. Endometrial Hyperplasia / K. L. Ring, A. M. Mills, S. C. Modesitt // Obstet Gynecol. -2022. - №140(6). -P.1061-1075.

185. Robbe, E. J. Predicting the coexistence of an endometrial adenocarcinoma in the presence of atypical complex hyperplasia: immunohistochemical analysis of endometrial samples / E. J. Robbe [ et al. ] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2012. - № 22 (7). - P. 1264-1272.

186. Rodolakis, A. ESGO/ESHRE/ESGE Guidelines for the fertility-sparing treatment of patients with endometrial carcinoma / A. Rodolakis, G. Scambia, F. Planchamp [et al.] // Hum Reprod Open. -2023. -№2023(1). -hoac. 057.

187. Rosen, M. W. Risk Factors for Endometrial Cancer or Hyperplasia in Adolescents and Women 25 Years Old or Younger / M. W. Rosen, J. Tasset, E. K. Kobernik [et al.] // J Pediatr Adolesc Gynecol. -2019. -№ 32(5). -P. 546-549

188. Ruan, H. Development and Validation of a Nomogram Prediction Model for Endometrial Malignancy in Patients with Abnormal Uterine Bleeding / H. Ruan, S. Chen, J. Li [et al.] // Yonsei Med J. -2023. -64(3). -P. 197-203.

189. Sanderson, P. A. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia / P. A. Sanderson, H. O. Critchley, A. R. Williams [et al.] // Hum Reprod Update. -2017. - № 23(2). -P.232-254.

190. Scully, R. E. Histological Typing of Female genital Tract Tumors / R. E. Scully [et al.]. - 2-nd ed. - Berlin: Springer-Verlag; 1994. - 192 p.

191. Shah, N. M. Progesterone-Related Immune Modulation of Pregnancy and Labor / N.M. Shah, P.F. Lai, N. Imami [et al.] // Front. Endocrinol. -2019. -№10. -P.198.

192. Shao, R. Progesterone receptor isoforms A and B: new insights into the mechanism of progesterone resistance for the treatment of endometrial carcinoma /R. Shao // Ecancermedicalscience. -2013. -№7. -P.381.

193. Shen, Y. Comparison of the effectiveness of the levonorgestrel-intrauterine device and oral progestogens on regression of endometrial hyperplasia without atypia / Y. Shen, H. Fang, Y. Zhang[et al.] // Heliyon. -2022. -№8(12). -P.12150.

194. Siegel, R. L. Cancer statistics, 2022 / R. L. Siegel, K. D. Miller, H. E. Fuchs [et al.] // CA Cancer J Clin. -2022 Jan. -№72(1). -P. 7-33.

195. Siegel, R. L. Cancer statistics, 2023 / R. L. Siegel, K. D. Miller, N. S. Wagle [et al.] // CA Cancer J Clin. -2023. -№73(1). -P. 17-48.

196. Skov, B. G. Comparison of the reproducibility of the WHO classifications of 1975 and 1994 of endometrial hyperplasia / B. G. Skov, H. Broholm, U. Engel [et al.] // Int J Gynecol Pathol. -1997. -№16(1). -P. 33-7.

197. Sletten, E. T. Prediction of Relapse After Therapy Withdrawal in Women with Endometrial Hyperplasia: A Long-term Follow-up Study / E. T. Sletten, M. Arnes, L. M. Lysa [et al.] // Anticancer Res. -2017. - №37(5). -P. 2529-2536.

198. Sletten, E. T. Significance of progesterone receptors (PRA and PR-B) expression as predictors for relapse after successful therapy of endometrial hyperplasia: a retrospective cohort study / E. T. Sletten, M. Arnes, L. M. Lysä [et al.] // BJOG. -

2019. -№126 (7). -P.936-943.

199. Sriprasert, I. Use of oral estradiol plus vaginal progesterone in healthy postmenopausal women / I. Sriprasert, M. Mert, W. J. Mack [et al.] // Maturitas. -2021. -№154. -P. 13-19.

200. Standeven, L. R. Progesterone, reproduction, and psychiatric illness / L.R. Standeven, K.O. McEvoy, L. M. Osborne // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. -

2020. -№69. -P. 108-126.

201. Steinbakk, A. Molecular biomarkers in endometrial hyperplasias predict cancer progression / A. Steinbakk, E. Gudlaugsson, O.G. Aasprong [et al.] // Am J Obstet Gynecol. -2011. -№204:357. -P. e1-e12.

202. Stuart, E. T. Loss of p53 function through PAX-mediated transcriptional repression / E. T. Stuart, R. Haffner, M. Oren [et al.] // EMBO J. -1995. -№14. -P. 5638

203. Stuart, E. T. PAX: developmental control genes in cell growth and differentiation / E. T. Stuart, P. Gruss // Cell Growth Differ. -1996. -№7. -P. 405-412

204. Tao, M. H. DNA methylation in endometrial cancer / M.H. Tao, J.L. Freudenheim // Epigenetics. - 2010. - №5(6). -P. 491-8.

205. Tasci, Y. Comparison of the efficacy of micronized progesterone and lynestrenol in treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia / Y. Tasci, O. G. Polat, S. Ozdogan [et al.] // Arch Gynecol Obstet. -2014. -№290(1). -P. 83-6.

206. Tavassoli, F. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of the Breast and Female Genital Organs / F. Tavassoli, P. Devilee. - 3-rd ed. - Lyon : IARC Press; 2003 - 432 p.

207. Tehranian, A. The impact of adjunctive metformin to progesterone for the treatment of non-atypical endometrial hyperplasia in a randomized fashion, a placebo-controlled, double blind clinical trial / A. Tehranian, A. Ghahghaei-Nezamabadi, M. Arab [et al.] // J Gynecol Obstet Hum Reprod. -2021. - №50(6). -P.101863.

208. Trabzonlu, L. BCL-2 and PAX2 Expressions in EIN which Had Been Previously Diagnosed as Non-Atypical Hyperplasia / L. Trabzonlu, B. Muezzinoglu, A. Corakci // Pathol Oncol Res. - 2019. -№25(2). -P.471-476.

209. Travaglino, A. Endometrial hyperplasia and the risk of coexistent cancer: WHO versus EIN criteria / A. Travaglino, A. Raffone, G. Saccone [et al.] // Histopathology. -2019. - №74(5). - P. 676-687.

210. Travaglino, A. Immunohistochemical predictive markers of response to conservative treatment of endometrial hyperplasia and early endometrial cancer: A systematic review / A. Travaglino, A. Raffone, G. Saccone [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. -2019. -№98(9). - P.1086 -1099.

211. Travaglino, A. PTEN as a predictive marker of response to conservative treatment in endometrial hyperplasia and early endometrial cancer. A systematic review and meta-analysis / A. Travaglino, A. Raffone, G. Saccone[et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018. - №231. -P.104-110.

212. Travaglino, A. Significant risk of occult cancer in complex non-atypical endometrial hyperplasia / A. Travaglino, A. Raffone, G. Saccone[et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. -2019. -№300(5). -P. 1147-1154.

213. Trimble, C. L. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study / C. L.Trimble, J. Kauderer, R. Zaino [et al.] // Cancer. -2006. - №106(4). -P. 812-9.

214. Trivedi, N. Effectiveness and safety of dydrogesterone in regularization of menstrual cycle: a post-marketing study / N. Trivedi, N. Chauhan, V. Vaidya // Gynecol Endocrinol. - 2016. -№32(8). -P. 667-71.

215. Underkofler, K. A. Updates in gynecologic care for individuals with lynch syndrome / K.A. Underkofler, K.L. Ring // Front Oncol. -2023. - №1;13. -P. 1-12.

216. Uysal, G. The Efficacy of Dienogest in the Treatment of Simple Endometrial Hyperplasia without Atypia / G. Uysal, G. Acmaz, Y. Madendag [et al.] // Gynecol Obstet Invest. -2018. -№83(2). - P. 151-155.

217. van Weelden, W. J. European Network for Individualized Treatment in Endometrial Cancer. Impact of hormonal biomarkers on response to hormonal therapy in advanced and recurrent endometrial cancer / W. J. van Weelden, R. I. Lalisang, J. Bulten [et al.] Am J Obstet Gynecol. -2021. - №225(4). - P. 407.e1-407.e16.

218. Vaskivuo, T. E. Apoptosis and apoptosis-related factors Bcl-2, Bax, tumor necrosis factor-a, and NF-kB in human endometrial hyperplasia and carcinoma / T.E. Vaskivuo, F. Stenbäck, J. S. Tapanainen // Cancer. - 2002. - № 95. - P. -1463-1471.

219. Vereide, A. B. Gynaecological Clinical Trials Group. Bcl-2, BAX, and apoptosis in endometrial hyperplasia after high dose gestagen therapy: a comparison of responses in patients treated with intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone / A. B. Vereide, T. Kaino, G. Sager [et al.] // Gynecol Oncol. - 2005. - №97(3). - P. 740-50.

220. Villacorte, M. P-Catenin signaling regulates Foxa2 expression during endometrial hyperplasia formation / M. Villacorte, K. Suzuki, A. Hirasawa [et al.] // Oncogene. -2012. - №32. - P. 3477-3482.

221. Walker, K. Menstrual Dysfunction in PCOS / K. Walker, A. H. Decherney, R. Saunders // Clin Obstet Gynecol. -2021. - №64(1). -P. 119-125.

222. Wang, Y. Combined estrogen-progestin pill is a safe and effective option for endometrial hyperplasia without atypia: a three-year single center experience / Y. Wang, V. Nisenblat, L. Tao [et al.] // J Gynecol Oncol. - 2019. - №30(3). - e49.

223. Wei, J. Comparison of fertility-sparing treatments in patients with early endometrial cancer and atypical complex hyperplasia: A meta-analysis and systematic review / J. Wei, W. Zhang, L. Feng [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2017. -№96(37).

- e8034.

224. Wesche, J. Fibroblast growth factors and their receptors in cancer / J. Wesche, K. Haglund, E. M. Haugsten // Biochem J. - 2011. - № 437(2). - P. 199-213.

225. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Female Genital Tumours. - 5th ed. - Lyon: IARC Press; 2020. - 632 p.

226. Xiong, Y. Expression and significance of beta-catenin, Glut-1 and PTEN in proliferative endometrium, endometrial intraepithelial neoplasia and endometrioid adenocarcinoma / Y. Xiong, Y. Y. Xiong, Y. F. Zhou // Eur J Gynaecol Oncol. -2010. -№31. - P. 60-164.

227. Yang, S. Progesterone: the ultimate endometrial tumor suppressor / S. Yang, K. W. Thiel, K. K. Leslie // Trends Endocrinol Metab. - 2011. - №22(4). - P. 145 - 52.

228. Yates, M. S. Prospective Randomized Biomarker Study of Metformin and Lifestyle Intervention for Prevention in Obese Women at Increased Risk for Endometrial Cancer / M.S. Yates, A.M. Coletta, Q. Zhang [et al.] // Cancer Prev. Res.

- 2018. - №11. - P. 477-490.

229. Yunokawa, M. Allred score is a promising predictor of prognosis and medroxyprogesterone acetate efficacy in patients with endometrial cancer / M.

Yunokawa, H. Yoshida, R. Watanabe [et al.] // Cancer Chemother Pharmacol. - 2017. - № 80(1). -P. 127-134. 230. Zaino, R. J. Endometrial hyperplasia: is it time for a quantum leap to a new classification? / R. J. Zaino // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2000. - № 19. - P. 314- 321.