Инфекционные и молекулярно-генетические аспекты патогенеза гиперплазии эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Саламова Камилла Курбановна

• Саламова Камилла Курбановна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Саламова Камилла Курбановна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. НОВЫЕ КОНЦЕПЦИИ ДЛЯ СТАРОЙ ПРОБЛЕМЫ: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ

1.1. Определение и эпидемиология гиперпластических процессов эндометрия

1.2. Классификация гиперпластических процессов эндометрия

1.3. Этиология и патогенез гиперпластических процессов эндометрия

1.4. Молекулярно-генетические маркеры гиперпластических процессов эндометрия

1.4.1. Экспрессия рецепторов ESR1, PGR у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия

1.4.3. Маркер клеточной пролиферации Ki-67 при гиперпластических процессах эндометрия

1.4.4. Роль антиапоптического белка BCL-2 и проапоптического белка BAX в развитии гиперплазии эндометрия

1.4.5. Ключевые регуляторы ангиогенеза VEGF и TGF-fi

1.4.6 Фактор некроза опухоли ФНО-a

1.5. Роль микробиоты в развитии гиперпластических процессов эндометрия

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал и критерии отбора больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклиническое обследование

2.2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.3. Исследование микробиоты

2.2.4. Пайпелъ-биопсия эндометрия

2.2.5. Оценка уровня экспрессии мРНК генов в тканях эндометрия

2.2.6. Раздельное диагностическое выскабливание цервикалъного канала и стенок полости матки под контролем гистероскопии

2.2.7 Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТ Ы СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая характеристика обследуемых больных

3.2. Анализ общеклинических лабораторных и инструментальных методов исследования

3.3. Особенности патоморфологического исследования эндометрия

3.4. Определение молекулярно-генетических факторов в полученном материале

3.5. Характеристика микробиоты репродуктивного тракта у пациенток с гиперплазией эндометрия

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Особенности клинической характеристики у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия

4.2. Особенности экспрессии рецепторов к прогестерону и эстрогену и генов пролиферации и апоптоза у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия

4.3. Особенности микробиоты репродуктивного тракта у пациенток с патологией эндометрия и без патологии эндометрия

4.4. Влияние микробиоты на экспрессию молекулярно-генетических факторов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инфекционные и молекулярно-генетические аспекты патогенеза гиперплазии эндометрия»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) - гормонально зависимая патология эндометрия, которая развивается на фоне относительной или абсолютной гиперэстрогении и проявляется морфологическими изменениями желез и стром эндометрия [18].

В структуре гинекологических патологий репродуктивного и пременопаузаль-ного периодов ведущую роль занимают пролиферативные процессы эндометрия (ППЭ) [Бреусенко В.Г., 2016; Доброхотова Ю.Э., 2019]. Гиперпластические процессы эндометрия являются не только медицинской, но и социальной проблемой [14]. Гиперплазию эндометрия отмечают примерно у 5% гинекологических больных. Данные о частоте атипической гиперплазии эндометрия касаются, в основном, женщин пери-и постменопаузального возраста и варьируют в широких пределах от 2,1 до 10,1%. Полипы эндометрия обнаруживают у 5,3-25% гинекологических больных всех возрастных групп, но наиболее часто в пре- и постменопаузе [29]. ГЭ встречается примерно у 5% гинекологических больных [128]. До 40% женщин молодого возраста с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ) подвергаются хирургическому лечению, что в ряде случаев приводит к потере репродуктивной функции [89]. У 60% женщин с атипичной ГЭ инвазивный рак эндометрия уже существует, или пациентки входят в группу риска по развитию рака эндометрия в течение нескольких лет [138]. Результаты многих исследований доказывают сложность патогенеза ГПЭ, развитие которых происходит на фоне нарушения соотношения процессов пролиферации клеток эндометрия и механизмов регуляции их запрограммированной гибели (апоптоза). В то время как эстрогенная стимуляция эндометрия, как полагают, является основным этиологическим фактором риска развития этого заболевания, его этиологическими и патогенетическими факторами также могут быть иммуносупрессия и инфекция [138]. Рост заболеваемости ГПЭ связан как с увеличением продолжительности жизни женщин, так и с ростом числа женщин с нейроэндокринными расстройствами, сопровождающимися нарушениями обмена веществ, ростом числа хронических соматических заболеваний, со снижением иммунитета, кроме того, вклад в повышение заболеваемости ГПЭ вносит неблагоприятная экологическая обстановка [164]. ГЭ встречается

в 3 раза чаще, чем рак эндометрия, и, в отсутствие лечения, может прогрессировать в рак [138].

На данном этапе гиперпластические процессы эндометрия следует рассматривать как сложный биологический процесс, включающий изменение генетических маркеров пролиферации и апотоза. Биомаркеры определяются как «характеристики, которые можно объективно измерить и оценить, как индикаторы нормальных биологических процессов, патогенных процессов или фармакологических реакций на терапевтическое вмешательство» (Atkinson et al., 2001). Оптимальным молекулярным биомаркером будет тот, который может надежно и воспроизводимо различать нормальный / доброкачественный, предраковый и злокачественный эндометрий, в дополнение к указанию / прогнозированию перехода между этими тремя группами [183]. Тонкое равновесие между внутриматочной пролиферацией и апоптозом поддерживается с помощью сложного процесса с участием ряда факторов, в том числе гормонального баланса, молекулярных механизмов, окружающей средой, возрастом и так далее. Соответственно, он склонен к различным изменениям, приводящих к внутриматочной патологии [75]. В организме человека количество бактерий больше, чем клеток. Бактерии организованы в различные сообщества, связаны с различными участками кожи, поверхностями слизистых и даже с внутренними органами. Локально-специфические взаимодействия между человеческим организмом и микроорганизмами, как оказалось, являются существенными для многих аспектов физиологии человека. Легкие и мочевой пузырь, ранее считавшиеся физиологически стерильными, содержат уникальную микробиоту. Таким образом, обычное деление на стерильные и нестерильные органы отражает недооценку масштаба многообразия бактериального сообщества человеческого организма [205]. Микробиота репродуктивного тракта является новым возможным триггером или участником патогенеза гиперпластических процессов эндометрия.

Микробные сообщества представлены во всех отделах репродуктивного тракта и играют определенную роль в развитии ГПЭ. Необходимо исследовать микробиоту репродуктивного тракта, чтобы понять синергические взаимодействия между микро-биотой репродуктивного тракта и локально-специфическими изменениями в органе.

Влияние микробиоты на развитие пролиферативных заболеваний эндометрия недостаточно изучена, хотя описаны исследования, в которых приводятся ассоциации между изменением внутриматочной флоры и развитием гиперплазии эндометрия, полипов эндометрия, рака эндометрия [93].

Все перечисленное свидетельствует о высокой актуальности исследования молекулярно-генетических маркеров у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия на основании новых, экспериментальных методов молекулярной биологии.

Вышесказанное послужило основанием для исследования молекулярно-гене-тических маркеров таких как экспрессия KI67, VEGF-A, TGF-B1, BCL-2, BAX, TNFA, PTEN, а также рецепторов ESR1, PGR на основании метода ОТ-ПЦР в режиме реального времени у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия, а также основанием для исследования микробиоты репродуктивного тракта у пациенток с гиперплазией эндометрия и полипами эндометрия.

Цель исследования - усовершенствование диагностики пролиферативных процессов эндометрия с учетом инфекционных и молекулярно-генетических аспектов патогенеза.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-анамнестические особенности у пациенток с различными формами пролиферативного процесса в эндометрии (гиперплазия эндометрия и полипы эндометрия).

2. Изучить обоснованность инвазивных диагностических вмешательств у пациенток, направленных в стационар для проведения раздельного диагностического выскабливания под контролем гистероскопии.

3. Изучить роль факторов роста (VEGF, TGF-b), маркеров апоптоза (BAX, BCL-2, ФНО-a) и пролиферации (Ki-67), а также генов-маркеров клеточной диффе-ренцировки (ESR1, PGR) и гена-супрессора опухоли PTEN в развитии пролифера-тивных процессов эндометрия.

4. Изучить микробиоту репродуктивного тракта (влагалище, полость матки) у пациенток с патологией эндометрия (гиперплазией эндометрия и полипами эндометрия).

6. Усовершенствовать алгоритм диагностики гиперплазии эндометрия без атипии.

Научная новизна исследования. Проведено комплексное исследование общих закономерностей патогенеза гиперпластических процессов эндометрия и инициирующих механизмов развития этой патологии на клеточном, органном и системном уровнях. Оценена роль маркеров апоптоза и пролиферации в патогенезе гиперплазии эндометрия. Выявлена чувствительность и специфичность статистически значимых молекулярно-генетических маркеров в диагностике гиперплазии эндометрия. Определены особенности микробиоты репродуктивного тракта у пациенток с патологией эндометрия. Выявлена связь между экспрессией молеку-лярно-генетических факторов и микробиотой репродуктивного тракта. Предложены математические уравнения определения экспрессии VEGF и PTEN по уровню Gardnerella vaginalis во влагалище. Представлены и научно обоснованы новые данные о патогенезе гиперплазии эндометрия. Предложен менее инвазивный алгоритм диагностики гиперплазии эндометрия без атипии, который позволит уменьшить количество оперативных вмешательств.

Практическая значимость работы

На основании полученных данных определена информативность определения молекулярно-генетических маркеров у пациенток с гиперплазией эндометрия. Выявлена чувствительность и специфичность статистически значимых молеку-лярно-генетических маркеров в диагностике гиперплазии эндометрия. В результате проведенной работы определены молекулярно-генетические аспекты патогенеза гиперплазии эндометрия и полипов эндометрия.

В процессе работы определены особенности микробиоты репродуктивного тракта у пациенток с патологией эндометрия, доказана связь между микробиотой репродуктивного тракта и экспрессией генов пролиферации и апоптоза. Предложена математическая модель прогнозирования уровня экспрессии гена PTEN и

VEGF по уровню Gardnerella vaginalis во влагалище, с целью определения наличия дисбаланса на молекулярно-генетическом уровне. Предложен менее инвазивный алгоритм диагностики гиперплазии эндометрия без атипии, который позволит уменьшить количество оперативных вмешательств.

Положения, выносимые на защиту

1. Детальный анализ клинико-анамнестических данных позволил выявить наиболее клинически значимые факторы риска развития пролиферативных процессов эндометрия; факторами риска развития гиперплазии эндометрия являются: высокая частота аномальных маточных кровотечений в анамнезе (ОР = 7,61, 95%-й ДИ 0,87-66,67), обильные менструальные кровотечения (ОР = 3,89, 95%-й ДИ 1,27-11,86), обменно-эндокринные заболевания (СД 2-го типа, гипотиреоз, СПКЯ) (ОР = 9,18, 95%-й ДИ 1,83-46,05); факторами риска развития полипов эндометрия являются: воспалительные заболевания влагалища и цервикального канала в анамнезе (ОР = 4,67, 95%-й ДИ 1,92-11,35), внутриматочные манипуляции в анамнезе (ОР = 3,78, 95%-й ДИ 1,25-11,45) и хронический эндометрит (ОР = 7,25, 95%-й ДИ 2,13-24,72).

2. В патогенезе гиперплазии эндометрия ведущую роль играет снижение экспрессии PTEN, VEGF. В то время как у пациенток с ПЭ увеличивается экспрессия BAX и ESR1 на фоне хронического эндометрита, что свидетельствует о деси-хронизации процессов пролиферации и апоптоза.

3. Микробиота репродуктивного тракта влияет на апоптоз и пролиферацию в эндометрии.

4. На основании определения молекулярно-генетических факторов предложен алгоритм диагностики гиперплазии эндометрия без атипии,

Внедрение в практику. Полученные данные внедрены в практическую деятельность гинекологических отделений ГБУЗ ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова ДЗМ (главный врач - к.м.н. Алексей Викторович Свет) и ГБУЗ ГКБ им. Ф.И. Иноземцева ДЗМ (главный врач - к.м.н., Маркаров А.Э.).

Материалы работы используются в учебном процессе при подготовке студентов, ординаторов, аспирантов и врачей-курсантов на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Личный вклад автора. Диссертант принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, постановке цели и задач исследования. Автор лично проводил сбор анамнестических данных, клиническое обследование, подготовку к оперативному вмешательству и его проведение, сбор проб материала, участвовал в проведении лабораторных исследований. Диссертант самостоятельно проводил систематизацию полученных результатов, их статистическую обработку и анализ. Автор участвовал в подготовке к публикации печатных работ по теме научной работы.

Глава 1. НОВЫЕ КОНЦЕПЦИИ ДЛЯ СТАРОЙ ПРОБЛЕМЫ: СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ

ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ

1.1. Определение и эпидемиология гиперпластических процессов эндометрия

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) - патологическое состояние, характеризующееся гиперпластическими изменениями железистых и стромальных структур эндометрия, выстилающих полость матки [193]. ГЭ - гормонально зависимая патология эндометрия, которая развивается на фоне относительной или абсолютной гиперэст-рогении и проявляется морфологическими изменениями желез и стром эндометрия. Отмечается неуклонная тенденция к омоложению заболевания, что позволяет отнести его не только к медицинской, но и социальной проблеме нашего времени [14]. Гиперплазия эндометрия - это предраковая, нефизиологическая, неинвазивная пролиферация эндометрия, которая приводит к увеличению объема ткани эндометрия с изменениями структуры железы (формы и размера) и отношения эндометри-альной железы к строме более 1 : 1 [81, 112, 124].

Большинство случаев ГЭ обусловлено высоким уровнем эстрогенов в сочетании с недостаточным уровнем прогестерона [174, 176]. Непосредственная эстро-генная стимуляция эндометрия вызывает пролиферативные изменения эпителия желез, в том числе ремоделирование желез, что приводит к изменяющимся формам неравномерно распределенных желез [64].

Гиперпластические процессы эндометрия - одна из наиболее часто встречающихся гинекологических патологий [105]. Рост заболеваемости гиперпластических процессов эндометрия связан как с увеличением продолжительности жизни женщин, так и с увеличением числа женщин с нейроэндокринными расстройствами, сопровождающимися нарушениями обмена веществ, неблагоприятной экологической обстановкой, ростом числа хронических соматических заболеваний со снижением иммунитета [89]. В настоящее время число случаев ГЭ, согласно нечетким данным, составляет около 200 000 новых случаев ГЭ в год в западных странах

[161]. Заболеваемость ГЭ оценивается как минимум в три раза выше, чем рак эндометрия, и, если его не лечить, он может прогрессировать в рак. Наиболее частым проявлением ГЭ являются аномальные маточные кровотечения, которые включают в себя тяжелые менструальные кровотечения, межменструальное кровотечение, нерегулярные кровотечения, кровотечения на заместительной гормональной терапии (ЗГТ), а также маточное кровотечение в постменопаузе [164]. В структуре гинекологических заболеваний на долю ГПЭ приходится от 15 до 50%. ГЭ встречается примерно у 5% гинекологических больных (Lacey J. V. et al., 2010; Giuntoli R. L. et al., 2012; Шешукова Н. А. и др., 2011) Причем до 40% женщин молодого возраста с ГПЭ подвергаются хирургическому лечению, что зачастую приводит к потере репродуктивной функции (Munro M. G. et al., 2011; Trimble C. L. et al., 2012).

Самый низкий риск прогрессирования в рак эндометрия отмечается у пациенток с простой гиперплазией, и в большинстве случаев (80%) происходит регресс заболевания без лечения [49]. В то время как у 60% женщин с атипичной гиперплазией эндометрия, инвазивный рак эндометрия уже сосуществует, или они входят в группу риска по развитию рака эндометрия в течение нескольких лет [89]. По данным Г. Е. Чернухи [49], железистая гиперплазия эндометрия среди женщин в возрасте до 45 лет с различными нарушениями репродуктивной функции выявляется у 6,1%, а аденома-тозная гиперплазия - у 6,6% пациенток [41, 43, 211].

Полипы эндометрия (ПЭ) представляют собой очаговые образования слизистой оболочки матки и состоят из желез эндометрия, стромы и кровеносных сосудов [78]. Они могут возникать как единичные или множественные поражения, с размерами от миллиметра до нескольких сантиметров [88, 170].

Полип эндометрия является распространенным гинекологическим заболеванием, распространенность которого возрастает с увеличением возраста [118]. Полипы эндометрия являются наиболее часто диагностируемым типом гинекологического полипа, причем показатели распространенности составляют от 7,8% до 50% [82, 86]. По словам Кларка и соавт. [78] распространенность полипов эндометрия в популяции без аномальных кровотечений оценивается в 10% [118]. Аномальное маточное кровотечение является наиболее распространенным симптомом полипов

эндометрия, и у женщин с таким кровотечением распространенность полипов эндометрия, как полагают, составляет от 20 до 30% [67, 80, 87].

Считается, что распространенность полипов эндометрия выше у бесплодных женщин. Распространенность полипов эндометрия увеличивается с возрастом, хотя неясно, сохраняется ли эта тенденция после менопаузы [53].

Частота злокачественных новообразований среди полипов эндометрия колеблется в пределах от 0,8 до 13 [118].

1.2. Классификация гиперпластических процессов эндометрия

Международная классификация болезней Х пересмотра выделяет следующие гиперпластические процессы эндометрия.

N84.0 Полип тела матки.

N85.0 Железистая гиперплазия эндометрия.

N85.1 Аденоматозная гиперплазия эндометрия.

В России наиболее распространена гистологическая классификация, разработанная экспертами ВОЗ в 1975 г. и модифицированная Б. И. Железновым в 1980 г. В соответствии с этой классификацией выделяют: железистые, железисто-фиброзные и фиброзные эндометриальные полипы; железистую, железистокистозную очаговую и диффузную гиперплазию эндометрия; атипическую гиперплазию эндометрия или аденоматоз (очаговый или диффузный), включая аденоматозные полипы. К предраку эндометрия отечественные онкогинекологи относят атипическую гиперплазию эндометрия, которую подразделяют на лёгкую, среднюю и тяжёлую степени. В 1994 г. ВОЗ приняла новую классификацию гиперплазии эндометрия, основанную на рекомендациях ведущих гинекологов, онкологов и пато-морфологов. Согласно этой классификации, гиперплазию эндометрия разделяют на гиперплазию без атипии и гиперплазию с атипией.

Гиперплазия эндометрия - пролиферация эндометриальных желёз без цитологической атипии. Простая гиперплазия эндометрия соответствует железистоки-стозной гиперплазии с характерным для этого состояния избыточным ростом преимущественно эпителиального компонента желёз.

Комплексная, или сложная (аденоматоз), гиперплазия соответствует атипической гиперплазии I степени, отличается от простой гиперплазии эндометрия структурной перестройкой желёз и пролиферацией желёз эпителия.

Атипическая гиперплазия эндометрия - пролиферация эндометриальных желёз с признаками цитологической атипии. Простая атипическая гиперплазия эндометрия соответствует атипической гиперплазии эндометрия II степени и отличается выраженной пролиферацией железистого эпителия при отсутствии в нём признаков клеточного и ядерного полиморфизма.

Комплексная, или сложная, атипическая гиперплазия эндометрия (аденома-тоз с атипией) аналогична атипической гиперплазии эндометрия III степени выраженности и имеет признаки клеточного и ядерного полиморфизма наряду с дезорганизацией эпителия эндометриальных желёз [29]. Классификация ВОЗ 94 носит описательный характер, и интерпретация не предполагает каких-либо конкретных алгоритмов лечения. Различные исследования указывают на плохую воспроизводимость классификации в отдельных случаях [65, 66].

Диагнозы часто пересекаются из-за различных систем классификации, используемых в настоящее время. Огромное количество терминологии не стандартизировано и не определено, а диагностические критерии не воспроизводимы [83, 155, 218].

Для правильной диагностики ГЭ должны быть определены критерии дифференциальной диагностики. Многие из диагностических признаков атипии (нерегулярность ядра, потеря полярности, выраженное ядрышко, укрупнение хроматина) также могут наблюдаться при гормональных нарушениях, регенерации и метапла-стических изменениях. Гиперплазия эндометрия является одним из наиболее часто неправильно диагностируемых поражений (гипердиагностика) [187, 193]. Полипы эндометрия часто диагностируются как гиперплазия из-за проблем с фиксацией, неправильного выполнения срезов и чрезмерно кровоточащего кюретажа [160].

Система классификации эндометриальной интраэпителиальной неоплазии (ЭИН) была предложена международной группой гинекологических патологов в 2000 г. [155]. D-оценка является неотъемлемой частью классификации ЭИН [66]. Система

ЭИН не получила широкого признания, скорее всего, из-за стоимости и/или отсутствия опыта работы с компьютеризированным компонентом D-балла - меры стро-мального объема как доли от общего объема ткани (строма + эпителий + просвет железы). Согласно данному методу, образцы эндометрия классифицируются как доброкачественные (р > 1), неопределенные (0 < D < 1) или ЭИН (О < 0). D-балл присваивается на основе оценки с помощью компьютеризированной морфометрии. Система ЭИН определяет два класса изменений эндометрия: Доброкачественная гиперплазия эндометрия (неопухолевая) - изменения, обычно наблюдаемые при ановуляции или при другой патологии, сопровождающейся длительным воздействием эстрогенов. Морфология доброкачественной гиперплазии варьируется от пролиферативного эндометрия с несколькими кистами (стойкий пролиферативный эндометрий) до громоздкого эндометрия со многими расширенными и искаженными железами, которые в других системах обозначены как «кистозная гиперплазия железистой оболочки», «мягкая гиперплазия» или «простая гиперплазия».

Эндометриальная интраэпителиальная неоплазия - предраковое состояние эндометрия. Эпителиальное утолщение в ЭИН смещает строму до точки, при которой объем стромы меньше, чем приблизительно половина общего объема ткани в несекреторном эндометрии. Обычно клетки кажутся морфологически клонированными и отличающимися от окружающего эндометрия [128]. Дифференциальная диагностика между доброкачественными поражениями матки и атипичной гиперплазией / ЭИН основана, главным образом, на морфологических критериях, но может быть подтверждена дополнительными иммуногистохимическими маркерами и молекулярными изменениями в проблемных случаях [65].

В 2014 году ВОЗ опубликовала новую упрощенную классификацию гиперплазии эндометрия, которая состоит только из двух категорий гиперплазии: с атипией (ЭИН) и без нее [89, 219], а в 2016 году были опубликованы совместные руководства двух комитетов: Королевского колледжа акушеров и гинекологов (RCOG) и Британского общества гинекологической эндоскопии (BSGE), касающиеся лечения и классификации гиперплазии [99]. Данное руководство рекомендует использовать классификацию ВОЗ 2014, которая классифицирует гиперплазию эндометрия на две группы:

гиперплазию без атипии и атипичную гиперплазию, а также согласно документу, термины «атипическая гиперплазия эндометрия» и «эндометриоидная интраэпителиаль-ная неоплазия» признаны взаимозаменяемыми.

1.3. Этиология и патогенез гиперпластических процессов эндометрия

Для гиперпластических заболеваний матки характерна общность факторов риска, а именно: наследственная предрасположенность, искусственное подавление генеративной функции, хронические воспалительные заболевания как гениталь-ной, так и экстрагенитальной локализации, эндокринно-обменные нарушения, хроническая ановуляция, гиперпролактинемия, гормонпродуцирующие опухоли яичников [11, 14, 16, 14, 37, 96, 102, 138].

К известным факторам риска развития ГЭ относятся: увеличение индекса массы тела с чрезмерной периферической конверсией андрогенов в жировой ткани в эстрогены; ановуляция, связанная с перименопаузой или синдромом поликистоз-ных яичников (СПКЯ); эстроген-секретирующие опухоли яичников, например, опухоли клеток гранулезы (до 40% случаев связано с выявлением ГЭ); медикаментозная стимуляция эндометрия, например, использование системной заместительной терапии эстрогенами или длительное применение препаратов тамоксифена. Кохрановский метаанализ показал, что безальтернативная заместительная терапия эстрогенами в любых дозах связана с увеличением числа случаев ГЭ и не рекомендуется для использования у женщин с маткой [138].

Простая ГЭ, по определению, первоначально является диффузным процессом с выраженными признаками пролиферации в железах и строме, тогда как сложная гиперплазия эндометрия и атипическая гиперплазия эндометрия изначально возникают как микрофокусы. Можно предположить, что не они являются причиной аномальных маточных кровотечений и выявляются случайно на фоне простой гиперплазии эндометрия, пролиферативного, секреторного эндометрия, полипоза, деструктивных изменений атрофичного эндометрия [45].

Сведения о механизмах развития пролиферативных процессов в эндометрии остаются отрывочными и недостаточно систематизированными. Избыточную пролиферацию связывают не только с гиперэстрогенией, нарушениями экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов, но и с выраженным влиянием биологически активных веществ, стимулирующих пролиферативную активность, а также с нарушением 56 генетических механизмов регуляции пролиферации, дифференцировки и апоптоза. Поэтому при оценке и интерпретации полученных данных о пролифератив-ной активности клеток необходимо учитывать уровень отдельных маркеров и их экспрессию, а также весь спектр реакций, в которых они принимают участие [80]. Таким образом, эндометрий, клетки которого входят в состав стромального, железистого и сосудистого компонентов, а также поверхностного эпителия слизистой тела матки по-разному акцептируют локальные и плазменные гормональные сигналы, участвуют в рецепции и синтезе собственных факторов роста, цитокинов и других биологически активных веществ, выступающих в роли пара- и аутокринных регуляторов пролиферации, дифференцировки и апоптоза в эндометрии.

1.4. Молекулярно-генетические маркеры гиперпластических процессов эндометрия

Эндометрий - железистый слой матки, является динамичной тканью, которая проходит через ряд изменений (пролиферации, секреции и менструации) во время менструального цикла у женщин репродуктивного возраста. Этот циклический этап предполагает сложное взаимодействие между двумя женскими половыми гормонами, эстрадиолом и прогестероном. Эстроген способствует пролиферации эпителиальных клеток, что приводит к утолщению эндометрия, в то время как прогестерон стимулирует дифференцировку эпителиальных клеток и секреторную фазу внутриматочного цикла. Тонкое равновесие между внутриматочной пролиферацией и апоптозом поддерживается с помощью сложного процесса с участием ряда факторов, в том числе гормонального баланса, молекулярных механизмов, окружающей средой, возрастом и так далее. Соответственно, он склонен к различным отклонениям, приводящих к внутриматочной патологии [75]. Существенная роль в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саламова Камилла Курбановна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баянова Л. Р. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе оптимальных методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л. Р. Баянова. - М., 1997.

2. Берштейн Л. М. Гормональный канцерогенез / Л. М. Берштейн. - М.: Наука, 2000.

3. Бессмертная, В. С. Рецепторы к эстрогенам и прогестерону в эндометрии женщин при бесплодии / В. С. Бессмертная, М. В. Самойлов, И. И. Бабиченко // Вестн. РУДН. Сер. Медицина. - 2007. - № 2. - С. 48-52.

4. Бохман, Я. В. Руководство по онкогинекологии / Я. В. Бохман. - Л.: Медицина. 1989. - 464 с.

5. Бочкарева, Н. В. Роль инсулиноподобных факторов роста и связывающих их белков в патогенезе и прогнозе рака эндометрия / Н. В. Бочкарева, И. В. Кондакова, Л. А. Коломиец, А. Л. Чернышова // Российский онкологический журнал, -2009. - № 3.- С. 46-50.

6. Бреусенко, В. Г. Пролиферативные процессы в эндометрии у пациенток в пре- и постменопаузе. Влияние патологической пролиферации на стероидно-рецеп-торный профиль эндометрия /В. Г. Бреусенко, Е. Н. Карева, Г. Н. Голухов, Т. Н Ивановская. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2016. - №2 16(4). - С. 2531.

7. Бухарин, О. В. Роль микробиоты в регуляции гомеостаза организма человека при инфекции / О. В. Бухарин, Н. Б. Перунова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2020. - Т. 97, № 5.

8. Волошин В. В. Экспрессия рецепторов половых гормонов, Кь67, Вс1-2, р53 в полипахэндометрия с атипической гиперплазией желез / В. В. Волошин. // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Проблемы патологической анатомии и онкологии. - 2006. - Спец. выпуск.

9. Воронина, Е. В. Роль фактора некроза опухолей-альфа в иммунопатогенезе заболеваний различной этиологии и его значимость в развитии антицитокиновой

терапии моноклональными антителами / Е. В. Воронина, Н. В. Лобанова, И. Р. Яхин [и др.] // Медицинская иммунология. - 2018. - № 20 (6). - Р. 797-806.

10. Габидуллин, З. Г. Регуляция апоптоза бактериальными клетками семейства ЕПеюЬаСепасеае / З. Г. Габидуллин, А. А. Ахтариева, М. М. Туйгунов [и др.] // Мед. вестник Башкортостана. - 2009. - Т. 4, №6. - С. 68-76.

11. Дамиров М. М. Гиперпластические процессы в матке: роль фосфоино-зитидов в патогенезе, диагностике и в оценке результатов лечения: дис. ... д-ра мед. наук / М. М, Дамиров. - СПб., 2000.

12. Деев, И. А. Молекулярно-генетические механизмы нарушения программируемой гибели эозинофилов при бронхиальной астме у детей / И. А. Деев, А. Э. Сазонов, Л. М. Огородова // Пульмонология. - 2007. - № 4. - Р. 17-22.

13. Дзюбий, Т. И. Значение метода иммуноцитохимического исследования в диагностике предрака эндометрия / Т. И Дзюбий, А. Э. Протасова, Г. А. Раскин [и др.] // Журнал акушерства женских болезней. - 2013. - № 5. - С. 35-39.

14. Доброхотова, Ю. Э. Гиперплазия эндометрия / Ю. Э. Доброхотова, Л. В. Сапрыкина. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 88 с.

15. Доброхотова, Ю. Э. Показатели иммуногистохимии как критерий эффективности применения препарата на основе дидрогестерона в лечении гиперплазии эндометрия у больных миомой матки в постэмболизационном периоде / Ю. Э. Доброхотова, Н. А. Литвинова, Ю. Н. Задонская [и др.] // Проблемы репродукции. - 2011. - Т. 17, № 6.

16. Доброхотова, Ю. Э. Современные подходы к терапии гиперпластических процессов эндометрия / Ю. Э. Доброхотова Л. В. Сапрыкина Н. А. Литвинова Ю. Н. Задонская // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и Гинекология. - 2011. № 3.

17. Доброхотова, Ю. Э. Современные представления о воспалительных заболеваниях органов малого таза: обзор литературы / Ю. Э. Доброхотова, К. Р. Бонда-ренко, А. С. Дворников // Гинекология. - 2016. - № 18 (3). - Р. 4-8.

18. Доброхотова, Ю. Э. Эндохирургические методы лечения предраковых состояний эндометрия / Ю. Э. Доброхотова, М. Г. Венедиктова, Л. В. Сапрыкина // Лечебное дело. - 2010. - № 2. - С. 66-69.

19. Жданов, А. В. Особенности корреляционных связей в системе цитокинов и гиперплазия эндометрия / А. В. Жданов, Г. Т. Сухих, М. П. Давыдова [и др.] //. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - №2 136 (3). - Р. 309311.

20. Ищенко А. И. Доброкачественные заболевания матки: социальные аспекты проблемы / А. И. Ищенко, Е. А. Кудрина, И. В. Станоевич // Врач. - 2008. -№ 8. - С. 14-16.

21. Каппушева, Л. М. Морфофункциональные особенности яичников у пациенток с пролиферативными процессами эндометрия периода пери- и постменопаузы: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л. М. Каппушева. - М., 1987.

22. Карапетян, В. Л. Экспрессия маркеров апоптоза (р53, Ьс1-2, Ьах) и их прогностическое значение при эпителиальных новообразованиях яичников ранних стадий / В. Л. Карапетян, Е. В. Степанова, А. Ю. Барышников [и др.] /. Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - № 2.

23. Киселев, В. И., Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика / В. И. Киселев, И. С. Сидорова, А. Л. Унанян, Е. Л. Муйжнек. - М. : Медпрактика-М, 2011. - 468 с.

24. Коган, Е. А. Рецепторный статус полипов эндометрия у женщин в постменопаузе / Е. А. Коган [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 2. - С. 6066.

25. Коган, Е. А. Морфологические и иммуногистохимическе параллели при гиперплазиях эндометрия / Е. А. Коган, И. В. Станоевич, Е. А. Кудрина, А. И. Ищенко // Арх. патологии. - 2007. - № 6. - С. 21-24.

26. Кондратьева, П. Г. Апоптоз при наружном генитальном эндометриозе (обзор литературы) / П. Г. Кондратьева, Д. И. Соколов, М. И. Ярмолинская [и др.] // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2009. - Сер. 11, вып. 4.

27. Краснопольский, В. И. Рецепция половых стероидов при гиперпластических процессах в эндометрии у женщин позднего репродуктивного возраста / В. И. Краснопольский [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2005. - № 2.

- С. 7-9.

28. Кузьмина, И. Ю. Дифференцированные подходы к выбору лечебной тактики у больных с гиперпластическими процессами эндометрия / И. Ю. Кузьмина, Н. М. Пасиешвили, О. Н. Пащенко // Международный медицинский журнал. - 2011.

- № 4. - С. 61-64.

29. Кулаков, В. И. Гинекология: национальное руководство / В. И. Кулаков, И. Б. Манухин, Г. М. Савельева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007.

30. Леваков, С. А. Молекулярно-биологические профили гиперплазии эндометрия и эндометриальной интраэпителиальной неоплазии / С. А. Леваков, Н. А. Шешукова, А. Г. Кедрова [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы -2018. - № 14 (2). - С. 76-81.

31. Лысенко, О. В. Цитокинотерапия в комплексном лечении полипов эндометрия / О. В. Лысенко // Вестник ВГМУ. - 2010. - Т. 9, №4.

32. Майоров, М. В. Вагинальный биоценоз. Современные представления о норме и патологии / М. В. Майоров, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк // Медицинские аспекты здоровья женщины. - 2017. - № 1. - С. 33-40.

33. Макаров О. В. Гиперпластические процессы эндометрия: диагностика и лечение с учетом рецепторного профиля эндометрия / О. В. Макаров // Акуш. и гин.

- 2003. - № 3. - С. 32-36.

34. Макаров, И. О. Молекулярно-биологический профиль при гиперпластических процессах эндометрия / И. О. Макаров, Н. А. Шешукова, А. С. Федотова // Гинекология. - 2012. - № 14 (1). - С. 17-19.

35. Маковский, А. А. РТЕ^ К167 и СОХ-2 как предикторы прогноза эффективности консервативной терапии атипической гиперпелазии и высокодифферен-цированной аденокарциномы эндометрия / А. А Маковский, Н. В. Данилова // Проблемы современной медицины: актуальные вопросы: сборник научных трудов по

итогам международной научно-практической конференции. - Красноярск, 2014. -202 с.

36. Озолиня, Л. А. Рациональные подходы к профилактике сосудистых осложнений у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия / Л. А. Озолиня, И. А. Лапина // Гинекология. - 2014. - Т. 16, № 3. - С. 53-57.

37. Пашков, В. М. Дифференцированный подход к диагностике и хирургическому лечению женщин с доброкачественными заболеваниями матки : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.01 / Пашков Владимир Михайлович. - М., 2004. - 280 с.

38. Пестрикова, Т. Ю. Ранняя диагностика и патогенетическое обоснование терапии при гиперпластических процессах эндометрия / Т. Ю. Пестрикова, Н. И. Безрукова, В. А Беликов. // Акуш. и гинек. - 2003. - № 3. - С. 36-40.

39. Плиева Э. Г. Оптимизация лечения больных репродуктивного периода с гиперпластическими процессами эндометрия : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Э. Г. Плиева. - М., 1997.

40. Побединский, Н. М. Стероидные рецепторы нормального эндометрия / Н. М. Побединский, О. И. Балтуцкая, А. И. Омельяненко // Акуш. и гин. - 2000. - №

3.- С. 5-8.

41. Полищук, Л. 3. Поиск и частота факторов риска развития железистой гиперплазии эндометрия у женщин различного возраста / Л. 3. Полищук, В. Н. Вин-ниченко // Акушерство и гинекология. - 1988. - № 2. - С. 23-26.

42. Прилепская, В. Н. Перименопауза и гормоны / В. Н. Прилепская // Проблемы репродукции. - 2009, специальный выпуск. - С. 207-210.

43. Сидорова, И. С. Патология эндометрия при наличии миомы матки / И. С. Сидорова, Н. А. Шешукова, С. В. Закаблукова // Гинекология. 2006. - № 8. - С.

4. - С. 57-60.

44. Стрижаков А. Н. Доброкачественные заболевания матки / А. Н. Стрижа-ков, А. И. Давыдов, В. М. Пашков, В. А. Лебедев - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 312 с.

45. Табакман, Ю. Ю. Гиперплазия эндометрия: спорные вопросы патогенеза и терапии / Ю. Ю. Табакман, А. Г. Солопова, А. Х. Биштави, Л. Э. Идрисова // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2016. - № 3. - C. 5-10.

46. Чернуха, Г. Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение): автореф. дис...д-ра мед. наук / Г. Е. Чернуха - М., 1999. - 38 с.

47. Чернуха, Г. Е. Гиперплазия эндометрия: перспективы развития проблемы / Г. Е. Чернуха // Акушерство и гинекология. - 2009. - N 4. - С. 11-16.

48. Чернуха, Г. Е. Особенности гормональных взаимоотношений при различных вариантах гиперплазии эндометрия / Г. Е. Чернуха, А. А. Кангельдиева, Т. .В. Слукина // Пробл. репрод. - 2002. - № 5. - С. 36-40.

49. Чернуха, Г. Е. Современные представления о гиперплазии эндометрия / Г. Е. Чернуха, М. Р. Думановская // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 3. - C. 26-32.

50. Чернуха, Г. Е. Экспрессия генов, регулирующих апоптоз, при разных типах гиперплазии эндометрия и эндометриоидной карциноме / Г. Е. Чернуха, М. Р. Думановская, О. В. Бурменская [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 1. - С. 63-39.

51. Чернышева, А. Л. Уровень bcl-2 в неизмененном, гиперплазированном и малигнизированном эндометрии / А. Л. Чернышева, Л. А. Коломиец, И. В. Сухо-доло. // Сибирский онкологический журнал. - 2003. - № 3. - С. 21-25.

52. Чистякова, Г. Н. Гиперплазия эндометрия: классификация, особенности патогенеза, диагностика (обзор литературы) / Г. Н. Чистякова, А. А. Гришкина, И. И. Ремизова // Проблемы репродукции. - 2018. - № 5. - C. 53-57.

53. AAGL (American Association of Gynecologic Laparoscopists). AAGL practice report: practice guidelines for the diagnosis and management of endometrial polyps // Journal of Minimally Invasive Gynecology. - 2012. - № 19 (1). - P. 3-10.

54. Abike, F. PCNA and KI-67 in endometrial hyperplasias and evaluation of the potential of malignancy / F. Abike, O. L. Tapisiz, S. Zergeroglu [et al.] // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2011. - Vol. 32, No. 1. - P. 77-80.

55. Abrao, F. Concomitant p53 and PTEN immunoexpression to predict the risk of malignancy in endometrial polyps / F. Abrao, W. P. Modotti, D. Spadoto-Dias [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2018 Sep. - № 97 (38).

56. Adomaitiené, L. Proliferation in Postmenopausal Endometrial Polyps - A Potential for Malignant Transformation Nickkho-Amiry / L. Adomaitiené, R. Nadisauskiené, M. Nickkho-Amiry [et al.] // Medicina. - 2019. - № 55 (9). - P. 543.

57. Alimonti, A. Subtle variations in Pten dose determine cancer susceptibility / A. Alimonti, A. Carracedo, J. G. Clohessy [et al.] .- DOI 10.1038/ng.556 // Nat. Genet. -2010. - № 42. - P. 454-458.

58. Allen, J. Impact of the gut microbiome on the genome and epigenome of colon epithelial cells: contributions to colorectal cancer development /J. Allen, C. L. Sears // Genome Med. - 2019. - № 11. - P. 11.

59. Allison, K. H. Immunohistochemical markers in endometrial hyperplasia: is there a panel with promise. A review / K. H Allison., E. Tenpenny, S. D. Reed [et al.] // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2008. - № 16. - P. 329-343.

60. Amalinei, C. Morphogenesis and differentiation of the female genital tract. Genetic determinism and epitheliumstromal interactions / C. Amalinei // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2007. - Vol. 111 (1). - P. 200-209.

61. Ames, B. N. The causes and prevention of cancer / B. N. Ames, L. S. Gold, W. C. Willett // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92 (12). - P. 5258-5265.

62. Antunes, A. Immunohistochemical expression of estrogen and progesterone receptors in endometrial polyps: A comparison between benign and malignant polyps in postmenopausal patients / A. Antunes, J. Vassallo, A. Pinheiro [et al.] // Oncol. Lett. 2014 Jun. - № 7 (6). - P. 1944-1950.

63. Ardita, C. S. Epithelial adhesion mediated by pilin SpaC is required for Lactobacillus rhamnosus GG-induced cellular responses / C. S. Ardita, J. W. Mercante, Y. M. Kwon [et al.] // Appl. Environ. Microbiol. - 2014. - Vol. 80. - P. 5068-5077.

64. Armstrong, A. J. Diagnosis and management of endometrial hyperplasia / A. J. Armstrong, W. W. Hurd, S. Elguero // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2012. - № 19. - P. 562-571.

65. Baak, J. P. Prospective multicenter evaluation of the morphometric D-score for prediction of the outcome of endometrial hyperplasias / J. P. Baak, A. Orbo, P. J. van Diest [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2001. - Vol. 25 (7). - P. 930-935.

66. Baak, J. P. The molecular genetics and morphometry - based endometrial intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progression in endometrial hyperplasia more accurately than the 1994 World Health Organization classification system : Review / J. P. Baak, G. L. Mutter, S. Robboy [et al.] - DOI 10.1002/cncr.21058// Cancer. - 2005 Jun 1. - № 103 (11). - P. 2304-2312.

67. Bakour, S. H. The risk of premalignant and malignant pathology in endometrial polyps / S. H. Bakour, K. S. Khan, J. K. Gupta. - DOI 10.1034/j.1600-0412.2002.810220.x. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2002. - № 8. - P. 182-183.

68. Benson, A. K. Individuality in gut microbiota composition is a complex poly-genic trait shaped by multiple environmental and host genetic factors / A. K. Benson, S. A. Kelly, R. Legge [et al.]. - DOI 10.1073/pnas.1007028107.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - № 107 (44). - P. 18933-18938.

69. Bodenhausen, N. A synthetic community approach reveals plant genotypes affecting the phyllosphere microbiota / N. Bodenhausen, M. Bortfeld-Miller, M. Ackermann [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pgen.1004283// PLoS Genet. - 2014. - № 10 (4). - P. e1004283.

70. Bonder, M. J. The effect of host genetics on the gut microbiome / M. J. Bonder, A. Kurilshikov, E. F. Tigchelaar [et al.]. - DOI 10.1038/ng.3663 // Nat. Genet. -2016. - № 48 (11). - P. 1407-12. - DOI 10.1038/ng.3663.

71. Bouchard, P. Immunocytochemical localization Immunocytochemical localization of oestradiol and progesterone receptors in human endometrium: a tool to assess endometrial maturation / P. Bouchard [et al.] // Baillieres. Clin. Obstet. Gynaecol. - 1991. -Vol. 5.

72. Bulgarelli D., Rott M., Schlaeppi K. [et al.] Revealing structure and assembly cues for Arabidopsis root-inhabiting bacterial microbiota / D. Bulgarelli, M. Rott, K. Schlaeppi [et al.]. - DOI 10.1038/nature11336 // Nature. - 2012. - № 488 (7409). - P. 91-95.

73. Carpenter, R. K. BAX Gene / R. K. Carpenter, J.D. Stinson. - Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing, 2021 Feb 9.

74. Chambers, J. T. Immunohistochemical evaluation of estrogen and progesterone receptor content in 183 patients with endometrial carcinoma. Part I: Clinical and histologic correlations / J. T. Chambers, M. Carcangiu, I. M. Voynick, P. E. Schwartz // A. J. C. P. - 1990. - № 9. - P. 255-260.

75. Chandra, V. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia / V. Chandra, J. J. Kim, D. M. Benbrook [et al.] // J. Gynecol Oncol. - 2016 Jan. - № 27 (1). - P. e8.

76. Chen, Y. P. Study on expression of PCNA and estrogen, progesterone receptors in endometrial carcinoma / Y. P. Chen, M. Shen, C Chen. [et al.] // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2001. - Vol. 26, № 2. - P. 123-125.

77. Chevalier, C. Gut Microbiota Orchestrates Energy Homeostasis during Cold / C. Chevalier, O. Stojanovic, D. J. Colin [et al.] // Cell. - 2015 Dec 3. - № 163 (6). - P. 1360-1374.

78. Clark, T. J. A randomised controlled trial of Outpatient versus inpatient Polyp Treatment (OPT) for abnormal uterine bleeding / T. J. Clark, L. J. Middleton, N. A. Cooper [et al.] // Health Technol. Assess. - 2015 Jul. - № 19 (61). - P. 1-194.

79. Clement, N. S. Metformin for endometrial hyperplasia: a Cochrane protocol / N. S. Clement, T. R. Oliver, H. Shiwani [et al.] // BMJ Open. - 2016. - № 6 (8). - P. e013385.

80. Clevenger-Hoeft, M. Sonohysterography in premenopausal women with and without abnormal bleeding / M. Clevenger-Hoeft, C. H. Syrop, D. W. Stovall [et al.] // Obstet. Gynecol. - 1999. - № 94. - P. 516-520.

81. Daud, S. Endometrial hyperplasia - the dilemma of management remains: a retrospective observational study of 280 women / S. Daud, S. S. Jalil, M. Griffin, A. A. Ewies // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2011. - № 159. - P. 172-175.

82. de Azevedo, J. M. Endometrial polyps: when to resect? / J. M. de Azevedo, L. M. de Azevedo, F. Freitas, M. C. Wender // Arch. Gynecol. Obstet. - 2016. - № 293 (3). - P. 639-643.

83. Dietel, M. The histological diagnosis of endometrial hyperplasia. Is there a need to simplify? / M. Dietel // Virchows. Arch. - 2001. - № 439. - P. 604-608.

84. Ding, S. Y. Detection of tumor necrosis factor mRNA expression in human cervix and endometrium by in situ hybridization / S. Y. Ding, R. Wu // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. - 2002 Mar. - № 22 (3). - P. 244-246.

85. Doll, A. Novel molecular profiles of endometrium cancer - new light throuth old windows / A. Doll, M. Abal, M. Rigau // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2008. - P. 221-229.

86. Dreisler, E. Lose Prevalence of endometrial polyps and abnormal uterine bleeding in a Danish population aged 20-74 years Ultrasound / E. Dreisler, S. S. Sorensen, G., Ibsen // Obstet. Gynecol. Off. J. Int. Soc. Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2009. - № 33

(1). - P. 102-108.

87. Elfayomy, A. K. Role of hysteroscopy in the detection of endometrial pathologies in women presenting with postmenopausal bleeding and thickened endometrium / A. K. Elfayomy, F. A. Habib, M. A. Alkabalawy. - DOI 10.1007/s00404-011-2068-6 // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - № 285. - P. 839-843.

88. Elias, R. T. Impact of newly diagnosed endometrial polyps during controlled ovarian hyperstimulation on in vitro fertilization outcomes / R. T. Elias, N. Pereira, F. S. Karipcin [et al.] // Invasive Gynecol. - 2015 May-Jun. - № 22 (4). - P. 590-594.

89. Emons, G. New WHO Classification of endometrial hyperplasias / G. Emons, M. W. Beckmann, D. Schmidt, P. Mallmann ; Uterus commission of the Gynecological Oncology Working Group (AGO). Geburtshilfe Frauenheilkd. - 2015 Feb. - № 75

(2). - P. 135-136.

90. Erinanc, H. Increased expression of nestin and VEGF in endometrial polyps: an immunhistochemical study / H. Erinanc, E. Toprak / Int. J. Clin. Exp. Pathol. -2016. - № 9 (7). - P. 7458-7463.

91. Erkanli, S. BCL-2 and P53 expression in endometrial carcinoma / S. Erkanli, F. Eren, S. Pekin, T. Bagis // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2004. - № 23. - P. 97-103.

92. Emy, D. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS / D. Erny, A. L. Hrabe de Angelis, D. Jaitin [et al.] // Nat. Neurosci. -2015 Jul. - № 18 (7). - P. 965-977.

93. Fang, R.-L. [et al.] Barcoded sequencing reveals diverse intrauterine microbi-omes in patients suffering with endometrial polyps / R.-L. Fang, L.-X. Chen, W.S. Shu [et al.] // Am. J. Transl. Res. - 2016 Mar 15. - № 8 (3). - P. 1581-1992.

94. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors. / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. LeCouter // Nature Med. - 2003. - № 9 (6). - P. 669-676.

95. Ferrara, N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors / N. Ferrara // Nature Rev. Cancer. - 2002. - № 2 (10). - P. 795-803.

96. Folkman J. Cancer: Principales and Practice of Oncology / J. Folkman. - 5-th Ed. - Lippincott-Raven Publishes; 1997. - P. 3075-3080.

97. Francis, J. M. Transforming growth factor-beta 1 induces apoptosis independently of p53 and selectively reduces expression of Bcl-2 in multipotent hematopoietic cells / J. M. Francis, C. M. Heyworth, E. Spooncer [et al.] // J. Biol. Chem. - 2000. -Vol. 275. - P. 39137-39145.

98. Gajer, P. Temporal dynamics of the human vaginal microbiota / P. Gajer, R. M. Brotman, G. Bai [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2012. - № 4. - P. 132ra52.

99. Gallos, I. D. Management of Endometrial Hyperplasia / I. D. Gallos, M. Alazzam, T. J. Clark // RCOG/BSGE Green-top Guideline. - 2016. - № 67. - P. 2-30.

100. Garcia, F. U. Tumor necrosis factor-alpha mRNA and protein in endometrial tumors: analysis by in situ hybridization and immunocytochemistry / F. U. Garcia, H. L. Chen, Y. Yang, J. L. Pace // Hum. Pathol. - 1994 Dec. - № 25 (12). - P. 1324-1331.

101. Giuntoli, R. Classification and diagnosis of endometrial hyperplasia, 2014 / Giuntoli R., Zacur H., Goff B. [et al.]. - URL: www.uptodate.com/ contents/classification-and-diagnosis-of-endometrial hyperplasia source=see_link.

102. Goodger, A. M. Endometrial cell proliferation during the menstrual cycle / A. M. Goodger, P. A. Rogers // Hum. Reprod. 1994. - № 9 (3). - P. 399-405.

103. Goodrich, J. K. Genetic Determinants of the Gut Microbiome in UK Twins / J. K. Goodrich, E. R. Davenport, M. Beaumont [et al.]. - DOI 10.1016/ j.chom.2016. 04.017 // Cell Host Microbe. - 2016. - № 19 (5). - P. 731-743.

104. Graham, J. D. [...] / J. D. Graham, C. L. Clark // Endocrin. Rev. - 1997. -Vol. 18. - P. 502-515.

105. Grio, R. [...] / R. Grio, F. Gobbi, R. Piacentino // Minerva Ginecol. - 1998 Dec 50. - № 12. - P. 553-560.

106. Gupta, J. K. Ulrasonographic endometrial thickness for diagnosing endome-trial pathology in women with postmenopausal bleeding: a meta-analysis / J. K. Gupta, P. F. Chien // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2002. - Vol. 81, № 9. - P. 799-816.

107. Hantak, A. M. Role of uterine stromal-epithelial crosstalk in embryo implantation / A. M. Hantak, I. C. Bagchi, M. K. Bagchi. - DOI 10.1387/ijdb.130348mb // Int. J. Dev. Biol. - 2014. - № 58. - P. 139-146.

108. Hassan, W. A. Expression of CD117, CD34, and VEGF proteins in progression from endometrial hyperplasia to endometrioid carcinoma / W. A. Hassan, R. Ibrahim // Int. J. Clin Exp Pathol. - 2020 Aug 1. - № 13 (8). - P. 2115-2122.

109. Hauser A. R., Engel J. N., Hauser A. R. Pseudomonas aeruginosa induced type -III-secretion me- diated apoptosis of macrophages and epithelial cells / A. R. Hauser, J. N. Engel, A. R. Hauser // Infect. Immun. - 1999. - Vol. 67. - P. 5530-5537.

110. Hollander, M. C. PTEN loss in the continuum of common cancers, rare syndromes and mouse models / M. C. Hollander, G. M. Blumenthal, P. A. Dennis. - DOI 10.1038/nrc3037 // Nat. Rev. Cancer. - 2011. - № 11 (4). - P. 289-301.

111. Hopkins, B. D. PTEN function: The long and the short of it / B. D. Hopkins, C. Hodakoski, D. Barrows [et al.]. - DOI 10.1016/j.tibs.2014.02.006 // Trends Biochem. Sci. - 2014. - № 39. - P. 183-190.

112. Horn, L. C. Risk of progression in complex and atypical endometrial hyperplasia: clinicopathologic analysis in cases with and without progestogen treatment / L. C. Horn, U. Schnurrbusch, K. Bilek [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2004. - № 14. - P. 348-353.

113. Hou, S. Q. PTEN in the maintenance of genome integrity: From DNA replication to chromosome segregation / S. Q. Hou, M. Ouyang, A. Brandmaier [et al.]. - DOI 10.1002/bies.201700082 // Bioessays. - 2017 Oct. - № 39 (10).

114. Huang, G. S. Tissue microarray analysis of hormonal signaling pathways in uterine carcinosarcoma / G. S. Huang, R. C. Arend, M. Li [et al.]. - DOI 10.1016/j.ajog.2008.12.012 // American Journal of Obstetrics and Gynecology. -2009. - № 200 (4). - P. 457.e1-457.e5.

115. Hussain, S. P. Radical causes of cancer / S. P. Hussain, L. J. Hofseth, C. C. Harris // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - Vol. 3 (4). - P. 276-285.

116. Inceboz, U. S. Hormone Receptor Expressions and Proliferation Markers in Postmenopausal Endometrial Polyps / U. S. Inceboz, N. Nese, Y. Uyar, H. T. Ozcakir // Gynecol. Obstet. Investig. - 2006. - № 61. - P. 24-28.

117. Intrauterine Insemination. - Gautam Nanda Kishore, 2005. - 252 p.

118. Kanthi, J. M. Clinical Study of Endometrial Polyp and Role of Diagnostic Hysteroscopy and Blind Avulsion of Polyp / J. M. Kanthi, C. Remadevi, S. Sumathy [et al.]. // J. Clin. Diagn. Res. - 2016 Jun. - № 10 (6).

119. Kapucuoglu, N. Immunohistochemical expression of PTEN in normal, hyperplastic and malignant endometrium and its correlation with hormone receptors, bcl-2,bax and apoptotic index / N. Kapucuoglu // Pathol. Res. Pract. - 2007. - Vol. 203. - № 3. -P. 153-162.

120. Karateke, A. Relations of Platelet Indices with Endometrial Hyperplasia and Endometrial Cancer / A. Karateke, M. Kaplanoglu, A. Baloglu // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2015. - № 16 (12). - P. 4905-4908.

121. Kelly, P. N. The role of Bcl-2 and its pro-survival relatives in tumourigenesis and cancer therapy / P. N. Kelly, A. Strasser // Cell Death Differ. - 2011 Sep. - № 18(9). - P. 1414-1424.

122. Khan, K. N. Intra-uterine microbial colonization and occurrence of endometritis in women with endometriosis / K. N. Khan, A. Fujishita, M. Kitajima [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - № 29. - P. 2446-2456.

123. Khan, K. N. Molecular detection of intrauterine microbial colonization in women with endometriosis / K. N. Khan, A. Fujishita, H. Masumoto[et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2016. - Vol. 199. - P. 69-75.

124. Kim, M. J. Endometrial evaluation with transvaginal ultrasonography for the screening of endometrial hyperplasia or cancer in premenopausal and perimenopausal women / M. J. Kim, J. J. Kim, S. M. Kim // Obstet. Gynecol. Sci. - 2016 May. - № 59 (3). - P. 192-200.

125. Kubyshkin, A. V. Endometrial hyperplasia-related inflammation: its role in the development and progression of endometrial hyperplasia / A. V. Kubyshkin, L. L. Aliev, I. I. Fomochkina, Y. P. Kovalenko. - DOI 10.1007/s00011-016-0960-z // Inflamm. Res. - 2016 Oct. - № 65 (10). - P. 785-794.

126. Kurman, R. J. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients / R. J. Kurman, P. F. Kaminski, H. J. Norris. // Cancer. - 1985 Jul 15. - № 56 (2). - P. 403-412.

127. Lac, V. Oncogenic mutations in histologically normal endometrium: the new normal? / V. Lac, T. M. Nazeran, B. Tessier-Cloutier, R Aguirre-Hernandez. - DOI 10.1002/path.5314 // J. Pathol. - 2019 Jun 12.

128. Lacey, J. V. Jr. Risk of subsequent endometrial carcinoma associated with endometrial intraepithelial neoplasia classification of endometrial biopsies / J. V. Lacey Jr., G. L. Mutter, M. R. Nucci [et al.] // Cancer. - 2008. - Vol. 113 (8). - P. 2073-2081.

129. Lambert, G. Stress-induced gastrointestinal barrier dysfunction and its inflammatory effects / G. Lambert. - DOI 10.2527/jas.2008-1339 // J. Anim. Sci. - 2009. - № 87 (14 suppl.). - P. E101-108.

130. Lebeis, S. L. PLANT MICROBIOME. Salicylic acid modulates colonization of the root microbiome by specific bacterial taxa / S. L. Lebeis, S. H. Paredes, Lundberg D. S. Lundberg [et al.]. - DOI 10.1126/science // Science. - 2015. - № 349 (6250). - P. 860-864.

131. Leslie, N. R. Non-genomic loss of PTEN function in cancer: not in my genes / N. R. Leslie, M. Foti // Trends Pharmacol. Sci. - 2011 Mar. - № 32 (3). - P. 131-140.

132. Lewis, J. D. Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease / J. D. Lewis, J. J. Deren, G. R. Lichtenstein // Gastroenterol. Clin. North Am. - 1999. - Vol. 28 (2). - P. 459-477.

133. Liang, X. The uterine epithelial loss of Pten is inefficient to induce endometrial cancer with intact stromal Pten / X. Liang, T. Daikoku, J. Terakawa [et al.] // PLoS Genet. - 2018 Aug. - № 14 (8).

134. Lin, M. C. Involution of latent endometrial precancers by hormonal and nonhormonal mechanisms / M. C. Lin, K. A. Burkholder, A. N. Viswanathan [et al.] // Cancer. - 2009 May 15. - № 115 (10). - P. 2111-2118.

135. Lockman, H. Nucleotide sequence analysis of the A2 and B subunits of the Vibrio cholerae en-terotoxin / H. Lockman, J. B. Kaper, H. Lockman // J. Biol. Chem. -1983. - Vol. 258. - P. 13722-13726.

136. Lundberg, D. S. Defining the core Arabidopsis thaliana root microbiome / D. S. Lundberg, S. L. Lebeis, S. H. Paredes [et al.]. - DOI 10.1038/nature11237 // Nature. -2012. - № 488 (7409). - P. 86-90.

137. Luo, G. Tumor necrosis factor alpha binding to bacteria: evidence for a high-affinity receptor and alteration of bacterial virulence properties / , G. Luo, W. Niesel, R. A Shaban. [et al.] // Infect. Immun. - 1993. - Vol. 61. - P. 830-835.

138. Management of Endometrial Hyperplasia. - URL: https://www.rcog.org.uk/ globalassets/documents/guidelines/green-topguidelines/ gtg_67_endometrial_hyper-plasia.pdf.

139. Mancuso, A. Upper Body Venous Thrombosis Associated With Ovarian Stimulation: Case Report and Review of the Literature / A. Mancuso, A. De Vivo, G. Fanara [et. al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2005. - № 32(3). - P. 149-154.

140. Marone, M. Bcl2, Bax, Bcl-x(L) and Bcl-x(s) expression in neoplastic and normal endometrium / M. Marone, G. Ferrandina, G. Macchia [et al.] // Oncology. -2000. - № 58. - P. 161-168.

141. Maruo, T. Effects of the progesterone on uterine leiomyoma gtowth and apop-tosis / T. Maruo, H. Matsuo [et al.] // Steroids. - 2000. - Vol. 65. - P. 585-592.

142. Matias-Guiu, X. Molecular pathology of endometrial carcinoma / X. Matias-Guiu, J. Prat // Histopathology. - 2013 Jan. - № 62 (1). - P. 111-123.

143. Maxwell, G. L. Mutations of the PTEN tumor suppressor gene in endometrial hyperplasias / G. L. Maxwell, J. I. Risinger, C. Gumbs [et al.] // Cancer Res. - 1998. - № 58. - P. 2500-2503.

144. Mendes, R., Deciphering the rhizosphere microbiome for disease-suppressive bacteria / R. Mendes, M. Kruijt, I. de Bruijn [et al.] // Science. - 2011 May 27. - № 332 (6033). - P. 1097-1100.

145. Micallef, S. A. Influence of Arabidopsis thaliana accessions on rhizobacterial communities and natural variation in root exudates / S. A. Micallef, M. P. Shiaris, A. Colon-Carmona. - DOI 10.1093/jxb/erp053 // J. Exp Bot. - 2009. - № 60 (6). - P. 17291742.

146. Milella, M. PTEN: Multiple Functions in Human Malignant Tumors / M. Milella, I. Falcone, F. Conciatori [et al.].- DOI 10.3389/fonc.2015.00024 // Front Oncol.

- 2015 Feb 16. - № 5. - P. 24.

147. Mirakhor Samani, S. Expression of p53, Bcl-2 and Bax in endometrial carcinoma, endometrial hyperplasiaand normal endometrium: a histopathological study / S. Mirakhor Samani, T. Ezazi Bojnordi, M. Zarghampour [et al.]. - DOI 10.1080/01443615.2018.143771 7// Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2018 Oct.

- № 38 (7). - P. 999-1004.

148. Mitchell, C. M. Colonization of the upper genital tract by vaginal bacterial species in non-pregnant women / C. M. Mitchell, A. Haick, E. Nkwopara [et al.]. - DOI 10.1016/j.ajog.2014.11.043 // Am. J. Obstet Gynecol. - 2015. - Vol. 212 (5). - P. 611.e1-9.

149. Mittal, K. Estrogen and progesterone receptor expression in endometrial polyps / K. Mittal, L. Schwartz, S. Goswami [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 1996. - № 15 (4). - P. 345-348.

150. Molina, N. M. New Opportunities for Endometrial Health by Modifying Uterine Microbial Composition: Present or Future? / N. M. Molina, A. Sola-Leyva, M. J. Saez-Lara [et al.] // Biomolecules. - 2020 Apr. - № 10 (4). - P. 593.

151. Motyl, T. Expression of bcl-2 and bax in TGF-beta 1-induced apoptosis of L1210 leukemic cells / T. Motyl, K. Grzelkowska, W. Zimowska [et al.] // Eur. J. Cell Biol. - 1998. - Vol. 75. - P. 367-374.

152. Mourizikou, A. The use of an immunocytochemical double-labelling staining can display the distribution of Bcl-2/Ki-67 cells in endome-trial adenocarcinoma as well as in normal endometrium / A. Mourizikou, K. Kosmask, A. Marouga [et al.] // Clin. Lab.

- 2012. - № 58. - P. 133-144.

153. Mutter, G. L. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers / G. L. Mutter, M. C. Lin, J. T. Fitzgerald [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - № 92. - P. 924-930.

154. Mutter, G. L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? The Endometrial Collaborative Group / G. L. Mutter // Gynecol. Oncol. - 2000.

- Vol. 76. - P. 287-290.

155. Mutter, G. L. Endometrial precancer diagnosis by histopathology et al. Endometrial precancer diagnosis by histopathology, clonal analysis, and computerized morphometry / G. L. Mutter, J. P. Baak, C. P. Crum [et al.] // J. Pathol. - 2000. - № 190. - P. 462-469.

156. Ngeow, J. Utility of PTEN protein dosage in predicting for underlying germline PTEN mutations among patients presenting with thyroid cancer and Cowden-like phenotypes / J. Ngeow, X. He, J. L. Mester [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2012. - № 97. - P. E2320-E2327.

157. Nordengren J., Pilka R., Noskova V., [et al.] Differential localization and expression of urokinase plasminogen activator (uPA), its receptor (uPAR), and its inhibitor (PAI-1) mRNA and protein in endometrial tissue during the menstrual cycle / J. Nordengren, R. Pilka, V. Noskova [et al.] // Mol. Hum. Reprod. 2004. - № 10. - P. 655.

158. Nowak, A. Anti-proliferative, pro-apoptotic and anti-oxidative activity of Lactobacillus and Bifidobacterium strains: A review of mechanisms and therapeutic perspectives / A. Nowak, A. Paliwoda, J. Blasiak // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 2018 Oct 16. - P. 1-12.

159. Otsuki, Y. Cyclic bcl-2 gene expression in human uterine endometrium during menstrual cycle / Y. Otsuki, O. Misaki, O. Sugimoto [et al.] // Lancet. - 1994. - № 344. - P. 28-29.

160. Owings, R. A. Review Endometrial intraepithelial neoplasia / R. A. Owings, C. M. Quick // Pathol. Lab. Med. - 2014 Apr. - № 138 (4). - P. 484-491.

161. Ozdegirmenci, O. Comparison of the efficacy of three progestins in the treatment of simple endometrial hyperplasia without atypia / O. Ozdegirmenci, F. Kayikcioglu, U. Bozkurt [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. - 2011. - № 72 (1). - P. 1014.

162. Pakarinen, P. The effect of intrauterine and oral levonorgestrel administration on serum concentrations of sex hormone-binding globulin, insulin and insulin-like growth factor binding protein-1 / P. Pakarinen, P. Lahteenmaki, E. M. Rutanen // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. - 1999. - Vol. 78, № 5. - P. 423-428.

163. Panke-Buisse, K. Selection on soil microbiomes reveals reproducible impacts on plant function / K. Panke-Buisse, A. C. Poole, J. K. Goodrich [et al.] // J. ISME J. -2015 Mar 17. - № 9 (4). - P. 980-989.

164. Pecorino, B. Genetic screening in young women diagnosed with endometrial cancer / B. Pecorino, C. Rubino, V. F. Guardala [et al.]. - DOI 10.3802/jgo.2017.28. e4// J. Gynecol Oncol. - 2017 Jan. - № 28 (1). - P. e4.

165. Peng, X. A comparison of oestrogen receptor and progesterone receptor expression in endometrial polyps and endometrium of premenopausal women / X. Peng, T. Li, E. Xia [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. - 2009. - № 29 (4). - P. 340-346.

166. Pieczynska, B. Analysis of PTEN, estrogen receptor 6 and progesterone receptor expression in endometrial hyperplasia using tissue microarray / B. Pieczynska [et al.] // Pol. J. Pathol. - 2011. - Vol. 62 (3). - P. 133-138.

167. Postal, M. Depressive symptoms are associated with tumor necrosis factor alpha in systemic lupus erythematosus / M. Postal, A. T. Lapa, N. A. Sinicato [et al.]. -DOI 10.1186/s12974-015-0471-9 // J. Neuroinflamm. - 2016. - № 13. - P. 5.

168. Pulido R. PTEN: A yin-yang master regulator protein in health and disease / R. Pulido // Methods. - 2015. - № 77-78. - P. 3-10.

169. Quddus, M. R. Utility of PTEN expression of endometrial surface epithelial changes and underlying atypical endometrial hyperplasia / M. R. Quddus, B. A. Ologun, C. J. Sung, [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2009. - № 28. - P. 471-476.

170. Rackow, B. W. Endometrial polyps affect uterine receptivity / B. W. Rackow, E. Jorgensen, H. S. Taylor // Fertil Steril. - 2011 Jun 30. - № 95 (8). - P. 2690-2692.

171. Raffone, A. Loss of PTEN expression as diagnostic marker of endometrial precancer: A systematic review and meta-analysis / A. Raffone, A. Travaglino, G. Sac-cone [et al.]. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2019 Mar. - № 98 (3). - P. 275-286.

172. Raffone, A. PTEN expression in endometrial hyperplasia and risk of cancer: a systematic review and meta-analysis / A. Raffone, A. Travaglino, G. Saccone [et al.] // Arch Gynecol. Obstet. - 2019 Jun. - № 299 (6). - P. 1511-1524.

173. Ravel, J. Vaginal microbiome of reproductive-age women / J. Ravel, P. Gajer, Z. Abdo [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sci. - 2011. - № 108 (suppl. 1). - P. 4680-4687.

174. Reed, S. D. Incidence of endometrial hyperplasia / S. D. Reed, K. M. Newton, W. L. Clinton [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - № 200. - P. 678.

175. Resta, L. Possible Inflammatory Origin of Endometrial Polyps / L. Resta, E. Cicinelli, T. Lettini [et al.] // Archives of Reproductive Medicine and Sexual Health. -2018. - Vol. 1, iss. 2. - P. 8-16. ===*11.

176. Ricci, E. Risk factors for endometrial hyperplasia: results from a case-control study / E. Ricci, S. Moroni, F. Parazzini [et al.] // Int. Gynecol. Cancer. - 2002. - № 12. - P. 257-260.

177. Robinson, W. S. Hepatitis B virus and hepatocellular carcinoma / W. S. Robinson // Parsonnet, J. Microbes and malignancy: infection as a cause of human cancers / Parsonnet J., editor. - New York : Oxford University Press, 1999.

178. Romero, R. Can endometrial infection/inflammation explain implantation failure, spontaneous abortion, and preterm birth after in vitro fertilization? / R. Romero, J. Espinoza, M. Mazor // Fertil Steril. - 2004. - № 82. - P. 799-804.

179. Rothschild, D. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota / D. Rothschild, O. Weissbrod, E. Barkan [et al.]. - DOI 10.1038/na-ture25973 // Nature. - 2018. - № 555 (7695). - P. 210-215.

180. Rubel, C. A. Epithelial-stromal interaction and progesterone receptors in the mouse uterus / C. A. Rubel, J. W. Jeong, S. Y. Tsai [et al.] // Semin. Reprod. Med. - 2010. - № 28. - P. 27-35.

181. Salama, S. A. Effect of tumor necrosis factor-alpha on estrogen metabolism and endometrial cells: potential physiological and pathological relevance / S. A. Salama, M. W. Kamel, C. R. az-Arrastia [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2009. - № 94 (1). - P. 285-293.

182. Salmena, L. Tenets of PTEN tumor suppression / L. Salmena, A. Carracedo, P. P. Pandolfi. - DOI 10.1016/j.cell.2008.04.013 // Cell. - 2008. - № 133 (3). - P. 403414.

183. Sanderson, P. A. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia / P. A. Sanderson, H. O. Critchley, A. R. Williams [et al.] // Hum. Re-prod. Update. - 2017 Mar. - № 23 (2). - P. 232-254.

184. Schmidt, G. / Gin-63 of Rho is deamidated by Escherichia coli cytotoxic necrotizing factor- 1. / G. Schmidt, P. Sehr, M. Wilm // Nature. -1997. - Vol. 387. - P. 725972.

185. Schwabe, R. F. The microbiome and cancer / R. F. Schwabe, C. Jobin // Nat. Rev. Cancer. - 2013. - Vol. 13. - P. 800-812.

186. Shevra, C. R. Cyclin D1 and Ki-67 expression in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium / C. R. Shevra, A. Ghosh, M. Kumar // J. Postgrad. Med. - 2015 Jan-Mar. - № 61 (1). - P. 15-20.

187. Silverberg, S. G. Tumours of the uterine corpus. Epithelial tumours and related lesions / S. G. Silverberg, G. L. Mutter, R. J. Kurman, [et al.] // World Health Organization classification of tumors.

188. Sivridis, E. Proliferative activity in postmenopausal endometrium: the lurcing potencial for giving rise to an endometrial adenocarcinoma / E. Sivridis, A. Giatromano-laki // J. Clin. Pathol. - 2004 Aug. - № 57 (8). - P. 840-844.

189. Soufla, G. Prognostic value of TGFB1 protein in endometrioid adenocarcinoma / G. Soufla, S. Sifakis, F. Porichis, D. A. Spandidos // Eur. J. Clin. Invest. - 2013 Jan. - № 43 (1). - P. 79-90.

190. Sun, X. Ki-67: more than a proliferation marker / X. Sun, P. D. Kaufman // Chromosoma. - 2018 Jun. - № 127 (2). - P. 175-186.

191. Tabibzadeh, S. Regulation of TNF-alpha mRNA expression in endometrial cells by TNF-alpha and by oestrogen withdrawal / S. Tabibzadeh, P. G. Satyaswaroop, M. von Wolff, T. Strowitzki // Molecular. Human Reproduction. - 1999. - № 5. - P. 1141-1149.

192. Taranger-Charpin, C. Immunohistochemical expression of PTEN antigen: a new tool for diagnosis of early endometrial neoplasia / C. Taranger-Charpin, S. Carpen-tier, J. P. Dales [et al.] // Bull. Acad. Natl. Med - 2004. - № 188. - P. 415-427.

193. Tavassoli, F. Tumours of the Breast and Female Genital Organs / F. Tavassoli, P. Devilee, editors. - Lyon : IARC Press, 2003.

194. Thornton, E. C. Polycystic Ovarian Syndrome: A Primer / E. C. Thornton, T. Von Wald, K. Hansen // S. D. Med. - 2015. - № 68 (6). - P. 257-61.

195. Trabzonlu, L. BCL-2 and PAX2 Expressions in EIN which Had Been Previously Diagnosed as Non-Atypical Hyperplasia / L. Trabzonlu, B. Muezzinoglu, A. Co-rakci. - DOI 10.1007/s12253-017-0378-0// Pathol. Oncol. Res. - 2019 Apr. - № 25 (2). - p. 471-476.

196. Travaglino, A. Loss of B-cell lymphoma 2 immunohistochemical expression in endometrial hyperplasia: A specific marker of precancer and novel indication for treatment / A. Travaglino, A. Raffone, G. Saccone [et al.] // Meta-Analysis Acta Obstet Gynecol Scand. 2018 Dec. - № 97(12). - P. 1415-1426.

197. Travaglino, A. PTEN immunohistochemistry in endometrial hyperplasia: which are the optimal criteria for the diagnosis of precancer? / A. Travaglino, A. Raffone, G. Saccone, [et al.]. - DOI 10.1111/apm.12938 // APMIS. - 2019 Apr. - № 127(4). - P. 161-169.

198. Tsaregorodtsev, A. D. Formation of the intestinal microbiota if children and the factors that influence this process / A. D. Tsaregorodtsev, G. S. Shaikhieva // Ros. Vestn. Perinatol. i Pediatr - 2018. - № 63 (3). - P. 13-18 (in Russ.).

199. Tuo, X. Validation of Molecular Typing for Endometrial Screening Test That Predicts Benign and Malignant Lesions / X. Tuo, L. Zhao, Q. Wang [et al.] // Front Oncol. - 2019. - № 9. - P. 561.

200. Vaskivuo, T. E. Apoptosis and apoptosis-related factors Bcl-2, Bax, tumor necrosis factor-alpha, and NF-kappaB in human endometrial hyperplasia and carcinoma / T. E. Vaskivuo, F. Stenbäck, J. S. Tapanainen // Cancer. - 2002 Oct 1. - № 95 (7). - P. 1463-1471.

201. Verstraelen, H. Characterisation of the human uterine microbiome in nonpregnant women through deep sequencing of the V1-2 region of the 16S rRNA gene / H. Verstraelen, R. Vilchez-Vargas, F. Desimpel [et al.] // Peer J. - 2016. - Vol. 4. - P. e1602.

202. Villavincencio, A. True effect of overweight and obestry on proliferation and activation of AKT and ERK in human endometrial / A. Villavincencio, G. Aguilar, G. Arguello // Gynec. Oncol - 2010. - № 117 (1). - P. 96-102.

203. Voroshilina, E. S.The use of real-time pcr for evaluation of endometrial mi-crobiota / E. S. Voroshilina, D. L. Zornikov, O. V. Koposova [et al.] // Bulletin of Russian State Medical University. - 2020. - № 1. - P. 14-20.

204. Waite, K. A. Protean PTEN: form and function / K. A. Waite, C. Eng // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - № 70 (4). - P. 829-844.

205. Walter-Antonio, M. R. Potential contribution of the uterine microbiome in the development of endometrial cancer / M. R. Walter-Antonio, J. Chen, F. Multuni [et al.] // Genome Med. - 2016. - Vol. 8 (1). - P. 122.

206. Walters, W. A. Large-scale replicated field study of maize rhizosphere identifies heritable mi-crobes / W. A. Walters, Z. Jin, N. Youngblut [et al.]- DOI 10.1073/pnas.1800918115 // Proc Natl. Acad. Sci. USA. - 2018. - № 115 (28). - P. 73687373.

207. Walther-Antonio, M. R. S. Potential contribution of the uterine microbiome in the development of endometrial cancer / M. R. S. Walther-Antonio, J. Chen, F. Multinu [et al.] - DOI 10.1186/s13073-016-0368-y // Genome Med. - 2016. - № 8. - P. 122.

208. Wang, H. Allele-specific tumor spectrum in Pten knockin mice / H. Wang [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences, - 2010. - № 107 (11). - P. 5142.

209. Wang, J. Genome-wide association analysis identifies variation in vitamin D receptor and other host factors influencing the gut microbiota / J. Wang, L. B. Thingholm, J. Skieceviciene [et al.]. - DOI 10.1038/ng.3695 // Nat Genet. - 2016. - № 48 (11). - P. 1396-1406.

210. Wang, X. Hormone dependent uterine epithelial-stromal communication for pregnancy support / X. Wang, S. P. Wu, F. J. DeMayo. - DOI 10.1016/ j.pla-centa.2017.07.003 // Placenta. - 2017. - № 60 (Suppl. 1). - P. S20-S26.

211. WHO classification of tumors: pathology and genetics, tumors of the breast and female genital organs / Ed. by F. A. Tavassoli, M. R. Stratton. - Lyon : IARC Press 2002.

212. Wilsin, E. A. Estradiol and progesterone binding in uterine leiomyomata and in normal uterine tissues / E. A. Wilsin, F. Yang, E. D. Rees // Obstet. Gynecol. - 1980.

- Vol. 55. - P 347-353.

213. Worby, C. A. PTEN / C. A. Worby, J. E. Dixon. - DOI 10.1146/annurev-biochem-082411-113907 // Annu. Rev. Biochem. - 2014. - № 83. - P. 641-669.

214. Xu, H. Expression and clinical correlation of NGAL and VEGF in endometrial carcinoma / H. Xu, X. Sun, W.-J. Sun // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2018 Feb.

- № 22(3). - P. 632-636.

215. Xuebing, P. Is endometrial polyp formation associated with increased expression of vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-beta1? / P. Xuebing, L. TinChiu, X. Enlan [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2011 Nov. - № 159 (1). - P. 198-203.

216. Yang, H. P. PTEN expression in benign human endometrial tissue and cancer in relation to endometrial cancer risk factors / H. P. Yang, A. Meeker, R. Guido [et al.] / // Cancer Causes Control. - 2015. - № 26 (1). - P. 1729-1736.

217. Yoshino, Y. Clinical features of Bacteroides bacteremia and their association with colorectal carcinoma / Y. Yoshino, T. Kitazawa, M. Ikeda [et al.] // Infection. - 2012.

- Vol. 40. - P. 63-67.

218. Zaino, R. J. Endometrial hyperplasia: is it time for a quantum leap to a new classification? / R. J. Zaino // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2000. - № 19. - P. 314-321.

219. Zaino, R. Tumours of the uterine Corpus: epithelial Tumours and Precursors / R. Zaino, S. G. Carinelli, L. H. Ellenson. - Lyon : WHO Press, 2014. - P. 125-126.

220. Zhang, H.-M. Expressions and significances of TTF-1 and PTEN in early endometrial cancer / H.-M. Zhang, T.-T. Fan, W. Li, X.-X. Li // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2017 Jul. - № 21 (3 suppl.). - P. 20-26.

221. Zoelen, E. J. Antiestrogens specifically up-regulate bone morphogenetic pro-tein-4 promoter activity in human osteoblastic cells / E. J. Zoelen, W. Olijve, A. van den Wijngaard [et al.] // Mol. Endocrinol. - 2000. - Vol. 14, № 5. - P. 623-633.

222. Zucchetto, A. Hormone-related factors and gynecological conditions in relation to endometrial cancer risk / A. Zucchetto, D. Serraino, J. Polesel [et al.] // Eur. J. Cancer Prev. - 2009. - № 18. - P. 316-321.

223. Zupi, E. TNFalpha expression in hyperplastic endometrium / E. Zupi, M. Sbracia, D. Marconi [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2000 Sep. - № 44 (3). - P. 153159.