Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и их функциональная активность при гипертензивных расстройствах во время беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Лазарева, Юлия Юрьевна

• Лазарева, Юлия Юрьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Лазарева, Юлия Юрьевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об иммунных механизмах развития гипертензивных расстройств у беременных

1.2. Характеристика и функциональная активность цитотоксических Т-лимфоцитов при гипертензивных расстройствах во время

беременности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация работы и объем исследований

2.2. Иммунологические методы исследования

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕР ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ Т-ЛИМФОЦИТОВ НА СИСТЕМНОМ И ЛОКАЛЬНОМ УРОВНЕ ПРИ ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ РАССТРОЙСТВАХ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

3.1. Особенности дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов в периферической крови при гипертензивных расстройствах во время беременности

3.2. Особенности дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов в децидуальной оболочке плаценты при гипертензивных расстройствах во время беременности

3.3. Особенности внутриклеточной продукции цитокинов периферическими цитотоксическими Т-лимфоцитами при гипертензивных расстройствах во время беременности

3.4. Особенности внутриклеточной продукции цитокинов децидуальными цитотоксическими Т-лимфоцитами при гипертензивных расстройствах во время

беременности

ГЛАВА 4. ИЗМЕНЕНИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ, ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ И АПОПТОЗ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЦТЛ ПОД ВЛИЯНИЕМ СТИМУЛЯЦИИ IN VITRO IL-2 И МИКРОЧАСТИЦАМИ ВОРСИН ХОРИОНА

ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОЙ И ОСЛОЖНЕННОЙ ГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ БЕРЕМЕННОСТИ

4.1. Влияние in vitro IL-2 на дифференцировку, функциональную активность и апоптоз периферических цитотоксических Т-лимфоцитов при неосложненной и осложненной гипертензивными расстройствами беременности

4.2. Влияние in vitro микрочастиц ворсин хориона аутологичной плаценты на дифференцировку, функциональную активность и апоптоз периферических цитотоксических Т-лимфоцитов при неосложненной и осложненной

гипертензивными расстройствами беременности

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов и их функциональная активность при гипертензивных расстройствах во время беременности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

В настоящее время известно, что иммунные механизмы играют важную роль в развитии беременности, определяя формирование маточно-плацентарного комплекса, обеспечивая сосуществование двух семиаллогенных организмов [23, 48]. Нарушение тех или иных звеньев в сложной цепочке иммунорегуляции ведет к возникновению патологических процессов в системе мать-плацента-плод, в том числе к развитию гипертензивных расстройств во время беременности [82, 153]. В работах ряда авторов было показано, что гипертензивные расстройства во время беременности ассоциируются с усилением функциональной активности цитотоксических лимфоцитов [22, 23, 48, 154, 165, 194]. Известно, что цитотоксические Т-лимфоциты являются одним из важных компонентов эффекторной стадии иммунного ответа, осуществляя цитолитическое действие в отношении разнообразных клеток-мишеней, которое опосредовано продукцией многочисленных цитокинов и цитолитических молекул [80]. В последние годы было показано, что уровень функциональной активности цитотоксических Т-лимфоцитов определяется стадией их дифференцировки [118, 178]. При этом различают 4 пула цитотоксических Т-лимфоцитов, которые получили название наивных клеток, центральных клеток памяти, претерминально-дифференцированных клеток памяти и терминально-дифференцированных клеток памяти, характеризующихся различной экспрессией молекул CD45RA, CD45RO, CD27, CD62L [104, 118, 178, 202, 203]. Переход клеток на новую стадию дифференцировки определяет путь рециркуляции клеток через лимфоидную ткань, изменяет их цитолитические свойства, продукцию цитокинов и GranzimeB [104, 127]. По данным литературы при активации клеток, особенно в присутствии экзогенных цитокинов происходит интенсивное нарастание количества клеток с фенотипом терминально-дифференцированных клеток памяти и снижение уровня наивных, центральных и претерминально-дифференцированных клеток [66, 118].

В литературе практически отсутствуют данные о характере дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов при неосложненном течении беременности, а также об изменении их уровня при беременности, осложненной гипертензивными расстройствами. Однако, в работе Пановой И.А. (2006) было показано, что гипертензивные расстройства во время беременности сопровождаются изменением соотношения CD45RA+ и CD45RO+ цитотоксических лимфоцитов в периферической крови матери [48], что позволяет нам предположить особый характер дифференцировки ЦТЛ при данной патологии беременности. Известно, что на дифференцировку клеток памяти способны оказывать влияние IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-15, TNFa и глюкокортикоиды [33, 66, 100, 118]. Рядом авторов было показано, что при гестозе в периферической крови матери возрастает сывороточное содержание IL-2 [154] и уровень ЦТЛ, экспрессирующих рецепторы к IL-2 [48]. В литературе дискутируется вопрос о возможности изменения характера иммунного ответа при гестозе в результате стимуляции материнских лимфоцитов микрочастицами синцитиотрофобласта попавшими в кровоток матери [97, 162, 175, 187, 201]. Отмечалось стимулирующее влияние частиц синцитиотрофобласта на продукцию провоспалительных цитокинов периферическими лимфоцитами при преэклампсии [97, 172, 188]. Но данные об особенности влияния IL-2 и микрочастиц синцитиотрофобласта на дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов при неосложненной и осложненной, гипертензивными расстройствами отсутствуют. В связи с этим планируемая работа является актуальной и позволит уточнить патогенетические механизмы развития гипертензивных расстройствах во время беременности.

Цель работы: установить особенности дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов и ее регуляции у женщин с гипертензивными расстройствами во время беременности для уточнения иммунных механизмов развития гипертензивных расстройств во время беременности.

Задачи исследования: 1. Выявить особенности дифференцировки клеток памяти в популяции цитотоксических Т-лимфоцитов периферической крови и децидуальной оболочки

плаценты при беременности, осложненной гипертензивными расстройствами.

2. Оценить внутриклеточную продукцию эффекторных молекул GranzymeB, Perforin, IFNy и TNFa CD45RA+ и CD45RA- клетками в популяции цитототоксических Т-лимфоцитов при гипертензивных расстройствах во время беременности.

3. Выявить в эксперименте in vitro влияние IL-2 и микрочастиц ворсин аутологичного хориона на дифференцировку клеток памяти и параметры их апоптоза в популяции цитотоксических Т-лимфоцитов при неосложненной и осложненной гипертензивными расстройствами беременности.

4. Выявить в эксперименте in vitro влияние IL-2 и микрочастиц ворсин аутологичного хориона на внутриклеточную продукцию эффекторных молекул GranzymeB, Perforin, IFNy и TNFa цитототоксическими Т-лимфоцитами при неосложненной и осложненной гипертензивными расстройствами беременности.

Научная новизна исследования:

Впервые установлено, что развитие гипертензивных расстройств во время беременности сочетается с изменением характера дифференцировки клеток памяти в популяции цитотоксических Т-лимфоцитов, заключающимся в накоплении в периферической крови терминально-дифференцированных клеток памяти, в децидуальной оболочке - претерминально-дифференцированных клеток памяти.

Впервые выявлено, что при гестационных гипертензивных расстройствах в популяции CD8+ лимфоцитов повышается содержание клеток, продуцирующих провоспалительные цитокины и цитолитические молекулы, в периферической крови в пуле CD45RA+ лимфоцитов, в децидуальной оболочке плаценты - в пуле CD45RA- лимфоцитов.

В эксперименте in vitro впервые показано, что независимо от наличия гипертензивных расстройств у беременных IL-2 стимулирует рост уровня наивных клеток и снижение количества терминально-дифференцированных клеток памяти, и только при неосложненной беременности IL-2 повышает уровень центральных и снижает содержание претерминально-

дифференцированных клеток памяти в популяции периферических цитотоксических Т-лимфоцитов.

Впервые установлено, что стимуляция микрочастицами ворсин хориона периферических CD8+ лимфоцитов женщин с гипертензивными расстройствами во время беременности индуцирует повышение пула наивных клеток и снижение содержания терминально-дифференцированных клеток памяти, при неосложненной беременности к снижению уровня наивных, центральных, претерминально-дифференцированных и повышению пула терминально-дифференцированных клеток памяти.

Впервые выявлено, что под влиянием IL-2 при беременности независимо от наличия гипертензивных расстройств, стимулируется ранний апоптоз периферических цитотоксических Т-лимфоцитов, только при гипертензивных расстройствах подавляются конечные этапы апоптоза.

Показано, что стимуляция микрочастицами ворсин хориона плаценты лимфоцитов при гипертензивных расстройствах во время беременности подавляет переход клеток на конечные этапы апоптоза, при неосложненной беременности -ранние этапы апоптоза в популяции периферических CD8+ лимфоцитов.

Впервые определено, что стимуляция IL-2 периферических CD8+ лимфоцитов при неосложненной беременности индуцирует повышение количества CD45RA+IFNy+ клеток и снижение CD45RA+Perf+, CD45RA+GrB+ и CD45RA-GrB+ клеток.

В эксперименте in vitro показано, что под влиянием микрочастиц ворсин хориона аутологичной плаценты в группе женщин с гипертензивными расстройствами во время беременности происходит усиление внутриклеточной продукции TNFa в популяции периферических CD45RA- CD8+ лимфоцитов, при неосложненной беременности - подавление внутриклеточной продукции Perforin периферическими CD8+CD45RA+ лимфоцитами.

Методология и методы исследования: Для достижения поставленной цели в работе было проведено обследование женщин в 3 триместре гестации находящихся на стационарном лечении в

акушерской клинике ФГБУ «Ив НИИ М и Д им В.Н. Городкова» Минздрава России* с 2008 - 2011гг. по поводу гипертензивных расстройств во время беременности. При обследовании женщин использовался метод современной многоцветной проточной цитометрии. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета современных компьютерных программ прикладного статистического анализа.

Практическая значимость работы:

Впервые установлены нормативные показатели содержания наивных, центральных, претерминально-дифференцированных и терминально-дифференцированных клеток памяти в популяции С08+лимфоцитов в периферической крови и в лейкоцитарном инфильтрате децидуальной оболочке зрелой плаценты.

Реализация результатов работы:

Нормативные показатели содержания наивных, центральных, претерминально-дифференцированных и терминально-дифференцированных клеток памяти в популяции CD8+ лимфоцитов в периферической крови и в лейкоцитарном инфильтрате децидуальной оболочке зрелой плаценты используются в работе врачей акушеров-гинекологов акушерской клиники ФГБУ «Ив НИИ М и Д им. В.Н. Городкова» Минздрава России и в учебном процессе на кафедре патофизиологии, клинической патофизиологии и иммунологии ГБОУ ВПО «Ив ГМА» Минздрава России.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции молодых ученых ФГБУ "Ив НИИ М и Д им. В.Н. Городкова" Минздрава России, Иваново 2009г., 2010г., 2011г.; VIII конференции иммунологов Урала, Сыктывкар 2010г.; IV Всероссийской конференции «Иммунология репродукции», Пермь 2011г.; конференции «Клиническая иммунология и иммуногенетика - междисциплинарные проблемы», Ташкент 2010г.; IX Российской конференции иммунологов Урала, посвященной 90летию Л.Я. Эберта, Челябинск 2011г.; XIV Всероссийском научном форуме с

международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург 2011г.; VIII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, V Съезде иммунологов России, Москва 2011г.; Объединенном иммунологическом форуме, VI Съезде иммунологов России, VI конференции по иммунологии репродукции, Нижний Новгород 2013 г.

Основные положения, выносимые на защиту:

Гипертензивные расстройства во время беременности сочетаются с изменением дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов: на уровне периферической крови отмечается увеличение пула терминально-дифференцированных клеток памяти, на уровне децидуальной оболочке плаценты - накопление центральных и претерминально-дифференцированных лифоцитов при уменьшении количества терминально-дифференцированных клеток памяти. При этом происходит накопление в периферической крови CD45RA позитивных CD8+ лимфоцитов, продуцирующих GranzymeB, Perforin и TNFa, и снижение количества CD45RA- цитотоксических Т-лимфоцитов, продуцирующих Perforin и IFNy; в децидуальной оболочке плаценты - угнетение уровня CD45RA+ цитотоксических Т-лимфоцитов, синтезирующих GranzymeB, IFNy и TNFa, на фоне увеличения пула CD45RA- цитотоксических Т-лимфоцитов, продуцирующих GranzymeB, IFNy и TNFa.

IL-2 стимулирует рост уровня наивных лимфоцитов и уменьшает количество терминально-дифференцированных клеток памяти в популяции периферических цитотоксических Т-лимфоцитов женщин с гипертензивными расстройствами во время беременности, а также стимулирует вступление периферических ЦТЛ в ранние этапы апоптоза.

Микрочастицы ворсин хориона индуцируют повышение пула наивных клеток и снижение содержания терминально-дифференцированных клеток памяти в популяции периферических CD8+ лимфоцитов у женщин с гипертензивными расстройствами во время беременности, подавляют переход CD8+ лимфоцитов на конечные этапы апоптоза и усиливают продукцию TNFa периферическими CD45RA-CD8+ лимфоцитами.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 10 в рецензируемых журналах, включенных в перечень журналов, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации:

Материалы диссертации изложены на 105 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 2 глав собственного исследования, главы «Обсуждение результатов», заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 211 источников. Работа иллюстрирована таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об иммунных механизмах развития гипертензивных расстройств у беременных

Гипертензивные расстройства - одна из актуальных проблем в современном акушерстве, так как являются распространенной патологией при беременности и занимают ведущее место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [5, 6, 24, 34, 58, 128, 170]. Частота гипертензивных расстройств при беременности колеблется от 7 до 29% и не имеет тенденции к снижению [3, 27, 34, 52, 57, 79], несмотря на существенные достижения в изучении этиологии, патогенеза и разработку новых методов профилактики и лечения этого осложнения беременности [48]. Гипертензивные состояния во время беременности являются ведущими причинами материнской и перинатальной смертности [5, 34, 50, 123]. По данным ВОЗ, гипертензивный синдром — это вторая после эмболии причина материнской смертности [6, 34, 57, 119], составляющая 20 - 30 % случаев в структуре материнской смертности [6]. Показатели перинатальной смертности (30 - 100 0/00) и преждевременных родов (10-12 %) у беременных с хронической гипертензией значительно превышают соответствующие показатели у беременных без гипертензии [6]. Во время беременности артериальная гипертензия может привести к развитию отслойки нормально расположенной плаценты, отслойки сетчатки, эклампсии с нарушением мозгового кровообращения и полиорганной недостаточностью, тяжелых форм синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [28, 34, 52, 57, 79, 99]. Осложнениями артериальной гипертензии также являются прогрессирующая фетоплацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода, а в тяжелых случаях - асфиксия и гибель плода [27, 34, 52, 58, 79].

Критерием артериальной гипертензии у беременных является повышение систолического артериального АД (САД) >140 мм рт. ст. и/или диастолического АД (ДАД) > 90 мм рт. ст. Необходимо подтвердить повышение АД минимум двумя

измерениями с интервалом не менее 4 часов. В настоящее время именно эти значения АД используются в большинстве международных рекомендаций [45, 122, 171, 183, 199].

В последнее время остаются дискутабельными вопросы терминологии гипертензивных расстройств при беременности. Нет единой терминологической базы (например, для обозначения одного и того же процесса в России и во многих странах Европы используется термин «гестоз», в США и Великобритании — «преэклампсия», в Японии — «токсемия») [6]. В отечественной литературе термин «гестоз» обозначает клиническую ситуацию сочетания повышения уровня артериального давления во второй половине беременности с протеинурией и отеками [3, 26, 34, 35, 52, 58, 79].

Предметом дискуссии также является классификация, так как не существует единых критериев и классификационных признаков артериальной гипертензии при беременности. Артериальная гипертензия у беременных — неоднородное понятие, объединяющее различные клинико-патогенетические формы гипертензивных состояний у беременных. [6]. Предложено более 100 классификаций гипертензивных состояний при беременности во всем мире, однако в настоящее время большинство зарубежных сообществ перешло на единую классификацию. После утверждения Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) в 2010 г. рекомендаций по ведению беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [21] в нашей стране начался переход на современную классификацию гипертензивных расстройств во время беременности. Эта классификация соответствует большинству международных рекомендаций. Среди гипертензивных нарушений, осложняющих беременность, согласно Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятый пересмотр) в классе XV «Беременность, роды и послеродовой период» во втором блоке «Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, родов и в послеродовом периоде» в рубриках 010—016 выделяют:

010 Существовавшая ранее гипертензия, осложняющая беременность, роды и послеродовый период (010.0-010.9);

011 Существующая ранее гипертензия с присоединившейся протеинурией;

012 Вызванные беременностью отеки и протеинурия без гипертензии (012.0012.2);

013 вызванная беременностью гипертензия без значительной протеинурии (экскреция белка с мочой в сутки менее 300 мг);

014 Вызванная беременностью гипертензия со значительной протеинурией (экскреция белка с мочой в сутки 300 мг и более):

014.0 Преэклампсия (нефропатия) средней тяжести;

014.1 Тяжелая преэклампсия;

014.9 Преэклампсия (нефропатия) неуточненная;

015 Эклампсия (015.0-015.9) [21].

Хроническая артериальная гипертензия (шифр по МКБ-Х - 010) - это артериальная гипертензия, диагностированная до наступления беременности или до 20-й недели; таким образом, это гипертоническая болезнь, или вторичная (симптоматическая) гипертензия. Гестационная артериальная гипертензия (шифр по МКБ-Х - 013) характеризуется повышением уровня АД, впервые зафиксированным после 20-й недели беременности и не сопровождавшимся протеинурией. Преэклампсия (ПЭ) (шифр по МКБ-Х - 014) - специфичный для беременности синдром, который возникает после 20-й недели беременности, определяется по наличию артериальной гипертензии и протеинурии (больше 300 мг белка в суточной моче). Наличие отеков не является диагностическим критерием ПЭ и в настоящее время исключено из всех международных классификаций, т. к. при физиологически протекающей беременности частота отеков достигает 60 %. Эклампсию (шифр по МКБ-Х - 015) диагностируют в случае возникновения у женщин с ПЭ судорог, которые не могут быть объяснены другими причинами [71]. По современным представления, гипертензивные расстройства беременных представляют собой осложнение беременности, обусловленное невозможностью адаптационных систем организма матери

адекватно обеспечить потребности развивающего плода [3, 13, 22, 48]. Реализуется это несоответствие через различную степень выраженности перфузионно-диффузионной недостаточности плаценты [3]. Развивается этот синдром полиорганной недостаточности лишь во время беременности, а клинические проявления данной патологии исчезают в течение короткого срока после родоразрешения [3, 35, 61].

Несмотря на значительное количество исследований по изучению патогенеза гестационных гипертензивных расстройств, до сих пор нет единого мнения в том, что является пусковым механизмом развития данной патологии [12, 31]. В настоящее время существует множество теорий, описывающих первопричины возникновения и развития гестоза, поэтому гестоз справедливо называют «болезнью теорий» [58, 62]. Почти все существующие этиологические теории заболевания основаны на общепатологических концепциях и с различных позиций пытаются объяснить причины полиорганной недостаточности, развивающейся при данном заболевании [67]. Каждая разрабатываемая теория внесла свой вклад в представление о гипертензивных нарушениях беременных. Среди важнейших теорий развития гипертензивных расстройств во время беременности необходимо упомянуть теорию о генетической предрасположенности к развитию артериальной гипертензии [20, 36, 46, 47]; кортико-висцеральную теорию, отводящую ведущую роль в патогенезе гестоза нарушению ЦНС и нейроэндокринных механизмов адаптации [18, 51]; концепцию антиоксидантной недостаточности организма беременной как пускового механизма гестоза [1, 10]; теорию нарушения почечного кровотока, связанного с избыточной продукцией ренина [16, 17, 77]. Некоторые авторы предполагают, что пусковым механизмом развития полиорганной недостаточности при гипертензивных расстройствах во время беременности является синдром системного воспалительного ответа (SIRS), проявляющийся дисфункцией эндотелия [97, 186,188].

В последнее время появилось все больше исследований, свидетельствующих о роли иммунных нарушений в развитии гипертензивных расстройств вовремя

беременности [22, 23, 56, 59, 75, 133, 148, 170. 198]. Именно иммунной системе отводится ведущая роль в поддержании в организме гомеостаза, поэтому любые гомеостатические отклонения неизменно будут сопровождаться изменениями иммунологической реактивности организма [48]. В связи с этим развитие гестоза должно быть ассоциировано с изменениями показателей системного и локального иммунитета, более того, многие клинические проявления этого заболевания в своей основе могут иметь иммунные механизмы [22, 35, 38, 59, 68, 69, 70].

В настоящее время большинство исследователей сходятся во мнении, что иммунная система беременных женщин с гипертензивными расстройствами находится в активированном состоянии [13, 22, 48, 59, 72, 75, 148, 156, 170, 207]. Исследованиями различных авторов было показано, что при гестационных гипертензивных расстройствах усиливались реакции как врожденного, так и адаптивного иммунитета [9, 22, 23, 48, 72, 73]. Многие авторы указывают на то, что при преэклампсии усиливалась функциональная активность естественных киллеров [2, 23, 38, 43, 44, 51, 55, 120]. Другие авторы отмечали при данной патологии активацию клеток макрофагального ряда [39, 67, 101].

Усиление активности естественных киллеров в периферической крови женщин с гестозом [2, 23, 38, 43, 44, 51, 55, 120] хорошо согласуется с теорией Sargent I.L. с соавторами (2003) о том, что гестоз - это генерализованная воспалительная реакция организма [201]. При воздействии провоспалительных сигналов на плод, развиваются дефекты имплантации и нарушения материнско-плодовых взаимоотношений, приводящие к тому, что материнская атака распространяется на сосудистое русло и возникают симптомы гестоза [188]. В настоящее время ведутся интенсивные поиски возможных триггерных факторов, запускающих развитие воспалительного материнского иммунного ответа [23]. Ряд исследователей считают, что возможным кандидатом на роль триггера является поверхностный слой синцитиотрофобласта, который имеет непосредственный контакт с материнским кровотоком [59, 97, 162, 175, 187, 201]. Авторам удалось показать, что микроскопические фрагменты синцитиотрофобласта появляются в крови в течение нормальной беременности, при этом при гестозе происходит

усиление их циркуляции [59, 97, 172, 188]. Причем при совместном культивировании мононуклеарных клеток крови и этих поверхностных микрочастиц синцитиотрофобласта происходило значительное усиление продукции TNFa, IFNy, IL-12 и IL-8 мононуклеарами крови в культуральную среду [97, 175, 187, 201]. Одновременно наблюдалось прямое повреждающее действие микрочастиц синцитиотрофобласта на эндотелиальные клетки. Попадание частиц синцитиотрофобласта в кровь возможно лишь в конце гестации, когда плацента созрела и утратила инвазивные свойства [188]. В свете этой гипотезы авторы считают, что следующая цепь событий может вести к развитию гестоза: усиление слущивания поверхностных микрочастиц с синцитиотрофобласта приводит, с одной стороны, к чрезмерной активации реакций врожденного иммунитета, к которым относятся и реакции, обусловленные естественными киллерами, с другой стороны - идет негативное воздействие на эндотелиальные клетки, дисфункция которых лежит в основе клинических проявлений гипертензивных расстройств [97, 175]. Таким образом, усиление системных цитотоксических реакций, обусловленных естественными киллерами, по-видимому, можно расценивать как одну из составляющих воспалительного иммунного ответа при гипертензивных расстройствах во время беременности [23].

Известно, что в формировании специфического иммунного ответа при развитии гипертензивных расстройств во время беременности немаловажную роль играют реакции адаптивного иммунитета [22 ,23, 118]. Большинство исследователей считают, что многие иммунные нарушения при гестозе являются следствием «дефекта плацентации» или плацентарной ишемии [26, 58, 62, 77]. Согласно этой теории, развитие гестоза происходит на ранних этапах формирования плаценты в результате нарушения инвазии трофобласта в спиральные артерии, что влечет за собой нарушение маточно-плацентарного кровотока, срыв защитного барьерного механизма плаценты и проникновение различных плацентарных факторов и антигенов плодового происхождения в материнский кровоток [26, 58, 62, 77]. Это ведет со стороны материнской

иммунной системы к индукции воспалительного ответа с выработкой большого количества провоспалительных цитокинов[68, 69] и развитию аутоиммунных реакций, затрагивающие все органы и ткани [48]. Повреждающее действие провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления вызывает нарушение проницаемости и функции эндотелия сосудов, формирование отдаленных очагов системного воспаления и развития органной дисфункции [11]. Соединяясь с антителами и изоантителами матери, антигены плода образуют иммунные комплексы, активизирующие систему комплемента, белки зоны беременности, гиперпродукцию иммуноглобулинов, вызывая иммунное воспаление в плаценте [63]. Иммунные комплексы при проникновении в общий кровоток или в ткани плаценты фиксируются на эндотелии сосудов, тромбоцитах, эритроцитах и перекрестно реагируют с антигенами почек, печени, легких, сосудов мозга, вызывая нарушение баланса простаноидов в пользу тромбоксана, что ведет к нарушению микроциркуляции и тканевой гипоксии этих органов с нарушением их функции [63]. Образующиеся в результате взаимодействия антиген-антитело циркулирующие иммунные комплексы вызывают внутрисосудистую коагуляцию и повышение проницаемости сосудистой стенки [25]. Циркуляция в крови беременных с артериальной гипертензией повышенного количества циркулирующих иммунных комплексов позволяет рассматривать гипертензивные расстройства как иммунокомплексный процесс [30, 38].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лазарева, Юлия Юрьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве / В.В. Абрамченко. - Санкт-Петербург, 2001. - 400 с.

2. Айламазян Э. К. Акушерство: учебник / Э.К. Айламазян. - М.: Издательство Эксмо, 2007. - 450 с.

3. Айламазян, Э.К. Гестоз теория и практика / Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая. - М.: Медпресс-информ, 2008. - 272 с.

4. Антитела к фосфолипидам, генетические формы тромбофилии и гестозы / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.М. Баймурадова [и др.] // Тез. докл. 36 международного конгресса по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. - М., 2004. - С. 130-131.

5. Артериальная гипертензия у беременных: классификация и принципы терапии с позиции доказательной медицины / Г.Н. Чингаева, М.И. Раева, Д.А. Маликова, A.A. Калаубекова // Научно-практический журнал "Вестник Казнму". -2013. -№3 (2).

6. Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению / А.Л. Верткин, О.Н. Ткачева, Л.Е. Мурашко [и др.] // Лечащий врач. - 2006. - № 3. - С. 18-22.

7. Архангельский, С. М. Закономерности нарушений цитокинового статуса матери и плода при гестозе / С.М. Архангельский, Н.П. Чеснокова, H.H. Яхамова // Фундаментальные исследования. - 2008. - № 10. - С. 12-16.

8. Астраух, Н.В. Особенности фенотипа и цитокинового профиля децидуальных лимфоидных клеток при гестозе: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.36 / Астраух Наталья Владимировна. - М., 2002. - 23с.

9. Беньяминова, А.Б. Клиническо-гемостазиологические особенности у беременных с гестозами, циркуляцией антифосфолипидных антител и антифосфолипидным синдромом: автореф. канд. ... мед. наук: 14.00.01 / Беньяминова Алиса Борисовна. - М., 2006 - 23с.

10. Бурлев, В. А. Флавоноиды: значение антиоксидантных и антиангиогенных свойств в акушерстве и гинекологии / В.А. Бурлев, A.B. Ледина, H.A. Ильясова // Пробл репрод. - 2010. - №1. - С.7-17.

11. Ветров, В.В. Синдром эндогенной интоксикации при позднем гестозе / В.В. Ветров, Г.К. Бутаев // Журн. акуш. и женск. болезней. - 2000. - №3. - том 40. - С.83-87.

12. Выявление и характеризация цитолитических CD8+ и CD4+ Т-клеток / М.В. Пащенков, Н.Е. Муругина, В.В. Муругин, Б.В. Пинегин // Иммунология. -2010. -№1. - С.4-12.

13. Гасанова Д.Д. Дифференцировка и функциональная активность Т-хелперов при гипертензивных расстройствах у беременных: Автореф. дис....канд. мед. наук: 14.00.01 / Гасанова Джанет Дямуровна. - Иваново, 2012. - 28с.

14. Гестоз - болезнь адаптации / В.Н. Серов, Н.М. Пасман, М.Ю. Бородин, А.Н. Барухина. - Новосибирск: РИПЭЛ плюс, 2001. - 208с.

15. Гестозы: руководство для врачей / Б.М. Венцковский, В.Н. Запорожан, А.Я. Сенчук, Б.Г. Скачко. - М.: Мед. информ. агентство, 2005. - 312 с.

16. Глухова Т.Н Особенности нарушений гемореологии у беременных с гестозом / Т.Н. Глухова, И.А. Салов, Е.В. Понукалина // Материалы 36-го ежегодного конгресса Международного общества по изучению патофизиологии гестоза. - М., 2004. - С.202-203.

17. Глухова Т.Н. Патогенез расстройств системной гемодинамики, регионарного кровотока и микроциркуляции при гестозе. Патогенетическое обоснование принципов их медикаментозной коррекции: дис. ... доктора медицинских наук: 14.00.16 / Глухова Татьяна Николаевна. - Саратов, 2005. -281с.

18. Горбатенко Д. А. Механизмы формирования нейроэндокринных нарушений у женщин после перенесенной преэклампсии: Автореф. дис....канд. мед. наук: 14.00.01 / Горбатенко Дмитрий Анатольевич. - Иркутск, 2004. - 28с.

19. Грищенко, В.И. Hoßi аспекты превентивного лшування ni3Hix гесто-з1в / В.И. Грищенко, О.П. Jlimco, T.B. Рубинська // Пед1атр1я, акушерство та гшеколопя. - 2005. - № 2. - С. 65-68.

20. Демин Г.С. Генетические аспекты предрасположенности к гестозу / Г.С. Демин // Журнал акушерства и женских болезней, - 2007. - №4. - С. 74-86.

21. Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности: национальные рекомендации. -М., 2010. - 40с.

22. Иммунные механизмы развития гестоза / JI.B. Посисеева, Н.Ю. Сотникова, И.А. Панова [и др.] - Иваново: ОАО «Издательство «Иваново», 2008. - 240с.

23. Иммунологическая загадка беременности / Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, A.B. Кудряшова [и др.] - Иваново: Издательство МИК, 2005. - 276с.

24. Комбинированная низко дозовая антигипертензивная терапия у беременных с артериальной гипертонией и гестозом / И.Б. Манухин, Е.В. Маркова, Л.И. Маркова, Р.И. Стрюк // Кардиология. - 2012. - № 1. - С.32-38.

25. Константинова, H.A. Иммунные комплексы и повреждение тканей / H.A. Константинова. - М.: Медицина, 1996. - 256с.

26. Кулаков В.И. Акушерство и гинекология: клинические рекомендации / В.И. Кулаков. - М: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - 497с.

27. Кулаков, В.И. Пути снижения материнской смертности в Российской Федерации / В.И. Кулаков, О.Г. Фролова, 3.3. Токова // Акушерство и гинекология. - 2004. - № 2. - С.3-5.

28. Кулаков, В.И. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, П.Р. Абубакирова. // Руководство для практикующих врачей. - М: Литтерра, 2005. - 1152с.

29. Кулаков, В.И. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. / В.И. Кулаков, В.Н. Прилепская, В.Е. Радзинский. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 1029с.

30. Кустаров, В.Н. Гестоз: патогенез, симптоматика, лечение / В.Н. Кустаров, В.А. Линде. - СПб.: Гиппократ, 2000. - 160с.

31. Левченко, В.Г. Некоторые аспекты патогенеза преэклампсии у беременных / В.Г. Левченко, В.Н. Зорина, Л.Г. Баженова // Российский вестник акушера. - гинеколога. - 2010. - № 3. - С.21-25.

32. Ломунова, М.А. Клетки трофобласта плаценты человека: пути их созревания и взаимодействие с иммунной системой / М.А. Ломунова, В.Ю. Талаев // Иммунология. - 2007. - Т.28. - №1. - С.50-58.

33. Лядова И.В. Молекулы CD27: роль в дифференцировке и миграции Т-лимфоцитов: обзор: review / И.В. Лядова // Иммунология. - 2008. - Том 29. - N 4.

- С.244-248.

34. Макаров, И.О. Значение эндотелиоза в развитии гестоза / И.О. Макаров, Т.В. Шеманаева, С.Р. Гасанова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - №2. - С. 16-19.

35. Мальгина Л.Ю. Участие апоптоза и факторов его регулирующих в патогенезе гестоза: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Мальгина Любовь Юрьевна. - Иваново, 2010. - 208с.

36. Мальцева, Л.И Генетические аспекты гестоза / Л.И. Мальцева, Т.В. Павлова // Практическая медицина. - 2011. - №6 (54). - С.7-11.

37. Мальцева, Л.И. Генетические факторы риска развития гестоза у первородящих женщин / Л.И. Мальцева, Т.В. Павлова // Практическая медицина.

- 2011. -№1. - С. 113-116.

38. Мамалыга И.Н. Функциональное состояние и параметры апоптоза периферических клеток с цитотоксической активностью при гестозе: Автореф. дис....канд. мед. наук: 14.00.36 / Мамалыга Ирина Николаевна. - Москва, 2009. -28с.

39. Мание С.С. Роль провоспалительного цитокина интерлейкина-1в в патогенезе гестоза: автореф. дис. ...канд. мед. наук: 14.01.01 / Мание Софья Сергеевна. - Иваново, 2006. - 24с.

40. Медвинский, И.Д. Роль синдрома системной воспалительной реакции в патогенезе гестоза (прогноз развития, диагностика, выбор метода

анестезиологической защиты): автореф. дис. ...докт. мед.наук: 14.00.16 / Медвинский Игорь Давыдович. - Челябинск, 2004. - 43с.

41. Нарушение регуляции апоптоза лимфоцитов при гестозе / A.B. Кудряшова, Н.Ю. Сотникова, И.А. Панова [и др.] - 2009. - т. 11. - №4-5. - С.411.

42. Нецеевская М.А. Клинико-иммунологические критерии прогнозирования гестозов: Автореф. дис....канд. мед. наук: 14.00.01 / Нецеевская Марина Анатольевна. - М., 2000. - 34с.

43. Особенности иммунного ответа беременных на ранних сроках гестации с впоследствии развившемся гестозом / Н.В. Крошкина, Н.Ю. Сотникова, И.Ю. Скрипкина [и др.] // Медицинская иммунология. - 2004. - Т. 6. -№ 3-5. - С.381.

44. Особенности иммунного статуса женщин в первом триместре беременности в зависимости от характера дальнейшего течения беременности и новые критерии прогнозирования гестоза / И.А. Панова, J1.B. Посисеева, Н.Ю. Сотникова [и др.] // Russian Journal of Immunology. - 2005. - V.9. - Suppl. 2. -P.61-67.

45. Остроумова О. Д. Новые подходы к лечению артериальной гипертонии: от выбора оптимального препарата к выбору оптимальной комбинации / О.Д. Остроумова, Е.А Смолярчук., И.В.Хворостяная // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2010. - Томб. - №5. - С. 710-716.

46. Павлов, О.Г. Генетические аспекты гестозов / О.Г. Павлов, В.П. Иванов // Акушерство и гинекология. - 2005. - №3. - С.8-10.

47. Павлова Т.В. Клиническое значение генетически опосредованного риска развития гестоза у первобеременных женщин: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук: 14.01.01 / Павлова Татьяна Валерьевна . - Казань, 2012. - 160с.

48. Панова И.А. Иммунные механизмы развития гестоза у беременных женщин : автореферат дис. ...д-ра мед. наук: 14.00.36 / Панова Ирина Александровна. - М., 2007. - 46с.

49. Патогенез гестоза как проявление иммунокомплексной патологии эндотелия (острый иммунный эндотелиоз) / И.С. Сидорова, О.И. Турина, А.П. Милованов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - №6. - С. 13-17.

50. Патогенез гестоза как проявление иммунокомплексной патологии эндотелия (острый иммунный эндотелиоз) / И.С. Сидорова, О.И. Турина, А.П. Милованов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 6. - С. 13-17.

51. Пелевина М.И. Возможности использования иммунологических показателей для прогнозирования осложнений беременности на ранних сроках гестации / М.И. Пелевина, A.B. Кудряшова, Л.В. Посисеева, Н.Ю. Сотникова // Russian Journal of Immunology. - 2006. - Vol.9. - Suppl.3. - P. 113-114.

52. Преэклампсия беременных: особенности патогенеза, тактики ведения / И. И. Иванов, М.В. Черипко, Н.В. Косолапова, E.H. Прочан // Таврический Медико-Биологический Вестник. - 2012. - том 15. - №2. - ч. 2. - С.273-286.

53. Прогнозирование гестоза в первом триместре беременности: миф или реальность? / Р.И. Шалина, О.В. Коновалова, Е.В. Лебедев [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - Т.9. - №4. - С.82-87.

54. Радзинский В.Е. Прогнозирование развития гестоза с помощью определения сывороточного содержания эмбриотропных аутоантител в ранние сроки гестации / В. Е. Радзинский // Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы: матер. 1-й междунар. конф. - М.: Изд-во РУДН, 2002. -С.3741.

55. Ранние нарушения продукции цитокинов при патологии беременности / Н.Ю. Сотникова, А. В. Кудряшова, Н. В. Крошкина [и др.] // Russian Journal of Immunology. - 2007. - Vol.9. - Suppl.4. - P.94.

56. Роль иммунологических нарушений в патогенезе развития гестоза / Н.Ю. Борзова, И.Ю. Скрипкина, И.А. Панова, [и др.] // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. - 2004. - № 1. - С. 45—46.

57. Савельева Г.М. Некоторые актуальные вопросы акушерства. Современные подходы / Г.М. Савельева // Мать и дитя: материалы VII Российского форума. - М., 2005. - С.222-223.

58. Савельева Г.М. Проблема гестоза в современном акушерстве / Г.М. Савельева // Материалы 36-го ежегодного конгресса Международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. - М., 2004. -С.194-196.

59. Сельков, С.А. Иммунологические механизмы контроля развития плаценты / С.А. Сельков, Д.И. Соколов // Ж. акуш. и жен. болезн. - 2010. - T.LIX. -№1. - С.6-10.

60. Серов В.Н. Гестоз - современная лечебная тактика / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал. - 2005. - том13. - №1. - С.2-6.

61. Сидоренко В.Г. Некоторые аспекты патогенеза преэклампсии у беременных. Современные возможности доклинической диагностики гестоза / В.Г Сидоренко, В.Н. Шарая, H.H. Кухта // Военная медицина. - 2012. - №3. - С.65-70.

62. Сидорова И.С. Гестоз. Учебное пособие / И.С. Сидорова. - М.: Медицина, 2007. - 340с.

63. Сидорова, И.С. Эндотелиальная дисфункция в развитии гестоза / И.С. Сидорова, И.Л. Галинова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2006. - Т.5. - №1. - С.75-81.

64. Симрок, В.В. Плацентарная недостаточность: новый взгляд на старую проблему / В.В. Симрок, Е.В. Гордиенко, Д.В. Симрок-Старчева // Конспект гинеколога. Часть 1. Под ред. Заславского А.Ю., Куприненко Н.В. - Донецк. -2010.-С.5-16.

65. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа: учебно-методическое пособие / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, М.В. Хорева, Е.В. Соколова - М.: РГМУ, 2001. - 158с.

66. Содержание центральных и эффекторных клеток памяти и функциональные свойства Т-лимфоцитов новорожденных и взрослых при различных способах активации in vitro / В.Ю. Талаев, И.Е. Заиченко, О.Н. Бабайкина [и др.] // Иммунология. - 2005. - №5. - С.267-274.

67. Соколов Д.И. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови беременных женщин с гестозом / Д.И. Соколов, A.B.

Селютин, M.B. Лесничая [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. -2007. - Т. LVI. - №4. - С.17-23.

68. Соколов, Д.И. Иммунологический контроль формирования сосудистой сети плаценты / Д.И. Соколов, С.А. Сельков. - СПб.: изд-во Н-Л, 2012. -208с.

69. Сотникова Н.Ю. Характеристика цитокинового каскада в динамике гестационного процесса / Н.Ю. Сотникова // Тез. Международной научно-практической школы-конференции «Цитокины. Воспаление. Иммунитет». -Санкт-Петербург, Россия. - 23-26 июня 2002 г. - С. 154.

70. Сотникова, Н.Ю. Возможности использования иммунологических параметров для раннего прогнозирования осложнений беременности / Н.Ю. Сотникова, М.И. Пелевина, A.B. Кудряшова // Медицинская иммунология. - 2005. - Том7. -№2-3. - С. 190-191.

71. Спорные вопросы артериальной гипертензии в период беременности / О. Н. Ткачева Н.К. Рунихин, H.A. Чухарева, Н.В. Шарашкина // Фарматека. -2012.-№4.-С. 20-26.

72. Степанова Р.Н. Профилактика неблагоприятных материнских и перинатальных исходов беременности при высоком риске развития гестоза / Р.Н. Степанова // Российский вестник акушера - гинеколога. - 2001. - №1. - С.43-45.

73. Стрижаков А.Н. Гестоз: диагностика, акушерская тактика и интенсивная терапия / Стрижаков А.Н., А.И. Давыдов, З.М. Мусаев // М.: Информед, 2007. - 79с.

74. Токова, 3.3. Гестоз и материнская летальность / 3.3. Токова, О.Г. Фролова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2005. - том5. - №3. - С.52-55.

75. Характеристики апоптоза периферических цитотоксических клеток при гестозе / Н.Ю. Сотникова, A.B. Кудряшова, И.Н. Мамалыга, И.А. Панова // Аллергология и иммунология. - 2009. - т. 10. - №2. - С.244.

76. Шалина Р.И. Гестоз. Современное состояние вопроса / Р.И. Шалина // Акушерство и гинекология: научно-практический журнал. - 2007. - N5. - С.27-33.

77. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP -синдром / Е.М. Шифман. - Петрозаводск, 2003. - 429с.

78. Щербавская Е.А Изменение цитокинового профиля как адаптивный процесс в ходе прогрессирования гестоза / Е.А Щербавская // Проблемы репродукции. - 2003. - том9. - №3. - С.49-53.

79. Юпатов Е.Ю. Исследование системы гемодинамики беременных женщин в оценке эффективности терапии гестоза / Е.Ю. Юпатов // Материалы II регионального научного форума «Мать и дитя». - Сочи, 2008. - С.2829.

80. Ярилин А.А. Иммунология: учебник / А.А. Ярилин - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-752с.

81. A subset of functional effector-memory CD8+ T lymphocytes in human immunodeficiency virus-infected patients / A.Z. Decrion, A. Varin, C. Drobacheff [et al.] // Immunology. - 2007. - Jul. - Vol.l21(3). -P.405-15.

82. Aberrant uterine natural killer (NK)-cell expression and altered placental and serum levels of the NK-cell promoting cytokine interleukin-12 in pre-eclampsia / , N. Bachmayer, R.Rafik Hamad, L.Liszka [et al.] // Am J Reprod Immunol - . 2006. -Vol.56(5-6). - P.292-301.

83. Activated T Lymphocytes in Pre-Eclampsia / D. Darmochwal-Kolarz, S. Saito, J. Rolinski [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2007. -Vol.58(1). - P.39^15.

84. Agonistic antibodies directed at the angiotensin II, ATI receptor in preeclampsia / R. Dechend, V. Homuth, G. Wallukat [et al.] // J. Soc. Gynecol. Investig. - 2006. - Feb. - Vol. 13(2). - P.79-86.

85. Ahmed A. Pre-eclampsia: prediction / A. Ahmed // J R Soc Promot Health. -2003.-Vol.123.-P.8-9.

86. Alteration of peripheral CD4+CD25+ regulatory T lymphocytes in pregnancy and pre-eclampsia [Text] / D. Hu, Y. Chen, W. Zhang [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2008. - Vol.87(2). - P. 190-194.

87. Angiotensin receptors, autoimmunity, and preeclampsia / Y. Xia, C.C. Zhou, S.M. Ramin, R.E. Kellems // J.Immunol. - 2007. - Vol. 179(6). - P.3391-3395.

88. Arens, R. Plasticity in programming of effector and memory CD8 T-cell formation / R. Arens, S.P. Schoenberger // Immunol Rev. - 2010. - May. - Vol.235(l). -P. 190-205.

89. Asymmetric T lymphocyte division in the initiation of adaptive immune responses / J. Chang, V.R. Palanivel, I. Kinjyo [et al.] // Science. - 2007. - Vol.315. -P.1687-1691.

90. Autonomous T cell trafficking examined in vivo with intravital two-photon microscopy / M.J. Miller, S.H. Wei, M.D. Cahalan, I. Parker // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - P.2604-2609.

91. Berard, M. IL-15 promotes the survival of naive and memory phenotype CD8+ T cells / M. Berard, K. Brandt, S. Bulfone-Paus, D. F. Tough. // J. Immunol. -2003. - Vol.170. - P.5018-5026.

92. Bettelli, E. Thl7 cells in the circle of immunity and autoimmunity / E. Bettelli, M. Oukka, V.K. Kuchroo // Nat Immunol. - 2007. - Vol.8. - P.345-350.

93. Bousso, P. Dynamics of CD8+ T cell priming by dendritic cells in intact lymph nodes / P.Bousso, E. Robey // Nat. Immunol. - 2003. - Vol.4. - P.579-585.

94. Carrio, R. Initial antigen encounter pro- grams CD8+ T cells competent to develop into memory cells that are activated in an antigen-free, IL-7- and IL-15-rich environment. / R . Carrio, O.F. Bathe, T.R. Malek // J. Immunol. - 2004. - Vol.172. -P.7315-7323.

95. Changes in serum levels of leptin, cytokines and lipoprotein in preeclamptic and normotensive pregnant women / Y. Kocygit, Y. Atamer, A. Atamer, [et al.] // Gynecol Endocrinol. - 2004. - Vol.19. - P.267-273.

96. Changes of activation in T-lymphocyte subpopulations in peripheral blood during pregnancy / E.I. Ivanova-Todorova, N. Aivazova, TsR. Mekhandzhiev [et al.] // J. Akush. Ginekol. (Sofiia). - 2007. - Vol.46(2). - P.3-8.

97. Characterisation of syncytiotrophoblast vesicles in normal pregnancy and pre-eclampsia: expression of Flt-1 and endoglin / D.S. Tannetta, R.A. Dragovic, C. Gardiner [et al.] // PloS one. - 2013. - Vol.8(2). - 56754.

98. Clonotypic structure of the human CD4+ memory T cell response to cytomegalovirus / A.D Bitmansour., S.L. Waldrop, C.J. Pitcher [et al.] // J. Immunol. -2001. - Vol.167. - P.l 151-1163.

99. Comprehensive review of hypertension in pregnancy / R. Mustafa, S. Ahmed, A. Gupta, R.C. Venuto // J. Pregnancy. - 2012. - Vol.5(3). - P.534-538.

100. Cornish, G.H. Differential regulation of T-cell growth by IL-2 and IL-15 / G.H. Cornish, L.V. Sinclair, D.A. Cantrell // Blood. - 2006. - Jul. - 108(2). - P.600-608.

101. C-reactive protein levels, blood pressure and risks of gestational hypertensive complications: the Generation R. Study / L.L. de Jonge, E.A. Steegers, G.D. Ernst [et al.] // J. Hypertens. - 2011. - Vol.29(12). - P.2413-2421.

102. Curtsinger, J.M. CD8 T cell clonal expansion and development of effector function require prolonged exposure to antigen, costimulation, and signal 3 cytokine / J.M. Curtsinger, C.M. Johnson, M.F. Mescher // J Immunol. - 2003. - Vol.171. -P.5165-5171.

103. Cytokine synergy in antigen-independent activation and priming of naive CD8+ T lymphocytes / S. Ramanathan, J. Gagnon, S. Dubois [et al.] // Rev. Immunol. -2009. - Vol.29. - P.219-239.

104. Decreased effector memory CD45RA+CD62L-CD8+ T cells and increased central memory CD45RA- CD62L+ CD8+ T cells in peripheral blood of rheumatoid arthritis patients / A. Maldonado, Y. M. Mueller, P. Thomas [et al.] // Arthritis. Res. Ther. - 2003. - Vol.5. - P.91-96.

105. Differentiation of human alloreactive CD4+ and CD8+ T cells in vitro / N. Nikolaeva, E. Uss, E.M. van Leeuwen [et al.] // Transplantation. - 2004. - Vol.78. -P.815-824.

106. Direct stimulation of T cells by type I IFN enhances the CD8+ T cell response during cross-priming. / A. Le Bon, V. Durand, E. Kamphuis [et al.] // J Immunol - 2006. - Vol. 176. - P.4682-4689.

107. Eastabrook, G. The origin and end-organ consequence of pre-eclampsia / G. Eastabrook, M. Brown, I. Sargent // Best Pract Res Clin Obstet Gynecol. — 2011. — Vol.25.-P.435-447.

108. Effector CD8+CD45RO-CD27-T cells have signalling defects in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck / I. Kuss, A.D. Donnenberg, W. Gooding, T.L. Whiteside // Br. J. Cancer. - 2003. - Vol.88. - P.223-230.

109. Effector differentiation is not prerequisite for generation of memory cytotoxic T lymphocytes / N. Manjunath, P. Shankar, J. Wan [et al.] // J. Clin. Invest. -2001.-Vol.108.-P.871-878.

110. El-Baradie, S.M. Elevated serum levels of interleukin-15, interleukin-16, and human chorionic gonadotropin in women with preeclampsia / S.M. El-Baradie, M. Mahmoud, H.H. Makhlouf // J Obstet Gynaecol Can. - 2009. - Feb. - Vol.31(2). -P.142-148.

111. Elevated levels of adhesion molecules derived from leukocytes and endothelial cells in patients with pregnancy-induced hypertension / E. Abe, K. Matsubara, H. Och [et al.] // Hypertens Pregnancy. - 2003. - Vol.22(l). - P.31-43.

112. Endothelial dysfunction: a linkamong preeclampsia, recurrent pregnancy loss, and future cardiovascular events? / A.M. Germain, M.C. Romanik, I. Guerra [et al.] // Hypertension. - 2007. - Vol.49. - P.90-95.

113. Evidence for an elevation in serum interleukin-2 and tumor necrosis factor-alpha levels before the clinical manifestations of preeclampsia / Y. Hamai, T. Fujii, T. Yamashita, [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 1997. - Vol.38. - P.89-93.

114. Expression of inflammatory cytokines in placentas from women with preeclampsia. / D.F. Benyo, A. Smarason, C.W. Redman [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol.86. - №6. - P.2505-2512.

115. Expression profiles of interleukin-15 in early and late gestational human placenta and in pre-eclamptic placenta / R. Agarwal, A. Loganath, A.C. Roy [et al.] // Mol Hum Reprod. - 2001. - Jan. - Vol.7( 1). - P.97-101.

116. Fehniger, T.A. Interleukin 15: biology and relevance to human disease / T.A. Fehniger, M.A. Caligiuri // Blood. - 2001. - Jan. - Vol.97(l). - P. 14-32.

117. Fetal cells in maternal blood of pregnancies with severe fetal growth restriction / R. Al-Mufti, C. Lees, G. Albaiges [et al.] // Hum. Reprod. - 2000. -Vol.15.-P.218-221.

118. Geginat, J. Proliferation and differentiation potential of human CD8 memory T-cell subsets in response to antigen or homeostatic cytokines / J. Geginat, A. Lanzavecchia, F. Sallusto // Blood. - 2003. - Vol.101. - P.4260-4266.

119. Gifford, R.W. Report of the National High Blood Pressure. Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy / R.W. Gifford, P.A. August, G. Cunningham [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 183. - №1.1.-P.l-22.

120. Growth factors in pregnancy complications with preeclampsia / D. A. Bielecki, E. Klonowska-Dziatkiewicz, S. Jarocki, J.Urban // Ginekol. Pol. - 2002. -Vol.73(5). - P .422-429.

121. Growth hormone enhances thymic function in HIV-1-infected adults / L.A. Napolitano, D. Schmidt, M.B. Gotway [et al.] // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol.118. -P.1085-1098.

122. Guidelines for the management of hypertensive disorders of pregnancy 2008 / S.A. Lowe , M.A. Brown, G.A. Dekker [et al.] // Aust N Z J Obstet Gynaecol. -2009. - Jun. - Vol.49(3). - P.242-246.

123. Gupta, S. Differential effect of human Herpesvirus 6A on cell division and apoptosis among naive and central andeffector memory CD4+ and CD8+ T-cell subsets

/ S. Gupta, S. Agrawal, S. Gollapudi // J. Virology. - 2009. - Vol.83(ll). - P.5442-5450.

124. Hand, T.W. Expression of IL-7 receptor alpha is necessary but not sufficient for the formation of memory CD8 T cells during viral infection / T.W. Hand, M. Morre, S.M. Kaech // Proc Natl Acad Sci USA.- 2007. - Jul. - Vol. 104(28). -P.l 1730-11735.

125. Heterogeneity of the human CD4+ T-cell population: two distinct CD4+ T-cell subsets characterized by coexpression of CD45RA and CD45RO isoforms. / D. Hamann, P.A. Baars, B. Hooibrink, R.W. van Lier // Blood. - 1996. - Vol.88. -P.3513-3521.

126. Human CD62L-memory T-cells are less responsive to alloantigen stimulation than CD62L+ naive T-cells: potential for adoptive immunotherapy and allodepletion / A.E. Foster, M. Marangolo, M.M. Sartor [et al.] // Blood. - 2004. -Vol.104.-P.2403-2409.

127. Human virus-specific CD8+ T cells: diversity specialists / E.M. van Leeuwen, G.J. de Bree, I.J. ten Berge, R.A. van Lier // Immunol Rev. - 2006. -Vol.211.-P.225-235.

128. Hypertension in pregnancy / L.C. Mariotti, P. Saudan, R.L. Cahana, A. Pechere-Bertschi // Med. Suisse. - 2007. - Vol.3(124). - P.2015-2016.

129. IL-15 and IL-2: a matter of life and death for T cells in vivo / X.C. Li, G. Demirci, S. Ferrari-Lacraz [et al.] // Nature Medicine. - 2001. - Vol.7. - P.l 14-118.

130. IL-15 regulates both quantitative and qualitative features of the memory CD8 T cell pool / M.M. Sandau, J.E. Kohlmeier, D.L. Woodland, S.C. Jameson // J. Immunol. -2010. - Vol.184. -P.35-44.

131. IL-7 receptor alpha chain expression distinguishes functional subsets of virus-specific human CD8+ T cells / E.M. Van Leeuwen, G.J. de Bree, E.B. Remmerswaal [et al.] // Blood. - 2005. - Vol.106. - P.2091-2098.

132. Immune events at maternal-fetal interface in normal and complicated by gestosis pregnancy / N. Sotnikova, N. Kroshkina, N. Astraukh [et al.] // American Journal Of Reproductive Immunology. - 2001. - Vol.46. - №1. - P.94.

133. Inadequate tolerance induction may induce pre-eclampsia / S. Saito, M. Sakai, Y. Sasaki [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2007. - Dec. - Vol.76(l-2). - P.30-39.

134. Increased numbers of preexisting memory CD8 T cells and decreased T-bet expression can restrain terminal differentiation of secondary effector and memory CD8 T cells / N.S. Joshi, W. Cui, C.X. Domínguez [et al.] // J Immunol. - 2011. - Oct. -Vol. 187(8).-P.4068-4076.

135. Inflammation directs memory precursor and short-lived effector CD8(+) T cell fates via the graded expression of T-bet transcription factor /N.S. Joshi, W. Cui, A. Chandele [et al.] // Immunity. - 2007. - Vol.27. - P.281-295.

136. Interleukin-15 increases effector memory CD8+ t cells and NK Cells in simian immunodeficiency virus-infected macaques / Y.M. Mueller, C. Petrovas, P.M. Bojczuk [et al.] // J Virol. - 2005. - Apr. - Vol.79(8). - P.4877-4885.

137. Interleukin-15 receptor a expression in inflammatory bowel disease patients before and after normalization of inflammation with infliximab / C. Perrier, I. Arijs, D. Staelens, C. Breynaert // Immunology. - 2013. - Jan. - Vol.l38(l). - P.47-56.

138. Interleukin-15 concentrations in preeclamptic and healthy normotensive pregnant patients / E. Reyna-Villasmil, J. Mejia-Montilla, N. Reyna-Villasmil [et al.] // Clínica e Investigación en Ginecología y Obstetricia. - 2013. - Vol.40. - №. 03. -P. 115—119.

139. Interleukin-15 promotes angiogenesis in vivo / A.L. Angiolillo, H. Kanegane, C. Sgadari [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 1997. - Apr. -Vol.233(l).-P.231-237.

140. Interleukin-15 protects from lethal apoptosis in vivo / S. Bulfone-Paus, D. Ungureanu, T. Pohl [et al.] // Nat Med. - 1997. - Oct. - Vol.3(10). - P.l 124-1128.

141. Interleukin-2 and inflammation induce distinct transcriptional programs that promote the differentiation of effector cytolytic T cells / M.E. Pipkin, J. A. Sacks, F. Cruz-Guilloty [et al.] // Immunity. - 2010. - Vol.32. - P.79-90.

142. Kaech, S.M. Effector and memory T-cell differentiation: implications for vaccine development / S.M. Kaech, E.J. Wherry, R. Ahmed // Nat Rev Immunol. -2002. - Apr. - Vol.2(4). - P.251-262.

143. Kamimura, D. Naive CD8+ T cells differentiate into protective memorylike cells after IL-2 anti IL-2 complex treatment in vivo / D. Kamimura, M.J. Bevan // J Exp Med. - 2007. - Aug.- Vol.204(8). - P. 1803-1812.

144. Kalia, V. CD8 T-cell memory differentiation during acute and chronic viral infections / V. Kalia, S. Sarkar, R. Ahmed // Adv Exp Med Biol. - 2010. - Vol.684. -P.79-95.

145. Klebanoff, C.A. CD8+ T-cell memory in tumor immunology and immunotherapy / C.A. Klebanoff, L. Gattinoni, P. Nicholas // Restifo Immunol. - 2006 June. - Vol.211. - P.214-224.

146. Kruger, K. T cell homing and exercise / K. Kruger, F.C. Mooren // Exerc. Immunol. Rev.- 2007. - Vol.13. - P.37-54.

147. Lanzavecchia, A. Dynamics of T lymphocyte responses: intermediates, effectors, and memory cells / A. Lanzavecchia, F. Sallusto // Science. - 2000. -Vol.290.-P.92-97.

148. Laresgoiti-Servitje, E. An immunological insight into the origins of preeclampsia / E. Laresgoiti-Servitje, N. Gomez-Lopez, D.M. Olson. // Hum Reprod Update. -2010. - Sep-Oct. - Vol. 16(5). - P.510-524.

149. La Rosa, D.F. Lymphocytes / D.F. LaRosa, J.S. Orange // J Allergy Clin Immu-nol. - 2008. - Vol.121. - P.364-369.

150. Leptin and interferon-gamma as possible predictors of cesarean section among women with hypertensive disorders of pregnancy / K. Rytlewski, H. Huras, K. Kusmierska-Urban [et al.] // Med Sci Monit. - 2012. - Aug. - Vol. 18(8). - P.506-511.

151. Life and death of lymphocytes: a role in immunesenescence / S. Gupta, H. Su, R. Bi [et al.] // Immunity & Ageing. - 2005. - Vol.2(12). - P. 1-15.

152. Lineage relationship and protective immunity of memory CD8 T cell subsets / E.J. Wherry, V. Teichgraber, T.C. Becker [et al.] // Nat Immunol. - 2003. -Vol.4. - P.225-234.

153. Lopez-Jaramillo, P. Subclinical infection as a cause of inflammation in preeclampsia / P. Lopez-Jaramillo, J.A. Herrera, M. Arenas-Mantilla //Am J Ther. -2008. - Vol. 15(4). - P.373-376.

154. Lymphocyte populations and subpopulations in peripheral blood of pregnant women with pre-eclampsia / E. Dimitrakova-Dzhambazova, N. Milchev, P. Pavlov, D. Dimitrakov // Akush. Ginekol. (Sofiia). - 2005. - Vol.44. - P.40-44.

155. Ma, A. Diverse functions of IL-2, IL-15, and IL-7 in lymphoid homeostasis / A. Ma, R. Koka, P. Burkett // Annu Rev Immunol. - 2006. - Vol.24. -P.657-79.

156. Mahmoud, F. Lymphocyte subpopulations in pregnancy complicated by hypertension / F. Mahmoud, A. Omu, H. Abul // J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol.23. -№1. -P.20-26.

157. Maternal lymphocyte subpopulations (CD45RA+ and CD45RO+) in preeclampsia / T. Chaiworapongsa, M.T. Gevasi, J. Refuerzo, J. Espinoza // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol.187. - №4. - P.889-893.

158. Mecacci, F. Thyroid autoimmunity and its association with non-organ-specific antibodies and subclinical alterations of thyroid function in women with a history of pregnancy loss or preeclampsia / F. Mecacci, E. Parretti, R. Cioni // J. Reprod. Immun. - 2000. - Vol.46(l). - P.39-50.

159. Mempel, T.R. T-cell priming by dendritic cells in lymph nodes occurs in three distinct phases / T.R. Mempel, S.E. Henrickson, U.H. Von Andrian // Nature. -2004. - Vol.427. - P. 154-159.

160. Mueller, K. Efficacy of IL-2- versus IL-15-stimulated CD8 T cells in adoptive immunotherapy. / K. Mueller, O. Schweier, H. Pircher // Eur. J. Immunol. -2008. - Oct. - Vol.38(10). - P.2874-2885.

161. Obar, J.J. Memory CD8+ T cell differentiation / J.J. Obar, L. Lefrantpois // Ann N Y Acad Sci. - 2010. - January. - Vol.1183. - P.251-266.

162. Orozco, A.F. Flow cytometric analysis of circulating micro-particles in plasma / A.F. Orozco, D.E. Lewis // Cytometry A. - 2010. - June. - 77(6). - P.502-514.

163. Placental cytokines in the pathogenesis of preeclampsia and HELLP syndrome / A.L. Tranquilli, A. Corradetti, S.R. Giannubilo [et al.] // Curr Womens Health Rev. - 2008. - Vol.4. - P.280-285.

164. Predictive value of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) in preeclampsia / I.S. Serin, B. Ozelik, M. Basbug, [et al.] // Eur J Obstet Reprod Biol. -2002. - Vol.100. - P.143-145.

165. Pre-eclampsia is not Associated with Changes in the Levels of Regulatory T Cells in Peripheral Blood / S. Paeschke, F. Chen, N. Horn [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2005. - Vol.54(6). - P.384-389.

166. Pregnancy-associated inflammatory markers are elevated in pregnant women with Systemic Lupus Erythematosus / S. Bjorkander, K1 Bremme,. J.O. Persson, [et al.] // Cytokine. - 2012. - Vol.59(2) - P.392-399

167. Priming of memory but not effector CD8 T cells by a killed bacterial vaccine / G. Lauvau, S. Vijh, P. Kong // Science. - 2001. - Vol.294. - P. 1735-1739.

168. Prlic, M. Duration of the initial TCR stimulus controls the magnitude but not functionality of the CD8+ T cell response / M. Prlic, G. Hernandez-Hoyos, M.J.Bevan // J. Exp. Med. - 2006. - Vol.203 - P.2135-2143.

169. Quiescence and functional reprogramming of Epstein-Barr virus (EBV)-specific CD8+ T cells during persistent infection / P.J. Dunne, L. Belaramani, J.M. Fletcher [et al.] // Blood. - 2005. - Vol.106. - P.558-565.

170. Raghupathy R. Cytokines as Key Players in the Pathophysiology of Preeclampsia / R. Raghupathy // Med Princ Pract. - 2013. - Aug. - Vol.15. - P. 1-12.

171. Rath,W. The Diagnosis and Treatment of Hypertensive Disorders of Pregnancy / W.Rath, T.Fischer // Dtsch Arztebl Int. - 2009. - Nov. - Vol. 106(45). -P.733-738.

172. Redman C.W. Microparticles and immunomodulation in pregnancy and pre-eclampsia Immunology / C.W. Redman, I.L. Sargent // Journal of Reproductive -2007. - Vol.76(l). - P.61-67.

173. Redman, C.W. Circulating microparticles in normal pregnancy and preeclampsia / C.W. Redman, I.L. Sargent // Placenta. - 2008. - Vol.29. - P.73-77.

174. Relation between circulating angiotensin II type 1 receptor agonistic autoantibodies and soluble fms-like tyrosine kinase 1 in the pathogenesis of preeclampsia / H. Stepan, R. Faber, N. Wessel [et al.] // J. Clin Endocrinol Metab. -2006. - Jun. - Vol. 91(6). - P. 2424-2427.

175. Review: Does size matter? Placental debris and the pathophysiology of pre-eclampsia / C.W. Redman, D.S. Tannetta, R.A. Dragovic [et al.] // Placenta. -2012. - Feb. - Vol.33. - P.48-54.

176. Roberts, J.M. Preeclampsia: recent insights / J.M. Roberts, H.S. Gamill // Hypertension. - 2005. - Vol.46. - P. 1243-1249.

177. Role of endothelin and inflammatory cytokines in pre-eclampsia A pilot North Indian study / D. Sharma, A. Singh S.S. Trivedi, J. Bhattacharjee // J.Am Reprod Immunol. - 2011. - Apr. - 65(4). - P.428-432.

178. Sallusto, F. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance. / F. Sallusto, J. Geginat, A. Lanzavecchia // Annu. Rev. Immunol. - 2004. - Vol.22. - P.745-763.

179. Selective accumulation of differentiated CD8+ T cells specific for respiratory viruses in the human lung / G.J.de Bree, E.M. van Leeuwen, T.A. Out, H.M. Jansen [et al.] // J. Exp. Med. - 2005. - Vol.202. - P. 1433-1442.

180. Sibai, B. Maternal plasma concentrations of the soluble tumor necrosis factor receptor 2 are increased prior to the diagnosis of preeclampsia / B. Sibai, R. Romero, M.A. Klebanoff// Am J Obstet Gynecol. - 2009. - Vol.200. - P. 1-8.

181. Significance of (sub)clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy: a systematic review. / E. Van den Boogaard, R. Vissenberg, J.A. Land [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2011. - Vol. 17(5). - P.605-619.

182. Sing, A. M. Suresh A role for TNF in limiting the duration of CTL effector phase and magnitude of CD8 T cell / A. Singh, M. Suresh // Journal of Leukocyte Biology - November 2007. - Vol.82. - №5. - P. 1201-1211.

183. SOGC guidelines: diagnosis, evaluation and management of the hypertensive disorders of pregnancy / L.A. Magee, M.E. Helewa, J.M. Moutquin [et al.] // Journal of Obstetrics and Gynaecology. - Canada- 2008. - Vol. 30. - P. 1-48.

184. Sprent, J. T cell death and memory / J. Sprent, D.F. Tough // Science. -2001. - Vol.293. - P.245-248.

185. Stoklasek, T.A. Combined IL-15/IL-15Ralpha immunotherapy maximizes IL-15 activity in vivo / T.A. Stoklasek , K.S. Schluns , L. Lefranfois // J. Immunol. -2006.-Vol. 177(9).- P.6072-6080.

186. Syncytiotrophoblast microparticle shedding is a feature of early onset preeclampsia but not normotensive intrauterine growth restriction / D. Goswami, D.A. Tannetta, L.A. Magee [et al.] // Placenta. - 2006. - Vol.27. - P.56-61.

187. Syncytiotrophoblast microvesicles released from pre-eclampsia placentae exhibit increased tissue factor activity / C. Gardiner, D.S. Tannetta, C.A. Simms [et al.] // Plos One. - 2011. - Vol.6(10). - P.26313.

188. Systemic inflammatory priming in normal pregnancy and pre-eclampsia: the role of circulating syncytiotrophoblast microparticles / S.J. Germain, G.P. Sacks, S.R. Sooranna [et al.] // J.Immunol. - 2007. - Vol.178. - P.5949-5956.

189. Systemic Inflammatory Priming in Normal Pregnancy and Preeclampsia: The Role of Circulating Syncytiotrophoblast Microparticles / J. Sarah, G. Gavin, P. Sacks [et al.] // The Journal of Immunology. - 2007. - Vol.178. - P.5949-5956.

190. Takata, H. Three memory subsets of human CD8+ T cells differently expressing three cytolytic effector molecules / H. Takata, M. Takiguchi // J Immunol. -2006. - Vol. 177. - P.330^4340.

191. The association between antiphospholipid antibodies and placenta mediated complications: a systematic review and meta-analysis / K. Abou-Nassar, M. Carrier, T. Ramsay, M.A. Rodger // Thromb. Res. - 2011. - Vol.l28(l). - P.77-85.

192. The basis of distinctive IL-2- and IL-15-dependent signaling: weak CD122-dependent signaling favors CD8+ T central-memory cell survival but not T effector-memory cell development / I. Castro, A. Yu, M.J. Dee, T.R. Malek // J Immunol. -2011. - Nov 15. - Vol. 187(10). -P.5170-82.

193. The CD8+ memory T-cell state of readiness is actively maintained and reversible / A. Allam, D.B. Conze, M.L. Giardino Torchia [et al.] // Blood. - 2009. -Sep.-Vol.114(10).-P.2121-2130.

194. The expressions of intracellular cytokines in the lymphocytes of preeclamptic patients / D. Darmochwal-Kolarz, J. Rolinski, B. Leszczynska-Goarzelak, J. Oleszczuk // Am. J. Reprod. Immunol. - 2002. - Dec. - Vol.48(6). - P.381-386.

195. The involvement of interleukin (IL)-15 in regulating the differentiation of granulated metrial gland cells in mouse pregnant uterus / W. Ye, L.M. Zheng, J.D. Young, C.C. Liu // J Exp Med. - 1996. - Dec. - Vol.184(6). - P.2405-2410.

196. The relationship between hemodynamics and inflammatory activation in women at risk for preeclampsia / D.B. Carr, G.B. McDonald, D. Brateng [et al.] // Obstet Gynecol. - 2001 Dec. - Vol.98(6). P. 1109-1116.

197. The role of cytokines in Thl / Th2 balance in pregnant women with transient hypertension / J.R. Wilczynski, E. Glowacka, H. Tchorzewski [et al.] // Ginekol. Pol. - 2000. - Vol.71. - №6. - P.464-468.

198. The role of the immune system in preeclampsia / S. Saito, A. Shiozaki, A. Nakashima, M. Sakai // Molecular Aspects of Medicine. - 2007. - Vol.28. - №2. -P. 192-209.

199. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. A.V. Chobanian , G.L. Bakris , H.R. Black [et al.] // JAMA. - 2003.- May. - Vol.289(19). -P.2560-2572.

200. TNF-receptor levels in preeclampsia—results of a longitudinal study in high-risk women / E.J. Schipper, A.C. Bolte, C.G. Schalkwijk [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2005. - Nov. - Vol. 18(5). - P.283-287.

201. Trophoblast deportation and the maternal inflammatory response in preeclampsia / I.L. Sargent, S.J. Germain, G.P. Sacks [et al.] // J Reprod Immunol. - 2003. -Vol.59.-P. 153-160.

C 105 /

202. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions / F. Sallusto, D. Lenig, R. Forster [et al.] // Nature. - 1999. - Vol.401. -P.708-712.

203. Unsoeld, H. Complex Memory T-Cell Phenotypes Revealed by Coexpression of CD62L and CCR7 / H. Unsoeld, H. Pircher // J. Virol. - 2005. -Vol.79.-P.4510-4513.

204. Use it or lose it: establishment and persistence of T cell memory / K. Kedzierska, S.A. Valkenburg, P.C. Doherty [et al.] // Front Immunol. - 2012 - Nov -Vol.3-P.357.

205. van Lier, R.A. Human CD8(+) T cell differentiation in response to viruses. / R.A. van Lier, I.J. ten Berge, L.E.Gamadia // Nat Rev Immunol. - 2003. - Vol.3. -P.931-939.

206. Velzing-Aarts, F.V. High serum interleukin-8 levels in Afro-Caribbean women with preeclampsia: relationships with tumor necrosis factor-alpha, duffy negative phenotype and von Willebrand factor / F.V. Velzing-Aarts, F.A. Muskiet, F.P. van der Dijs // Am J Reprod Immunol. - 2002. - Vol.48. - P.319-322.

207. Xia, Y. Pregnancy-related pruritic ra / Y. Xia, D.W. Bray // Am Fam Physician. -2007. - Oct 1. - Vol.76(7). - P. 1019-1020.

208. Xia, Y. Receptor-activatiing autoantibodies and disease: preeclampsia and beyond / Y. Xia, R.E. Kellems // Expert. Rev. Clin. Immunol. - 2011. - Vol.7(5). -P.659-674.

209. Zanetti M, Schoenberger SP. Memory T Cells / M. Zanetti, S.P. Schoenberger // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2010. - p.684.

210. Zhang, N. CD8(+) T cells: foot soldiers of the immune system / N. Zhang, M.J.Bevan // Immunity. - 2011. - Aug. - Vol.35(2). - P.161-168.

211. Zhou, L.L. The expression of apoptosis related genes Bcl-2 and Bax protein in dysfunctional uterine bleeding / L.L. Zhou, L. Wang, L.N. Yang // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi - 2008. - Dec. - Vol.22(6). - P.455^157.