Дизайн хиральных дериватизирующих реагентов для определения абсолютной конфигурации органических соединений методом ЯМР тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Латыпов, Шамиль Камильевич

• Латыпов, Шамиль Камильевич
• доктор химических наук
• 1999

Оглавление диссертации доктор химических наук Латыпов, Шамиль Камильевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ПРИЛОЖЕНИЯ ЯМР К ОПРЕДЕЛЕНИЮ

АБСОЛЮТНОЙ КОНФИГУРАЦИИ ХИРАЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ 13 1Л. Литературный обзор

1.2. Теоретические основы ЯМР подхода определения абсолютной конфигурации хиральных молекул

1.2.1. Необходимые и достаточные условия применимости ЯМР для анализа хиральных молекул

1.2.2. Корреляция ЯМР параметров субстрата с его абсолютной конфигурацией

1.2.3. Корреляция ЯМР параметров хиральных дериватизирующих реагентов (ХДР) с абсолютной конфигурацией субстрата

1.2.4. Некоторые сведения о конформационных характеристиках сложных эфиров и амидов

1.2.5. Анизотропные эффекты ароматических систем как индикатор тонкой пространственной структуры

ГЛАВА 2. АНАЛИЗ ВТОРИЧНЫХ СПИРТОВ МЕТОДОМ ЯМР

2.1. Использование арилметоксиуксусных кислот (aryl-methoxy-acetic acids, АМАА) в качестве ХДР. Проблемы надежности и эффективности этих реагентов

2.1.1. Конформационная структура и внутримолекулярная динамика эфиров АМАА

2.1.2. Рациональный дизайн ХДР на основе арилметоксиуксусных кислот

2.1.3. Использование анизотропных групп с тройными связями

2.2. Реагент Мошера (а-метокситрифторметилфенилуксусная кислота, а-methoxy trifluor phenyl acid, МТРА) как ХДР в анализе спиртов

2.2.1. Конформационный анализ эфиров МТРА

2.2.2. Корреляция ЯМР параметров и абсолютной конфигурации в эфирах МТРА

2.2.3. Ограничения и перспективы применения реагента Мошера для анализа вторичных спиртов 108 2.3. Однореагентный ЯМР метод определения абсолютной конфигурации

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ПЕРВИЧНЫХ АМИНОВ МЕТОДОМ ЯМР

3.1. О-Метил м и ндал ьная кислота (methoxy phenyl aceticacid, MP А) - надежный реагент для анализа первичных аминов

3.1.1. Конформационный анализ амидов АМАА

3.1.2. Модель для определения абсолютной конфигурации а-хиральных первичных аминов методом !Н ЯМР

3.2. МТРА как ХДР для анализа первичных аминов. Возможности и ограничения использования МТРА в качестве реагента для определения абсолютной конфигурации аминов методом ЯМР

3.2.1. Конформационный анализ амидов МТРА

3.2.2. Корреляция ЯМР параметров и абсолютной конфигурации в амидах МТРА

ГЛАВА 4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АБСОЛЮТНОЙ КОНФИГУРАЦИИ ПЕРВИЧНЫХ СПИРТОВ МЕТОДОМ ЯМР

4.1. Конформационный анализ эфиров первичных спиртов 9-AM А

4.2. Модель для определения абсолютной конфигурации первичных спиртов

4.3. Возможности и ограничения

ГЛАВА 5. АНАЛИЗ МЕТОДОМ ЯМР КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ХИРАЛЬНЫМ УГЛЕРОДОМ В а-ПОЛОЖЕНИИ

5.1. Конформационный анализ эфиров а-замещенных карбоновых кислот

5.2. Определение абсолютной конфигурации а-хиральных карбоновых кислот методом ЯМР

5.3. Возможности и ограничения использования ароматических аминов в качестве ХДР для определения абсолютной конфигурации а-замещенных кислот методом ЯМР

5.4. Конформации эфиров О-арилмолочных кислот и использование этой кислоты в качестве ХДР для определения абсолютной конфигурации вторичных спиртов

5.5. Термодинамические и геометрические факторы, определяющие эффективность ХДР для анализа хиральных кислот

ГЛАВА 6. ПРИМЕНЕНИЕ РЕАГЕНТОВ С ОСЬЮ ХИРАЛЬНОСТИ ПРИ АНАЛИЗЕ СПИРТОВ И АМИНОВ

6.1. Конформационный анализ эфиров и амидов 2-(2'-метокси-Г-нафтил)-3,5-дихлорбензойной (2-(2'-methoxy-r-naphthyl)-3,5-dichlorbenzoic acid, MNCB) и 2' -метокси-1,1 '-бинафтил-2-карбоновой (2' -methoxy-1,1 '-binaphthyl-2-carboxy- lie acid, MBNC) кислот

6.2. Перспективы дизайна более эффективных реагентов

ГЛАВА 7. ЯМР ХДР В ОПРЕДЕЛЕНИИ АБСОЛЮТНОЙ КОНФИГУРАЦИИ ВТОРИЧНЫХ СПИРТОВ

7.1. Определение абсолютной конфигурации по данным ЯМР спектров групп, расположенных непосредственно у хирального центра реагента (МРА, МТРА)

7.1.1. Анизотропные эффекты карбонильной связи

7.1.2. Стереонежесткая модель для определения конфигурации вторичных спиртов

7.1.3. Факторы контролирующие чувствительность метода

7.1.4. Эфиры Мошера

7.2. Применение 1-хлорметил-5(7?)-метил-2-пирролидинона в качестве ХДР для определения абсолютной конфигурации вторичных спиртов

7.2.1. Конформационный анализ аддуктов 1-хлорметил-5(11)-метил-2-пирролидинона

7.2.2. Корреляция химических сдвигов NCH20 протонов производных 1-хлорметил-5(7?)-метил-2-пирролидинонов с абсолютной конфигурацией вторичного спирта

РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дизайн хиральных дериватизирующих реагентов для определения абсолютной конфигурации органических соединений методом ЯМР»

Разработка новых биологически активных препаратов, широкое внедрение методов асимметрического синтеза и взрыв интереса к молекулярной биологии, ставшей теоретической основой изучения механизма действия физиологически активных веществ, требуют простых и надежных способов определения молекулярной структуры, в том числе абсолютной конфигурации [1-4].

Существует несколько физических методов, которые могут быть использованы для определения энантиомерной чистоты и абсолютной конфигурации [5-6]: хирооп-тические методы - круговой дихроизм (КД, CD), высокоэффективная жидкостная хромотография - (ВЭЖХ, HPLC), рентгеноструктурный анализ (РСА, X-Ray), ядерный магнитный резонанс (ЯМР, NMR). В этом ряду метод, основанный на превращении энантиомеров в диастереомеры (или диастереомерные комплексы) путем использования хиральных дериватизирущих реагентов (ХДР) и анализе их ЯМР параметров [710], является одним из наиболее привлекательных.

Поэтому со времени первых работ Мошера (1973 г) [11] постоянно ведутся интенсивные поиски ХДР и корреляционных моделей для определения абсолютной конфигурации органических соединений методом ЯМР. Повышенный интерес к исследованиям в этой области наблюдается, особенно в последние годы, в ряде лабораторий США, Японии, Италии и Испании (см. Табл. 1).

До наших работ разработка реагентов и модели для определения абсолютной конфигурации сводилась к перебору хиральных соединений, ведущих к дифференциации их производных в ЯМР спектре, и к эмпирическому поиску корреляций между ЯМР параметрами и абсолютной стереохимией, что в нескольких случаях было сформулировано в виде соответствующих эмпирических правил и моделей.

Однако, несмотря на значительные усилия и многочисленность публикаций, посвященных данной проблеме, из-за отсутствия теоретической базы метода и противоречивости результатов при использовании некоторых реагентов [12-16], предсказательная сила метода всегда находилась под сомнением. Поэтому подход не получил широкого распространения для определения абсолютной конфигурации веществ и в основополагающих случаях предпочтение отдается другим методам, несмотря на их трудоемкость и дороговизну.

Таблица 1. Группы, активно работающие над разработкой ХДР для анализа хираль-ных молекул методом ЯМР.

Группа Объекты Научный центр Год публикации

H.S. Mosher вторичные спирты, California, USA 1969, 1973

T.Kusumi вторичные спирты, амины, а-карбоновые кислоты Tokushina, Japan 1991, 1992,1994, 1995, 1996,1997,

В.М Trost вторичные спирты, амины California, USA 1986,1994

P.Bravo вторичные спирты Milano, Italy 1988,1994

S. Hani ni an вторичные спирты Grenoble, France 1995,1997

Т. Oshikawa вторичные спирты, амины Hamamatsu, Japan 1995

D. Parker вторичные спирты Durham, GB 1983,1994

Yo. Takeuchi вторичные спирты Tokyo, Japan 1991

W.H. Pirkle вторичные спирты Illinois, USA 1980,1981, 1996

A. Heumann вторичные спирты Marseille, France 1993,1995

J.T. Vazquez вторичные спирты Tenerife, Spain 1994

A. Alexakis вторичные спирты Paris, France 1990,1992

R.E. Doolittle вторичные спирты Florida, USA 1984

B.L. Feringa вторичные спирты Groningen, The Netherlands 1994

C. Agami альдегиды Paris, France 1986

T.R. Hoye вторичные амины, а-карбоновые кислоты Minnesota, USA 1992,1996,1998

С. Najera амины Zaragoza, Spain 1996

Yu. Fukushi вторичные спирты, а-карбоновые кислоты Sapporo, Japan 1994, 1994,1994, 1996

E. Tyrrell а-карбоновые кислоты Surrey, GB 1996

G.Resnati вторичные спирты Milano, Italy 1998

Все это обуславливает необходимость установления причин имеющихся противоречий, путей их разрешения, определения границ применимости данного подхода и установления принципов рационального дизайна реагентов. Это невозможно без выработки теоретических положений, лежащих в основе метода, и их экспериментальной проверки, и, соответственно, невозможно внедрение в жизнь богатого потенциала данного метода, что и определяет актуальность поставленной задачи.

Целью настоящей работы является разработка теоретических основ метода определения абсолютной конфигурации по данным спектроскопии ЯМР, принципов дизайна хиральных дериватизирующих реагентов и создание на этой базе новых, реагентов, которые можно было бы использовать для анализа нескольких классов соединений.

Научная новизна

- Впервые сформулированы основные принципы ЯМР-подхода определения абсолютной конфигурации хиральных молекул, показаны границы его применимости, даны рекомендации для рационального дизайна новых реагентов, продемонстрированы основные факторы, определяющие их надежность и эффективность, и показаны пути распространения использования метода спектроскопии ЯМР на новые классы хиральных систем. Впервые предложена методология рационального дизайна ХДР. Ее работоспособность продемонстрирована при разработке новых, универсальных реагентов для анализа нескольких классов хиральных соединений.

- Впервые с использованием экспериментальных (\DI2D ЯМР, ДЯМР) и теоретических (ММ, полу- и неэмпирические квантово-химические расчеты) методов, проведен систематический конформационный анализ ряда эфиров а-замещенных карбо-новых кислот вторичных спиртов (К1К2Н-С(=0)-0-С'НЕ1Ь2), Ы-амидов а-замещенных карбоновых кислот первичных аминов (К1Я2Н-С(=0)-№1-С'НЕ1Ь2), эфиров 9-АМА первичных Р-хиральных спиртов (9-АпШгу1Н0Ме-С(=0)-0-СН'2-С'НЕ1Е2), эфиров и амидов МТРА, эфиров и амидов М1ЧСВ (МВ1ЧС), и аддуктов 1-хлорметил-5(7?)-метил-2-пирролидинона в растворах. Установлены основные факторы, влияющие на термодинамические параметры конформационного равновесия рассмотренных систем.

- На основе результатов конформационного анализа перечисленных систем с использованием теоретических принципов, лежащих в основе ЯМР подхода для определения абсолютной конфигурации хиральных молекул с применением ХДР, предложены универсальные корреляционные модели для определения абсолютной конфигурации первичных и вторичных спиртов, первичных аминов, а-замещенных карбоновых кислот и показана возможность использования ряда хиральных соединений благодаря центру и/или оси хиральности) в качестве ХДР при использовании рассматриваемого ЯМР подхода. Целенаправленно разработаны новые, значительно более эффективные реагенты и показано, что при исследовании некоторых классов хи-ральных соединений эффективность метода существенно увеличивается при проведении ЯМР экспериментов при низких температурах или при использовании неполярных растворителей.

- На основе анализа конформационных характеристик сложных эфиров уксусных кислот впервые предложена новая ЯМР методика анализа абсолютной конфигурации вторичных спиртов посредством синтеза и анализа ЯМР спектра только одного из диастереомеров.

- На основании полученных нами конформационных характеристик эфиров и амидов МТРА в растворах и разработанных теоретических основ ЯМР подхода при определении абсолютной конфигурации хиральных молекул показаны возможности и ограничения этого широко используемого реагента. Установлено, что этот реагент является надежным для определения абсолютной конфигурации первичных аминов, однако при его применение для анализа вторичных спиртов существует риск ошибочного заключения.

- Предложена оригинальная модель для определения абсолютной конфигурации вторичных спиртов по химическим сдвигам групп хирального реагента. Показано, что первоначальная модель Мошера для определения абсолютной конфигурации вторичных спиртов по химическим сдвигам 19Б ЯМР при использовании МТРА в качестве ХДР является некорректной. Впервые предложена модель для определения абсолютной конфигурации вторичных спиртов методом ЯМР при использовании 1-хлорметил-5(/?)-метил-2-пирролидинона в качестве реагента.

Практическая значимость. Основным результатом, имеющим практическое значение для широкого круга химиков и биохимиков является то, что создан надежный теоретический фундамент ЯМР-метода определения абсолютной конфигурации хиральных молекул. Благодаря этому разработка реагентов с уровня эмпирического поиска переходит на качественно новый уровень рационального дизайна.

На основе предложенной методологии разработаны и синтезированы новые реагенты, позволяющие при помощи метода ЯМР однозначно определять абсолютную конфигурацию целого ряда практически важных классов соединений.

Разработанный однореагентный метод анализа вторичных спиртов является исключительно полезным при работе с природными соединениями, которые экстрагируются только в очень малых количествах.

Результаты конформационного анализа изученных соединений являются ценными при разработке путей стереоселективного синтеза ряда веществ и прогнозировании структуры молекул сложных органических соединений.

Методические решения и приемы, использованные при конформационном анализе исследованных систем, могут быть с успехом применены при изучении пространственного строения разнообразных органических, элементорганических и природных соединений, имеющих в том числе и прикладное значение.

Полученные результаты по оценке эффектов экранирования открывают новые перспективы использования этих эффектов в тонком структурном анализе.

Материалы диссертации были использованы в лекциях по специальному курсу "Применение спектроскопии ЯМР и расчетных методов в структурном и конформационном анализе", прочитанных автором для аспирантов на химическом и фармацевтическом факультетах университета г. Сантьяго де Компостела (Испания). Кроме того, полученные результаты могут быть использованы в лекциях по курсам "Физические методы исследования органических и элементорганических соединений", "Конформационный анализ углеводородов и их производных", читаемых в университетах и ВУЗах России.

Совокупность полученных в диссертационной работе результатов, и сделанных выводов и заключений может быть классифицирована как новое перспективное научное направление в физической и органической химии: а именно, рациональный дизайн хиральных дериватизирующих реагентов для определения абсолютной конфигурации методом ЯМР.

Работа выполнена в рамках координационной программы АН РАН "Теория химического строения, реакционная способность и кинетика" по темам "Стереохимия молекул и механизмы взаимодействия органических соединений и комплексов" (№ гос. регистрации 0186.0 074152), "Исследование электронной и пространственной структуры органических и элементорганических соединений физическими методами, подпункт 2.1.1.1." (№ гос. регистрации 81020646), а также в рамках раздела "Изучение электрических свойств и конформаций молекул", тема "Теоретическое и экспериментальное исследование пространственной структуры молекул" (№ гос. регистрации 76039275).

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Всесоюзной конференции "Достижения ЯМР в структурном анализе", 1990, Казань (СССР); Seventh Fechem Conference on "Heterocycles in Bio-Organic Chemistry", 1993, Santiago de Compostela (Spain); XIX-th IUP AC Symposium on the Chemistry of Natural Products, 1994, Karachi (Pakistan); II Всероссийской конференции "Современные методы ЯМР в исследовании структуры", Апрель 5-7 1995, Казань (Россия); on National Meeting of American Chemical Society, April 15 1997, San-Francisco (USA); Итоговой научной конференции КНЦ РАН, 1998; 8th Meeting on Sterochemistry, April, 1998, Prague, Czech Republic; EENC 98, May, 1998, Ljubljana, Slovenia; Итоговой научной конференции КНЦ РАН, 1999; Всероссийской конференция «Структура и динамика молекулярных систем», Й-Ола-Казань-Москва. 1999.

Публикации. По теме диссертации имеется 25 публикации в отечественной и зарубежной печати.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 338 страницах машинописного текста, включает 32 таблиц, 131 рисунка и список литературы из 294 наименований. Работа состоит из введения, семи глав, выводов, экспериментальной части, списка цитируемой литературы и Приложения. В первой главе, рассматриваются основные принципы применения ЯМР при определении абсолютной конфигурации хи-ральных молекул. В последующих главах диссертации рассматриваются применения сформулированных в первой главе правил к конкретным классам хиральных соединений (вторичные спирты, первичные амины, первичные спирты, а-замещенные карбо-новые кислоты), а также применение реагентов с осью хиральности. В последней главе рассмотрен метод, основанный на анализе ЯМР параметров реагента.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Латыпов, Шамиль Камильевич

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработан надежный теоретический фундамент определения абсолютной конфигурации хиральных молекул методом ЯМР и дизайна хиральных дериватизирующих реагентов (ХДР). Строго показаны основные факторы, определяющие надежность этого подхода и границы его применимости. Сформулированы принципы рационального дизайна ХДР.

2. Впервые с применением экспериментальных (Ш/2Б ЯМР, ДЯМР) и теоретических (ММ, полу- и неэмпирические квантово-химические расчеты) методов проведен систематический конформационный анализ ряда сложных эфиров и амидов в растворах и установлены основные закономерности их пространственного строения.

3. а). Установлено, что сложные эфиры АМАА [АгДМеОС-С^-О-С'НЕ^] в растворах находятся в равновесии двух основных конформеров, заселенности которых практически не зависят от природы вторичного спирта, но существенно зависят от природы ар ильной группы в кислотном фрагменте. В доминирующей форме связи Са-ОМе и С=0 син-перипланарны, в то время как в минорной они анти-клинальны. Увеличение объема ароматической группы в хиральном центре кислоты приводит к возрастанию заселенности син-перипланарной конформации. б). Показано наличие прямого соответствия между ЯМР химическими сдвигами протонов спиртового фрагмента эфиров АМАА и абсолютными конфигурациями исходных АМАА и вторичного спирта. Как результат, абсолютная конфигурация любых вторичных спиртов может быть однозначно определена методом ЯМР с применением АМАА в качестве ХДР и использованием корреляционной модели, основанной на структуре доминирующего конформера. в). Разработаны и экспериментально апробированы новые эффективные реагенты на основе АМАА. Замена фенильного радикала в хиральном центре АМАА на 1-нафтильный или 9-антрильный в несколько раз увеличивает ЯМР пп дифференциацию диастереомеров (Д5 ) по сравнению с той, что достигается при применении широко используемой в качестве реагента а-метилминдальной кислоты. Эффективность метода существенно увеличивается также при проведении ЯМР экспериментов при низкой температуре. г) Показано, что при использовании наиболее часто применяемого на практике реагента а-метокситрифторметилфенилуксусной кислоты для анализа вторичных спиртов существует риск ошибочного приписания конфигурации и поэтому его применение нецелесообразно. д) Впервые показано, что абсолютная конфигурация вторичных спиртов может быть определена путем синтеза и анализа ЯМР спектра только одного из диастереомеров (эфира (/?)- или (5)-МРА) путем сравнения *Н ЯМР спектров при двух температурах.

4. а). Установлено, что амиды АМАА [АгНМе0С-С(=0)-КН-С'НЬ1Ь2] в растворе в основном существуют в виде двух конформеров. В доминирующей форме группы Са-ОМе и С=0 анти-клиналъны. Ее заселенность мало зависит от природы первичного амина, но заметно изменяется при смене растворителя. б). Показано, что существует универсальная связь между химическими сдвигами протонов аминного фрагмента амида МРА и конфигурациями исходных МРА и первичного амина. Абсолютная конфигурация любых первичных аминов может быть однозначно установлена методом ЯМР с применением МРА в качестве ХДР и использованием корреляционной модели, построенной на структуре доминирующего конформера. Эффективность метода также увеличивается при проведении ЯМР экспериментов в неполярных растворителях. в). Установлено, что в растворах амиды МТРА имеют заметную предпочтительность одной экранирующей формы, заселенность которой практически не зависит от природы исследуемого хирального амина. Показано, что упрощенная модель Мошера при использовании МТРА в качестве реагента может использоваться для определения абсолютной конфигурации первичных аминов.

5. а). Найдено, что эфиры 9-АМА [9-антрил,Н,Ме0С-С(0)-0-Са'Н2Ср'НЕ1Е2] стерически неперегруженных у хирального центра р-хиральных первичных спиртов в растворах находятся в конформационном равновесии с доминированием ротамера, где связи Са-ОМе и Ср'-Н приблизительно син-перипланарны. б). Продемонстрировано, что абсолютная конфигурация (3-хиральных первичных спиртов может быть определена при помощи 'Н ЯМР спектроскопии эфиров (/?)- и (^-9-АМА этих спиртов с использованием модели, основанной на структуре доминирующего конформера.

6. а). Установлено, что доминирующей конформацией сложных эфиров а-замещенных карбоновых кислот [Ь1Ь2СН-С(0)-0-С'НЯ1К2] в растворах является форма с анти ориентацией протона при Са по отношению к связям С=0 и С'-Н и ее заселенность мало зависит от природы спиртового фрагмента. б). Показано, что абсолютная конфигурация любых а-замещенных карбоновых кислот может быть определена методом !Н ЯМР при применении вторичных хиральных ароматических спиртов в качестве ХДР и использовании корреляционной модели, основанной на структуре доминирующего конформера. в). Доказано, что практически любой хиральный вторичный ароматический спирт известной конфигурации можно использовать в качестве ХДР для анализа а-хиральных карбоновых кислот методом !Н ЯМР.

7. Установлено, что сложные эфиры и амиды, полученные из реагентов, оптически активных благодаря наличию оси хиральности (М]ЧСВ (МВ1ЧС), в растворах находятся в равновесии двух форм, образующихся при вращении вокруг АггС(=0) связи с близкой заселенностью. Данные реагенты и упрощенная модель являются универсальными для определения абсолютной конфигурации вторичных спиртов и первичных аминов методом ЯМР.

8. Впервые разработана стереонежесткая модель для определения абсолютной конфигурации вторичных спиртов по химическим сдвигам групп, непосредственно связанных с хиральным центром реагента. а). Установлено, что существует однозначная связь между относительными химическими сдвигами СаН протонов эфиров (К)- и МРА и различием в разностях энергий двух основных конформеров в этих диастереомерах. Показано, что абсолютная конфигурация вторичных спиртов может быть установлена по химическим сдвигам СаН протонов их производных (К)- и (5") МРА. б). Единственная используемая до сих пор модель Мошера для определения абсолютной конфигурации вторичных спиртов по химическим сдвигам ЯМР при использовании МТРА в качестве ХДР не является корректной.

227 в). Установлено, что диастереомерные продукты реакций 1 -хлорметил-5(/?)-метил-2-пирролидинона со вторичными спиртами в растворах находятся в равновесии двух конформеров и g-) приблизительно симметричных по отношению к плоскости цикла. г). Впервые предложена модель для определения абсолютной конфигурации вторичных спиртов методом ЯМР при использовании в качестве реагента 1-хлорметил-5(7?)-метил-2-пирролидинона.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Н и 13С ЯМР Спектроскопия: спектры записаны в растворах CS2/CD2CI2 (4:1), CDCI3 или (CD3)2CO 2-3 мг на 0.5 мл) на Bruker АМХ 500, АМХ 300 и WM 250 ЯМР спектрометрах. Химические сдвиги (м.д.) приведены относительно ТМС (0 м.д.). Одно- и Двумерные ЯМР спектры сняты используя стандартные импульсные последовательности. 2D гомо - (COSY) и гетероядерные (HMQC) корреляционные эксперименты проведены используя методику импульсных градиентов поля [270-280]. Преобразование с использованием функции сдвинутой синусоиды и коррекция базовой линии использовалась при обработке 2D спектров (Примеры спектров приведены в приложении).

1Д ЯМР спектры. Объем 32 К, длительность импульса 2.8 fis (30°), 16 сканов. 1D 13с ЯМР спектры. Объем 64 К, длительность импульса 3.5 (is (30°), 1024 сканов. ID 13с DEPT спектры. Объем 64 К, длительность импульса 10.5 ps (90°), 128 сканов.

2D COSY спектры. Последовательность: Dl-90-tl- G1-90-G2-AQ; время повторения Dl=l с, 90° импульс 8.5 рс, соотношение градиентов 1:1.

2D TOCSY спектры. Время повторения Dl=2 с; время смешивания 41.3 ms; 90° импульс 8.5 fis; TPPI-mode, NS=64.

2D NOESY спектры. Последовательность: Dl-90-tl-90-Tmix-90-t2; время повторения D 1=0.5 s; время смешивания (xmix) 0.5 s; 90° импульс 8.5 jis; TPPI-mode, NS=64. 2D ROES Y спектры. Последовательность:

2D Proton-detected heteronuclear multiple quantum correlation (HMQC).

Последовательность: D190(1H)-D2-90(13C)-ti/2-Gl-180(1H)-G2-ti/2-90(l3C)-G3-D2-AQ (GARP(13C)), время повторения Dl=2s; D2=3.45 ms; 90° импульс (1Н) 8.5 fis; 90° импульс (^3С) 10.5 ¡us, соотношение градиентов 5:3:4.

2D Proton-detected heteronuclear multiple bond correlation (HMBC).

Последовательность: D190(1H)-D2-90(13C)-ti/2-180(lH)-ti/2-90(13C)-D2-AQ, время повторения Dl=2s; D2=23.45 ms; 90° импульс (^Н) 8.5 |is; 90° импульс (13C) 10.5 ps.

ДЯМР эксперименты. Стандартный блок (калиброванный метанолом в качестве стандарта) использовался для контроля температуры датчика. Образцы выдерживались в течение 15 мин при каждой температуре. Для контроля обратимости процессов в образце 'Н ЯМР спектры повторно снимались при комнатной температуре сразу после низкотемпературных экспериментов.

Анализ полной формы линии (температурные интервалы приведены в тексте) сигналов уширенных из-за процессов химического обмена проводился при помощи программы DNMR5 [185-186] (Fortran 77) на компьютере Aspect 3000. Полученные константы скорости использовались для расчета активационных параметров по уравнению Эйринга.

Расчеты Эффектов Экранирования выполнены на компьютере SGI используя программу Shield написанную на языке Fortran 77. Расчеты основаны на полуклассической модели Бовей и Джонсон [155-157]. Корректировка на вклады от локальных анизотропных эффектов не проводилась [158-159]. Интервал между тт-кольцевыми токами 1.39 Á [156, 160].

Расчетные методы. Расчеты методом Молекулярной Механики (используя Cvff [173], pcff91 [227] и Amber [246] силовые поля) и полуэмпирические расчеты методами AMI [281] и РМЗ [282-283] выполнены используя пакет программ Insight II на компьютере Silicon Graphics Iris (SGI) [284]. Начальные геометрии получены при помощи подпрограммы Builder пакета Insight II; 3D координаты рассчитаны исходя из длин связей, валентных и двугранных углов при помощи программы DG-II [285]. Поиск возможных конформаций для каждого соединения проведен оптимизацией методом ММ для ключевых связей стерически допустимых конформаций и/или при помощи высокотемпературной Молекулярной Динамики при температурах 300, 600 и 900 К. Некоторые из конформеров были выявлены при помощи мягкой Молекулярной Динамики (Т= 50 К). ММ и МД расчеты проведены для вакуума или для s = 8. Анализ путей конформационных переходов, идентификация основных конформеров и расчеты энергетического барьера перехода между конформерами проведен при помощи ММ расчетов с использованием дополнительного члена в форме k(l+cos(n0-9o)). Энергии конформеров минимизировались в Декартовых координатах при помощи Блок-диагонального метода оптимизации Ньютона-Рафсона; поиск минимума велся до среднеквадратичного отклонения градиента энергии < 0.001 ккал/моль À. В дальнейшем энергии основных состояний рассчитывались в рамках AMI (РМЗ) методов при использовании программы МОРАС 6.0. Для всех соединений проводилась полная оптимизация геометрии используя Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno (BFGS) метод. Кроме того, в расчетах были использованы опции PRECISE и ММОК [280-281]. То, что полученные в процессе оптимизации структуры соответствуют энергетическому минимуму было подтверждено путем расчета полной матрицы гессиана с последующей диагонализацией и проверкой отсутствия отрицательных значений [286].

Неэмпирические ab initio расчеты (на уровне ограниченного Хартри-Фока) выполнены при использовании программы GAUSSIAN 92/94 [287]. Во время ab initio расчетов оптимизация координат проведена по алгоритму Вегпу и сходимость тестировалась по критерию максимума силовых компонент, среднеквадратичного отклонения сил, максимальности пошаговой компоненты и среднеквадратичного шага. Условия симметрии не использовались.

Расчеты методом ММ используя ММХ [247] силовые поля проведены при помощи программы PCmodel на компьютере MacPower.

Основная часть соединений для данного исследования была синтезирована сотрудниками лаборатории природных соединений Проф. Рикардо Ригуэра (Ricardo Riguera), Химический факультет Университета Сантьяго де Компостела, Испания. В частности, АМАА, эфиры вторичных спиртов АМАА, амиды АМАА, эфиры вторичных спиртов МТРА и амиды МТРА приготовлены доктором Хосе Мануэлем Секо (Dr. Jose Manuel Seco), эфиры первичных спиртов 9-АМА и различные сложные эфиры вторичных арил спиртов со множеством а-замещенных карбоновых кислот синтезированы аспиранткой Марией Хосе Феррейро (Maria Jose Ferreiro). Реагенты с тройными связями и их производные приготовлены аспирантом Элиасом Кесадо (Elias Cesado).

Реагенты с осью хиральности и их производные синтезированы в лаборатории прикладных биотехнологий проф. Сатоши Тахара (Prof. Satoshi Tahara) доктором Фукуши (Dr. Yukiharu Fukushi), факультета сельского хозяйства университета

Хокайдо, Япония (Department of Applied Bi OSCICÎICC, Faculty of Agriculture, Hokkaido University, Kita-ku, Sapporo 060, Japan).

1-Хлор-Метил-5 R- Mетил-2-пирроji идино! i и спиртовые аддукты получены в лаборатории Майкла Смита (Michel В. Smith) доктором Ю. Поливкова (J. Polivkova), химический факультет университета Коннектикута, США (Connecticut University, USA).

Детали синтеза

Эфиры 6-11 приготовлены обработкой спирта с соответствующей кислотой в присутствии DCC и DMAP (catalytic) [44]. Далее очищалось-разделялось при помощи HPLC (7.8 mm х 30 mm, p-Porasil, hexane-ethyl acetate, 96-4, 1.2 mL/min). Рацемические гидроксинафтил уксусные кислоты были получены кислотным гидролизом из диангидринов (метод 1) [288] или из триметилсилилцианогидринов (метод 2) [289] соответствующих ар ил альдегидов.

Рацемическая гидроксиантрил уксусная кислота была получена восстановлением этилового эфира 9-антрилглиоксалата с NaBH4.

Во всех случаях О-метиларилуксусные кислоты были получены основным гидролизом продуктов, получаемых обработкой их метиловых эфиров с метил йодидом. Оптически чистые арилметилоксиуксусные кислоты были выделены из рацематов с помощью HPLC с использованием хиральной колонки (6мм*30мм, MW 31, модифицированная целюлоза). Для каждой энантиомерной пары время удерживания R энантиомера меньше, чем его антипода. Абсолютная конфигурация для всех арилметокси уксусных кислот определена с использованием метода кругового дихроизма.

Все кислоты с R конфигурацией показывают отрицательное значение оптического вращения ([а]п) с отрицательным эффектом Коттона. Все кислоты с S конфигурацией, наоборот, имеют противоположные значения эффекта Коттона.

Диастереомерные эфиры 24-73 получены из соответствующих арилметоксиуксусных кислот и спиртов с использованием DCC-DMAP. После удаления дициклогексилмочевины фильтрованием, эфиры очищались флеш-хромотографией на силикагеле элюированием дихлорэтаном. Дальнейшее очищение проводилось с помощью HPLC (f>Porasil, 3mm х 250mm или Spherisorb S5W 5 ¡тм, гексан этил ацетат).

Реагенты с тройными связями

В раствор реактива Гриньяра, приготовленный из 0.12 моля ацетилбромида, прибавляют по каплям при перемешивании 0.08 моля карбонильного соединения, растворенного в равном объеме абсолютного эфира. По окончании добавления реакционную смесь нагревают при перемешивании еще 1 ч на водяной бане, охлаждают, добавляя 15 г раздробленного льда, а затем приливают насыщенный раствор хлорида аммония (1:1) в количестве, необходимым для полного растворения осадка. Эфирный слой отделяют, а водный дважды экстрагируют эфиром (2 х 20 мл). Эфирные слои объединяют, промывают насыщенным раствором бисильфита, раствором бикарбоната и небольшим объемом воды. После сушки сульфатом натрия отгоняют эфир, а остаток фракционируют или перекристализовывают. Получают метановый эфир 2-гидрокси-2-фенил-бутиновой кислоты, который после обработки эквивалентным количеством диазометана и после кислотного гидролиза образующегося эфира обычным образом дает желаемый продукт [290].

Эфиры МТРА

Диастереомерные эфиры получены из а-трифтор-метил-фенил-уксусной кислоты или этэрификацией со спиртом или амиджированием с амином с использованием DCC-DMAP (эфиры) [44]. После удаления дициклогексилмочевины эфиры очищались флеш-хромотографией на силикагеле элюированием дихлорметаном. Дальнейшая очистка проведена с использованием HPLC (p-Porasil, Змм х 250мм, гексан-этил ацетон).

Амиды АМАА

Диастереомерные амиды получены амидированием О-метил миндальной, а-метокси-а-(1-нафтил)-уксусной и а-метокси-а-(9-антрил)-уксусной кислот со свободным амином или аммонийными солями с использованием DCC (свободный амин) или DCC и DMAP (амонийная соль) [291-292]. После удаления дициклогексилмочевины амиды очищались флеш-хромотографией на силикагеле элюированием дихлорметаном.

Амиды МТРА

Диастереомерные амиды получены амидированием (R)- и (S)- а-трифтор-метил-фенил-уксусной кислоты со свободным амином с использованием DCC [291-292]. После удаления дициклогексилмочевины эфир или амид очищался флеш-хромотографией на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюрита. Дальнейшая очистка выполнялась с использованием HPLC (p-Porasil, Змм х 250мм, гексан-этил ацетат).

Первичные спирты и их производные

Получение диастереомерных эфиров 111-132 из соответствующих первичных спиртов и (Я/З^-антрилметоксикислот (9-АМА) проводилось с использованием DCC и DMAP [44]. Окончательная очистка была достигнута с использованием HPLC (р-Porasil, Змм х 250мм или Spherisorb S5W 5мм, гексан-этил ацетат). N-BOC-амино спирты были получены из соответствующих защищенных ВОС-аминокислот восстановлением ВН3-в THF при 0 С [293]. Во всех случаях конфигурация сохраняется.

Карбоновые кислоты и их прозводные

234

Получение диастереомерных эфиров/амидов из соответствующих спиртов/амидов и из МВ1ЧС/М]\СВ проводилось с использованием ЭСС и 4-пирролидинопиридина. Подробности эксперимента в ссылке [294].

1-Хлор-Метил-5 К-Метил-2-пирролидинон (1-СЬ1оготе1Ьу1-5К-теШу1-2-руггоИсНпопе, 186) и спиртовые аддукты 187-193 получены по методу [52].

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Латыпов, Шамиль Камильевич, 1999 год

1. Ward D.J. Peptide pharmaceuticals. Approaches to the design of novel drugs .// Open University Press. - Buckingham. - 1991.

2. Silveman R.B. The organic chemistry of drug design and drug action // Acad. Press. Inc. San Diego. - California. - 1992.

3. Perun Th.J., Propst C.L. Computer-Aided Drug design. Methods and applications // Marcel Dekker. Inc. NY. - 1989

4. Голиков C.H., Кузнецов С.Г., Зацепин Э.П. Стереоспецифичность действия лекарственных веществ // Медицина, JI. 1973.

5. Eliel E.L.; Wilen S.H.; Mander, L.N. Stereochemistry of Organic Compounds // Wiley-Interscience. 1994.

6. Потапов B.M. Стереохимия. Химия. M.: Мир, 1976.

7. Raban М., Mislow К. Stereoisomeric relations of groups in molecules. // Top. Stereochemistry. 1967. - 1. - P. 1-38.

8. Raban M., Mislow K. The determination of optical purity by NMR Spectroscopy // Tetrahedron Letters. 1965. - N. 48. - P. 4249-4253.

9. Takeuchi Y., Marchand A.P., Applications of NMR Spectroscopy to Problems in Stereochemistry and Conformational Analysis // VCH Publishers. Inc. Florida. - 1986.

10. Parker D. NMR determination of enatiomeric purity // Chem. Rev. 1991. - 91, P. 14411457.

11. Dale J.A., Mosher H.S. NMR enantiomer reagents. Configurational correlations via NMR chemcal shifts of diastereomeric mandelate. O-methylmandelate, and a-methoxy-a -trifluoromethylphenylacetate (MTPA) ester // J. Am. Chem. Soc. 1973. - 95. - P. 512519

12. Kusumi Т., Fujita Y., Ohtani I., Kakisawa H. Anomaly in the modified Mosher's method: absolute configuration of some marine cembranolides // Tetrahedron Lett. -1991. -N. 32, P. 2923-2926.

13. Ohtani I., Kusumi Т., Kashman Y., Kakisawa H. High-field FT NMR application of Mosher's method. The absolute configurations of marine terpenoids // J. Am. Chem. Soc. 1991,-113.- P. 4092-4096.

14. Ohtani I., Kusumi Т., Kashman Y., Kakisawa H. A new aspect of the high-field NMR application of Mosher's method. The absolute configuration of marine triterpene Siphole-nol-A // J.Org.Chem.- 1991.- 56-P. 1296-1298.

15. Joshi B.S., Newton M.G., Lee D.W., Barber A.D., Pelletier S.W. Reversal of absolute stereochemistry of the pyrrol(2,l-b)quinazoline alkaloids vasicine, vasicinone, vasicinol and vasicinolone//Tetrahedron Asym.- 1996,- 7,-P. 5-28.

16. Kusumi Т., Fukushima Т., Ohtani I., Kakisawa H. Elucidation of the absolute configuration of amino acids and amines by modified Mosher's method // Tetr. Lett.- 1991,- 32-P. 2939-2942.

17. Эмсли Дж., Финей Дж., Сатклиф J1. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса высокого разрешения .- М.: Мир, 1968.- 630 с.

18. Gunther Н. NMR Spectroscopy: an introduction . John Wiley&Sons: New York.- 1987

19. Сергеев H.M. Спектроскопия ЯМР. M.: Изд -во Моск. ун-та, 1981.

20. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии. Л.: Химия, 1983.

21. Rychnovsky S.D., Skalitzky D.J. Stereochemistry of alternating polyol chains: 13C NMR analysis of 1,3-diols acetinides // Tetrahedron Lett.- 1990,- 31,-P. 945-948.-5 1

22. Brunei J.M., Faure B. A new P NMR method for the enantiomeric excess determination of diols and secondary diamines with C2 symmetry // Tetrahedron Asym.- 1995.- 6-P. 2353-2356.

23. Ojika M., Nagoya Т., Yamada K. Dolabelides A and B,Cytoxic 22-membered macrol-ides isolated from the sea hare dolabella auricularia // Tetrahedron Lett.- 1995,- 36-P. 7491-7494

24. Resnick S. M., Torok D. S., Gibson D. T. Chemoenzymatic synthesis of chiral boronates for the 'Н NMR determination of the absolute configuration and enantiomeric excess of bacterial and synthetic cis-diols //J. Org. Chem.- 1995.- 60- P. 3546-3549.

25. Gerlach H., Zagalak B. Deteremination ofthe enantiomeric purety and absolute configuration of a-deuteriated primiray alcohols // J.C.S., Chem. Comm.- 1973.- P. 274-275.

26. Sugimoto Y., Tsuyuki T., Moriyama Y., Takahashi T. Application of the MTPA method to determination of absolute sterechemistry. The hydroxymethyl-substituted chiral carbon of carbocycles // Bull. Chem. Soc. Jp.- 1980,- 53.- P. 3723-3724.

27. Yamagushi Sh., Yusuharia F., Kabuto K. Use of shift reagent with diastereomeric MTPA esters for deteremination of configuration and enantiomeric purity of secondary carbinols in 'HNMR spectroscopy // Tetrahedron.- 1976.- 32.- P. 1363-1367.

28. Parker D. H and H NMR determination of te enantiomeric purety and absolute configuration of a-deuteriated primary carboxylic acids, alcohols, and amines // J.Chem.Soc. Perkin Trans. II.- 1983,- P. 83-88.

29. Suffert J., Toussaint D. An easy and useful preparation of propynyllithium from (Z/E)-l-bromopropene // J. Org. Chem.- 1995,- 60,- P. 3550-3553.

30. Nagai Y., Kusumi T. New chiral anisotropic reagents for determinig the absolute configuration of carboxylic acids // Tetrahedron Lett.- 1995,- 36.- P. 1853-1856.

31. Fukushi Y., Shigematsu K., Mizutani J., Tahara S. A new NMR chiral derivatizing reagent for determining the absolute configuration of carbocylic acids // Tetrahedron Lett.-1996 37.- P. 4737-4740.

32. Tyrrell E., Tsang M. W. H., Skinner G. A., Fawcett J. The application of *H NMR spectroscopy for the determination of the absolute configuration of chiral carboxylic acids // Tetrahedron.- 1996,- 52,- P. 9841-9852.

33. Yabuuchi T., Ool T., Kusumi T. Application of Phenylglycine Methyl Ester (PGME) to Determination of the Absolute Configuration of Carboxylic Acids Having Phenylalkyl Groups // Chirality.- 1997,- 9- P. 550-555.

34. Lemiere G.L., Dommisse R.A., Lepoirre J.A., Alderweireldt F.C., Hiemstra H., Wyn-herg H., Jones J.B., Toones E.J. Determination of the absolutr configuration of six-membered ring ketones by 13C NMR// J. Am.Chem.Soc.- 1987,- 109.- P. 1363-1370.

35. Agami C., Meynier F., Berlan J., Besace Y., Brochard L. Chiral 3-substituted aldehydes: Determination of absolute configurations and enantiomeric excesses by NMR analysis of derived oxazolidines // J.Org.Chem.- 1986.- 51.- P. 73-75.

36. Cuvinot D., Mangeney P., Alexakis A., Normant J.F., Lellouche J.P. Chiral trifluoro diamines as convenient reagents for determining the enantiomeric purity of aldehydes by use of 19F NMR spectroscopy // J.Org. Chem.- 1989.- 54.- P. 2420-2425.

37. Dale J.A., Mosher H.S. NMR nonequivalence of diastereomeric esters of a-substituted phenyl acids for the deteremination of stereochemical purity // J. Am. Chem. Soc.- 1968.-90.-P. 3732-3738.

38. Dale J.A., Dull D.L., Mosher H.S a-Methoxy-a-trifluoromethylphenylacetic acid, a versatile reagent for the determination of enantiomeric composition of alcohols and amines // J. Org. Chem.- 1969,- 34.- P. 2543-2549.

39. Arnone A., Bravo P., Frigero M., Viani F. Synthesis of enantiomerically pure gem-difluorocyclohexane derivatives by intramolecular trapping of a,a-difluoroalkyl radicals // J. Org. Chem.- 1994,- 59.- P. 3459-3466.

40. Heumann A. The conformation of derivatives of O-aryllactic acid used as chiral reagents in structure determination. NMR and X-Ray structure analysis of diastereomeric menthol esters//J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1993,-P. 1113-1115.

41. Kusumi T., Takahashi H., Xu P., Fukushima T., Asakawa Y., Hashimoto T., Kau Y., Inonyc Y. New chiral anisotropicreagents, NMR tools to elucidate the absolute configurations of long-chain organic compounds // Tetrahedron Lett.- 1994.- 35.- P. 4397-4400.

42. Kouda K., Kusumi T., Ping X., Kan Y., Hashimoto T., Asakawa Y. 2-anthrylmethoxyacetic acid, a new chiral anisotropic reagent for elucidating the absolute configuration of acyclic alcohols // Tetrahedron Lett.- 1996,- 37 P. 4541-4544.

43. Hamman S. J. l-amino-2-fluoro-2-phenyl ethane preparation of enatiomers, absolute configuration and use as a chiral derivatizing agent. // J. Fluorine Chem.- 1989.- 45- P. 377.

44. Feringa B., Wynberg H. Asymmetric Phenol Oxidation. Stereospecific and Stereoselective Oxidative Coupling of a chiral tetrahydronaphthol // J. Org. Chem.- 1981.- 46 P. 2547-2557

45. Smith M. B„ Dembofsky B. T., Son Y. Ch. 5(R)-Methyl-l-(chloromethyl)-2-pyrrolidinone: A new reagent for the determination of enntiomeric composition of alcohols // J. Org. Chem.- 1994,- 59.- P. 1719-1725.

46. Doolittle R.E., Heath R.R. (S)-tetrahydro-5-oxo2-furancarboxylic acid: A chiral derivatizing reagent for asymmetric alcohols // J. Org. Chem.- 1984,- 49.- P. 5041-5050.

47. Fujiwara J., Fukutani Y., Hasegawa M., Maruoka K., Yamamoto H. Unprecedent Regio-and stereochemical control in the addition of organoaluminium reagents in chiral a,(3 -unsaturated acetals // J.Am.Chem.Soc.- 1984,- 106,.- P. 5004-5005.

48. Trujillo M., Morales E.Q., Vazquez J.T. Tetra-O-benzoylglucosylation: A new !H NMR method for determination of the absolute configuration of secondary alcohols // J. Org. Chem.- 1994,- 59.- P. 6637-6642.

49. Hamman S. Acide 2-fluoro-2-phenyl acetique. Partie 5. RMN du fluor de ses amides formes avec des hydroxy amines et des fluoro amines // J. Fluorine Chemistry.- 1993.62.- P. 5-13.

50. Barrelle M., Hamman S. Substituted 2-fluoroacetic acids as chiral derivatizing agents // J.Chem.Research (S).- 1995,- P. 316-317 (J.Chem.Research (M).- 1995,- P. 1933-1945).

51. Barrelle M., Hamman S. Utilisation d'acides 2-fluoro acetiques substitues comme agents chiraux de derivation // J. Chem. Res. (M).- 1995.- P. 1933-1945.

52. Takeuchi Y., Itoh N., Note H., Koizumi T., Yamaguchi K. a-Cyano-a-fluorophenylacetic acid (CFPA): A new reagent for determinating enatiomeric excess that gives very large 19F NMR A5 values // J.Am.Chem.Soc.- 1991.- 113.- P. 6318-6320.

53. Heumann A., Faure R. Fluorinated lactic acids: easily accessible reagents for the analysis of chiral componds by 19F NMR spectroscopy: 19F NMR separation of the eight isomers of menthol // J. Org. Chem.- 1993,- 58,- P. 1276-1279.

54. Heumann A., Loutfi A., Ortiz B. New fluorinated 0-aryl lactic acids: use as chiral derivtizating reagents (CDAs) and determination of their enantiomeric purity with achiral diols // Tetrahedron Asym.- 1995,- 6, P. 1073-1076.

55. Anderson R. C., Shapiro M. 2-Chloro-4(R),5(R)-dimethyl-2-oxo-l,3,2-dioxa-phospholane, anew chiral derivatizing agent//J. Org. Chem.- 1984.- 49 P. 1304-1305.

56. Johnson C. R., Elliott R. C., Penning T.D. Determination of enatiomeric purities of alcohols and amines by a 31P NMR technique //J. Am. Chem. Soc.- 1984,- 106, P. 5019.

57. Alexakis A., Mutti S., Mangeney P. A new reagent for the deteremination of the optical purity of prmary, secondary, and tertiary chiral alcohols and of thiols // J. Org. Chem.-1992,- 57,- P. 1224-1237.

58. Alexakis A., Frutos J.C., Mutti S., Mangeny P. Chiral diamines for a new protocol to31 1deteremine the enantiomeric composition of alcohols, thiols, and amines by JiP, 'H and 13C NMR //J. Org. Chem.- 1994,- 59, P. 3326-3334.

59. Hulst R., Kellogg R. M., Feringa B. New methodologies for enantiomeric excess (ee) determination based on phosphorus NMR //Reel. Trav. Chim. pays-Bas.- 1995.- 114.- P. 115-138.

60. Hulst R., Zijlstra R.W.J., Vrier N.K., Feringa B.L. A new reagent for the enantiomeric excess determination of unprotected amino acids using 31P NMR //Tetrahedron Asym.-1994.- 5- P. 1701-1709.

61. Kato N. Direct chirality determination of secondary carbinols by chirality recognition ability of C2 symmetry l,r-binaphthyl-2,2'-diyl-phosphoryl chloride //J. Am. Chem. Soc.- 1990,- 112- P. 254-257.

62. Peng J., Odom J.D., Dunlap R.B., Silks L.A. Use of a selone chiral derivatizing agent for the absolute configurational assignment of stereogenic centers // Tetrahedron Asym.1994,-5,-P. 1627-1630.

63. Wu R., Odom J. D., Dunlap R. В., Silks L. A. Simple enantiomeric excess determination of alcohols using chiral selones and 77Se NMR spectroscopy // Tetrahedron Asym.1995,- 6- P. 833-834.

64. Rychnovsky S.D., Richardson T.I. Relative and absolute configuration of filipin III // Angew. Chem. Int. Ed. Engl.- 1995,- 34.- P. 1227-1230.

65. Fukuzawa S., Matsunaga S., Fusetani N. Isolation and structure elucidation of Rit-terazines В and C, highly cytoxic dimeric steroidal alkaloids from the Tunicate Ritterella Шока // J. Org. Chem.- 1995,- 60.- P. 608-614.

66. Yoshida W., Bryan P. J., Baker B. J., McClintok J. B. Pteroenone: A defensive metabolite of the abducted antarctic pteropod Clione Antractica II J. Org. Chem.- 1995.- 60- P. 780-782.

67. Cerda GarcTa Rojas C.M., Faulkner D.J. Cyclic Hemiketals from the sponge Raspailia (Raspaxilla) sp // Tetrahedron .- 1995,- 57(4).- P. 1087-1092.

68. Kadota S., Li J. X., Tanaka K., Namba T. Constituents of cimicifugae Rhizoma II. Isolation and structures of new cycloartenol triterpenoids and related compounds from cimi-cifugafoetida L // Tetrahedron.- 1995,- 51 (4).- P. 1143-1166.

69. Kong F., Andersen R. J. Ingenamine alkaloids isolated from the sponge Xestospongia Ingens: Structures and absolute configurations // Tetrahedron .- 1995.- 5/(10).- P. 28952906.

70. Ohtani I., Kusumi T., Ishisuka M. O., Kakisawa H. Absolute configuration of marine diterpenes possessing a xenicane skeleton. An application of an advanced Mosher's method // Tetr. Letters.- 1989,- 30.- P. 3147-3150.

71. Kusumi T., Hamada T., Hara M., Ishisuka M. O., Ginda H., Kakisawa H. Structure and absolute configuration of isoclavukerin A, A component from an Okinawan soft coral // Tetr. Letters.- 1992,- 33.- P. 2019-2022.

72. Hamada T., Kusumi T., Ishitsuka M., Kakisawa H. Structures and absolute configurations of new lobane diterpenoids from the Okinawan soft coral Sinularia Flexibilis // Chem. Letters.- 1992,- P. 33-36.

73. Kusumi T., Hamada T., Ishitsuka M. O., Ohtani I., Kakisawa H. Elucidaton of the relative and absolute stereochemistry of lobatriene, a marine diterpene, by a Modified Mosher method // J. Org. Chem.- 1992,- 57,- P. 1033-1035.

74. Inouye Y., Sugo Y., Kusumi T., Fusetani N. Structure and absolute stereochemistry of Bisconicasterone from the marine sponge Theonella swinhoei II Chem. Letters.- 1994.- P. 419-420.

75. Kusumi T., Ooi T., Uchimura H. The conformation of the 17-0-MTPA-Eicosatetraenoyl chain of a marine acylphloroglucinol // Tetr. Letters.- 1994,- 35,- P. 3127-3128.

76. Kubo I., Jamalamadaka V., Kamikawa T., Takahashi K., Tabata K., Kusumi T. Absolute stereochemistry of tanabalin, an insect antifeedant clerodane from Tanacetum balsamita II Chem. Letters.- 1996,- P. 441-442.

77. Kanger T., Lopp M., Muraus A., Lohmus M., Kobzar G., Pehk T., Lille U. Synthesis of a novel, optically active 15-nonstereogenic carbaprostacyclin // Synthesis.- 1992.- P. 925927.

78. Adanczeski M., Quinoa E., Crews Ph. Novel Sponge-derived amino acids. 11. The entire absolute stereochemistry of the bengamides // J. Org. Chem.- 1990.- 55.- P. 240-242.

79. Ulubelen A., Goren N., Jiang T., Scott L., Tianasoa-Ramomojy M., Snyder J.K NMR assignment and absolute stereochemistry of two guaianolide sesquiterpenes from tanacetum densum subsp. amani // Magn. Res. Chem.- 1995.- 33,- P. 900-904.

80. Kozlowski J. K., Rath N. P., Spilling C. D. Deteremination of the enantiomeric purity and absolute configuration of a-hydroxy phosphonates // Tetrahedron.- 1995.- 51.- P. 6385-6396.

81. Kanger T., Lopp M., Muraus A., Lohmus M., Kobzar G., Phek T., Lille U. Synthesis of a novel, optically active 15-nonstereogenic carbapprostacyclin // Synthesis.- 1992.- P. 925-927.

82. Pehk T., Lippmaa E., Lopp M., Pajo A., Borer B.C., Taylor R. J. K. Determination of13the absolute configuration of chiral secondary alcohols; new advances using C and 2D NMR spectroscopy // Tetrahedron Asym.- 1995,- 4.- P. 1527-1532.

83. Trost B.M., Bunt R.C., Pulley Sh. R. On the use of O-methylmandelic acid for the establishment of absolute configuration of a-chiral primary amines // J. Org. Chem.- 1994.59.- P. 4202-4205.

84. Sullivan G.R., Dale J.A., Mosher H.S. Correlation of configuration and 19F chemical shifts of a-methoxy-a-trifluoromethylphenylacetate derivatives // J. Org. Chem.- 1973.38.- P. 2143-2147.

85. Jackman J. M. Applications of NMR Spectroscopy in Organic Chemistry.- Pergamon Press, NY.- Chapter 7,- 1959.

86. ApSimon J.W, Craig W. E, Demarco P. V, Mathieson D. W, Nasser A.K.G., Whal-ley W.B. The anisotropics of the carbonyl group // J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1966.- 20.- P. 754-755.

87. Karabatsos G.J., Sonnichsen G.C., Hsi N., Fenoglio D.J. Structure by NMR. XIV. On the anisotropic effects of the carbonyl group //J.Am.Chem.Soc.- 1967.- 89,- P. 50675068.

88. Yu J.-G., Hu X.E., Ho D.K., Bean M.F., Stephens R.E., Cassady J.M. Absolute stereochemistry of (+)-Gigantecin from annona coriacea (annonaceae) //J. Org. Chem.- 1994.59.- P. 1598-1599.

89. Kusumi T., Ohtani I., Inouye Y., Kakisawa H. Absolute configuration of cytotoxic marine cembranolides; consideration of Mosher's method // Tetr. Letters.- 1988.- 29 P. 4731-4734.

90. Hamman S. Acide 2-fluoro-2-phenyl propanoique: preparation et utilization comme egent chiral de derivation // J. Fluorine Chemistry.- 1993,- 60 P. 225-232.

91. Barrelle M., Hamman S. 2-Fluoro-2-phenylacetic Acid. Configuration of its esters with substituted-phenyl alcohols by 19F NMR//Magn. Res. Chem.- 1991,- 29.- P. 759-761.

92. Keramidas M., Hamman S. 2-Fluoro-2-phenylacetic acid. Part 6. Fluorine-19 NMR study ofits diiiipeptide derivatives//J. Chem. Research (S).- 1992,-P. 314-315.

93. Hamman S. Acide 2-fluoro-2-phenylacetique. Part 3(1). Correlation entre la configuration de ses amides d'amines chirales et les deplacments chimiques du proton et du fluor // J. Fluorine Chem.- 1990,- 50,- P. 327-338.

94. Béguin C., Hamman S., Kabore L., Laurent E., Marquet B. Configuration d'esters derives d'acides 2-fluoro-2-phenylacetique phenyles substitues, par RMN du fluor // J. Fluorine Chem.- 1991,- 55.-P. 131-136.

95. Barrelle M., Hamman S. Acide fluoro-2 phenyl-2 acetique. Partie 2. Correlation entre la configuration de ses esters d'alcools secondaires chiraux et les déplacements chimiques du proton et du fluor//J. Chem. Res.(M).- 1989,- P. 701-715.

96. Fukushi Y., Yajima C., Mizutani J. A new method for establishment of absolute configurations of secondary alcohols by NMR spectroscopy // Tetrahedron Lett.- 1994,- 35-P. 599-602.

97. Fukushi Y., Yajima C., Mizutani J. Prelacinan-7-ol, a novel sesquiterpene from Rad-beckia laciniata // Tetrahedron Lett.- 1994,- 35.- P. 8809-8812.

98. Fukushi Y., Yajima C., Mizutani J. NOe correlation in MTPA, MNCB and MBNC esters // Tetrahedron Lett.- 1994,- 35.- P. 9417-9420.

99. Bravo P., Ganazzoli P., Resnati G., De Munari S., Albinati A. Homochiral fluoroor-ganic compounds (VII)*. Determination of the absolute and relative configurations of fluohydrins // J.Chem. Res. (M).- 1987,-P. 1701-1736.

100. Chinchilla R., Falvello L. R., Najera C. Y. Determination of the absolute configuration of amines and a-amino acids by .FI NMR of (/?)-(3-aryllactic acid amides // J. Org. Chem.- 1996,- 61.- P. 7285-7290.

101. Hoye T.R., Renner M.K. MTPA (Mosher) amides of cyclic secondary amines: Conformational aspects and a useful method for assignment of amine configuration // J.Org. Chem.- 1996,- 61, P. 2056-2064.

102. Kawabata T., Kuroda A., Nakata E., Takasu K., Fuji K. Chiral recognition of amino acid derivatives by l,l'-binaphthalene-8,8'-diol // Tetrahedron Lett.- 1996.- 37, P. 41534156.

103. Schindler M., Kutzelnigg W. Theory of magnetic susceptibilities and NMR chemical shifts in terms of localized quantities. 3. Application to hydrocarbons and other organic molecules // J. Am. Chem. Soc.- 1983,- 105, P. 1360-1370.

104. Basso E.A., Kaiser C., Rittner R., Lambert J.B. Electronic interactions implied by the non-additivity of cabon-13 substituent parameters in 2-substituted cyclohexanones // Magn. Res. Chem.- 1994,- 32, P. 205-209.

105. De Dios Angel., Laws D.D., Oldfield E. Predicting Carbon-13 NMR chemical shielding tensors in zwitteronic 1-threonine and 1-tyrosine via quantum chemisty // J. Am. Chem. Soc.- 1994,- 116, P. 7784-7786.

106. Sulzbach H.M., Schleyer P.R., Schaefer H.F. Interrelationship between conformation and theoretical chemical shifts. Case study on glycine and glycine amide //J. Am.Chem. Soc.- 1994,- 116, P. 3967-3972.

107. Grayson M., Raynes W.T. Electric field effects on the shielding of protons in C-H bonds // Magn. Res. Chem.- 1995,- 32, P. 138-143.

108. Fukazawa Y., Yang Y., Hayashibara T., Usui Sh. Shielding effect of carbonyl group and its application to the conformational analysis of 1,1,10,10-tetramethyl( 1,3)metacyclophane-2,11 -dione // Tetrahedron.- 1996,- 52, P. 2847-2862.

109. Eliel E.L., Rao V.S., Vierhapper F.W., Juaristi G.Z., Kenan W.R. !H and 13C NMR chemical shifts: unexplained analogies and anomalies //Tetr. Let.- 1975.- 49, P. 43394342.

110. Fielding L., Hamilton N., McGuire R., Maidment M., Camphell A.C. Determination of absolute stereochemistry of 2-alkylmorpholines by a 13C NMR study of steroid derivatives // Magn. Res. Chem.- 1996,- 34, P. 59-62.

111. Diaz M., Jaballas J., Arias J., Lee H., Onak Th. 13C NMR studies on carboranes and derivatives: Experimental/calculational correlations //J. Am. Chem. Soc.- 1996,- 118 P. 4405-4410.

112. Iuliucci R. J., Phung C.G., Facelli J.C., Grant D.M. Carbon-13 chemical shift tensors in polycyclic aromatic compounds. 6. Single-crystal study of perylene // J. Am. Chem. Soc.-1996,- 118 P. 4880-4888.

113. Restelli A., Annunziata R., Pellacini F., Ferrario F. NMR determination of absolute configuration in 2-alkylthiazolidine-4-carboxylic acids // J.Heterocyclic Chem.- 1990.27,- P. 1035-1039.

114. Shortt A. B., Durham L. J., Mosher H. S. NMR 13P relaxation times for diastereomeric phosphines andphosphine oxides//J. Org. Chem.- 1983.- 48 P. 3125-3126.

115. Drakenberg T., Forsen S. Studies of the ester bond. II. NMR studies of tert-butyl formate // J. Phys. Chem.- 1972,- 76,- P. 3582-3586.

116. Grindley T.B. Conformational populations and rotational barriers in esters // Tetrahedron Lett.- 1982,- 23- P. 1757-1760.

117. Stewart W.E., Siddall T.H. Nuclear Magnetic resonanc studies of amides // Chemical reviews.- 1970,- 70.- P. 517-551.

118. Rauk A., Tavares D.F., Khan M.A., Borkent A.J., Olson J.F. Conformational Analysis of chiral hindered amides // Can. J. Chem.- 1983,- 61.- P. 2572-2580.

119. Hirsch J.A., Augustine R.L., Koletar G., Wolf H.G. Barriers to amide rotation in piperidides and related systems. Unambigous assignment using carbon-13 magnetic resonance // J.Org.Chem.- 1976,- 40.- P. 3547-3550.

120. Jacobus J., Jones T.B. Intrinsic and torsional diastereomers. The optical purity of (=)-(S)-deoxyephedrine // J.Am. Chem. Soc.- 1970,- 92.- P. 4583-4585.

121. Avalos M., Babiano R., Duran C.J., Jimenez J.L., Palaeios J.C. NMR study of sugar amides and thioamides // J.Chem.Soc. Perkin Tras.- 1992,- 2,- P. 2205-2215.

122. Rauk A., Tavares D.F., Kham M.A., Borkent A.J., Olson J.F. Conformational analysis of chiral hindered amides // Can. J. Chem.- 1983,- 61.- P. 2572-2580.

123. Helmchen G., Ott R., Sauber К. Gezielte trennung und absolute konfiguration von enantiomeren carbonsauren und aminen // Tetrahdron Lett.- 1972,- 37.- P. 3873-3878.

124. Schwiezer W.B., Dunitz J.D. Structural characteristics of the carboxylic ester group // Helvetica Chemica Acta.- 1982.- 65- P. 1547-1554.

125. Бредихин A.A., Кириллович B.A., Верещагин A.H. Конформация этил- изопро-пилформиата и ацетата в растворах // Изв. АН СССР, Сер. хим.- 1988,- N 5. -С.1067-1070.

126. Chakrabarti P., Dunitz J.D. Structural characteristics of the carboxylic amide group // Helvetica Chemica Acta.- 1982,- 65.- P. 1555-1562.

127. Wiberg K.B., Martin E. Barriers to rotation adjacent to double bonds // J.Am.Chem.Soc.- 1985,- 107.- P. 5035-5041.

128. Grung B.W., Yanik M.M. Conformational study of SnCl4 complexes of aldehydes, a,ß-unsaturated aldehydes, and esters: observation of both s-cis and s-trans isomers // J.Org.Chem.- 1996,- 61.- P. 947-951.

129. Garcia J.I., Mayoral J.A., Salvatella L., Assfeld X., Ruiz-Lopez M.F. On the conformational preferences of a,a-unsaturated carbonyl compounds. An ab initio study // J.Mol.Struct. (Theochem).- 1996,- 362.- P. 187-197.

130. Jonsdottir S.O., Rasmussen K. The consistent force field. 3. An optimized set of potential energy functions for ketones and aldehydes // New. J.Chem.- 1995,- 19 P. 11131122.

131. Allinger N.L., Chen K., Rahman M., Pathiaseril A. Molecular mechanics (MM3) calculations on aldehydes and ketones // J.Am.Chem.Soc.- 1991.- 113- P. 4505-4517.

132. Bowen J.Ph., Pathiaseril A., Profeta S. Jr., Allinger N. L. New molecular mechanics (MM2) parameters for ketones and aldehydes //J. Org.Chem.- 1987,- 52.- P. 5162-5166.

133. Penner G. H. Conformational preference and internal rotation about the CI-Ca bond in phenylacetaldehyde and some benzyl alkyl ketones from JH NMR and ab inito molecular orbital calculations//Can. J. Chem.- 1987.- 65.- P. 538-540.

134. Верещагин А.Н., Катаев В.Е., Бредихин А.А. и др Конформационный анализ углеводородов и их производных. М.: Наука, 1990.- 117с.

135. Cambridge Structural Database System // Version 5.15, November 1998.

136. Waugh J. S., Fessenden R. W. Nuclear Magnetic resonance spectra of hydrocarbons: the free electron model // J. Am. Chem. Soc.- 1957.- 79.- P. 846-849.

137. Johnson С. E., Bovey F.A. Calculation of NMR spectra of aromatic hydrocarbons // J. Chem. Phys.- 1958,- 29.- P. 1012-1014.

138. Jonathan N., Gordon S., Dalley B. P. Chemical shifts and ring currents in condensed ring hydrocarbons // J. Chem. Phys.- 1962,- 36.- P. 2441-2448.

139. Dailey B. P. Chemical shifts, ring currents, and magnetic anisotropy in aromatic hydrocarbons // J. Chem. Phys.- 1964,- 41.- P. 2304-2310.

140. Musher J. I. On the magnetic succeptibilty of aromatic hydrocarbons and "ring current" //J. Chem. Phys.- 1965,-P. 4081-4083.

141. Haigh C.W., Mallion R.B. Ring cuarrent theories in NMR // Progress in NMR Spectroscopy.- 1980,- 13.- P. 303-344.

142. Barfield M., Grant D. M., Ikenberry D. The importance of local anisotropic effects and ring currents on proton shielding in aromatic hydrocarbons // J. Am. Chem. Soc.- 1975.97.- P. 6956-6961.

143. Fukazawa Y., Yoshimura K., Sasaki S., Yamazaki M., Okajima T. Conformational isomers of the trimethyl ethers of monodeoxycalix(4)arenes // Tetrahedron.- 1996.- 52.-P. 2301-2316.

144. Itoh Т., Gotoh K., Ishikawa N., Hamaguchi Т., Kubo M. 1,9-dithia(2,3)paracyclophane: synthesis, molecular structure, and properties // J. Org. Chem.- 1996,- 61 P. 1867-1869.

145. Pischel I., Nieger M., Archut A., Vogtle F. Chiral dithia(n)paracyclophanes synthesis, crystal structure, and chirotropical properties // Tetrahedron.- 1996,- 52,- P. 1004310052.

146. Georghiou P.E., Li Z., Ashram M., Miller D.O. Synthesis of dihomocalix (4)naphthalenes: First members of a new class of (1.2.1.2)(l,3)naphthalenophanes // J. Org. Chem.- 1996,- 61.- P. 3865-3869.

147. Boros E. E., Andrews C. W., Davis A. O. Degenerate racemization in a cyclic di-oxadithia aryl polyether// J. Org. Chem.- 1996.- 61.- P. 2553-2555.

148. Ishi-i T., Sawada T., Mataka Sh.,Tashiro M. Reaction of (2,2) metacyclophanes having an internal C=C bond with brominating agents // J. Org. Chem.- 1996.- 61 P. 51035108.

149. Yamamoto T., Matsumoto J., Sato M., Noda K., Moriguchi T., Tashito M. (n.2)MetAcyclophanediquinones: synthesis, conformational studies and reduction to tet-rahydroxy(n.2)metacyclophanes // Liebings. Ann.- 1995.- P. 995-1001.

150. Mitchell R.H., Iyer V.S. Synthesis and relative diatropicity of a remarkably aromatic thia(13)annulene//J.Am. Chem. Soc.- 1996.- 118.- P. 722-726.

151. Tucker J. A., Houk K. N., Trost B. M. Computational modeling of stereoselectivity in the Diels-Alder reactions of dienol esters of O-methylmandelic acids and the question of 71-staking//J. Am. Chem. Soc.- 1990,- 112.- P. 5465-5471.

152. Seco J.M., Latypov Sh.K., Quinoa E., Riguera R. New Chirality Recognizing Reagents for the Determination of Absolute Stereochemistry and Enantiomeric Purity by NMR // Tetrahedron Letters.- 1994,- 35 (18).- P. 2921-2924.

153. Seco J.M., Latypov Sh.K., Quinoa E., Riguera R. New NMR reagents fot Determination of Absolute Stereochemistry // XlX-th IUPAC Symposium on the Chemistry of Natural Products, 1994, Karachi (Pakistan), Abstracts, p.232.

154. Progress in the chemistry of organic natural products, Vienna, 1979, 36.

155. Neuhaus D., Williamson M.P. The nuclear Overhauser effect in structural and conformational analysis. VCH: New York, 1989.

156. Breitmaier E., Voelter W. Carbon-13 NMR Spectroscopy: high resolution methods and applications in organic chemistry and biochemistry. VCH: Weinheim, 1987.

157. Клочков B.B., Латыпов Ш.К., Полозов A.M., Аганов A.B. Зависимость уэффектов экранирования атомов от торсионного угла в насыщенных углеводородах. //Ж. Орг. химии. -1991,- Т. 27, вып. 7. С. 1382-1387.

158. Mannschreck A., Ernst L. Konformationsanalyse a,a,o,o'-tetrasubstituierter toluole mittels magnetischer kernresonanz und halbempirische energieberchnung // Chem Ber.-1971,- 104.- P. 228-247.184. Ссылка 18, стр. 86.

159. Binsch G. A unified theory of exchange effects on NMR line shapes // J. Am. Chem. Soc.- 1969,- 91.- P. 1304-1309.

160. Kleier D. A., Binsch G. General theory of exchange-broadened NMR line shapes // J. Magn. Res.- 1970,- 3, P. 146-160.

161. Friebolin Horst. Basic one- and two-dimentional NMR spectroscopy. VCH: Weinheim, 1991.

162. Michinori Oki. Application of dynamic NMR spectroscopy to organic chemistry. -VCH: Weinheim, 1985.

163. Haigh С. W., Mallion R. B. Proton magnetic resonance of non-planar condensed ben-zenoid hydrocarbons. II. Theory of chemical shifts // Mol. Phys.- 1971.- 22,- P. 955-970.

164. Haigh C. W., Mallion R. B. New tables of "ring current" shielding in proton magnetic resonance // Org. Magn. Reson.- 1972,- 4- P. 203-228.

165. Trost В. M., O'Krongly D., Belletire J. L. Model for asymmetric induction in the Diels-Alder reactions // J. Am. Chem. Soc.- 1980.- 102.- P. 7595-7596.

166. Latypov Sh. K., Seco J. M., Quinoa E., Riguera R. Conformational Structure and Dynamics of Arylmethoxyacetates: DNMR Spectroscopy and Aromatic Shielding Effects // J. Org. Chem.- 1995,- 60.- P. 504-515.

167. Абрахем, P. Дж.; Бретшнайдер, E. Влияние среды на поворотно-изомерные и конформационные равновесия. В кн. Внутренне вращение молекул.- Под ред. Орвилл-Томаса В. Дж.- М.: Мир, 1977.

168. Abrahem R.J., Griffiths L. Conformational equilibria in halocyclohexanones, an NMR and solvatation study // Tetrahedron.- 1981.- 37.- P. 575-583.

169. Латыпов Ш.К., Клочков B.B., Юлдашева Л.К., Аганов А.В., Ильясов А.В., Арбузов Б.А. Эффекты растворителя на параметры конформационного равновесия 2-замещенных 1,3-дитиа-5,6-бензциклогептенов. // Изв. АН СССР. СеР. Хим. -1987,-№3,-С. 545-548.

170. Латыпов Ш.К., Клочков В.В., Аганов А.В., Ильясов А.В. Метод анализа спектров ЯМР при оценке влияния среды на термодинамические параметры конформационных переходов. // Тез. Докл. IX Международной школы по магн. резонансу,- Новосибирск, 1987,- С. 94.

171. Клочков В.В., Латыпов Ш.К. Влияние среды на параметры, характеризующие конформационное равновесие гетероциклических молекул в растворах. // Тез. Докл. III Всесоюзн. конф. "Спектроскопия ЯМР тяжелых ядер".- Иркутск, 1989.- С. 48.

172. Латыпов Ш.К., Клочков В.В., Ильясов A.B., Аганов A.B. Влияние растворителя на активационные параметры конформационных превращений 2-замещенных 1,3-дитиа-5,6-бензциклогептенов. // Изв. АН СССР. СеР. Хим. -1989.- № 6,- С. 12531256.

173. Латыпов Ш.К., Клочков В.В. Влияние растворителя на термодинамические параметры конформационных превращений: псевдоэффекты среды. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1990,- № 1,- С. 41-46.

174. Клочков В.В., Латыпов Ш.К., Аганов A.B. Влияние среды на термодинамические параметры конформационных превращений в циклах. // Ж. Общ. Химии. -1993.- Т. 63, вып. 4. С. 721-739.

175. Клочков B.B., Латыпов Ш.К., Аганов A.B. Влияние среды на активационные параметры конформационных превращений 2-замегценных-1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов. //Ж. Общ. Химии. -1994,- Т. 64, вып. 5. С. 840-845.

176. Клочков В.В., Шайхутдинов Р.А., Латыпов Ш.К. Вклад дипольных моментов в сольватацию конформеров по данным метода ЯМР. // Тез. докл. V Всероссийского семинара по спектроскопии ЯМР.- Москва, декабрь, 9-10, 1997,- С. 68.

177. Seco J. M., Latypov Sh. К., Quinoa E., Riguera R. Determination of the Absolute Configuration of Alcohols by Low Temperature iH NMR of Aryl(methoxy)acetates // Tetrahedron Asym.- 1995,- 6.- P. 107-110.

178. Kusumi T., Takahashi H., Hashimoto Т., Kan Y., Asakawa Y. Determination of the absolute configuration of ginnol, a long-chain aliphatic alcohols, by use of a new chiral anisotropic reagent // Chem. Lett.- 1994.- P. 1093-1094.

179. Kuroda K., Kusumi T., Ping X., Kan Y., Hashimoto T., Asakawa Y. 2-Anthrylmethoxylacetic acid, a new chiral anisotropic reagent for elucidating the absolute configuration of acyclic alcohols // Tetrahedron Lett.- 1996.- 37 P. 4541-4544.

180. Kouda K., Ooi T., Kaya K., Kusumi T. Absolute stereostructure of a 2,3,7,13-tetrahydroxyooctadecanoic acid, the framework of taurolipid В produced by a fresh-water protozoan, Tetrahymena thermophila// Tetrahedron Lett.- 1996.- 37.- P. 6347-6350.

181. Гречкин А.Н., Курамшин Р.А., Ефремов Ю.Я., Латыпов Ш.К., Сафонова Е.Ю., Ильясов А.В. Новые продукты окисления а-линоленовой кислоты липосигеназой из клубней картофеля. // Докл. Ан. Наук. СССР. -1990,- Т. 314, Вып. 5, С. 12471249.

182. Grechkin A.N., Kuramshin R.A., Safonova E.F., Efremov Y.J., Latypov Sh.K., Il'yasov A.V., Tarchevsky I.A. Double hydroperoxidation of a-linolenic acid by potato tuber lipoxigenase. //Biochim. etBiophys. Acta, -1991. 1081. P. 79

183. Grechkin A.N., Kuramshin R.A., Latypov Sh.K., Safonova E.F., Gafarova Т.Е., Il'yasov A.V. Hydroperoxides of a-ketols, novel products of plant lipoxygenase pathway. // Europ. J.Biochem. 1991. 199. P. 451.

184. Grechkin A.N., Kuramshin R.A., Safonova E.F., Mukhtarova L.S., Latypov Sh.K., Il'yasov A.V. The keto-enol tautomerism and the redox conversions of a-ketol fatty acids. // Chem. Phys. Lipids. 1993. - 66(3), P. 199-208.

185. Seco J. M., Latypov Sh., Quinoa E., Riguera R. New Strategies and Reagents for the Determination of the Absolute Configuration of Secondary Alcohols by NMR: Anisot-ropy Effects at Remote // Tetrahedron.- 1997,- S3.- P. 541-8564.

186. Schneider H.J., Buchheit U., Becker N., Schmidt G., Siehl U. 'H NMR analyses, Shielding mechanisms, coupling constants, and conformaions in steroids bearing halogen, hydroxy, oxo groups, and double bonds//J. Am. Chem. Soc.- 1985,- 107.-?. 7027-7039.

187. Fielding L., Grant G. H. Conformational equlibria in amino steroids. 2? Energetics of the chair-twist-boat equlibrium in ring A of 3a-hydoxy-2b-(4-morpholinyl)-5a(H)-androstan-17-one // J. Am. Chem. Soc.- 1993,- 115, P. 1902-1907.

188. Krohn K., Knauer B. The diastwrwoselectivity of zirconium alkoxide catalysed Meer-wein-Ponndorf-Verly reductions // Liebings. Ann.- 1995.- P. 1347-1351.

189. Maple J.R., Dinur U., Hagler A.T. Derivation of force fields for molecular mechanics and dynamics from ab initio energy surfaces // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A.- 1988.-85(15), P. 5350-5354.

190. Jones A.J., Garratt P.J., Vollhardt K.P.C. 13C shifts in biphenilene and analogous compounds //Angew. Chem.- 1973,- 12, P. 241-243.

191. Gunther H., Schmickler H., Konigshafen H., Recker K., Vogel E. Does a "Ring current effect" exist for 13C NMR ? A study of bridged annulenes // Angew. Chem.-1973,- 12, P. 243-245.

192. Gunther H., Schmickler H., Brinker U.H., Nachtkamp K., Wassen J., Vogel E. Signifi1cance of stereochemical factors for the chemical shift of the C resonance // Angew. Chem.- 1973,- 12, P. 760-761.

193. Gunther H., Ikeli G., Schmickler H., Prestien J. 13C NMR spectra of benzocycloalkenes

194. Angew. Chem. 1973,- 12, P. 762-763.1

195. Trost B.M., Herdle W.B. C NMR and ring current in vinyl cross-linked annulenes // J. Am. Chem. Chem.- 1976,- 98, P. 4080-4085.

196. Arnone A., Bernardi R., Blasco F., Cardillio R., Resnati G., Gerus I. I., Kukhar V. P. Trifluormethyl vs. Methyl Ability to Direct Enantioselection in Microbial Reduction of Carbonyl Substrates // Tetrahedron.- 1998,- 54, P. 2809-2818.

197. Hammerschmidt F., Li Y. F. Determination of absolute configuration of a-hydroxyphosphonates by P NMR spectroscopy of corresponding Mosher esters // Tetrahedron.- 1994,- 50, P. 10253-10264.

198. Seco J. M., Quinoa E., Riguera R. 9-Anthrylmethoxyacetic Acid Esterification Shifts-Correlation with the Absolute Sterochemistry of Secondary Alcohols // Tetrahedron.-1999,- 55,?. 569-584.

199. Latypov Sh. K., Seco J. M., Quinoa E., Riguera R. MTPA vs MPA in the determination of the absolute configuration of chiral alcohols by !H NMR // J. Org. Chem.- 1996.61.- P. 8569-8577.

200. Latypov Sh. K., Seco J. M., Quinoa E., Riguera R. Determination of the absolute stereochemistry of chiral amines by 'H NMR of arylmethxyacetic acid amides: The conformational model // J. Org. Chem.- 1995,- 60.- P. 1538-1545.

201. Seco J. M., Latypov Sh. K., Quinoa E., Riguera R. Choosing the Right Reagent for the Determination of the Absolute Configuration of Amines by NMR: MTPA or MPA ? //J. Org. Chem.- 1997,- 62 .- P. 7569-7574.

202. Shimanouchi T., Ogawa Y., Ohta M., Matsuura H., Harada I. Vibrational spectra and rotational isomerism of chain molecules. S. Methyl propyl ether, ehtyl propyl ether, and butyl methyl ether // Bull. Chem. Soc. Jp.- 1976,- 49.- P. 2990-3008.

203. Ogawa Y., Ohta M., Sakakibaba M., Matsuura H., Harada I., Shimanouchi T. Vibrational spectra and rotational isomerism of chain molecules, V. 2,5-dioxahexane, 2,5-Dihiahexane, and 2-Oxa-5-thiahexane // Bull. Chem. Soc. Jp.- 1977.- 50.- P. 650-660.

204. Andersson M., Karlstrom G. Conformational structure of 1,2-dimethyloxyethane in water and other dipolar solvents, studied by quantum mechanical, reaction field, and statistical mechanical techniques // J. Phys. Chem.- 1985,- 89.- P. 4957-4962.

205. Hoppilliard Y., Solgadi D. Conformational analysis of 2-haloethanols and 2-methoxyethylhalides in a photoelectron spectrometer. The interpretation of spectra by "ab inito" calculations // Tetrahedron.- 1980,- 36.- P.377-380.

206. Ferreiro M. J., Latypov Sh. K., Quinoa E., Riguera R. Determination of the Absolute Configuration and Enantiomeric Purity of Chiral Primary Alcohols by 1H NMR of 9-Anthrylmethoxyacetates // Tetrahedron Asym.- 1996.- 7,- P. 2195-2198.

207. Gundertofte K., Liljefors T., Norrby P., Ptterson I. A comparison of conformational energies calculated by several MM methods // J. Comp. Chem.- 1996,- 17.- P. 429-449.

208. Kollman P.A., Weiner S., Seibel G., Lybrand T., Singh U. Ch., Caldwell J., Rao Sh.N. Modeling of complex molecular interactions involving proteins and DNA // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1986,- 48.-P. 234-244.

209. Gajewski J.J., Gilbert K.E., McKelvey J. Adv. Mol. Model.- 1990,- 2,- P.65-92

210. Latypov Sh. K., Ferreiro M. J., Quinoa E., Riguera R. Assignment of the Absolute Configuration of (3-Chiral Primary Alcohols by NMR: Scope and Limitations // J. Am. Chem. Soc.- 1998,- 120.- P. 4741-4751.

211. Hoye Th. R., Koltun D. O. An NMR Strategy for Determination of Configuration of Remote Stereogenic Centers: 3-Methylcarboxylic Acids" Aryl Amides, acids bearing a methyl substituent at C(3) // J. Am. Chem. Soc.- 1998,- 120.- P. 4638-4643.

212. Самитов Ю.Ю./ Спектроскопия ЯМР высокого разрешения как метод исследования пространственной структуры молекул.// В кн.: Парамагнитный резонанс. 19441969. М.: Наука, 1971, С. 261-270.

213. Аминова P.M., Самитов Ю.Ю. К вопросу о магнитной анизотропии циклопропа-нового и окисного колец. // Теоретическая и Экспериментальная химия, 1966, -/7(3),-С. 326-335.

214. Martin G.J., Martin M.L., Odiot S. Theoretical and Empirical calculations of the Carbon Chemical shift iin terms of the electronic distribution in molecules. // Org. Magn. Res., 1975,-7, - P. 2-17.

215. ApSimon J.W., Demarco P. V., Mathieson D. W., Craig W. E., Karim A., Saunders L., Whalley W.B. NMR The chemical shift - IV. The anisotropics of the carbonyl group // Tetrahedron.- 1969.- 26 - P. 119-146.

216. Ferreiro M. J., Latypov Sh. K., Quinoa E., Riguera R. The use of ehtyl 2-(9-anthryl)-2-hydroxyacetate for assignment of the absolute configuration of carboxylic acids by 1II NMR//Tetrahedron Asymmetry.- 1997,- 8.- P. 1015-1018.

217. Ferreiro M. J., Latypov Sh. K., Quinoa E., Riguera R. Conformational anaylisis of carboxylic acids and esters from them derived. NMR determination of absolute configuration // J. Am. Chem. Soc.- Отправлено в печать 1999.

218. Drakenderg T., Jost R., Sommer J.M. NMR studies on benzaldehydes. Part II. Carbon-13 NMR studies of the barrier to internal rotation and the conformational equilibrium in o- and m-substituted benzaldehydes // J. C. S. Perkin II,- 1975,- P. 1682-1684.

219. Lunazzi L., Ticca A., Macciantelli D., Spunta G. Conformational studies by NMR. Part III. Rotamers arising from restricted motion in substituted benzaldehydes //J. C. S. Perkin II.- 1976,-P. 1121-1126.

220. Abraham R.J., Bergen H.A., Chadwick D.J. Conformational analysis. Part 6. A lantha-nid-induced shift NMR investigation of steric effects in mesitaldehyde and 2,4,6-trimethylacetophenone // J. Chem. Soc. Perkin Trans, II,- 1983.- P. 1161-1164.

221. Benassi R., Iarossi D., Folli U., Schenetti L., Taddei F Conformational behaviour of organic carbonyl compounds. Part 2. Aldehydes and acetyl derivatives of condensed aromatic hydrocarbons // J.C.S. Perkin II,- 1981,- P. 228-232.

222. Бредихин A.A., Кириллович B.A., Фролова Л.В., Верещагин А.Н. Полярность, поляризуемость и строение сложных эфиров. Сообщение 6. Конформации пара-замещенных фенилхлорформиатов в растворах. // Изв. АН, Сер. Хим.- 1989.-С.2704-2708.

223. Latypov S.K., Aganov A.V., Tahara S., Fukushi Yu. Conformational analysis of MNCB(MBNC) esters and amides: Promising chiral reagents for the stereoselective applications // Tetrahedron.- 1999,- 55. P.7305—7318.

224. Karabatsos G.J., Hsi N. Structural studies by NMR. X. Conformations of aliphatic aldehydes // J. Am. Chem. Soc.- 1965,- 87.- 2864-2870.

225. ApSimon J.W., Beierbeck H. Chemical shift. V. Further studies on the long-range shielding effects of the C-H and C=0 bonds // Can. J. Chem.- 1971,- 49.-P. 1328-1334 .

226. Latypov Sh. K., Kataev V. E. The Magnetic Anisotropy of Carbonyl and Thione Grous in Carboxy- and Thio-Esters . // Org. Lett. Отправлено в печать.

227. Латыпов Ш.К., Аганов А.В. Определение абсолютной конфигурации органических молекул по параметрам ямр фрагмента хирального реагента. // Структура и динамика молекулярных систем. Сборник статей. Й-Ола, Казань, Москва. 1999. Ч.З. С. 15-18.

228. Khak М., Tavares D.F., Rauk A. Magnetic non-eqivalence of fluorine atoms of a trifluoromethyl group//Can. J. Chem.- 1982,- 60.- P. 2451-2455.

229. Latypov Sh. K., Kataev V. E.Aganov A.V. Determination of absolute configuration of secondary alcohols and amines by NMR of CDR fragment // Tetrahedron. Отправлено в печать. 1999

230. Latypov Sh.K., Riguera R., Smith M.B., Polivkova J. Conformational Analysis of 1-Alkoxymethyl-5(R)-methyl-2-pyrrolidinone Derivatives. Determination of the Absolute Stereochemistry of Alcohols // J. Org. Chem.- 1998,- 63.- P. 8682-8688.

231. Atta-ur-Rahman, One and two dimentional NMR spectroscopy, Elsevier Science publishing company Inc. New York.- 1991.

232. Pihlaja K., Kleinpeter E. Carbon-13 NMR chemical shifts in structural and stereochemical analysis.- VCH Publishers, Inc., NY.- 1994.

233. Croasmun W.R., Crlson R.M.K. Two-Dimentional NMR Spectroscopy: Applications For Chemists and Biochemists. VCH Publishers, Inc., NY.- 1987.

234. Kessler H., Mronga G., Gemmecker G. Multi-Dimentional NMR Experiments Using Selective Pulses //Magnetic Resonance in Chem.- 1991,- 29- P. 527-557.

235. Hurd R.E. Gradient-Enhanced Spectroscopy // J. Magn. Res.- 1990,- 57,- P. 422-428.

236. Dalvit C. Semi-selctive two-dimentional homonuclear and heteronuclear NMR experiments recorded with pulsed field gradients // Magn. Res. Chem.- 1995,- 33.- P. 570576.

237. Dalvit C., Bovermann G. Pulsed Field Gradient One-Dimentional NMR Selective ROE and TOCSY esperiments // Magn. Res. Chem.- 1995,- 33,- P. 156-159.

238. Crouch R.C., Davis A.O., Martin G. E. Pure absorption phase gradient-enhanced HMQC-TOCSY with direct responce editing//Mag. Res. Chem.- 1995.- 33.- P. 889-892.

239. Piotto M., Saudek V., Sklenar V. Gradient-tailored excitation for single-quantum NMR spectroscopy of aqueous solutions // J. Biomolecular NMR.- 1992,- 2.- P. 661-665.

240. Stott K., Keeler J. Gradient-Enhanced one-dimentional heteronuclear NOE experiment with 1H detection//J. Magn. Res. Chem.- 1996,- 34.- P. 554-558.

241. Bax A., de Jong P.G., Mehlkopf A.F., Smidt J. Separation of the different orders of NMR multiple-quantum transitions by the use of pulsed field gradients // Chem. Phys. Letters.- 1980,- 69.- P. 567-570.

242. Dewar M. J. S., Zoebisch E. G., Healy E. F., Stewart J. J. P. AMI: A new general purpose quantum mechanical model // J. Am. Chem. Soc.- 1985,- 107.- P. 3902-3909.

243. Havel T.F. An evaluation of computational strategies for use in the determination of protein structure from distance constraints obtained by nuclear magnetic resonance // Prog. Mol. Biol. Biophyl.- 1991.- 56.- P. 43-78.

244. Stewart J. J. P. Optimization of parameters for semiempirical methods 1. Method // J. Comput. Chem.- 1989,- 10.- P. 209-220.

245. Insight II. User Guide, Version 2.2.0. San Diego: Biosym Technologies.- 1993.

246. Cioslowski J., Kertesz M. /QCPE Bull.- 1987,- 7,- P. 159.

247. Komorinski A., Mclver J. W. Jr. Structure of transition states in organic reactions. II. MINDO/2 study of the cyclohexane inversion // J. Am. Chem. Soc.- 1973,- 95,- P. 45124517.

248. Pohl L. R., Trager W. F New chiral reagents for the determination of enantiomeric purity and absolute configuration of certain substituted (3-arylethylamines // J. Med. Chem.-1973,- 16.- P. 475-479.

249. Gassman P. G., Talley J. L. -Cyanohydrins- a general synthesis // Tetrahedron Lett.-1978.- 40 .- P.3773-3776.

250. Baumi B.M., Stauge N. Pat. US 4.465.884: C.A., 101, 230365L

251. Lee M., Lown L. W. Synthezis of (4S)- and (4^?)-methyl 2-amino-l-pyrroline-5-carboxylates and their application to the preparation of (4S)-(+)~ and (4/f)-(-)-dihydrokikumycin B // J. Org. Chem.- 1987,- 52,- P. 5717-5721.

252. Mikolajczyk M., Kielbasinski P. Recent development in the carbodiimide chemistry //Tetrahedron/- 1981/- 37.- P. 233-284.

253. Stanfield C.F., Parker J.E., Kanellis P. Synthesis of protected amino alcohols: A comparative study //J. Org. Chem.- 1981,- 46.- P. 4799-4800.

254. Hassner A., Alexanian V. Synthetic methods 12. Direct room temperature esterification of carboxylic acids //Tetrahedron Lett.- 1978,- P. 4475-4478

255. Словарь наиболее часто встречаемых сокращений

256. МРА a-methoxy-a-phenyl acetic acid, метилминдальная кислотаа

257. МТРА a-methoxy-a-(trifluoromethyl)phenyl acid, а-метокси-а-(трифторметил)фенил уксусная кислота

258. MNCB 2-(2'-methoxy-r-naphthyl)-3,5-dichlorbenzoic acid, 2-(2'-метокси-Г-нафтил)-3,5-дихлорбензойная кислота

259. MBNC 2'-methoxy-l,r-binaphthyl-2-carboxylic acid, 2"-метокси-1Д'-бинафтил-2-карбоновая кислота

260. NMA a-methoxy-a-(l-naphthyl)acetic acid, а-Метокси-а-(1-нафтил)уксусная кислота

261. NMA a-methoxy-a-(2-naphthyl)acetic acid, а-Метокси-а-(2-нафтил)уксусная кислота

262. РЕ 1-phenyl ethanol, 1-фенил этанол 2-NE - (2-naphthyl) ethanol, (2-нафтил) этанол 1-NE - (1-naphthyl) ethanol, (1-нафтил) этанол

263. PGDA phenylglycine dimethyl amide, диметиловый амид фенил глициновой кислоты PGME - phenylglycine methyl ester, метиловый эир фенил глициновой кислоты TFAE- - l-(9-anthryI)-2,2,2-trifluoroethanoI, 1-(9-антрил)-2,2,2-трифторэтанол х.с. - химический сдвиг