Эффективность лечения различных биологических подтипов рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Пеньков, Константин Дмитриевич

• Пеньков, Константин Дмитриевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Пеньков, Константин Дмитриевич

СОДЕРЖАНИЕ

Введение. ----------------------------------------------------------------------------------3

Глава 1. Обзор литературы------------------------------------------------------------9

Глава 2. Материалы и методы —------------------------------------------------------42

Глава 3. Результаты-----------------------------------------------------------------57

Глава 4. Обсуждение полученных результатов--------------------------------—79

Выводы------------------------------------------------------------------------------------83

Практические рекомендации-----------------------------------------------------------84

Список литературы —-----------------------------------------------------------------85

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность лечения различных биологических подтипов рака молочной железы»

Введение

Актуальность темы Рак молочной железы (РМЖ) относится к самым актуальным

проблемам современной онкологии. РМЖ является самой частой опухолью у

женщин, особенно старше 50 лет. Ежегодно в мире регистрируется около 1

млн. 200 тыс. новых случаев рака молочной железы, что составляет 22% от

всех злокачественных новообразований у женщин. (Мерабишвили В.М.,

2003; Семиглазов В.Ф., 2008; Семиглазов В.В., 2009; Гарин A.M., 2010)

До 1990х годов наблюдался неуклонный рост заболеваемости раком

молочной железы, что было связано с улучшением диагностики этой

патологии. В течение последних 10 лет отмечается более медленное

нарастание заболеваемости и снижение смертности от РМЖ, в развитых

странах, что обусловленовнедрением национальных программ скрининга и

широким применением системного адъювантного лечения. В настоящее

время в России ежегодно выявляется свыше 52 тысячи новых случаев РМЖ

(Мерабишвили, 2003, 2007; Аксель Е.М., 2006;Давыдов М.И., 2008; Чиссов,

2009, 2010).

Пятилетняя относительная выживаемость больных операбельными формами РМЖ в Санкт-Петербурге составляет 76,6% (Мерабишвили В.М., 2011).

Свыше 30 лет назад В.Ф. Семиглазов (1980), на основании изучения клинико-эпидемиологических признаков и анализа уровней продукции эстрогенов, прогестерона и других биохимических показателей, впервые в мире обосновал представление о патогенетическом многообразии РМЖ и существовании т.н. овариальной, надпочечниковой, инволютивной и других форм РМЖ, позже (через 10 лет) квалифицированного как открытие.

Прогресс молекулярной генетики, наблюдающийся в последние 5 лет и анализ «сигнатур» генной экспрессии позволил детализировать биологические характеристики этих опухолей и выделить ряд генетических подтипов: люминальный А и В, НЕЯ2-экспрессирующий, базально-подобный, нормо-подобный РМЖ.Однако, в клинической практике пока не

представляется реальным проведение такого анализа с рутинной целью. Для решения этой проблемы М. Cheang (2008) предложил «суррогатную» методику определения различных биологических подтипов, которая основана на иммуногистохимической оценке рецепторов эстрогенов (ЕЯ), рецепторов прогестерона (РИ.), НЕЯ2, Кл-67. По данной методике определены близкие по смыслу, но не аналогичные генетическому анализу ^епеехргеззюпаггау) «биологические подтипы»: Люминальный А, Люминальный В (НЕЯ2-негативный), Люминальный В (НЕ112-позитивный), ЕгЬ-В2 сверхэкспрессирующий, трижды-негативный. Важным аспектом является то, что определение уровня Кл-67 сложновоспроизводимая методика, которая выполняется не во всех лечебных учреждениях. Если надежная и достоверная оценка индекса Кь67 недоступна, как альтернатива оценке пролиферации может быть использована оценка гистологической степени злокачественности.

На основании ряда ретроспективных исследований и ИГХ пересмотра архивного патоморфологического материала (парафиновых блоков) высказано общее предположение о том, что прогноз заболевания и ответ на системную терапию и местное лечение может отличаться при различных биологических подтипах РМЖ.

Исходя из такого рода исследований, предполагается, что

химиотерапия целесообразна при высокой степени злокачественности,

высокой пролиферативной активности (К167>14%), отсутсвии ЕЯ и РЯ,

высокой экспрессии НЕЯ2. Остается неясным необходимость применения

химиотерапии при лечении «люминального-А» и «люминального-В» (НЕЯ2-

негативного) РМЖ. По мнению экспертов 12-й Международной

конференции по раку молочной железы в Сан-Галлене, «Люминальный А»

подтип скорее всего является наименее чувствительным к химиотерапии, а

при «Люминальном В» подтипе РМЖ в химиотерапевтические режимы

включаются антрациклины, однако, включение таксанов может быть

предпочтительным. Это относится и к «трижды-негативному» РМЖ

4

Судя по исследованиюТССТО№9831 (США), при «НЕЯ2-позитивном» РМЖ дополнительное использование трастузумаба и адъювантная цитотоксическая терапия увеличивает показатели выживаемости. Представляется предпочтительным одновременное применение трастузумаба и химиотерапии.

Таким образом, остается актуальным дальнейшее углубленное изучение особенностей клинического течения, прогноза и чувствительности к отдельным видам системного лечения различных биологических подтипов РМЖ.

В конечном итоге это позволит подойти ближе к индивидуализации (персонализации) планирования как местного (хирургического), так и, в особенности, адъювантного системного лечения РМЖ с целью улучшить показатели выживаемости этих пациентов и качество их жизни, отказавших в ряде случаев от заведомо неэффективной цитотоксической химиотерапии.

Цель работы:

Индивидуализация лечения РМЖ, основанная на выделении биологических подтипов заболевания

Задачи исследования:

1. На основании ИГХ анализа опухолей больных РМЖ и определения уровне экспрессии ЕЯ, РЯ и НЕЯ2 оценить удельный вес различных подтипов рака молочной железы, особенности их клинического течения, частоты и сроков местных рецидивов, отдаленных метастазов, показателей общей и безрецидивной выживаемости.

2. Определить прогностическое значение объема хирургического вмешательства при различных биологических подтипах РМЖ

3. Определить эффективность адъювантной химиотерапии при различных биологических подтипах РМЖ

4. Оценить эффективность адъювантной эндокринотерапии при Люминальном А и Люминальном В подтипах опухоли.

5. Изучить эффективность различных видов неоадъювантного системного лечения при различных биологических подтипах РМЖ.

Научная новизна

На крупном массиве базы данных, включающем свыше 5 тысяч пациентов, усовершенствовано планирование лечения рака молочной железы на основе выделения биологических подтипов заболевания и оценки эффективности различных видов адъювантной системной терапии (химиотерапии, гормональной терапии, таргетной терапии) ранних (операбельных) форм РМЖ.

Материалы и методы:

В работе в соответствии с задачами исследования проанализирована база данных из Ракового регистра отделения опухолей молочной железы НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова и Городского клинического онкологического диспансера (Санкт-Петербург), располагающего сведениями об основных клинико-морфологических признаках, методах лечения, демографических данных, сроках и датах появления местных рецидивов, отдаленных метастазов, продолжительности жизни свыше 5000 больных РМЖ (2001-2011 г).

С учетом критериев включения, в анализ вошло 1188 больных (821 больная операбельными стадиями (I-IIb) и 369 больных Illa-IIIb стадиями). После ИГХ исследования уровней экспрессии HER2, рецепторов стероидных гормонов (ER/PR)6bmn определены основные биологические подтипы РМЖ. Люминальный А-461 больная (38,8%); Люминальный В (HER2- негативный) 277 больных (23.3%) Люминальный В (РПЖ2-позитивным) 134 больных (11.3%); НЕЯ2-экспрессирующий (3+) - 91 больная (7.6%о) Трижды-негативный - 225 больных (19%)

Кроме определения экспрессии HER2, ER, PR проводилась оценка степени гистологической злокачественности по Elston-Ellis.

Изучены отдаленные результаты лечения рака молочной железы различных биологических подтипов: частота и сроки появления местных рецидивов, отдаленных метастазов, общая и безрецидивная выживаемость.

Показатели выживаемости рассчитаны по методу Kaplan-Meier[Bland, 1998], позволяющим оценить показатели выживаемости при динамическом наблюдении для цензурируемых и нецензурируемых данных. Математическая обработка в каждой лечебной группе проведена с помощью актуриального (динамического) моментного метода Kaplan-Meier с использованием ряда пакетов современных статистических программ NCSS

(NamberCruncherStatisticalSistem, Version 5.5; PublishedbyDr. J.E.Hintze;

7

Keisville, Utah, 1988), Nepan (непараметрический анализ, разработанный в Ленинградском государственном политехническом институте в 1990 г. Яковлевым А.Ю., Кадыровой И.О.), STAT1STICA 6.0. (StatSoft, Inc. (2001). STAT1STICA (dataanalysissofitwaresystem), version 6. www.statsoft.com.), позволяющих провести как анализ общей и безрецидивной выживаемости с учетом влияния различных факторов, так и выявить существенность различий между сравниваемыми группами с помощью непараметрических статистических критериев: log-ranktest, Wilkokson, Колмогоров-Смирнов. Другим параметром оценки различных методов лечения является частота возникновения как местных рецидивов, так и отдаленных метастазов. В данных случаях статистическая достоверность различий изучена с использованием критериев ХИ-квадрата и Фишера (Двойрин В.В., 1985, Иванов O.A., 1997; Петрова, 2005). Для определения факторов прогноза применен метод регрессионного анализа, согласно полупараметрической модели пропорционального риска по Коксу. Корреляционный анализ проведен по KendallTau.

На основании точного определения показателей выживаемости в пределах каждого года наблюдения построены графические изображения -кривые выживаемости, удобные для наглядного представления информации (survivalcurves).

Научно-практическая значимость:

Индивидуализация (персонализация) планирования лечения, основанная на более точных сведениях о прогностических и предсказывающих признаков, позволяет улучшить отдаленные результаты лечения РМЖ, а также качество жизни этих больных.

Глава 1

Обзор литературы

Национальный Институт Рака США (NCI-USA) провозгласил 21 й век веком индивидуализированного лечения. Оно предполагает использование информации о генетической картине индивидуума, белках и окружающей среде для предотвращения, диагностики и лечения заболеваний[NCI, 2009]. Персонализированный подход к лечению рака молочной железы существует с 1980х годов, когда было обнаружено, что выгоду от лечения тамоксифеном получают только больные, в опухолях которых экспрессируются рецепторы эстрогенов (ER)[Fisher, 1989]. Последующее открытие амплификации генов erbB2/HER2 привело к началу нового витка персонализированной терапии -таргетной терапии. Первыми таргетными препаратами для лечения рака молочной железы стали трастузумаб и лапатиниб [Slamon, 2001; Geyer, 2006].

До недавнего времени, персонализированная терапия РМЖ, помимо возраста и стадии заболевания, была основана на оценке лишь двух предиктивных маркеров - ER и erbB2/HER2, являющихся одновременно и прогностическими. Развитие методов генетического профилирования привело к значительному изменению подходов к лечению этого заболевания.

РМЖ в настоящее время нельзя рассматривать как однородное заболевание, с различной морфологией. Исследования, направленные на генетическое профилирование опухолей молочной железы, позволили выделить ряд биологических подтипов, отличающихся по характеру течения, прогнозу и исходам заболевания.

Разделение опухолей на биологические подтипы дополняет информацию о стадии заболевания. Маленькие опухоли с признаками высокого риска рецидива нуждаются в агрессивной адъювантной терапии, в то время как опухоли более высоких стадий с благоприятными биологическими характеристиками могут не нуждаться в такой терапии.

К настоящему времени, всесторонне оценены и определены

подгруппы, отличающиеся по клиническому течению и ответу на лечение.

9

Эти подгруппы могут быть охарактеризованы с помощью высокотехнологичной молекулярной технологии, что обеспечивает углубленное проникновение в сущность генетических отличий различных подтипов РМЖ Дойной, 2009, 2011]. Несмотря на то, что ценность

данной молекулярной классификации ограничена ее тесным взаимодействием с традиционными методами определения НЕЯ2 и ЕЯ, выявление новых генетических аббераций, которые лежат в основе выделения биологических подтипов опухолей, позволило выявить новые терапевтические мишени, и изменило дизайн многих клинических исследований.

При анализе картины генной экспрессии выделяют следующие биологические подтипы РМЖ (рис.1): Люминальный А, Люминальный В, НЕЯ2-сверхэкспрессирующий, низкоклаудиновый и базально-подобный.

Биологические подтипы РМЖ и картина генной экспрессии

Ампликон НЕР2

Базальный ампликон

Люминальный ампликон

Пролиферация

Люминальный А Люминальный В Низкоклаудиновый

Базально-подобный

НЕ1?2-сверхэкспрессирую1ций

1шш

иг» миЛ

Все опухоли делятся на две большие группы. В первую группу входят три подгруппы опухолей: НЕЯ2-сверхэкспрессирующий, низкоклаудиновый и

базально-подобный [Perouetal., 2000; Sorlieetal., 2003; Wirapatietal., 2008]. Данная группа характеризуется низким уровнем экспрессии или как правило отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), а так же наличием дополнительных факторов транскрипции, расположенных в люминaльнoм/ER+ кластере. Ко второй группе принадлежат Люминальный А и Люминальный В подтипы, отличительной особенностью которой является наличие pe^nTopoeER.

Базально-подобный подтип (рис.1 красный) характеризуется высокой экспрессией цитокератинов 5, 6 и 17(которые в типичном случае экспрессируются клетками базальной мембраны кожи и дыхательных путей), ламинина, а так же белка, связывающего жирные кислоты. В течение многих лет изучения данных опухолей были выявленные особенности данного подтипа, в числе которых высокая частота мутации гена р53. Данные опухоли обладают высокой пролиферативной активностью, которая отражается в значении индекса Ki-67, и экспрессии генов пролиферации. Высокий уровень пролиферативной активности является результатом дефицита протеиновой функции гена RB1, который служит одним из основных регуляторов клеточного цикла. В данных клетках имеется недостаточность RB и р53, что проявляется в быстром росте. Данные клетки так же ассоциируются с мутацией генов BRCA1. В случае, если у носителей BRCA1 возникает РМЖ, наиболее часто развивается именно базально-подобный РМЖ. Исследователи полагают, что утеря р53 (мутация гена р53), RB и мутация BRCA-1 приводят к значительному увеличению анеуплоидии, включая большое число хромосомных изменений, транслокаций и делеций [Sorlie и соавт., 2001].

Для HER2-CBepx3KcnpeccHpyioL4ero подтипа (рис.1 фиолетовый)

характерна высокая экспрессия ряда генов, расположенных в ERBB2

ампликоне, включая ERBB2 HER1 (erbBl), HER2/neu (erbB2), HER3 (erbB-

3),HER4 (erbB4). и GRB7. В физиологических условиях они регулируют

межклеточное и клеточно-стромальное взаимодействие посредством

11

сигнальных систем, контролируют клеточную выживаемость и пролиферацию, ангиогенез, а так же клеточную адгезию. Эти протеины состоят из трех доменов: внутренняя тирозинкиназа для трансдукции; короткая трансмембранная часть и внеклеточный рецепторный домен. Внеклеточный домен ЕОРЛ, НЕЯ-З и НЕ11-4 взаимодействуют со специфическими растворимыми лигандами. Специфические лиганды для НЕЯ2 не идентифицированы. Присоединение лигандов к ЕвРЯ, НЕЯЗ и НЕЯ4 приводит к образованию рецепторных комплексов, представляющих собой гомо- и гетеродимеры.ЕГЕК2 в данном случае выступает в качестве «корецептора», облегчая передачу сигнала. В случае развития РМЖ в некоторых опухолях наблюдается амплификация генов НЕЯ2/пеи и значительно возрастает количество данных рецепторов, которые начинают играть ключевую роль в канцерогенезе.

НЕЯ2-положительные опухоли составляют порядка 15-20% от общего числа опухолей. Среди этих опухолей около 30% являются ЕЯ-положительными, а большинство - ЕЯ-отрицательными.

При анализе карты экспрессии генов НЕЯ2 выявлено, что не все опухоли, относящиеся к НЕ112-сверхэкспрессирующему подтипу, являются НЕЯ2-положительными (имеют амплификацию гена НЕЯ2).Данная особенность НЕЯ2-сверхэкспрессирующих опухолей может быть объяснена наличием мутации в киназном домене НЕЯ2, однако, это лишь догадка. В настоящее время не идентифицирован данный активационный момент, однако, часть из НЕЯ2-содержащих опухолей фенотипически оказываются в трижды-негативной когорте.

Одним из основных вопросов является вопрос эффективности

таргетной анти-НЕЯ2 терапии у данного подтипа заболевания. В целом ряде

исследований [ПереводчиковаН.И., 2001;Р1ссаП-СеЬЬа11е1а1.., 2005;

Н.отопс1е1а1.., 2005; 81атопе1а1.., 2006; Стенина, 2006^оепзиие1а1., 2006;

\Чаше1а1.., 2007; 8егш§1а20уе1а1.., 2008; Семиглазов и соавт., 2010;] доказана

высокая эффективность применения трастузумаба при

12

наличииамплификации гена НЕЯ2. Однако больные базально-подобным РМЖ в эти исследования не включались. Таким образом, мы не можем судить об эффективности таргетной терапии в группе НЕЯ2- содержащего базально-подобного РМЖ.

Низкоклаудиновая подгруппа опухолей была выделена совсем недавно. Название данной подгруппы определяется основным ее свойством, а именно низкой экспрессией многих клаудиновых генов, включая 3,4 и 7. Белок клаудин участвует в образовании плотных контактов (соединений) эпителиальных клеток. Другим белком, отвечающим за межклеточные соединения, является Е-кадгерин. Эти низко-клаудиновые опухоли обеднены белками, отвечающими за межклеточные соединения, включая Е-кадгерин. Как показал кластерный анализ (рис 1., зеленый), низко-клаудиновые опухоли сходны с базально-подобными, но имеют определенные отличия. Важной особенностью низко-клаудиновых опухолей является частое наличие лимфоцитарной инфильтрации, кроме того, для них характерны черты стволовых клеток и способность к эпителиально-мезенхимальному переходу. [НегБсИкошИ^аК, 2007; Creightonetal., 2009].

В настоящее время низкоклаудиновый подтип изучен недостаточно хорошо и, таким образом, представляет интерес для изучения. Низкоклаудиновые опухоли составляют порядка 5% от всех подтипов рака молочной железы и попадают в трижды-негативную часть спектра. Для низкоклаудинового подтипа опухолей характерны свойства стволовых клеток.

Основанием для предположения о том, что низкоклаудиновые опухоли

обладают свойствами опухоль-инициирующих или стволовых клеток,

является исследование, в котором было показано, что эти опухоли обладают

сходными характеристиками с клетками, полученными при выделении

фракции «стволовых» или опухоль-инициирующих клеток. К этим

характеристикам относититсясодержание большого числа генов,

обладающими мезенхимальными свойствами, а так же свойствами

13

эпителиально-мезенхимального перехода. Эти данные свидетельствуют о том, что низко-клаудиновые опухоли должны содержать опухоль-инициирующие клетки или стволовые клетки, и что эта группа является уникальной с точки зрения изучения первичных (инициирующих) опухолевых клеток и стволовых клеток, путем исследования уникальных свойств данного подтипа. [Pérou, 2011]

К ER — позитивной группе относятся люминальный-А и люминальный-В подтипы. Оба подтипа имеют картину генной экспрессии, сходную с люминальными эпителиальными клетками молочной железы, включая экспрессию люминальных цитокератинов 8/18, ER, и генов, ассоциированных с активацией ER, в числе которых циклин D1.

Люминальный А подтип демонстрирует очень высокую экспрессию генов ER a, GATA связывающего белка 3, ядерного фактора гепатоцитов 3 а, a так же эстроген-регулируемого LIV-1. Для этого подтипа опухолей характерна очень низкая пролиферативная активность, и, как следствие, более низкая чувствительность данного подтипа к химиотерапии [Hughn соавт., 2009].

Основными отличиями люминального-В от люминального-А подтипов являются менее выраженная экспрессия ER-ассоциированных генов и более высокая экспрессия генов пролиферации[ВгепШп etal.,2005].

Для люминального-В подтипа характерна высокая экспрессия генов факторов роста. Около 10% опухолей, относящихся к люминальному-В подтипу, являются фенотипически (HMMyH0racT0XHMH4ecKH)HER2-позитивными. [Wirapatietal., 2008]. В исследованиях генной экспрессии было показано, что такие гены пролиферации как CCNB1, MKI67 и MYLB2 более характерны для люминального-В подтипа по сравнению с люминальным-А. [Cheangetal., 2009] Кроме того, наблюдается корреляция люминального В подтипа с большей долей опухолей высокой степени гистологической злокачественности (G3)[Sotiriou,Puztai, 2009].

В то время, как базально-подобный и НЕ112-сверхэкспрессирующий

подтипы могут определяться различными исследователями с хорошими

показателями воспроизводимости, в отношении люминальных подтипов не

существует общепринятой классификации, позволяющих четко разделять

люминальные подтипы [Mackay etal., 2011]. В последней работе Weigelt и

соавт.(2010) предприняты попытки создать единую классификацию,

позволяющую четко разграничить люминальный А и В подтипы.Однако до

сегодняшнего дня существует неполная согласованность в этом вопросе, что,

отчасти, обусловлено тем, что в основополагающей работе Pérou и

соавт.(2000) в группу люминальных опухолей вошло лишь 42 образца

опухолей молочной железы. [Tran,Bedard, 2011]

В связи с этим, пролиферативная активность опухолей является очень

важным прогностическим фактором, подтвердившим свою информативность

в многофакторном анализе [Desmedtetal., 2008]. В группе ER-

положительных/НЕЯ2 отрицательных опухолей степень пролиферации

остается наиболее достоверным предсказателем, который разграничивает

люминальные-В опухоли от люминальных-А опухолей, обладающих

наименьшим риском рецидива [Loin соавт., 2007].

Кроме того, экспрессия ER характеризуется бимодальностью (т.е.

большинство опухолей либо полностью ER- положительные, либо ER-

отрицательные), что позволяет проводить однозначную оценку [Collins

etal.,2005], а экспрессия генов пролиферации данной черты не имеет.

Несмотря на существующие проблемы в разграничении люминальных

подтипов, выделение люминального-В подтипа является очень важным.

На сегодняшний день существуют «суррогатные» методики

определения биологических подтипов, основываясь на

иммуногистохимической оценке таких параметров как ER, PR, HER2. С

помощью данной методики удается выделить трижды-негативный и HER2-

сверхэкспрессирующий подтипы. Приблизительно в 80% случаев имеется

частичное совпадение между патоморфологически (ИГХ) определенным

15

«трижды-негативным» и молекулярно-генетическим «базально-подобным» подтипом (intrinsic«Basal-like»).Ho «трижды негативный» рак включает также некоторые «особые» (special) гистологические типы - такие как медуллярная карцинома и железисто-кистозная (adenoidcyctic) карцинома с низким риском отдаленного метастазирования.

Патоморфологические подходы к определению истинно «базально-подобных» опухолей с помощью окраски на базальные цитокератины [Cheangetal., 2008] считаются недостаточно воспроизводимыми для широкого использования [Goldhirschetal., 2011]. В отношении разделения люминального-А и люминального-В подтипов существует ряд ограничений. Ряд авторов предлагают различные методики для более четкого разделения люминальных подтипов, что важно в клинической практике. Некоторыми авторами предложено использовать уровень экспрессии ER для дифференцировки люминального-В от люминального-А подтипов [Bhargavaetal., 2010], однако данная классификация не учитывает уровень пролиферативной активности.

В исследовании Cheang и соавт. было предложено использовать индекс

Ki-67e качестве маркера, разграничивающего люминальный-А и

люминальный-В подтипы. [Cheangetal., 2009]. Подтипы были определены

прй исследовании 357 препаратов опухоли больных РМЖ с использованием

генетического типирования, а так же индекса Ki-67, гормон-рецепторного

статуса и HER2 определяемых иммуногистохимически. Авторами удалось

определить значение («линию разграничения») индекса Ki-67, четко

разграничивающего люминальный-А (<14%) от люминального-В (>14%)

подтипа с помощью анализа 4046 образцов опухолей. Однако, несмотря на

то, что данное разделение возможно с помощью ИГХ методики, существует

ряд сложностей. Иммуногистохимическая оценка индекса Ki-67 имеет очень

низкую воспроизводимость между лабораториями. По настоящее время

продолжаются дебаты как по поводу выбора оптимальных антител, так и

метода подсчета клеток (автоматический или ручной). Кроме всего прочего

16

дополнительную сложность представляет гетерогенность опухолевой ткани [Harris etal., 2007].

По мнению большинства экспертов 12-й Международной конференции по раку молочной железы в Сан-Галлене, если надежное и достоверноеопределение индекса Ki-67 недоступно, как альтернатива ему может быть использована оценка гистологической степени злокачественности[Семиглазов В.Ф., 2011].

В настоящее время появились мультигенные прогностические тесты, (OncotypeDx™, Mammaprint™ и др.)позволяющие получить информацию о пролиферативной активности опухоли и, даже, прогнозе заболевания [Albainetal., 2009]. С учетом очень хороших показателей воспроизводимости и меньшего влияния опухолевой гетерогенности на результат, данные методымогут оказаться более надежными маркерами, чем индекс Ki-67.

Первоначально, в работах Sorlie выделялся люминальный-С подтип, для которого было характерно экспрессия ряда генов, которые были общими для базально- подобного и НЕК.2-сверхэкпрессирующих подтипов. Однако, в последующих исследованиях, повторное его выделение не удалось, и в сегодняшней классификации существуют лишь Люминальный А и В поДтипы(8огПее1а1., 2001; Tran,Bedard, 2011).

Нормальное развитие клетки молочной железы

Стволовая клетка

Подтип РМЖ Генетические свойства

Мезсихимальпыи

1

Миоэпителиальный предшественник

Клетка-предшественник ^

/, Л •• TV — •

(J МШ <,<''-■) oft МУ1аЦИЯ BRCAl ^ dtSlÀiïs'l —

^■■'rv I Люминальныи

Зрелые

миоэпителиальные клетки

Y

А

•ч»

I

предшественник

Поздрнии Люминаги нпи иредшеовемник

Зрелые ~ "■« •»< < люминальные

\\ iV ' К,С||<И

ц

Низко С кпа\диновыи

Базально-подобный

И

И

]

HER2-позитивный

Люминал in m А

■МП

Люминал ni ni В

Рис 2.

---1

Базально-подобный

Люминальный

Схема развития эпителия молочной железы и формирование различных биологических подтипов РМЖ[Регои, 2011]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пеньков, Константин Дмитриевич, 2013 год

Список литературы

1. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность. // Маммология. - 2006. - №1.- с.9.

2. Арзуманов A.C. Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия в комплексном лечении больных раком молочной железы с высоким риском рецидива: Автореф. дис. д-ра мед.наук. - СПб. - 2002. - 53с.

3. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хахацишвили Г.Н. Рак молочной железы. Л. Медицина. - 1985. - 272 с.

4. Берштейн Л.М. Рак гормонзависимых тканей в системе основных неинфекционных заболеваний человека. // СПб. «Эскулап». - 2009. -179с.

5. Божок А.А, Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Прогностические и предсказывающие факторы при раке молочной железы. // Вопросы онкологии. - 2005. - № 4. - 434-443 с.

6. Божок A.A. Оптимизация лечения раннего и местно-распространенного рака молочной железы. Автореф. дис. д-ра мед.наук. - Спб. 2005.

7. Ганьшина И.П. Применение Герцептина в неоадъювантном и адъювантном лечении больных раком молочной железы с гипеЕЯкспрессией HER2. // Фарматека. Спецвыпуск ASCO-2007, 13-17с.

8. Ганьшина И.П., Степанова Е.В. Место герцептина в онкологической практике. // Русский медицинский журнал. - 2003. - №11.- 680-684 с.

9. Гарин A.M., Барин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. // Москва. Макс-Пресс. - 2010. - 380с.

Ю.Гершанович М.Л. Ингибиторы ароматазы в лечении метастатических форм рака молочной железы. // Вопросы онкологии. - 2004. - №4. -459-463 с.

П.Герштейн Е.С., Бассалык Л.С., Летягин В.П. Клиническое значение исследования рецепторов эпидермального фактора роста при раке молочной железы. // Вопр.онкол, 1994. - Т.40 (7-12). - 266-275 с.

12.Давыдов М. И., Аксель Е. М. Статистика злокачественных новообразований в России и странанх СНГ в 2007 г.- Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, т. 20, №3 (прил. 1), 2009,- 57с

13.Двойрин В.В., Клименков A.A. Методика контролируемых клинических исспытаний. -М., 1985. - 144с.

14.Иванов O.A., Сухарев А.Е., Старинский В.В., Егоров С.Н. Метод обработки базы данных онкологических больных (выживаемости). Методические рекомендации . - М., 1997, - 23с.

15.3авалишина Л.Э., Франк Г.А.Морфологическое исследование HER2 статуса. Методика и атлас.// M.Media Medica. - 2006. 98с.

16.Имянитов E.H. Герцептин: механизм действия // Современная онкология, 2009. - Т. 11. - 9-14 с.

17.Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. - Москва, 2006г. - 503 с.

18.Летягин В.П., Высоцкая И.В., Погодина Е.М., Иванов В.М., Буденок Ю.В., Новохацкая В.В Лечение рака молочной железы у больных пожилого и старческого возраста. // Клиническая геронтология, 2005.-N 6.-С.42-50

19.Летягин В.П. Актуальные вопросы лечения первичного рака молочной железы. // Маммология. - 1992. - №1. - 52-56 с.

20.Личиницер М.Р., Луд А.Н. Перспективы использования навельбина в лечении больных раком молочной железы и немелкоклеточным раком лекгих. //Фарматека, 2008.-N 18.-С.21-24.

21 .Личиницер М.Р., Семенов H.H., Полушкина H.H., Зейналова K.P., Вахабова Ю.В. Опыт изучения комбинации оксатеры (оксалиплатин) и абитаксела (паклитаксела) при раке яичников и молочной железы. // Фарматека, 2007.-N 18.-С.81-83.

22.Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. Выпуск второй. Часть 1. - СПб., 2011 - 350

23.Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. - СПб. - 2007. - 164-165 с.

24.Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга. - СПб. -2003.- 144 с.

25.Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга. - СПб. -2003.-144 с.

26.Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика. Руководство для врачей. ЧастьП. - СПб. - 2011. - 248с.

27.Мерабишвили В.М., Цветкова T.J1., Манихас Г.М., Дятченко О.Т., Савин С.А., Апалькова И.В., Сереброва М.К., Черемухина В.М., Таранда H.H., Батищева М.Ю., Литвин А.Ю. Комплекс программного обеспечения. Популяционный раковый регистр. Проблемы управления качеством онкологической помощи населению Российской Федерации. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием 4-8 июня 2007 года Труды КОД МЗ РТ Том 10. Казань. -2007,- с.105-109.

28.Мерабишвили В.М., Цветкова Т.Л., Манихас Г.М., Дятченко О.Т., Савин С.А., Апалькова И.В., Сереброва М.К., Черемухина В.М., Таранда H.H., Батищева М.Ю., Литвин А.Ю. Комплекс программного обеспечения. Популяционный раковый регистр. Проблемы управления качеством онкологической помощи населению Российской Федерации. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием 4-8 июня 2007 года Труды КОД МЗ РТ Том 10. Казань. -2007,- с.105-109.

29.Моисеенко В.М. Клиническое значение прогностических факторов при раке молочной железы //Новое в терапии рака молочной железы. - Под редакцией Переводчиковой H.H. - М. - 1998. - с. 25-31.

ЗО.Насхлеташвили Д.Р. Горбунова В.А., Бычков М.Б. и соавт. Современные возможности химиотерапии больных раком молочной железы с метастазами в головной мозг. Материалы VI ежегодной конференции Белые ночи Санкт-Петербурга «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - 2009. - с. 44-47.

ЗГНейштадт Э.Л., Воробьева O.A. Патология молочной железы. - Спб.: Фолиант. - 2003. - с. 90-97.

32.Носов Д.А. Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста. // Материалы V Российской онкологической конференции. - Москва. -2001.

33. Онкологическая служба Санкт-Петербурга (под ред.проф.В.М.Мерабишвили). Мед.пресса, Санкт-Петербург. - 2003.

34,Ормерод М.Г., Имре С.Ф. Иммуногистохимия. Световая микроскопия в биологии. Методы. //Пер. с анг. -М. Мир. - 1992.-е. 148-194.

35.Переводчикова Н.И. Новое в терапии рака молочной железы. // М.-1998.-е. 91.

36.Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. //Практическая медицина. Москва/ - 2011. - 512с.

37.Переводчикова Н.И. Таксол в клинической практике. - М: Полина, 2001 -с. 239.

38.Петрова Г.В., Грецова О.П. Харченко Н.В. Методы расчета показателей выживаемости// Злокачественные новообразования в России в 2003 году (заболеваеомость и смертность)/ Ред. В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М., 2005. - С.246-254

39.Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Прогностическое и предсказывающее значение иммуногистохимических маркёров при онкологических заболеваниях. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ,-Минск. - 2004. - с. 113-116.

40.Полак Дж., Ван Норден С. Введение в иммуноцитохимию: современные методы и проблемы. // Пер. с англ. - М. Мир. - 1987. - с. 74.

41.Портной С.М. Местнораспространённый рак молочной железы (тактика лечения) // Вопросы онкологии, 2011 .-N 5.-С.553-558.

42.Портной С.М., Лактионов К.П., Барканов А.И и др. Эффективность органосохраняющих операций при раке молочной железы T1-2N0M0. // Вопр. Онкологии. - 1998. - т. 4. - с. 439-442.

43.Портной С.М., Яковлев В.А., Поддубная И.В., Блохин С.Н., Ткаченко Г.А., Шестопалова И.М., Арсланов Х.С. Влияние реконструктивно-пластических операций на качество жизни больных раком молочной железы в отдаленном периоде. // Вопросы онкологии, 2008.-N 6.-С.724-728

44.Семиглазов В.В. Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы. // СПб., «Эскулап». - 2004. - с. 47.

45.Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы / Под ред. Семиглазова В.Ф. - М.: Медпрессинформ. 2009. - 172 с.

46.Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы. - М. - 2009. - с. 93-103, 105-132.

47.Семиглазов В.Ф. Основные результаты клинических исследований в онкологии в 2009 году. Фарматека. - 2010 - т. 6(200) - с. 16-20.

48.Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность). // Практическая онкология. - 2001. - Т. 3. -№1. - с. 21-28.

49.Семиглазов В.Ф., Арзуманов A.C., Божок A.A. и др. Новый взгляд на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы (роль навельбина). // Совр. Онкол. - 2003. - Т.5. - №3. - с. 103-107.

50.Семиглазов В.Ф., Божок A.A., Иванова O.A. и др. Эффективность

адъювантной химиотерапии антрациклинами (адриабластином,

88

доксорубицином) у больных раком молочной железы Пб - II 1а стадии. // Вопр. Онкологии. - 1998. - N4. - с. 403-407.

51 .Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Тюляндин С.А. Местное и системное лечение метастатического рака молочной железы. // Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.-СПб, «Грифон». - 1997.- с. 26-36.

52.Семиглазов В.Ф., Орлов A.A. Современная неоадъювантная и адъювантная химио- и гормонотерапия рака молочной железы. (Пособие для врачей). // Спб. - 1998. - с. 24.

53.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванов В.Г., и др. Биологически направленная (таргетная) терапия рака молочной железы. // Русский медицинский журнал. - 2007 г. - №25 - с. 1912-1914.

54.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г., Семиглазова Т., Манихас А. Стратергия лечения рака молочной железы, основанная на выделении биологических подтипов Врач, 2011.-N 12.-С.28-34.

55.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Обоснование показаний к различным видам терапии ранних стадий рака молочной железы (по материалам Сан-Галлена, 2009). Москва. - 2009. - с. 62.

56.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы. - М.: Медицинское информационное агентство, 2008. - 287 с.

57.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы,- СПб. - 2006. - с. 211.

58.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель А.Е. Рак молочной железы у мужчин. // Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. Спб. - 2006. - с. 288-299.

59.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Нургазиев К.Ш. Обоснование стандартов лечения рака молочной железы.- Алматы. - 2007. - с.364.

60.Семиглазов В.Ф., Топузов Э.Э. Рак молочной железы. - М. - 2009. - с.

89

93-103, 105-132.

61 .Семиглазов В.Ф., Топузов Э.Э., Бавли Я.Л. и др. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы. // Вопр. онкологии. - 1992. - №8. - С. 936-942.

62.СемиглазовВ.Ф., Семиглазов В.В. Значение Герцептина в таргетной адъювантной терапии рака молочной железы. // Фарматека. - 2007. -№18.-с. 12-16.

63.Стенина М.Б. Трастузумаб в лечении рака молочной железы: от теории к практике. // Русский медицинский журнал. - 2006. - №14 - с. 10281031.

64. Топузов Э.Э. Пути оптимизации хирургического, комбинированного лечения рака молочной железы и реабилитации, больных в послеоперационном периоде. // Автореф. дис.док. мед. наук. - 2004. -с.43.

65.Тюляндин С.А. Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы. // Мат. 4-й ежегодной Рос.онкологической конф.-М. - 2000.-С. 43-45.

66.Тюляндин С.А. Таксол (паклитаксел) - некоторые итоги и перспективы клинического использования. // Таксол в клинической практике / ред. Н.И. Переводчиковой. - М.: Полина. - 2001. - с. 232-239.

67.Храмцов, А. И. Определение базовых прогностических маркеров рака молочной железы с использованием технологии тканевых матриц: автореф. дис. канд. мед. Наук. - СПб., 2011. - 22 с.

68.Чиссов В.И., В.В. Старинский, Г.В. Петрова. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 году.- М., 2009. -192 с.

69.Чиссов В.И., В.В. Старинский, Г.В. Петрова. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году.- М., 2010. -196 с.

70.Яковлев А.Ю., Кадырова И.О., Цибульский В.М., Ржонсницкая Л.П. Автоматизированный непараметрический анализ данных о выживаемости онкологических больных. - Л, 1985 - 10с.

71 .Albain KS, Barlow WE, Shak S, Hortobagyi GN, Livingston RB, Yeh IT, Ravdin P, Bugarini R, Baehner FL, Davidson NE. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with nodepositive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol. 2010 vol.11. -pp.55-65

72.Andre F, Mazouni C, Liedtke C, Kau SW, Frye D, Green M, Gonzalez-Angulo AM, Symmans WF, Hortobagyi GN, Pusztai L. HER2 expression and efficacy of preoperative paclitaxel/FAC chemotherapy in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2008. - Vol. 108(2) - P. 183-190

73.Baselga J, Semiglazov V, van Dam P, Manikhas A, Bellet M, Mayordomo J, Campone M, Kubista E, Greil R, Bianchi G, Steinseifer J, Molloy B, Tokaji E, Gardner H, Phillips P, Stumm M, Lane HA, Dixon M, Jonat W, Rugo HS. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2009. - Vol 27. - P.2630-2637

74.Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the AT AC randomised trial. Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 2131 -2139

75.Bhargava R, Beriwal S, Dabbs DJ, Ozbek U, Soran A, Johnson RR, Brufsky AM, Lembersky ВС, Ahrendt GM. Immunohistochemical surrogate markers of breast cancer molecular classes predicts response to

neoadjuvant chemotherapy: a single institutional experience with 359 cases.Cancer. 2010. - Vol. 116. - P. 1431-1439.

76.Bland JM, Altman DGSurvival probabilities (the Kaplan-Meier method).BMJ. 1998 Dec 5.-Vol. 317(7172). - P. 1572

77.Brenton JD, Carey LA, Ahmed AA, Caldas C. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application? J Clin Oncol. 2005. - Vol.23. - P.7350-7360

78.Byrski T, Gronwald J, Huzarski T et al. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2010. - Vol.28. - P.375-379.

79.Carey L, Dees EC, Sawyer L, Gatti L, Moore DT, Collichio F, Ollila DW, Sartor CI, Graham ML, Perou CM. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res. 2007/ -Vol. 13. - P.2329-2334.

80.Carey L, Perou CM, Livasy CA et al. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. JAMA 2006. - Vol.295. -P.2492-2502.

81 .Carey LA,Directed Therapy of Subtypes of Triple-Negative Breast Cancer The Oncologist 2011,- Vol. 16 (suppl). - P.71 -78

82.Carey LA, Rugo HS, Marcom PK et al. TBCRC 001: EGFR inhibition with cetuximab added to carboplatin in metastatic triple-negative (basal-like) breast cancer. J Clin Oncol 2008. - Vol. 26(15 suppl). - P. 1009.

83.Cheang MC., Voduc D, Bajdik C et al. Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype. Clin.Cancer Res. 2008. - Vol. 14,- P. 1368-1376

84.Cheang MCU, Chia SK, Voduc D, Gao D, Leung S, Snider J, Watson M, Davies S, Bernard PS, Parker JS, Perou CM, Ellis MJ, Nielsen TO. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2009. - Vol.101. - P.736-750

85.Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 2003,- Vol. 21. - P. 1431— 1439

86.Colleoni M, RotmenszN, Peruzzotti G, et al: Minimal and small size invasive breast cancer with no axillary lymph node involvement: The need for tailored adjuvant therapies. Ann Oncol 2004. - Vol. 15. - P.1633-1639

87.Collins LC, Botero ML, Schnitt SJ. Bimodal frequency distribution of estrogen receptor immunohistochemical staining results in breast cancer. Am J Clin Pathol. 2005. - Vol. 123. - P. 16-20

88.Comen EA, Robson M. Inhibition of poly(ADP)-ribose polymerase as a therapeutic strategy for breast cancer. Oncology (Williston Park) 2010. -Vol.24.-P.55- 62.

89.Creighton CJ, Li X, Landis M. Residual breast cancers after conventional therapy display mesenchymal as well as tumor-initiating features. PNAS 2009. - Vol.106. -P.l3820 -13825.

90.de Ronde J J, Hannemann J, Halfwerk H, Mulder L, Straver ME, Vrancken Peeters MJTFD, Wesseling J, van de Vijver M, Wessels LFA, Rodenhuis S. Concordance of clinical and molecular breast cancer subtyping in the context of preoperative chemotherapy response. Breast Cancer Res Treat. 2010. - Vol.119. - P. 119-126.

91 .Dent R, Trudeau M, Pritchard KI et al. Triple-negative breast cancer: Clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res 2007. - Vol. 13. - P.4429-4434.

92.Desmedt C, Haibe-Kains B, Wirapati P, Buyse M, Larsimont D, Bontempi G, Delorenzi M, Piccart MJ, Sotiriou C. Biological processes associated with breast cancer clinical outcome depend on the molecular subtypes. Clin

Cancer Res. 2008. - Vol. 14. - P.5158-5165.

93

93.Dowsett M, Smith IE, Ebbs SR, Dixon JM, Skene A, A'Hern R, Salter J, Detre S, Hills M, Walsh G. Prognostic value of Ki67 expression after short-term presurgical endocrine therapy for primary breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2007. - Vol.99. - P. 167-170.

94.Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al. AJCC cancer staging manual. 7th ed. Chicago: Springer; 2010.

95.Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, Llombart-Cussac A, Eremin J, Vinholes J, Mauriac L, Ellis M, Lassus M, Chaudri-Ross HA, Dugan M, Borgs M., Semiglazov V. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol. 2001. - Vol.12. - P. 1527-1532.

96.Ellis MJ, Tao Y, Luo J, A'Hern R, Evans DB, Bhatnagar AS, Chaudri-Ross HA, von Kameke A, Miller WR, Smith I, Eiermann W, Dowsett M. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics. J Natl Cancer Inst. 2008.-Vol.100.-P.1380-1388

97.Esserman L, Perou C, Cheang M, DeMichele A, Carey L, Van't Veer L, Gray J, Petricoin E, Conway K, Hylton N, Berry D. Breast cancer molecular profiles and tumor response of neoadjuvant doxorubicin and paclitaxel: the I-SPY TRIAL (CALGB 150007/150012, ACRIN 6657) J Clin Oncol. 2009. - Vol.27. - P.LBA515.

98.Fisher B, Anderson S, Tan-Chiu E, et al: Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol.-2001.-Vol. 19.-P. 931-942.

99.Fisher B, Costantino J, Redmond C, Poisson R, Bowman D, Couture J, Dimitrov NV, Wolmark N, Wickerham DL, Fisher ER. A randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node-negative breast cancer who have estrogen-receptor-positive tumors. N Engl J

Med. 1989.-Vol.320.-P.479-784.

94

100. Fountzilas G, Dafni U, Bobos M, Batistatou A, Kotoula V, Trihia H, Malamou-Mitsi V, Miliaras S, Chrisafi S, Papadopoulos S, Sotiropoulou M, Filippidis T, Gogas H, Koletsa T, Bafaloukos D, Televantou D, Kalogeras KT, Pectasides D, Skarlos DV, Koutras A, Dimopoulos MA. Differential Response of Immunohistochemically Defined Breast Cancer Subtypes to Anthracycline-Based Adjuvant Chemotherapy with or without Paclitaxel PLoS One. 2012. - Vol.7(6). - P.e37946

101. Gabos Z, Sinha R, Hanson J, Chauhan N, Hugh J, Mackey JR, Abdulkarim B. Prognostic significance of human epidermal growth factor receptor positivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol. 2006. - Vol.24. - P.5658-5663

102. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, Chan S, Romieu CG, Pienkowski T, Jagiello-Gruszfeld A, Crown J, Chan A, Kaufman B, Skarlos D, Campone M, Davidson N, Berger M, Oliva C, Rubin SD, Stein S, Cameron D. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2006. - Vol.355. - P.2733-2743.

103. Gianni L, Baselga J, Eiermann W, Porta VG, Semiglazov V, Lluch A, Zambetti M, Sabadell D, Raab G, Cussac AL, Bozhok A, Martinez-Agullo A, Greco M, Byakhov M, Lopez JJ, Mansutti M, Valagussa P, Bonadonna G.Phase III trial evaluating the addition of paclitaxel to doxorubicin followed by cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil, as adjuvant or primary systemic therapy: European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer.J Clin Oncol. 2009 May 20. - Vol.27(15). - P.2474-81

104. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advancedbreast cancer (the NOAH trial):a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010. - Vol. 375. -

P.377-384

105. Gianni L, Pienkowski T Semiglazov V. Addition of pertuzumab to trastuzumab - based neoadjuvant chemotherapy in women with HER2-positive breast cancer. Breast 2011. - Vol. 20. - P.73

106. Gianni L, Pienkowski T, 1m YH, Roman L, Tseng LM, Liu MG, Lluch A, Staroslawska E, de la Haba-Rodriguez J, Im SA, Pedrini JL, Poirier B, Morandi P, Semiglazov V, Srimuninnimit V, Bianchi G, Szado T, Ratnayake J, Ross G, Valagussa P.Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2012-Vol.l3(l). - P.25-32.

107. Gianni L. neoadjuvantpertuzumab andtrastuzumab: Antitumor and safety analisis of a randomized phase II study ("NeoShere"). Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio: Texas, 8-12 December, 2010 (Abstr.1000)

108. GoldhirschA., WoodW. C., CoatesA. S., GelberR. D., ThurlimannB., SennH.-J.Strategies for subtypes—dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011 Ann Oncol. 2011 August. -Vol.22(8). - P. 1736-1747.

109. Haffty BG, Yang Q, Reiss M, et al: Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2006. - Vol.24. - P.5652-5657

110. Harris L, Fritsche H, Mennel R, Norton L, Ravdin P, Taube S, Somerfield MR, Hayes DF, Bast RC. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol. 2007. - Vol.25. - P.5287-5312.

111. Herschkowitz JI, Simin K, Weigman VJ et al. Identification of conserved gene expression features between murine mammary carcinoma

models and human breast tumors. Genome Biology 2007. - Vol.8. - P.:R76.

96

112. Hoeijmakers JHJ. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 2001. - Vol. 411.- P.366 -374.

113. Hu Z, Fan C, Oh DS, Marron JS, He X, Qaqish BF, Livasy C, Carey LA, Reynolds E, Dressier L, Nobel A, Parker J, Ewend MG, Sawyer LR, Wu J, Liu Y, Nanda R, Tretiakova M, Ruiz Orrico A, Dreher D, Palazzo JP, Perreard L, Nelson E, Mone M, Hansen H, Mullins M, Quackenbush JF, Ellis MJ, Olopade 01, Bernard PS, Perou CM. The molecular portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms. BMC Genomics. 2006. - Vol.7. - P.96

114. Hugh J, Hanson J, Cheang MC et al. Breast cancer subtypes and response to docetaxel in node-positive breast cancer: use of an immunohistochemical definition in the BCIRG 001 trial. J Clin Oncol 2009. - Vol.27(8).-P.l 168 -1176.

115. Ignatiadis M, Bedard P, Haibe-Kains B, Singhl S, Loi S, Criscitiello C, Desmedt C, Bontempi G, Piccart M, Sotiriou C. A meta-analysis of gene expression profiling studies identifies clinically relevant oncogenic pathways in basal-like breast cancer [abstract] Cancer Res. 2009. - Vol.69. -P.S106

116. International Agency for Research on Cancer WHO Classification of Tumours of the Breast// World Health Organization; 4 edition 2012, - P.500

117. Jacquemier J, Boher JM, Roche H, Esterni B, Serin D, et al. Protein expression, survival and docetaxel benefit in node-positive breast cancer treated with adjuvant chemotherapy in the FNCLCC - PACS 01 randomized trial. Breast Cancer Res. 2011.- Vol.13. - P.R 109

118. Joensuu H, Bono P, Kataja V, et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: final results of the FinHer Trial. J Clin Oncol. 2009. - Vol.27. - P.5685-5692

119. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P. et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med. 2006. - Vol.354. - P.809-820.

120. Kaufmann M, Maass N, Costa SD, et al.,First-line therapy with moderate dose capecitabine in metastatic breast cancer is safe and active: results of the MONICA trial.// Eur J Cancer. - 2010. - vol. 46(18). - p.3184-91

121. Kennedy RD, Quinn JE, Mullan PB et al. The role of BRCA1 in the cellular response to chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2004. - Vol.96. -P.1659 -1668.

122. Koerner FC.Diagnostic Problems in Breast Pathology: Expert Consult // Saunders, - P. 384

123. Kyndi M, Sorensen FB, Knudsen H, et al: Estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and response to postmastectomy radiotherapy in high-risk breast cancer: The Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2008. - Vol.26. - P.1419-1426

124. Leyland-Jones B. Human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and central nervous system metastases. J Clin Oncol. 2009. -Vol.27. -P.:5278-5286

125. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2008. - Vol.26. - P. 1275-1281.

126. Lin NU, Claus E, Sohl J et al. Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with metastatic triple-negative breast cancer: High incidence of central nervous system metastases. Cancer 2008. - Vol.113. -P.2638 -2645.

127. Loi S, Haibe-Kains B, Desmedt C, Lallemand F, Tutt AM, Gillet C, Ellis P, Harris A, Bergh J, Foekens JA, Klijn JGM, Larsimont D, Buyse M, Bontempi G, Delorenzi M, Piccart MJ, Sotiriou C. Definition of clinically

distinct molecular subtypes in estrogen receptor-positive breast carcinomas through genomic grade. J Clin Oncol. 2007. - Vol.25. - P.l 239-1246

128. Mackay A, Weigelt B, Grigoriadis A, Kreike B, Natrajan R, A'hern R, Tan DSP, Dowsett M, Ashworth A, Reis-Filho JS. Microarray-based class discovery for molecular classification of breast cancer: analysis of interobserver agreement. J Natl Cancer Inst. 2011. - Vol.103. - P.662-673.

129. Mamounas E, Tang G, Bryant J: Association between the 21 -gene recurrence score assay (RS) and risk of locoregional failure in node-negative, ER-positive breast cancer: Results from NSABP B-14 and NSABP B-20. 28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 8-11, 2005 (abstr 29)

130. Martin M, Pienkowski T, Mackey J,Pawlicki M, JP Guastalla, Weaver, Tomiak, Al-Tweigeri, Chap, Juhos, Guevin, Howell, Fornander, Hainsworth, Coleman, Vinholes, Modiano, Pinter, Shou , Tang, Colwell, Prady, Provencher, Walde, Rodriguez-Lescure, Hugh, Loret, Rupin, Blitz, Jacobs, Murawsky, Riva, Vogel. Adjuvant Docetaxel for Node-Positive Breast Cancer N Engl J Med 2005. - Vol. 352. - P.2302-2313

131. Martin M, Rodriguez-Lescure A, Ruiz A, Alba E, Calvo L, et al. Molecular predictors of efficacy of adjuvant weekly paclitaxel in early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010. - Vol.123. - P. 149-157.

132. Millar EK, Graham PH, O'Toole SA, et al: Prediction of local recurrence, distant metastases, and death after breast-conserving therapy in earlystage invasive breast cancer using a five-biomarker panel. J Clin Oncol 2009. - Vol. 27. - P.4701-4708

133. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007. - Vol.357. - P.2666 - 2676.

134. National Cancer Institute.http://www.cancer.gov/dictionary?CdrID=561717

135. Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS, et al: Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breast conserving therapy. J Clin Oncol 2008. - Vol. 26. - P.2373-2378

136. Nishimura R, Arima N. Clinical significance of proliferative activity evaluated by MIB-1 in the treatment and postoperative follow-up of early breast cancer [abstract] J Clin 0ncol.2007. - Vol. 18S. - P.20154

137. O'Shaughnessy J, Osborne C, Pippen J et al. Final results of a randomized phase II study demonstrating efficacy and safety of BSI-201, a poly(ADPribose) polymerase (PARP) inhibitor, in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple negative breast cancer (TNBC) [abstract 3122]. Presented at the 2009 San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Texas, December 2009.

138. O'Shaughnessy J, Weckstein DJ, Vukeelja SJ et al. Preliminary results of a randomized phase II study of weekly irinotecan/carboplatin with or without cetuximab in patients with metastatic breast cancer [abstract 308]. Presented at the 2007 San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Texas, December 2007.

139. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al: Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy: Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b trial. N Engl J Med 1997. - Vol. 337. - P.949- 955,

140. Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, et al: Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial. Lancet 1999. - Vol.353. - P. 1641-1648,

141. Paik S, Tang G, Shak S, Kim C, Baker J, Kim W, Cronin M, Baehner FL, Watson D, Bryant J, Costantino JP, Geyer CE, Wickerham DL, Wolmark N. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with

node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2006. - Vol.24. -P.3726-3734

142. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007. - Vol.25. - P.6s (abstract 512).

143. Perou C M Molecular stratification of triple-negative breast cancers. The Oncologist, 2011.-Vol. 16(suppl.). - P.61-70

144. Perou C M, Sorlie T, Eisen M B, van de Rijn M, Jeffrey S S, Rees C A, Pollack J R, Ross D T, Johnsen H, Akslen L A, et al. Nature (London) 2000. - Vol.406. - P.747-752

145. PerouCMolecular Stratification of Triple-Negative Breast Cancers The Oncologist, - 2011,- Vol. 16 (suppl).-P . 61-70

146. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. //N Engl J Med. 2005. -Vol.353. - P.1659-1672.

147. Prat A, Perou CM. Mammary development meets cancer genomics. // Nat Med 2009. - Vol.15. - P.842- 844.

148. Romond EH, Perez RK. Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-poeitive breast cancer. // N Engl J Med. 2005. - Vol.353. - P.1673-1684.

149. Rosen P. P. Rosen's Breast Pathology //Lippincott Williams & Wilkins; Third edition (July 17, 2008). - P. 1136

150. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, Ibrahim N, Cristofanilli M, Anderson K, Hess KR, Stec J, Ayers M, Wagner P, Morandi P, Fan C, Rabiul I, Ross JS, Hortobagyi GN, Pusztai L. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. //Clin Cancer Res.2005. - Vol.11. - P.5678-5685

151. Semiglazov V, Eiermann W, Manikhas A et al. Surgical aspects of the NOAH phase III trial (neoadjuvant trastuzumab[Herceptin] in HER2- positive locally advanced breast cancer). Eur J Ganeer Suppl 2008. - Vol.6 (7). - P.l 15 (abstract 400).

152. Semiglazov V, Eiermann W, Zambetti M, Manikhas A, Bozhok A et al. Surgery following neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive locally advanced or inflammatory breast cancer. EJSO 2011. - Vol. 37. -P.856-863

153. Semiglazov VF, Semiglazov VV, Dashyan GA, Ziltsova EK, Ivanov VG, Bozhok AA, Melnikova OA, Paltuev RM, Kletzel A, Berstein LM. Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer.Cancer. 2007. - Vol.110. - P.244-254

154. Silver, D, Richardson, AL, Eklund, AC et al. Efficacy of Neoadjuvant Cisplatin in Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol 2010. - Vol. 28. -P.l 145-1153.

155. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Phase III trial comparing AC-T with AC-TH and with TCH in the adjuvant treatment of HER2-amplified early breast cancer patients: third planned efficacy analysis. Presented at the 32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA, 9-13 December 2009 (oral presentation)

156. Slamon D, Eiermann W, Robert N. BC1RG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC>T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC>TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients [abstract A-52]. 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 14-17, 2006.

157. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al.. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med.2001. - Vol.344. - P.783-792.

158. Smid M, Wang Y, Zhang Y, Sieuwerts AM, Yu J, Klijn JGM, Foekens JA, Martens JWM. Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse. Cancer Res. 2008.-Vol. 68. - P.3108-3114

159. Schnitt S.J., Collins L.C.Biopsy Interpretation of the Breast (Biopsy Interpretation Series)// Lippincott Williams & Wilkins; Second edition (October 15,2012),-P. 512

160. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A 2001. - Vol.98. - P. 10869 -10874.

161. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci USA 2003. - Vol.100. -P.8418 - 8423.

162. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al.. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci USA. 2003. - .Vol.100. - P.8418-8423.

163. Sotiriou C, Puzlai L. Gene-expression signatures in breast cancer. //N Engl J Med. 2009. - Vol.360. - P.790-800.

164. Tavassoli A.Fattaneh, Eusebi V. Tumors of the Mammary Gland (AFIP Atlas of Tumor Pathology: Series 4) // American Registry of Pathology; 1 edition (July 2009), - 418 p.

165. Tetu B.,Brisson J. Prognostic significance of HER-2/neu oncoprotein expression in node-positive breast cancer: The influence of the pattern of immunostaining and adjuvant therapy.// Cancer.-1994. -Vol. 73.-P. 2359-2365.

166. TranB, BedardPL Luminal-B breast cancer and novel therapeutic targets Breast Cancer Res. 2011. - Vol. 13(6). - P. 221.

167. Turner N, Tutt A, Ashworth A. Hallmarks of 'BRCAness' in sporadic cancers. Nat Rev // Cancer 2004. - Vol.4. - P.814 - 819.

168. Tutt A, Robson M, Garber JE et al. Phase II trial of the oral PARP inhibitor olaparib in BRCA-deficient advanced breast cancer. J Clin Oncol 2009. - Vol. 27(18 suppl). -Abstract CRA501.

169. Viani GA, Afonao SL, Stefano EJ, et al. Adjuvant trastuzumab in the treatment of her-2-positive early breast cancer: A meta-analysis of published randomized trials. BMC Cancer 2007. - Vol.7. - P. 153.

170. Voduc KD Breast Cancer Subtypes and Risk of Local and regional relapse JCO 2010 - vol. 28- num. 10. - p. 1684-1691

171. Weigelt B, Mackay A, A'hern R, et.al.. Breast cancer molecular profiling with single sample predictors: a retrospective analysis. Lancet Oncol. 2010.-Vol. 11,- P.339-349

172. Wirapati P, Sotiriou C, Kunkel S, et al. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures. Breast Cancer Res. 2008. -Vol. 10(4). - P.R65