Эффективность терапии ингибиторами АПФ артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом типа 2 и ее корреляция с полиморфными маркерами генов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензиновой системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Кравченко, Татьяна Владиславовна

• Кравченко, Татьяна Владиславовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кравченко, Татьяна Владиславовна

ВВЕДЕНИЕ Стр.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ПРИ САХАРНОМ

ДИАБЕТЕ.

1.1 Артериальная гипертензия и сахарный диабет: понятие, критерии диагноза

1.2 Структура артериальной гипертензии при сахарном диабете

1.3 Патогенез и клинические особенности артериальной гипертензии при сахарном диабете

1*4 Аспекты фармакогенетического подхода к терапии артериальной гипертензии при сахарном диабете

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 5. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность терапии ингибиторами АПФ артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом типа 2 и ее корреляция с полиморфными маркерами генов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензиновой системы»

Актуальность темы:

Артериальная гипертензия, по результатам проведенных эпидемиологических исследований, встречается более, чем у 88 % больных сахарным диабетом типа 2 и является фактором риска развития ишемической болезни сердца, острого инфаркта миокарда, нарушений ритма сердца, сердечно-сосудистой недостаточности. Кроме того, артериальная гипертензия приводит к значительному прогрессированию ретинопатии и нефропатии. (3, 16)

Все это диктует необходимость детального изучения патогенеза артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом типа 2 с целью выработки адекватной терапевтической тактики. Патогенез артериальной гипертензии при сахарном диабете типа 2 согласно современным представлениям является многофакторным. Наряду с общеизвестными факторами, такими как метаболические, средовые большую роль в нем играют генетические факторы, изучение которых на настоящий момент еще недостаточно. В то время как изучение генов -кандидатов и их влияния на эффективность проводимой медикаментозной терапии является у больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией очень перспективным направлением в научных исследованиях.

На настоящий момент известно несколько генов- кандидатов, полиморфные маркеры которых ассоциированы с предрасположенностью к развитию артериальной гипертензии, что выражается в неодинаковой частоте встречаемости определенных аллелей у больных и здоровых людей.

Артериальное давление зависит от многих генетических факторов, и гипертензия является так называемым полигенным заболеванием, в развитии которого участвует много генов, однако, значимость отдельных генов для формирования уровня артериального давления сильно различается.

Одними из наиболее значимых генов в развитии артериальной гипертензии являются: ген ангиотензин-1 конвертирующего фермента (АСЕ), ген ангиотензиногена (ЛОТ) и сосудистого рецептора ангиотензина 2 типа 1 (АТ2Ш), кодирующие белки, которые представляют собой основные компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, регулирующей сосудистый тонус и микроциркуляцию, а также ген химазы (СМА1), кодирующий один из ферментов, ответственных за не АПФ-зависимый путь образования Ангиотензина II.

Пели настоящего исследования

Целью настоящего исследования является установление практической значимости полиморфных маркеров генов ангиотензин-1-превращающего фермента (АСЕ), химазы (СМА1), гена ангиотензиногена (АОТ) и сосудистого рецептора ангиотензина 2 типа 1 (АТ2Ш), у больных сахарным диабетом типа 2 и сопутствующей артериальной гипертензией, а также оценка эффективности проводимой антигипертензивной терапии у этой категории больных различными препаратами из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и поиск возможной взаимосвязи эффективности проводимой медикаментозной терапии и определенного генотипа пациента по указанным генам.

Задачи исследования:

1. Изучение ассоциации полиморфных маркеров генов: ангиотензин-1 превращающего фермента (АСЕ), химазы (СМА1), гена ангиотензиногена (АОТ) и сосудистого рецептора ангиотензина 2 типа 1 (АТ2Ш) у больных сахарным диабетом типа 2 с артериальной гипертензией.

2. Разработка комплексного метода обследования с учетом проводимого анализа молекулярно-генетических, гормонально-метаболических показателей.

3. Формирование групп высокого риска с целью возможной разработки методов превентивной терапии.

4. Изучение гормонально-метаболических показателей у больных сахарным диабетом типа 2 и сопутствующей артериальной гипертензией, получающих антигипертензивную терапию препаратами инхибейс, престариум и эналаприл.

5. Сравнительный анализ и оценка эффективности влияния эналаприла, цилазаприла и периндоприла на гормонально-метаболические показатели и определение взаимосвязи эффективности проводимой антигипертензивной терапии препаратами группы ингибиторов АПФ и определенного генотипа больного.

Научная новизна и практическая ценность:

Полученные результаты позволяют оценить практическую значимость полиморфных маркеров гена ангиотензин-1-превращающего фермента (АСЕ), гена ангиотензиногена (ЛОТ) и сосудистого рецептора ангиотензина 2 типа 1 (АТ2Ш) и полиморфного маркера гена химазы (СМА1) у больных сахарным диабетом 2 типа для развития артериальной гипертензии с целью формирования в дальнейшем групп высокого риска развития патологии и применения среди этих групп методов превентивной терапии. Полученные результаты окажут влияние на выбор медикаментозной тактики при уже имеющейся артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Кравченко, Татьяна Владиславовна

Выводы

1. Впервые изучена ассоциация полиморфных маркеров генов, кодирующих основные компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных сахарным диабетом типа 2 в сочетании с артериальной гипертензией и при ее отсутствии. Изучение этой ассоциации показало, что генетические факторы оказывают влияние на развитие артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом типа 2 .

2. Установлено, что генетические факторы оказывают влияние на эффективность медикаментозного лечения и могут служить критерием при выборе лекарственного препарата.

3. Развитие артериальной гипертензии ассоциировано с полиморфным маркером 07831А гена АСЕ: генотип Ой у больных сахарным диабетом типа 2 повышает риск становления артериальной гипертензии, генотип АО у этой категории больных понижает риск развития артериальной гипертензии.

4. Выявлено наличие ассоциации с развитием артериальной гипертензии полиморфного маркера А1166С гена сосудистого рецептора ангиотензина 2 типа 1: генотип АА предрасполагает к развитию патологии, тогда как генотип АС предохраняет от развития патологии.

5. Показана ассоциация артериальной гипертензии и полиморфного маркера гена СМА1 А(-1903)0: больные, носители генотипа АА имеют повышенный риск развития патологии, а больные с генотипом АО - пониженный риск развития патологии.

Показано наличие ассоциации между определенными генотипами и эффективностью медикаментозной терапии препаратами ингибиторами АПФ полиморфных маркеров генов СМА1 и АСЕ. 6. Практические рекомендации.

1. Генетическое обследование больных сахарным диабетом типа 2 позволяет прогнозировать высокий риск развития артериальной гипертензии на доклиническом этапе.

2. Генотипирование больных должно входить в комплексный метод обследования больных сахарным диабетом типа 2 с целью формирования среди них групп с высоким риском развития артериальной гипертензии для оптимизации проведения среди них превентивной терапии.

3. Результаты генотипирования больных необходимо учитывать при выборе тактики медикаментозной терапии артериальной гипертензии при сахарном диабете.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кравченко, Татьяна Владиславовна, 2004 год

1. Анохин Е.Э., Демуров JIM., Кондратьев Я.Ю., Балаболкин М.И.,

2. Дедов И.И., Носиков В.В. //Изучение ассоциации Юполиморфизмагена ангиотензин-конвертирующего фермента с сердечнососудистыми заболеваниями при сахарном диабете II типа.//

3. Молекулярная биология. 1996; 30 (1): 58-60.

4. Балаболкин М.И. //Диабетология// М.Медицина, 2000.-672 стр.

5. Дедов И.И.// Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения.// Сахарный диабет 2002; 1: 7-18.

6. Дедов И.И., Шестакова М.В.// Сахарный диабет// Руководство для врачей. М. Универсум Паблишинг 2003,- 455 стр.

7. Кондратьев Я., Демуров JL, Чугунова JL, Шестакова М., Балаболкин М., Мамаева Г., Носиков В., Дедов И. " Age, sex and drift of angiotensin-1 converting enzyme gene alleles: is this relevant to diabetic angiopathy ?" Diabetologia 1997, 40 suppl, p A522

8. Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д., Сергеева T.B., Носиков В.В., Моисеев В.С.//Полиморфизм генов ренин- ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO- синтазы и макрососудистые осложнения при сахарном диабете типа 2.// Генетика. 1998; 35 (8): 139-145.

9. Моисеев B.C., и др.// Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у пациентов сгипертонической болезнью, гипертрофией левого желудочка и развитием инфаркта миокарда в молодом возрасте. // Терапевтический архив.1997 г. № 9.стр. 21-25

10. Мустафина О.Е., Туктарова И.А., Камалтдинова Г .Я, Габитов Н.И., Хуснутдинова Э.К.// Полиморфизм ангиотензин1 -превращающего фермента у мужчин с гипертонической болезнью. //Здравоохр. Башкортостана. Спец. Выпуск 1999 г. 26 стр.

11. Носиков В.В., Чистяков Д.Д., Мамаева Г.Г., Щербачева Л.Н., Туракулов КВ.// Genes of antioxidant enzymes and macroangiopathy in NIDDM// Diabetologia 2000,43, suppll,A, 238,911 15.

12. Конради A.O., Киселев И.О., Усачев Н.И. и др. //Влияние длительной терапии телмизартаном на структурно-функциональное состояние миокарда: связь с I/D-полиморфизмом гена ангиотензипревращающего фермента. //Артериальная гипертензия 2002; 8: 96-9

13. Осовец С.К.// Современные представления о предрасположенности к эссенциальной артериальной гипертензии. //Мед. новости 1999 г.

14. Сергеева Т.В., Кобалава Ж.Д., Чистяков Д.А. //Связь полиморфизма генов ренин- ангиотензиновой системы с гипертонической болезнью и инсулиннезависимым сахарным диабетом.// Клинич.медицина 2000г.№7 стр. 4-21

15. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Кудрякова C.B. // Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулиннезависисимого сахарного диабета.// Сахарный диабет. 2002; 1:41-3.

16. Туракулов Р.И., Моисеев C.B. и др. //Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена связан с гипертонической болезнью в московской популяции. //Молекуляр. биология. 1999; 33 (4): 592— 594.

17. Чистяков Д.А., Демуров JIM., Кондратьев Я.Ю. и др. //Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваниях в московской популяции. //Молекуляр. биология. 1998; 32 (3): 410— 415.

18. Чистяков Д.А., Туракулов Р.Ж., Терещенко С.Н. и др. //Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена и сердечнососудистые патологии в московской популяции.// Генетика. 1999; 35 (8): 1160-4.

19. Чистяков Д. А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С. Н. и др. //Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина П сердечно-сосудистых заболеваниях// Тер. архив. 2000; 76 (4): 3035.

20. Шадрина М.И. Изучение генетических факторов риска ишемической болезни сердца. Дис. канд. биол. наук. М.: ИМГ, 1997.

21. Miloserdova O.V., Slominskii P.A, Mauianov I.V., Markov D.S, Balabolkin M J, Limborskaia S.A. //Analysis of gene complexes predisposing to coronary atherosclerosis// Genetika. 2001 Jan; 37(1): 112-6

22. Adler A., Stratton I., Neil N. et al. // UKPDS// BMY 2000. 321,412-9

23. Amant C., HaTon M., Banters C. et al. //The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with coronary artery vasoconstriction.//Am. J. Cardiol. 1997; 29: 486-90.

24. Badenhop R.F., Wang X.L., Wicklen D.E. //Angiotensin-converting enzyme genotype in children and coronary events in their grandparents.// Circulation 1996; 93: 2092-2096.

25. BaudinB .//Angiotensin II receptor polymorphisms in hypertension. Pharmacogenomic considerations.// J. Cell. Mol. Med. 2002 Apr-Jun;6(2):245-250

26. Berge K., Bakken A., Bohn M. et al. //A DNA polymorphism at the angiotensin II type 1 receptor (AT1R) locus and myocardial infarction.// Clin. Genetica 1997; 52: 71-76.

27. Benetos A., Gautier S., Ricard S. et al. //Influence of angiotensin-converting enzyme and angiotensin n type 1 receptor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and hypertensive patients.// Circulation 1996; 94: 698-703.

28. Benetos A., Cambien F., Gautier S. et al. //Influence of the angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism on the effects ofperindopril and nitrendipine on arterial stiffness in hypertensive individuals.//Hypertensionl 996;28:1081-1084.

29. Caulfield M., Lavender P., Farral M. et al. //Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension.//N. Engl. J. Med. 1994;330:1629-1633.

30. Cooke J.P., Tsao P. //Cellular mechanisms of atherogenesis and the effects of nitric oxide. //Curr. Opin. Cardiol. 1992; 7: 799-804.

31. Castellano M., Muiesan M.L., Beschi M. et al.//Angiotensin II type 1 receptor A/C1166 polymorphism. Relationships with blood pressure and cardiovascular structure. // Hypertension 1996; 28: 1076-80.

32. Dudley C, Kaevney B, Casadei B. et al. //Prediction of patient response to antihypertensive drugs using genetic polymorphism: investigation of the renin-angiotensin system genes.// J. Hypertens 1996;14:259-62.

33. Davis G.K., Roberts D.H. //Molecular genetics of the renin-angiotensin system: implications for angiotensin n receptor blockade.//Pharmacol.Ther. 1997;75:43-50.

34. Ferrari P. //Pharmacogenomics: a new approach to individual therapy of hypertension.// Curr. Opinion Nephrol. Hypertens 1998; 217-222.

35. Fornage M., Turner S.T., Sing C.F., Boerwinkle E. //Variation at the M235T locus of the angiotensinogene gene and essential hypertension: a population-based case-control study from Rochester, Minnesota,//Hum. Genetical 995 ;96:295-301.

36. Furuya K., Yamaguchi E., Hirabayashi T. et al. //Angiotensin-I-converting enzyme gene polymorphism and susceptibility to cought.// Lancet 1994; 354.

37. Haas M., Yilmaz N., Schmidt A. et al. //Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism determines the antiproteinuric and systemic hemodynamic effect of enalapril in patients with proteinuric renal disease.// Kidney Blood Press Res. 1998; 21: 66-69.

38. Hamon M., Amant C., Banters C. et al. //Association of angiotensin converting enzyme and angiotensin n type 1 receptor genotypes withleft ventricular function and mass in patients with angiographically normal coronary arteries.// Heart 1997; 77: 502-5.

39. Hegele R.A., Harris S.B., Hanley A.J., Zinman B. //Association between AGT T235 variant and microalbuminuria in Canadian Oji-Cree with type 2 diabetes mellitus. // Clin-Biochem. 1999 Apr; 32(3): 201-205

40. Hixson J.E., Powers P.K. //Detection and characterization of new mutations in the human angiotensinogene gene (AGT). //Hum. Genet. 1995;96:110-2.

41. Hingorani A.D., Brown M.J. // A simple molecular assay for the 1166 variant of the angiotensin n type 1 receptor gene. //Biochem. Biophys. Res .Commun. 1995 ;231.725-729.

42. Hingorani A, Jia H, Stevens P. et al. //Renin-angiotensin system gene polymorphism influence blood pressure and the response to angiotensin converting enzyme inhibition.// J. Hypertens 1995; 13: 1602-1609.

43. Hsieh M.C., Lin S.R., Hsieh T.J., Hsu C.H, Chen H.C., Shin S.J., Tsai J.H. //Increased frequency of angiotensin-converting enzyme DD genotype in patients with type 2 diabetes in Taiwan.// Nephrol. Dial. Transplant. 2000 Jul; 15(7): 1008-1013

44. Hollenberg N.K. //Genes hypertension and intermediate phenotypes.// Curr.Opin.Cardiol .1996,11: 457-463.

45. Isa M.N., Boyd E., Morrison N. et al. //Assignment of the human angiotensinogen gene to chromosome Iq42-q43 by nonisotopic in situ hybridization.//Genomicsl 990;8:598-600.

46. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y.Y. et al. //Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. //Cell. 1992; 71: 169-80.

47. Jeunemaitre X., Ledru F., Battaglia S. et al. //Genetic polymorphisms of the renin- angiotensin system and angiographic extent and severity of coronary artery disease: the CORGENE study. //Hum. Genet. 1997; 99:66-73.

48. Gemill R.M., Drabkin H.A. //Report of the Second International Workshop on human chromosome 3 mapping. //Cytogenet. Cell. Genetical 991 ;57:162-6.

49. Kennon B., Petrie J.R., Small M., Connell J.M. //Angiotensin-converting enzyme gene and diabetes mellitus. // Diabet Med. 1999 Jun; 16(6): 448-458

50. Kimura H., Gejyo F., Suzuki Y., Suzuki S., Miyazaki R., Arakawa M. //Polymorphisms of angiotensin converting enzyme and plasminogen activator inhibitor-1 genes in diabetes and macroangiopathyl.// Kidney Int. 1998 Nov; 54(5): 1659-1669

51. Knowles R.G., Moncada S. //Nitric oxide synthases in mammals. //Biochem. J. 1994;298:249-58.

52. Kogawa K., Nishizawa Y., Hosoi M., Kawagishi T., Maekawa K., Shoji T., Okuno Y., Morii H.// Effect of polymorphism of apolipoprotein E and angiotensin-converting enzyme genes on arterial wall thickness.// Diabetes. 1997 Apr; 46(4): 682-7

53. Levinson O., Oren S., Yagil C., Sapojnikov M., Wechsler A., Bloch R., Yagil Y. //Angiotensin converting enzyme (ACE) genepolymorphism in a diabetic cohort and diabetic nephropathy// Harefuah. 1999 May 16; 136(10): 768-73, 843

54. Marre M., Bernadet P., Gallois Y., et al.// Relationship between Ang 1 converting enzyme gene polymorphism in the plasma levels, and diabetic complications. //Diabetes 1994, 43 : 384-388

55. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. //Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology.//Pharmacol.Rev. 1991; 43: 109— 142.

56. Morris B.J. //Insulin receptor gene in hypertension.// Clin.Exp. Hypertens. 1997 Jul-Aug; 19(5-6): 551-65

57. Nadaud S., Bonnardeaux A., Lathrop M., Soubrier F. //Gene structure, polymorphism and mapping of the human endothelial nitric oxide synthase gene.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994; 198: 1027-1033.

58. Nakano Y., Oshima T., Watanabe M. et al. //Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism and acute response to captopril in essential hypertension.//Am. J. Hypertens 1997; 10: 1064-8.

59. Nishiuma S., Kario K., Kayaba K. et al. // Effect of the angiotensinogen gene Met235Thr variant on blood pressure and other cardiovascular risk factors hi two Japanese populations.// J. Hypertens 1995;13:717-22.

60. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Ill Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor .//Nature1987;327:524-6.

61. Palmer R.M., Rees D.D., Ashton D.S., Moncada S. //L-Arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide in endothelium-dependent relaxation. //Biochem Biophys Res Commun 1988;153:1251-6.

62. Panahloo A., Andres C., Mohamed Ali V., Gould M., Talmud P., Humphries S., Yudkin J. // The insertion allele of the ACE gene I/D polymorphism. A candidate gene for insulin resistance?// Circulation. 1995 Dec. 15; 92 (12): 3390-3

63. Pfohl M., Koch M., Prescod S. et al. //Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism, coronary artery disease and myocardial infarction. An angiographically controlled study. //Eur. Heart J. 1999; 20:1318-25.

64. Procopciuc L., Popescu T., Jebeleanu G., Pop D., Zdrenghea D. //Essential arterial hypertension and polymorphism of angiotensinogen M235T gene// Nephrol. Dial. Transplant. 2002 Dec;17(12):2184-2188

65. Pujia A, Gnasso A., Irace C., Dominijanni A., Zingone A., Perrotti N., Colonna A., Mattioli P.L. //Association between ACE-D/D polymorphism and hypertension in type II diabetic subjects. // J.Hum-Hypertens. 1994 Sep; 8(9): 687-91

66. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F. //An insertion-deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. //J. Clin. Invest. 1990;86:1343-6.

67. Ringel J., Beige J., Kunz R., Distler A.,Sharma A.M. //Genetic variants of the renin-angiotensin system, diabetic nephropathy and hypertension.//Diabetologia. 1997 Feb; 40(2): 193-199

68. Roff D.A., Bentzen P. //The statistical analysis of mitochondrial DNA polymorphisms: x2 and the problem of small samples.//Mol. Biol. Evol. 1989;6:539-545.

69. Sharma A.M. //The thrifty-genotype hypothesis and its implications for the study of complex genetic disorders in man.// J.Mol. Med. 1998 Jul; 76(8): 568-571

70. Swislocki A., Hoffman B., Reaven G.// Insulin resistance glucose intolerance and hyperinsulinemia in patients with hypertension// Am. J. Hypertens 1989,2.419-423

71. Sierra C., Coca A., Gomez-Angelats E., Poch E., Sobrino J., de la SierraA.//Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and cerebral white matter lesions in essential hypertension// Yonsei Med. J. 2002 Aug, 43(4) . 461-472

72. Sunder-Plassmann G., Kittler H., Eberle C., Hirschl M.M., Woisetschlager C., Derhaschnig U., Laggner A.N., Horl W.H. Fodinger M.//Angiotensin converting enzyme DD genotype is associated with hypertensivecrisis.// Crit Care Med 2002 0ct;30(10):2236-2241

73. Taniwaki H., Kawagishi T., Emoto M., Shoji T., Hosoi M, Kogawa K., Nishizawa Y., Morii H. //Association of ACE gene polymorphism with arterial stiffness in patients with type 2 diabetes.// Diabetes Care. 1999 Nov; 22(11): 1858-64

74. Thomson G. //A review of theoretical aspects of HLA and disease associations.//Theor. Popul. Biol. 1981; 20:168.

75. Todd G., Chadwick I., Higgins K. et al. //Relation between changes in blood pressure and serum ACE activity after a single dose of enalapril and ACE genotype in healthy subjects.// Br. J. Clin. Pharmacol. 1995; 39: 131-134.

76. Tsukada T., Yokoyama K., Aral T. et al. //Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans.//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 245: 190-193.

77. Turner S.T., Schwartz G.L., Chapman A.B. et al. //Antihypertensive pharmacogenetics: getting the right drug to the right patient.// J. Hypertension2001; 19:1-11.

78. Van Geel P.P., Pinto Y.M., Buikema H., van Gilst W.H. //Is the Al 166C polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor involved in cardiovascular disease?//Eur.Heart J. 1998; 19: 13-17.

79. Wang X.L., Sim A.S., Badenhop R.F. et al. //A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene. //Nat. Med. 1996; 2: 41-5.

80. Wang X.L., Mahaney M.C., Sim A.S. et al. //Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels. //Arterioscler.Thromb. Vase Biol. 1997; 17: 3147— 3153.

81. Weidmann P., Muller-Wieland D., et al. //Insulinresistenz und arterielle Hypertonie. Insulin resistance and arterial hypertension.// Herz. 1995 Feb; 20 (1): 16-32

82. Wierzbicki A., Nimmo L., Feher M., Cox A., Foxton J., Lant A. // Association of angiotensin converting enzyme DD genotype withhypertension in diabetes. // J.Hum. Hypertens. 1995 Aug; 9(8): 671673

83. Zedda N., Onni S., Angius A. et al. //Does a genetic predisposition for infarction expansion exist? Evaluation of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system.// H. Cardiologia 1997; 42: 281-285.

84. Zee R., Rao V., Paster R. et al. //Three candidate genes and angiotensin converting enzyme inhibitor-related cought.// Hypertension 1998; 31: 925-8.

85. Xiang K., Zheng T., Sun D., Li J. //The relationship between angiotensin II type 1 receptor gene and coronary heart disease, hypertension and diabetes mellitus in Chinese// Hum.Genetica 1998 Feb 10; 15(1): 9-12