Экспериментальная фармакогенетика циклофосфамида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор медицинских наук Телегин, Леонид Юрьевич

• Телегин, Леонид Юрьевич
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Телегин, Леонид Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фармакогенетика и фармакогеномика.

1.2 Мыши как объект экспериментальных фармакогенетических исследований.

1.3 Циклофосфамид, структура, метаболизм, некоторые аспекты фармакокинетики и фармакодинамики.

1.4 Влияние циклофосфамида на иммуногенез. Чувствительность Т- и В-лимфоцитов.

1.5 Мафосфамид, сарколизин, тиофосфамид, цитозинарабинозид и циклоспорин А.

1.6 Биомаркёры резистентности (чувствительности) к ЦФ: орто-логия человек-мышь и краткая характеристика.

1.7 Генетические различия у мышей в чувствительности к ЦФ.

1.8 Предпосылки для обнаружения нового механизма действия

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Животные.

2.2 Антиген.

2.3 Иммунодепрессанты.

2.4 Метод определения антителообразующих клеток (АОК) в селезёнке мышей.

2.5 Методика активации циклофосфамида in vivo.

2.6 Методы исследования действия иммунодепрессантов in vitro.

2.6.1 Действие на общую популяцию клеток селезёнки мышей.

2.6.2.Действие на Т- и В-клетки.

2.6.3.Влияние на пролиферацию Т-клеток селезёнки.

2.6.4 Оценка иммунодепрессивного действия препаратов на лимфоциты человека.

2.7. Определение фенотипа НМ (И1А-А, И1А-В и НМ-С) ЛПК исследуемых доноров.

2.8. Получение цитозолей из ЛПК человека.

2.9. Методы определения ферментной активности.

2.9.1. Получение БЭ-фракции клеток печени и селезёнки и микросом клеток печени мышей.

2.9.2. Определение относительного содержания группы изоформ цитохромов Р-450В в печени мышей.

2.9.3. Определение активности алкогольдегидрогеназы (АйН).

2.9.4. Определение активности альдегиддегидрогеназы (АШН).

2.10. Определение содержание свободных сульфгидрильных групп.

2.11. Определение акролеина.

2.12. Методика определения уровня репликативного и репаратив-ного синтеза ДНК в спленоцитах мышей.

2.13. Метод оценки мутагенного действия циклофосфамида, ма-фосфамида и их комбинации.

2.14. Статистическая обработка результатов опытов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОПЫТОВ

3.1. Чувствительность мышей разных линий к иммунодепрессив-ному действию циклофосфамида, сарколизина и тиофосфами-да \п vivo.

3.2. Чувствительность мышей BALB/c и DBA/2 к иммунодепрессив-ному действию цитозинарабинозида и циклоспорина А т vivo.

3.3. Чувствительность иммунокомпетентных клеток селезёнки к алкилирующим агентам у мышей BALB/c и DBA/2.

3.4. Чувствительность спленоцитов BALB/c и DBA/2 к иммуноде-прессивному действию цитозинарабинозида.

3.5. Влияние циклофосфамида на Т- и В-клетки селезёнки мышей BALB/c и DBA/2.:.

3.6. Чувствительность лимфоцитов периферической крови (ЛПК) человека к действию активированного in vivo циклофосфамида и тиофосфамида.

3.7. Возможные причины различий в индивидуальной чувствительности лимфоцитов человека к действию алкилирующих агентов.

3.8. Особенности токсического действия циклофосфамида у мышей линий BALB/c и DBA/2.

3.9. Определение уровня репликативного и репаративного синтеза ДНК в спленоцитах интактных мышей BALB/c и ОВА/2.

3.10. Новый механизм иммунодепрессивного и мутагенного действия циклофосфамида.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальная фармакогенетика циклофосфамида»

Тема настоящего исследования тесно переплетается с одной из ведущих задач Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН — определение метаболического статуса человеческого организма (Л. А. Пирузян, 2004) для реализации принципа индивидуализации лекарственной терапии и, в частности, иммунодепрессивной терапии. Широкое использование иммунодепрессантов ставит перед клиницистами задачу оценить индивидуальную, наследственно обусловленную чувствительность (резистентность) к лекарственному воздействию. Очевидно, что для решения этой задачи, прежде всего, необходимы целенаправленные экспериментальные исследования.

Вопрос о значении наследственных факторов в определении степени иммунодепрессии, возникающей под влиянием химиопрепаратов-иммунодепрессантов, ранее систематически исследовался экспериментальной группой лаборатории иммуногенетики Института медицинской генетики АМН СССР.

Всё началось с экспериментального факта, обнаруженного Львом Алексеевичем Певницким в процессе работы над докторской диссертацией (Л. А. Певницкий, 1974) - наличие межлинейных различий у мышей в степени лекарственно индуцируемой иммунологической толерантности. Это состояние специфической иммунологической ареактивности (неотвечаемости) возникает в результате сочетанного введения в организм экспериментального животного огромной дозы антигена (тем самым активируется весь иммунокомпе-тентный клон) и лекарственного препарата-иммунодепрессанта, приводящего к элиминации активированного антигеном клона клеток иммунной системы (так называемая, клональная форма толерантности, см. Л. Н. Фонталин и Л. А. Певницкий, 1978). Данное состояние специфично — сохраняется полноценный иммунный ответ на другие антигены. Наилучшие результаты были получены у мышей при использовании в качестве антигена эритроцитов барана (ЭБ), в качестве иммунодепрессанта - циьслофосфамида (ЦФ). Длительность состояния полученной таким образом иммунологической толерантности сохранялась до 1 года (почти половина мышиной жизни).

Нами первоначально был изучен вопрос о существовании подобных межлинейных различий у мышей в степени подавления ЦФ первичной иммунной реакции на оптимальную иммуногенную дозу ЭБ. В широком диапазоне доз иммунодепрессанта мы выявили линии мышей, контрастно реагирующих на. иммунодепрессивное воздействие: BALB/cJLacSto (резистентная линия) и DBA/2JSto (чувствительная линия) (JI. А. Певницкий, JI. Ю. Телегин, В. Н. Болыиев, 1977).

При анализе причин обнаруженных различий мы установили, что иммунологические механизмы здесь играют подчинённую роль: сопоставление нормальной реакции мышей разных генотипов на антиген и степени относительной иммунодепрессии показало, что между этими параметрами связи о нет. Так, например, при использовании ЭБ в дозе 5x10 клеток высота иммунного ответа в контроле была практически одинаковой у мышей исследуемых линий, тогда как показатели относительной иммунодепрессии существенно различались. Следует также отметить, что гены комплекса Н-2, по-видимому, не определяют чувствительность (резистентность) к препарату, поскольку мыши контрастных генотипов BALB/c и DBA/2 имеют одинаковый H-2-гаплотип - H-2d Chttp://iaxmice.iax.org/strain/000651 .html и http://iaxmice.iax.org/strain/Q00671.htmn. Причину межлинейных различий при иммунодепрессии и иммунологической толерантности следовало искать в особенностях поведения лекарственного препарата-иммунодепрессанта в организме мышей разных генотипов.

Мы исследовали (JI. Ю. Телегин, 1981) следующие маркерные признаки фармакокинетики и фармакодинамики ЦФ в организме мышей разных линий: особенности метаболизма ЦФ в микросомах клеток печени; фармакоки-нетику содержания в сыворотке крови активных алкилирующих метаболитов

ЦФ; иммунодепрессивное действие на тест-клетки ЦФ, активированного in vitro ("активный" постмикросомальный супернатант) и in vivo ("активная сыворотка"); чувствительность иммунокомпетентных клеток селезёнки к имму-нодепрессивному влиянию "активной сыворотки".

В результате проведённых исследований было установлено, что для мышей "резистентного" генотипа BALB/c по сравнению с мышами "чувствительной" линии DBA/2 была характерна более высокая скорость метаболизма ЦФ в печени, большее содержание активных алкилирующих метаболитов в крови, но меньшая чувствительность иммунокомпетентных клеток-мишеней селезёнки. В процессе проведения опытов был обнаружен ранее неизвестный факт отсутствия параллелизма между содержанием активных алкилирующих продуктов метаболизма ЦФ в образцах "активной сыворотки" и её иммуно-депрессивным действием в отношении тест-клеток. Тогда была высказана гипотеза, объясняющая это явление, - усиление интактным ЦФ действия своих активных метаболитов — и она нуждалась в экспериментальной проверке.

Цель и задачи исследований. Настоящее диссертационное исследование является логическим продолжением ранее проведённых нами работ. Дальнейшее выяснение механизмов действия и особенностей поведения в организме циклофосфамида, объясняющих генетические различия в реакции на этот лекарственный препарат, явилось целью настоящей работы. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Выяснить, сохранятся ли подобные соотношения между мышами линий BALB/c и DBA/2 при использовании в качестве иммунодепрессантов лекарственных препаратов иной структуры и механизма действия (сарколизин, тиофосфамид, цитозинарабинозид, циклоспорин А).

2. Исследовать сравнительную чувствительность иммунокомпетентных клеток-мишеней (Т- и В-клеток селезёнки) мышей линий BALB/c и DBA/2 к иммунодепрессивному действию ЦФ in vitro.

-93. Изучить чувствительность лимфоцитов периферической крови человека к действию ЦФ и тиофосфамида, определить степень изменчивости этого признака, выделить разные типы реакции на химиопрепараты (высоко- и низкореагирующие индивидуумы) и исследовать возможные механизмы различий в чувствительности к иммунодепрессантам.

4. Изучить особенности острого токсического действия ЦФ у мышей BALB/c и DBA/2, обладающих контрастной чувствительностью к иммуноде-прессивному действию ЦФ (активность некоторых ферментов метаболизма ЦФ, кинетика токсического метаболита ЦФ, акролеина, кинетические показатели содержания свободных сульфгидрильных групп).

5. Определить уровень репликативного и репаративного синтеза ДНК в спленоцитах интактных мышей BALB/c и DBA/2 как возможного фактора, определяющего разную чувствительность клеток-мишеней мышей данных генотипов к действию ЦФ.

6. В разных экспериментальных условиях подробно исследовать ранее не установленный механизм биологического действия ЦФ, проверив выдвинутую ранее нами гипотезу (JL Ю. Телегин, 1981) об усилении нативным ЦФ действия собственных активных метаболитов.

Научная новизна работы. Использование фармакогенетического подхода позволило впервые выявить генетически контролируемые факторы, их роль и значение в определении степени чувствительности (устойчивости) к действию циклофосфамида. Впервые было показано, что высокая степень чувствительности к действию циклофосфамида определяется сочетанием низкой активности систем активации и инактивации препарата в процессе метаболизма, что обеспечивает феномен усиления циклофосфамидом биологического действия собственных активных метаболитов; низкого содержания свободных сульфгидрильных групп в клетках-мишенях и низкой активностью в них систем репарации повреждений ДНК. Фенотип устойчивости к действию циклофосфамида in vivo определяется максимальным значением этих показателей. Впервые обнаружено явление усиления циклофосфамидом действия своих собственных активных метаболитов, и существование этого феномена была доказано при исследовании иммунодепрессивного, антипро-лиферативного и мутагенного действия циклофосфамида.

Практическая ценность работы. Проведённые исследования вносят вклад в понимание механизмов действия циклофосфамида, открывая новые возможности при разработке наиболее эффективных способов подавления пролиферативной реакции клеток при их экстракорпоральной обработке (получен патент РФ № 2393481, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27 июня 2010 г.). Полученные сведения о конкретизации механизмов, с помощью которых реализуются генетические различия в действии иммунодепрессивных и противораковых препаратов, могут быть применены при разработке подходов к персонифицированной медицине, главный принцип которой — "лечить не болезнь, а больного" — был сформулирован знаменитым русским терапевтом Михаилом Яковлевичем Мудровым ещё в 1820 г. в книге "Слово о способе учить и учиться медицине практической": "Я намерен сообщить вам новую истину, которой многие не поверят и которую, может быть, не все из вас постигнут. Врачевание не состоит в лечении болезни. Врачевание состоит в лечении самого больного. Каждый больной, по различию сложения своего, требует особого лечения, хотя болезнь одна и та же" (цит. по А. Л. Мясников, 1951).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Телегин, Леонид Юрьевич

- 126-ВЫВОДЫ

1. Разработан фармакогенетичесьсий подход для выяснения причин разной чувствительности к действию циклофосфамида, позволивший оценить вклад иммунологических и биохимических факторов в определение степени иммунодепрессии и токсичности циклофосфамида.

2. Установлено, что фенотип чувствительности к действию циклофосфамида у мышей определяется совокупным влиянием трёх ключевых признаков: активность изоформы Сур2Ь10 — фермента, активирующего циклофосфамид; содержание сульфгидрильных групп в гепатоцитах, крови и клетках-мишенях; активность систем репарации повреждений ДНК. Для мышей "чувствительного" генотипа ВВА/2181;о было характерно минимальное значение этих трёх показателей, для мышей "устойчивого" генотипа ВА1ЛЗ/сЛ,ас81.о — максимальное значение.

3. Разработана система оценки чувствительности лимфоидных клеток человека к действию иммунодепрессантов. Обнаружена выраженная фенотипическая изменчивость чувствительности лимфоцитов периферической крови человека к подавлению пролиферативного потенциала с помощью циклофосфамида и тиофосфамида. Выделены контрастные и промежуточные типы реагирования на данные алки-лирующие агенты.

4. Как и в опытах на животных, тип чувствительности лимфоцитов человека сохранялся независимо от вида применённого алкилирующе-го агента. Признак "тип чувствительности" к действию циклофосфамида и тиофосфамида характеризовался относительным постоянством и не зависел от уровня пролиферативной реакции мононуклеаров крови на митоген, определяемой по величине показателя "индекс стимуляции".

5. Признак чувствительности к иммунодепрессивному действию использованных в настоящей работе лекарственных препаратов не зависит от генов главного комплекса гистосовместимости (Н-2 у мышей и HLA-A, HLA-B и HLA-C у человека).

6. Установлено, что причина разной чувствительности лимфоцитов периферической крови человека связана с неодинаковой способностью цитозолей лимфоцитов инактивировать исследуемые алкили-рующие агенты, что, в свою очередь, может быть обусловлено внутриклеточным балансом тиоловых соединений.

7. В трёх экспериментальных системах доказано наличие нового механизма действия циклофосфамида: интактный препарат, неактивный per se, усиливает иммунодепрессивное, антипролиферативное и мутагенное действие своих собственных активных метаболитов.

- 128

ГЛАВА 5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Циклофосфамид (ЦФ) является классическим цитостатическим препаратом, обладающим мощным противоопухолевым действием и выраженной иммуномодулирующей активностью. Клиническая эффективность препарата была многократно подтверждена при терапии опухолей (Loeffler et al., 2005; Emadi et al., 2009), трансплантации костного мозга и лечении ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний fhttp.V/www.xpharm.com/citation? Article 1D=8220). Потенциальные области применения ЦФ для лечения заболеваний за последние годы существенно расширились благодаря экспериментальному обоснованию его применения при суицидной генотерапии опухолей (Hedley et al., 2007) и для подавления активности регуляторных Т-клеток, ингибирующих развитие иммунных реакций при иммунотерапии рака (Thistlethwaite et al., 2008).

В настоящей работе мы исследовали фармакогенетический профиль ЦФ с помощью сравнения фармакокинетических и фармакодинамических показателей у мышей контрастно реагирующих на ЦФ генотипов - BALB/c резистентный) и DBA/2 (чувствительный). В результате проведённых иссле дований было установлено, что высокая чувствительность мышей DBA/2 обеспечивается низкой активностью изоформы цитохрома Р450 - фермента, активирующего ЦФ. Это способствует оптимальному для реализации биологического действия ЦФ сочетанию неметаболизированного препарата и его активных метаболитов. Также для DBA/2 характерна более высокая по сравнению с BALB/c чувствительность клеток-мишеней к действию смеси ЦФ + активные метаболиты. Данный параметр фармакодинамики ЦФ у DBA/2 обусловлен низким содержанием тиоловых соединений, одного из компонентов защитных систем клетки. И, наконец, ещё одним фактором высокой чувствительности клеток-мишеней ОВА/2 является низкая активность систем репарации повреждений ДНК.

Нам представляется также важным обнаруженный в настоящей работе факт наличия разной чувствительности к действию ЦФ и ТиоТЭФ лимфоцитов периферической крови человека. Здесь также мы выявили "сверхнизкий" и "сверхвысокий" типы чувствительности клеток. Принадлежность к тому или иному типу чувствительности в данном случае, по-видимому, также обусловлена балансом БН-групп.

Фармакогенетический анализ иммунодепрессивного действия ЦФ у мышей позволил нам выдвинуть гипотезу о существовании нового, до сих пор не описанного в мировой литературе, механизма действия ЦФ: усиление неметаболизированным препаратом действия собственных активных метаболитов. С помощью трёх разных экспериментальных систем мы получили убедительные доказательства существования данного явления.

Таким образом, фармакогенетический подход к исследованию лекарственных препаратов позволяет не только понять механизмы разной чувствительности к их терапевтическому и токсическому действию и на основе этих знаний оптимизировать схему лечения конкретного больного, но и выявить новые, до сих пор неизвестные механизмы их фармакологического действия.

ЛсЛсЛКЛ*

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Телегин, Леонид Юрьевич, 2011 год

1. Баймуканова Г. К., Смирнова Н. Н. Влияние некоторых факторов на формирование иммунологической памяти // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1977. Т. 84. № 9. С. 336-339

2. Веремко Л. Н. Вариабельность чувствительности лимфоцитов человека при воздействии некоторых противоопухолевых и иммунодепрессив-ных агентов. Дис. канд. мед. наук. М.: 1983

3. Вознесенский В. Л. Первичная обработка экспериментальных данных: практические приёмы и примеры — Л.: Наука, 1969

4. Вульфсон П. Л., Наградова, Кочетов Г. А., Муронец В. И. Энзимоло-гия. Алкогольдегидрогеназа // В кн. "Практикум по биохимии: Учебное пособие" / Под ред. С. Е. Северина, Г. А. Соловьёвой. — 2-е изд., пере-раб. и доп. М.: Изд-во МГУ, 1989. - С. 276-278

5. Гублер Е. В., Генкин А. А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях Л.: Медицина, 1973 '

6. Закс Л. Статистическое оценивание М.: Статистика, 1976

7. Изотов М. В. Щербаков В. М., Девиченский В. М., Луговая Л. В., Бенедиктова С. А., Саприн А. Н. Различия в локализации активных центров цитохромов Р-450 и Р-448 в мембранах микросом печени крыс // ДАН СССР. 1986. Т. 287. С. 1244-1248

8. Карузина И. И., Арчаков А. И. Выделение микросомной фракции печени и характеристика её окислительных систем // В кн. "Современныеметоды в биохимии" / Под ред. В. Н. Ореховича М.: Медицина, 1977. С. 49-62

9. Ю.Кильдишев Г. С., Аболенцев Ю. И. Многомерные группировки М.: Статистика, 1978

10. П.Кириченко О. П., Чеботарёв А. Н., Яковенко К. Н. Исследование разложения алкилирующих мутагенов этилениминового ряда в культуре лимфоцитов человека // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1976. Т. 81. № 5. С. 552-553

11. Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. Г. Лолора-младшего, Т. Фишера и Д. Адельмана. Пер. с англ. — М., Практика, 2000. —806 с.

12. Краскина Н. А. Антилимфоцитарные препараты как инструмент иммунологических исследований // В кн. "Современные методы экспериментальной иммунологии и различные аспекты их применения" / М.: Сборник научных работ МНИИЭМ. Т. ХУЛ. 1976. С. 171-180

13. Мясников А. Л. Основы диагностики и частной патологии (пропедевтика) внутренних болезней —М.: Медгиз, 1951. С. 16

14. Певницкий Л. А. Восстановление иммунологической реактивности толерантных или обработанных циклофосфамидом мышей введением сингенных клеток тимуса // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1973а. Т. 75. №4. С. 62-66

15. Певницкий Л. А. Оценка статистического распределения числа антите-лообразующих клеток у неиммунных и иммунизированных мышей // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 19736. Т. 75. № 5. С. 122-124

16. Певницкий Л. А. Экспериментальный анализ некоторых форм иммуно-депрессии и иммунологической толерантности. Дис. докт. мед. наук. М., 1974

17. Певницкий Л. А. Генетическое исследование иммунологической толерантности / В кн.: Теоретические проблемы медицинской генетики /

18. Под ред. А. Ф. Захарова. — М.: Академия медицинских наук СССР. Онкологический научный центр, 1979, С. 115-130

19. Певницкий Л. А., Смирнова Н. Н. Лекарственно индуцированная иммунологическая толерантность к эритроцитам барана у мышей разных линий // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1978. Т. 82. № 12. С. 1461-1464

20. Певницкий Л. А., Смирнова Н. Н., Телегин Л. Ю. Роль генетических факторов при иммунологической толерантности, индуцированной с помощью иммунодепрессантов / Тезисы докладов XIV Международного генетического конгресса, ч. II -М., 1978, С. 432

21. Певницкий Л. А., Соловьёв В. В., Филитис Л. Н., Соркина Ю. А. Влияние некоторых иммунодепрессантов на образование антител к бараньим эритроцитам // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1969. Т. 68. № 10. С. 59-63

22. Певницкий Л. А., Соловьёв В. В., Фонталин Л. Н. Исследование действия аналогов оснований нуклеиновых кислот методом Ерне // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1965. Т. 60. № 8. С. 85-89

23. Певницкий Л. А., Телегин Л. Ю., Болыпев В. Н. Особенности иммуно-депрессивного действия циклофосфамида у мышей разных линий // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1977. Т. 83. № 4. С. 438-440

24. Переводчикова Н. И. Лекарственные методы лечения злокачественных опухолей М.: Медгиз, 1961

25. Пирузян Л. А. Метаболический паспорт человека — основа новой стратегии в фармакологии // Вестник РАН. 2004. Т. 74. № 7. С. 610-618

26. Писарев В. М. Клеточные и генетические аспекты антигенспецифиче-ской супрессии иммунного ответа. Дис. канд. мед. наук. М., 1980

27. Писарев В. М., Смирнова Н. Н., Певницкий Л. А. Резистентность су-прессорной функции Т- клеток к агентам, обладающим антипролифе-ративным действием // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1977. Т. 84. № 9. С. 327-329

28. Попова Н. А. Модели экспериментальной онкологии // Соросовский образовательный журнал. 2000. Т. 6. № 8. С. 33-38

29. Примроуз С. Геномика. Роль в медицине / Примроуз С., Тваймен Р.; пер. с англ. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008. — 277 с.

30. Пугачёв В. С. Теория вероятности и математическая статистика — М.: Наука, 1979

31. Сизова Т. М. Статистика: Учебное пособие. — СПб.: СПб ГУИТМО, 2005. —'80 с.

32. Телегин Л. Ю. Фармакогенетические аспекты иммунодепрессивного действия циклофосфамида // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1979. Т. 87. №3. С. 250-252

33. Телегин Л. Ю. Роль генетических факторов в иммунодепрессивном действии циклофосфамида. Дис. канд. мед. наук. М., 1981

34. Телегин Л. Ю., Жирнов Г. Ф., Мазуров А. В., Певницкий Л. А. Имму-нодепрессивный эффект циклофосфамида, активированного in vitro микросомами печени мышей разных линий // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1981. Т. 92. № 7. С. 57-60

35. Тутельян В. А., Гаппаров М. М., Телегин Л. Ю., Девиченский В. М., Певницкий Л. А. Флавоноиды и резвератрол как регуляторы активности Ah-рецептора: защита от токсичности диоксина // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. Т. 136. № 12. С. 604-611

36. Фонталин Л. Н., Новикова Т. К., Кондратьева И. А., Певницкий Л. А. Иммунологическая компетенция Т- и В-лимфоцитов при толерантности, индуцированной с помощью циклофосфамида // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1976. Т. 81. № 4. С. 445-447

37. Фонталин Л. Н., Певницкий Л. А. Иммунологическая толерантность. — М.: Медицина, 1978

38. Франкфурт О. С. Клеточные механизмы химиотерапии опухолей. — М.: Медицина, 1976. 392 с.

39. Чеботарёв А. Н., Телегин JI. Ю., Державец Е. М. Цитогенетический эффект циклофосфамида в культуре лимфоцитов человека после активации его в организме мышей // Генетика. 1976. Т. 12. № 11, С. 151-157

40. Чернов В. А. Цитостатические вещества в химиотерапии злокачественных новообразований / — М.: Медицина, 1964

41. Шмидт Е. Ф. Морфометрический метод оценки генотипического различия лабораторных мышей и выбор линий для экспериментальных исследований // Вестник АМН. 1983. № 9. С. 35-39

42. Abou-Donia М. В., Elmasry Е. М., Abu-Qare A. W. Metabolism and toxicokinetics of xenobiotics // In: Handbook of Toxicology. Second Edition (ed. M. J. Derelanko, M. A. Hollinger) CRC Press LLC, 2002. - P. 775839

43. Adams D. J., Carmichael J., Wolf C. R. Altered mouse bone marrow glutathione and glutathione transferase levels in response to cytotoxins // Cancer Res. 1985. V. 45. No. 4. P. 1669-1673

44. Alarcon R. A. Fluorometric determination of acrolein and related compounds with m-aminophenol // Anal. Chem. 1968. V. 40. No. 11. P. 17041708

45. Alarcon R. A., Meienhofer J. Formation of the cytotoxic aldehyde acrolein during in vitro degradation of cyclophosphamide // Nature New Biol. 1971. V. 233. No. 42. P. 250-252

46. Andersson B. S., Sadeghi T., Siciliano M. J., Legerski R., Murray D. Nucleotide excision repair genes as determinants of cellular sensitivity to cyclophosphamide analogs // Cancer Chemother. Pharmacol. 1996. V. 38. No. 5. P. 406-416

47. Anthony J. C. The promise of psychiatric enviromics // Br. J. Psychiatry. Suppl. 2001. V. 40. S. 8-11

48. Arnold H., Bourseaux F. Synthese und Abbau cytostatisch wirksamer cy-clischer N-Phosphamidester des Bis-(p-chlorathyl)-amins // Angew. Chem. 1958. Ig. 70. Nr 17/18. S. 539-544

49. Arnold H., Bourseaux F., Brock N. Chemotherapeutic action of a cyclic nitrogen mustard phosphamide ester (B 518-ASTA) // Nature. 1958. V. 181. No. 4613. P. 931

50. Askenase P. W., Hayden B. J., Gershon R. K. Augmentation of delayed-type hypersensitivity by doses cyclophosphamide which do not affect antibody response // J. Exp. Med. 1975. V. 141. No. 3. P. 697-702

51. Ataya K., Pydyn E., Young J., Struck R. The uptake and metabolism of cyclophosphamide by the ovary // Sel. Cancer Ther. 1990. V. 6. No. 2. P. 83-92

52. Bach J.-F. The target cell of immunosuppressive agents // Chemotherapy. Vol. 7. New York-London: 1976. P. 359-360

53. Bach J.-F., Dardenne M. Signification du phenomene de rossette chez la souris non immunisee mice // C R Acad. Sci. Hebd. Séances Acad. Sci. D. 1969. t. 269. No. 6. P. 751-754

54. Backway K. L., McCulloch E. M., Chow S., Hedley D. W. Relationships between mitochondrial permeability transition and oxidation stress during ara-C toxicity // Cancer Res. 1997. V. 57. No. 6. P. 2446-2451

55. Bartlett P. D., Ross S. D., Swain C. G. Kinetics and mechanism of the reactions of tertiary 2-chloroethylamines in solution. I. Methylbis(2-chloroethyl)amine //J. Am. Chem. Soc. 1947. V. 69. P. 2971-2977

56. Bauer G. B., Povirk L. F. Specificity and kinetics of interstrand and intrastrand bifiinctional alkylation by nitrogen mustards at a G-G-C sequence //Nucleic Acids Research. 1997. V. 25. No. 6. P. 1211-1218

57. Becker J., Daniel J. W., Rusch H. P. Growth inhibition Physarum poly-cephalum for the evaluation of chemotherapeutic agents // Cancer Res. 1963. V. 23. Pt. 2. No. 10. P. 1910-1929

58. Berenbaum M. C. Time-dependence and selectivity of immunosuppressive agents //Immunology. 1979. V. 36. No. 2. P. 355-365

59. Bergel F., Stock J. A. Cyto-active amino-acid and peptide derivatives. Part I. Substituted phenylalanines // J. Chem. Soc. 1954. P. 2409-2417. DOI: 10.1039/JR9540002409

60. Borel J. F, Feurer C., Gubler H. U., Stahelin H. Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent. // Agents Actions. 1976. V. 6. No. 4. P. 468-475

61. Boyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. V. 21 (Suppl. 97). P. 77-89

62. Brock N. Zur pharmakologischen Charakteristerung zyklischer-N-lost-Phosphamidester als Krebs-Chemotherapeutika // Arzneim.-Forsch. 1958. Ig. 8. Nr. l.S. 1-9

63. Brock N. The history of the oxazaphosphorine cytostatics // Cancer. 1996. V. 78. No. 3. P. 542-547

64. Busse D., Kroemer H. K. Dose-dependency of oxazaphosphorine pharmacokinetics // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1997. V. 35. No. 2. P. 71-72

65. Carmichael J., Adams D. J., Ansell J., Wolf C. R. Glutathione and glutathione transferase levels in mouse granulocytes following cyclophosphamide administration // Cancer Res. 1986. V. 46. No. 2. P. 735-739

66. Chan K. K., Hong P. S., Tutsch K., Trump D. L. Clinical Pharmacokinetics of Cyclophosphamide and Metabolites with, and without SR-2508 // Cancer Res. 1994. V. 54. No. 12. P. 6421-6429

67. Chang T. K., Weber G. F., Crespi C. L., Waxman D. J. Differential activation of cyclophosphamide and ifosphamide by cytochromes P-450 2B and 3A in human liver microsomes // Cancer Res. 1993. V. 53. No. 23. P. 56295637

68. Colvin M., Friedman O. M. The identification of N,N-bis(chloroethyl)phosphorodiamidic acid (OMF-59, NSC 69945) as a biologically active metabolite of cyclophosphamide // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1973. V. 14. P. 119

69. Colvin M., Padgett C. A., Fenselau C. A biologically active metabolite of cyclophosphamide // Cancer Res. 1973. V. 33. No. 4. P. 915-918

70. Connors T. A. Antitumour drugs with latent activity // Biochimie, 1978. V. 60. No. 9. P. 979-987

71. Connors T. A., Cox P. J., Farmer P. B., Foster A. B., Jarman M. Some studies of the active intermediates formed in the microsomal metabolism of cyclophosphamide and isophosphamide // Biochem Pharmacol. 1974. V. 23. No. l.P. 115-129

72. Cowens J. W., Ozer H., Ehrke M. J., Greco W. R., Colvin M., Mihich E. Inhibition of the development of suppressor cells in culture by 4-hydroperoxycyclophosphamide // J. Immunol. 1984. V. 132. No. 1. P. 95100

73. Cox P. J., Farmer P. B. Jarman M., Jones M. Observations on the differential metabolism and biological activity of the optical isomers of cyclophosphamide // Biochem Pharmacol. 1976. V. 25. No. 8. P. 993-996

74. Cox P. J., Phillips B. J., Thomas P. The enzymatic basis of the selective action of cyclophosphamide // Cancer Res. 1975. V. 35. No. 12. P. 3755-3761

75. Cytarabine / BC Cancer Agency Cancer Drug Manual. 2007. 12 pp.

76. Dean J. H., Luster M. I., Boorman, G.A. Immunotoxicology / Immunophar-macology (Sirois, P. and Rola-Pleszczynski, M., Eds.) — Amsterdam: Elsevier Biomedical Press, 1982 P. 349-397

77. Deppe H. D., Lutzmann L. Wirking von Lost- und Aethyleniminverbindun-gen auf das Wachstum von Bacterien // Arch. Hyg. Bacteriol. 1964. Bd. 148. H. 2. S. 108-122

78. Diefenthal W. Activation of N,N-bis(P-chloroethyl)-N,0-propylene phosphoric ester amide (Endoxan) // Verch. Dtch. Ges. Inn. Med. 1962. H. 68. S. 262-266

79. Dietrich F. M. Inhibition of antibody formation to sheep erythrocytes by various tumor-inhibiting chemicals // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1966. V. 29. No. 4. P. 313-328

80. Dirven H. A., van Ommen B., van Bladeren P. J. Glutathione conjugation of alkylating cytostatic drugs with a nitrogen mustard group and the role of glutathione ^-transferases // Chem. Res. Toxicol. 1996. V. 9. No. 2. P. 351-360

81. Dirven H. A., van Ommen B., van Bladeren P. J. Involvement of human glutathione S-transferase isoenzymes in the conjugation of cyclophosphamide metabolites with glutathione // Cancer Res. 1994. V. 54. No. 23. P. 62156220

82. Domeyer B. E., Sladec N. E. Kinetics of cyclophosphamide biotransformation in vivo // Cancer Res. 1980. V. 40. No. 1. P174-180

83. Dorr R. T., Fritz W. L. Cytarabine / Cancer Chemotherapy Handbook. New York: Elsevier. 1980. P. 352-359

84. Dragani T. A., Zunino A., Sozzi G. Differences in sister chromatid exchange (SCE)-induction in vivo by cyclophosphamide in murine strains // Carcinogenesis. 1981. V. 2. No. 3. P. 219-222

85. Duclos H., Galanaud P., Devinsky O., Maillot M. C., Dormont J. Enhancing effect of low dose cyclophosphamide treatment on the in vitro antibody response // Eur. J. Immunol. 1977. V. 7. No. 10. P. 679-684

86. Druckrey H. Experimentelle Grundlagen der Chemotherapie des Krebses // Dtsch. Med. Wochenschr. 1952. Ig. 77. S. 1534-1537

87. Ekhart C., Doodeman V. D, Rodenhuis S., Smits P. H, Beijnen J. H, Huitema A. D. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes (GST, CYP2B6 and CYP3A) affect the pharmacokinetics of thiotepa and tepa // Br. J. Clin. Pharmacol. 2009. V. 67. No. 1. P. 50-60

88. Emadi A., Jones R. J., Brodsky R. A. Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary // Nat. Rev. Clin. Oncol Advance online publication 29 September 2009; doi:10.1038/nrclinonc.2009.146

89. ENCODE Project Consortium. The ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) Project // Science. 2004. V. 306. No. 5696. P. 636-640

90. Epstein J., Rosenthal R. W., Ess R. J. Use of y-(4-nitrobenzyl)pyridine as analytical reagent for ethylenimines and alkylating agents // Anal. Chem. 1955. V. 27. No. 9. P. 1435-1439

91. Evans R. G., Norman A. Radiation stimulated incorporation of thymidine into the DNA of human lymphocytes // Nature. 1968. V. 217. P. 455-456

92. Fleming R. A. An overview of cyclophosphamide and ifosfamide pharmacology // Pharmacotherapy. 1997. V. 17. No. 5. Pt. 2. S. 146-154

93. Floersheim G. L. A comparative study of the effects of anti-tumour and immunosuppressive drugs on antibody-forming and erythropoietic cells //Clin. Exp. Immunol. 1970. V. 6. No. 6. P. 861-870

94. Friedman O. B., Boger E. Colorimetric estimation of nitrogen mustards in aqueous media. Hydrolytic behavior of bis(beta-chloroethyl)amine, nor HN2 // Anal. Chem. 1961. V. 33. No. 7. P. 906-910

95. Gamcsik M. P., Dolan M. E., Andersson B. S., Murray D. Mechanisms of resistance to the toxicity of cyclophosphamide // Curr. Pharm. Des. 1999. V. 5. No. 8. P. 587-605

96. Gomori G. Histochemical demonstration of sites of phophamidase activity // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1948. V. 69. No. 3. P. 407-409

97. Harris J. E., Hersh E. M. The effect of 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine on the immune response of mice to sheep red blood cells // Cancer Res. 1968. V. 28. No. 12. P. 2432-2436

98. Hausheer F. H., Singh U. C., Saxe J. D., Colvin O. M. Identification of local determinants of DNA interstrand crosslink formation by cyclophosphamide metabolites // Anticancer Drug Des. 1989. V. 4. No. 4. P. 281-294

99. Hedley D., Ogilvie L., Springer C. Carboxypeptidase-G2-based gene-directed enzyme-prodrug therapy: a new weapon in the GDEPT armoury // Nat. Rev. Cancer. 2007. V. 7. No. 11. P. 870-879

100. Hill D. L. A Review of Cyclophosphamide Springfield: Charles C. Thomas, 1975

101. Hill D. L., Laster W. R. Jr., Struck R. F. Enzymatic metabolism of cyclophosphamide and nicotine and production of a toxic cyclophosphamide metabolite // Cancer Res. 1972. V. 32. No. 4. P. 658-665

102. Hipkens J. H., Struck R. F., Gurtoo H. L. Role of aldehyde dehydrogenase in the metabolism-dependent biological activity of cyclophosphamide // Cancer Res. 1981. V. 41. No. 9. P. 3571-3583

103. Hohorst H.-J., Draeger U., Peter G., Voelcker G. The problem of on-costatic specificity of cyclophosphamide (NSC-26271): Studies on reactions that control the alkylating and cytotoxic activity // Cancer Treat. Rep. 1976. V. 60. No. 4. P. 309-315

104. Hohorst H.-J., Ziemann A., Brock N. 4-Ketocyclophosphamide, a metabolite of cyclophosphamide. Formation, chemical and biological properties //Arzneim.-Forsch. 1971. Ig. 21. Nr. 8. P. 1254-1257

105. Honess D. J., Donaldson J., Workman P., Bleehen N. M. The effect of systemic hyperthermia on melphalan pharmacokinetics in mice // Br. J. Cancer. 1985. V. 51. No. 1. P. 77-84

106. Honkakoski P., Kojo A., Lang M. A. Regulation of the mouse liver cytochrome P450 2B subfamily by sex hormones and phénobarbital // Bio-chem. J. 1992. V. 285. No. 3. P. 979-983

107. Host H. Regeneration of bone marrow cells in rats following cyclophosphamide or total body irradiation // Acta Radiol. Ther. Phys. Biol. 1966. V. 4. Fasc. 5. P. 337-352

108. Huang L. C., Roy P., Waxman D. J. Role of human liver microsomal CYP3A4 and CYP2B6 in catalyzing N-dechloroethylation of cyclophosphamide and ifosfamide // Biochem. Pharmacol. 2000. V. 59. No. 8. P. 961972

109. Hungerford D. A. Leukocytes cultured from small inocula of whole blood and the preparation of metaphase chromosomes by treatment with hypotonic KC1 // Stain Technol. 1965. V. 40. No. 6. P. 333-338

110. Hunninghake G. W., Fauci A. S. Quantitative and qualitative effects of cyclophosphamide administration on circulating polymorphonuclear leucocytes //Immunology. 1976b. V. 31. No. 1. P. 139-144

111. IARC on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Pharmaceutical Drugs. Volume 50. Lion, France, 1990. — 424 pp.

112. Jacobson P. A., Green K., Birnbaum A., Remmel R. P. Cytochrome P450 isozymes 3A4 and 2B6 are involved in the in vitro human metabolism of thiotepa to TEPA // Cancer Chemother. Pharmacol. 2002. V. 49. No. 6. P. 461-467

113. Jarman M. Formation of 4-ketocyclophosphamide by the oxidation of cyclophosphamide with KMn04 // Experientia. 1973. V. 29. No. 7. P. 812814 4

114. Jerne N. K., Nordin A. A. Plaque formation in agar by single antibody-producing cells // Science. 1963. V. 140. No. 3565. P. 405

115. Joqueviel C., Martino R., Gilard V., Malet-Martino M., Canal P., Niemeyer U. Urinary excretion of cyclophosphamide in humans, determined by phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectroscopy // Drug Metab. Dispos. 1998. V. 26. No. 5. P. 418-428

116. Jorge-Nebert L. F., Derkenne S., Nebert D. W. Drugs and the mouse: pharmacology, pharmacogenetics, and pharmacogenomics / THE MOUSE IN BIOMEDICAL RESEARCH, 2ND EDITION Elsevier Inc., 2007 - P. 289-320

117. Jugstand W., Gutsche W., Wiangke H. On the growth-inhibiting effect of some new N mustard compounds on Ehrlich ascites carcinoma,

118. Nemeth-Kellner lymphoma (ascites form) and solid sarcoma 180. Article in German] // Arzneimittelforsch. 1966. Ig. 16. Nu. 5. S. 634-637

119. Kaijser G. P., Beijnen J. H., Jeunink E. L., Bult A., Keizer H. J., de Kraker J., Underberg W. J. Determination of chloroacetaldehyde, a metabolite of oxazaphosphorine cytostatic drugs, in plasma // J Chromatogr. 1993a. V. 614. No. 2. P. 253-259

120. Kaijser G. P., Korst A., Beijnen J. H., Bult A., Underberg W. J. The analysis of ifosfamide and its metabolites (review) // Anticancer Res. 1993b. V. 13. No. 5A. P. 1311-1324

121. Kalow W. Pharmacogenetics and pharmacogenomics: origin, status, and the hope for personalized medicine // Pharmacogenomics J. 2006. V. 6. No.3.P. 162-165

122. Kato S., Ishii H., Kano S., Hagihara S., Todoroki T., Nagata S., Takahashi H., Shigeta Y., Tsuchiya M. Alcohol dehydrogenase: a new sensitive marker of hepatic centrilobular damage // Alcohol. 1985. V. 2. No. 1. P. 35-38

123. Kawamoto T., Sueyoshi T., Zelko I., Moore R., Washburn K., Negishi M. Phenobarbital-responsive nuclear translocation of the receptor CAR in induction of the CYP2B gene // Mol. Cell Biol. 1999. V. 19. No. 9. P. 63186322.

124. Kehrer J. P., Biswal S. S. The molecular effects of acrolein // Toxicol. Sci. 2000. V. 57. No. 1. P. 6-15

125. Krensky A. M., Strom T. B., Bluestone J. A. Immunomodulators: Immunosuppressive Agents, Tolerogens, and Immunostimulants // Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Edition 10, NY: McGraw Hill, 2001, pp. 1463-1484

126. Lee F. Y. F., Flannery D. J., Siemann D. W. Prediction of tumour sensitivity to 4-hydroperoxycyclophosphamide by a glutathione-targeted assay //Br. J. Cancer. 1991. V. 63. No. 2. P. 217-222

127. Lewensohn R., Hansson J., Ringborg U., Ehrsson H. Differential DNA cross-linking and cytotoxicity in PHA-stimulated human lymphocytes exposed to melphalan, m-l-sarcolysin and peptichemio // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1987. V. 23. No. 6. P. 783-788

128. Liu J. O. Calmodulin-dependent phosphatase, kinases, and transcriptional corepressors involved in T-cell activation // Immunol Rev. 2009. V. 228. No. l.P. 184-198

129. Loeffler M., Krüger J. A., Reisfeld R. A. Immunostimulatory effects of low-dose cyclophosphamide are controlled by inducible nitric oxide synthase // Cancer Res. 2005. V. 65. No. 12. P. 5027-5030

130. Makinodan T., Santos G. W., Quinn R. P. Immunosuppressive drugs // Pharmacol. Rev. 1970. V. 22. No. 2. P. 189-247

131. Malet-Martino M., Gilard V., Martino R. The analysis of cyclophosphamide and its metabolites // Curr. Pharm. Des. 1999. V. 5. No. 8. P. 561586

132. Matar P., Rozados V. R., Gervasoni S. I., Scharovsky O. G. Th2/Thl switch induced by a single low-dose of cyclophosphamide in a rat metastatic lymphoma model // Cancer Immunol. Immunother. 2002. V. 50. No. 11. P. 588-596

133. Matsuda S., Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine // Im-munopharmacology. 2000. V. 47. No. 2-3. P. 119-125

134. Miller B., Tenenholz T., Egorin M. J, Sosnovsky G., Rao N. U, Gutierrez P. L. Cellular pharmacology of N,N',N"-triethylene thiophos-phoramide // Cancer Lett. 1988. V. 41. No. 2. P. 157-68

135. Miller J. T. A. P., Mitchell G. F. Cell to cell interaction in the immune response. V. Target cells for tolerance induction // J. Exp. Med. 1970. V. 131. No. 4. P. 675-699

136. Mitchell A. E., Morin D., Lakritz J., Jones A. D. Quantitative profiling of tissue- and gender-related expression of glutathione S-transferase isoenzymes in the mouse // Biochem J. 1997. V. 325. Pt. 1. P. 207-216

137. Mouse Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome // Nature. 2002. V. 420. P. 520-562

138. Mukherjee S., Mukherjee U. A comprehensive review of immunosuppression used for liver transplantation // J. Transplant. 2009. V. 2009. Article ID 701464. 20 pages. DOI: 10.1155/2009/701464

139. Nebert D. W., Jorge-Nebert L., Vesell E. S. Pharmacogenomics and "Individualized Drug Therapy": high expectations and disappointing achievements // Am. J. Pharmacogenomics. 2003. V. 3. P. 361-370

140. Nebert D. W., Zhang G., Vessel E. S. From human genetics and genomics to pharmacogenetics and pharmacogenomics: past lesions, future directions // Drug Metabolism Reviews. 2008. V. 40. No. 2. P. 187-224

141. Noelle R. J., Lawrence D. A. Determination of glutathione in lymphocytes and possible association of redox state and proliferative capacity of lymphocytes //Biochem. J. 1981. V. 198. No. 3. P. 571-579

142. Nordenskjôld M, Moldéus P., Lambert B. Effects of ultraviolet light and cyclophosphamide on replication and repair synthesis of DNA in isolated rat liver cells and human leucocytes co-incubated with microsomes // Hereditas. 1978. V. 89. No. 1. P. 1-6

143. Pevnitsky L. A., Telegin L. Yu., Zhirnov G. F., Mazurov A. V., Vik-torov V.V. Sensitivity of immunodepressant action of cyclophosphamide: analysis of interstrain differences in mice // Int. J. Immunopharmacol. 1985. V. 7. No. 6. P. 875-880

144. Pillai A.,A., Levitsky J. Overview of immunosuppression in liver transplantation // World J. Gastroenterol. 2009. V. 15. No. 34. P. 4225-4233

145. Poulter L. W., Turk J. L. Proportional increase in the 0 carrying lymphocytes in peripheral tissue following treatment with cyclophosphamide // Nature New Biol. 1972. V. 238. No. 79. P. 17-18

146. Price Ch. C., Gausher G. M., Koneru P., Shibakawa, R., Sowa, J. R., Yamaguchi, M. Mechanism of action of alkylating agents // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1969. V. 163. Issue 2 Biological Ef. P. 593-598

147. Qiu R. ABCC2(cMOAT): role in 4-hydroxycyclophosphamide elimination from the liver and survival of high dose cyclophosphamide // A dissertation for the degree of PhD, University of Washington, 2003

148. Ramu K., Fraiser L. H, Mamiya B., Ahmed T., Kehrer J. P. Acrolein mercapturates: synthesis, characterization, and assessment of their role in the bladder toxicity of cyclophosphamide // Chem. Res. Toxicol. 1995. V. 8. No. 4. P. 515-524

149. Rauen H., Norpoth K. Wuchsfordemng durch unterschwellige Konzentrationen wuchshemmender Substanzen// Arzneim.-Forsch. 1966. Ig. 16. H. 8. S. 1001-1007

150. Reid R. E. The pharmacogenomics of personalized medicine // In: Preclinical Development Handbook (ed. S. C. Gad) / Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2008. P. 741-800

151. Reimer D. L., Singh S. M. Cyclophosphamide-induced in vivo sister chromatid exchanges (SCE) in Mus musculus. 111. Quantitative genetic analysis//Genetics. 1983. V. 105. No. l.P. 169-179

152. Reference, 2007a, Pages 1-5

153. Rider B. J. Melphalan / xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, 2008, Pages 1-5

154. Rider B. J. Thiotepa / xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, 2007b, Pages 1-4

155. Rosenthal N., Brown S. The mouse ascending: perspectives for human-disease models // Nat. Cell Biol. 2007. V. 9. No. 9. P. 993-999

156. Ross W. C. In vitro reactions of biological alkylating agents // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1958. V. 68. No. 3. P. 669-681

157. Ruzicka J. A., Ruenitz P. C. Cytochrome P-450-mediated N-dechloroethylation of cyclophosphamide and ifosfamide in the rat // Drug Metab Dispos. 1992. V. 20. No. 5. P. 770-772

158. Santos G. W. Immunosuppressive drugs // Fed. Proc. 1967. V. 26. No. 3.P. 907-913

159. Scholar E. Cyclosporin / xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, 2007, Pages 1-8

160. Shand F. L. The capacity of microsomally-activated cyclophosphamide to induce immunosuppression in vitro II Immunology. 1978. V. 35. No. 6. P. 1017-1025

161. Sladec N. E. Aldehyde dehydrogenase-mediated cellular relative in-sensitivity to the oxazaphosphorines // Curr. Pharm. Des. 1999. V. 5. No. 8. P. 607-625

162. Sladec N. E. Evidence for an aldehyde possessing alkylating activity as a primary metabolite of cyclophosphamide // Cancer Res. 1973. V. 33. No. 4. P. 651-658

163. Sladec N. E. Therapeutic efficacy of cyclophosphamide as a function of inhibition of its metabolism // Cancer Res. 1972. V. 32. No. 9. P. 18481854

164. Staats J. Standardized nomenclature for inbred strains of mice: eighth listing. For the International Committee on Standardized Genetic Nomenclature for Mice // Cancer Res. 1988. V. 45. No. 3. P. 945-977

165. Stacey K. A., Cobb M., Cousens S.F., Alexander P. The reactions of the radiomimetic alkylating agents with macromolecules in vitro // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1958. V. 68. No. 3. P. 682-701

166. Stender H. S., Ringleb D., Strauch D., Winter, H. Die Beinflussing der Antikorper-bildung durch Zytostatika und Rontgenbestrahling. // Strahlentherapie. 1959. Suppl. 43. S. 392-399

167. Stockman G. D., Heim L. R., South M. A., Trentin J. J. Differential effects of cyclophosphamide on the B and T cell compartments of adult mice // J. Immunol., 1973, V. 110. No. 1. P. 277-282

168. Struck R. F. Isolation and identification of a major anionic urinary metabolite of cyclophosphamide // J. Am. Assoc. Cancer Res. 1971. V. 12. P. 68 •

169. Struck R. F., Kirk M. C., Mellett L. B., el Dareer S., Hill D. L. Urinary metabolites of the antitumor agent cyclophosphamide // Mol Pharmacol. 1971. V. 7. No. 5. P. 519-529

170. Surya Y. A., Rosenfeld J. M., Hillcoat B. L. Cross-linking of DNA in L-1210 cells and nuclei treated with cyclophosphamide and phosphoramide mustard // Cancer Treat. Rep., 1978. V. 62. No. 1. P. 23-29

171. Takizawa D., Kakizaki S., Horiguchi N., Tojima H., Yamazaki Y., Ichikawa T., Sato K., Mori M. Histone deacetylase inhibitors induce cytochrome P450 2B by activating nuclear receptor CAR // Drug Metab. Dispos. 2010 Jun 1. Epub ahead of print.

172. Tardiff R. G., Dubois K. P. Inhibition of hepatic microsomal enzymes by alkylating agents // Arch Int. Pharmacodyn. Ther. 1969. V. 177. No. 2. P. 445-456

173. Tchorzewski H., Soszynska W., Andrzejewski W., Pankiewicz K., Stec W. J. Comparative study on the immunosuppressive and lympholytic activity of optical isomers of cyclophosphamide // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.). 1983. V. 31. No. 3. P. 329-333

174. Telegin L. Yu., Zhirnov G. F., Mazurov A. V., Pevnitskii L. A. Im-munodepressive effect of cyclophosphamide activated in vitro of microsomes from mice of different lines // J. Soviet Oncology. 1983. V. 4. No. 1. P. 40-43

175. Terasaki P. I., Bernoco D., Park M. S., Ozturk G., Iwaki Y. Micro-droplet testing for HLA-A, -B, -C, and -D antigens. The Phillip Levine Award Lecture //Am. J. Clin. Pathol. 1978. V. 69. No. 2, P. 103-120

176. The FANTOM Consortium and the RIKEN Genome Exploration Research Group Phase I & II Team //Nature. 2002. V. 420. P. 563-573

177. Trompeter R. S., Barratt T. M., Kay R., Turner M. W., Soothill J. F. HLA, atopy, and cyclophosphamide in steroid-responsive childhood nephrotic syndrome //Kidney Int. 1980. V. 17. No. 1. P. 113-117

178. Turk J. L. Evidence for a preferential effect of cyclophosphamide on B-cells //Proc. R. Soc. Med. 1973. V. 66. No. 8. P. 805-808

179. Turk J. L., Poulter L. W. Selective depletion of lymphoid tissue by cyclophosphamide // Clin. Exp. Immunol. 1972. V. 10. No. 2. P. 285-286

180. Venditti J. M., Humphreys S. R., Goldin A. Investigation of the activity of Cytoxan against leukemia L1210 in mice // Cancer Res. 1959a. V. 19. No. 9. P. 986-995

181. Venditti J. M., Humphreys S. R., Goldin A. The effectiveness of Cytoxan against mouse leukemia LI210 and resistant sublines // Cancer Chemother. Rep. 1959b. V. 3. No. 1. P. 6-8

182. Vietti T., Valeriote F., Hudson J., Averhart V. Determination of drug stability using an in vivo quantitative assay // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1973. V. 14. No. 1.P.24

183. Waiters J. W., Kloss E. F., Link D. C., Graubert T. A., McLeod H. L. A mouse-based strategy for cyclophosphamide pharmacogenomic discovery //J. Appl. Physiol. 2003. V. 95. No. 4. P. 1352-1360

184. Watters J. W., McLeod H. L. Murine pharmacogenomics: using the mouse to understand the genetics of drug therapy // Pharmacogenomics. 2002. V. 3. No. 6. P. 781-790

185. Weaver F. A., Torkelson A. R., Zygmunt W. A., Browder H. P. Tissue culture cytotoxicity assay for cyclophosphamide metabolites in rat body fluids // J. Pharm. Sci. 1978. V. 67. No. 7, P. 1009-1012

186. Wheeler G. P. Some biochemical effects of alkylating agents // Fed. Proc. 1967. V. 26. No. 3. P. 885-890

187. Wigzell H. Antibody synthesis at the cellular level: some studies on natural anti-sheep red cells antibodies in the mouse // J. Immunol*. 1966. V. 97. No. 5. P. 608-611

188. Williams M. L., Wainer I. W., Granvil C. P., Gehrcke B., Bernstein M. L., Ducharme M. P. Pharmacokinetics of (R)- and (S)-cyclophosphamide and their dechloroethylated metabolites in cancer patients // Chirality. 1999. V. 11. No. 4. P. 301-308

189. Winkelstein A. Effect of immunosuppressive drugs on T and B lymphocytes in guinea pigs // Blood. 1977. V. 50. No. 1. P. 81-91

190. Yano I. Pharmacodynamic monitoring of calcineurin phosphatase activity in transplant patients treated with calcineurin inhibitors // Drug Metab. Pharmacokinet. 2008. V. 23". No. 3. P. 150-157

191. Yule S. M., Price L., McMahon A. D., Pearson A. D., Boddy A. V. Cyclophosphamide metabolism in children with non-Hodgkin's lymphoma // Clin. Cancer Res. 2004. V. 10. No. 2. P. 455-460

192. Zhang J., Tian Q., Chan S. Y., Li S. C., Zhou S. F., Duan W., Zhu Y. Z. Metabolism and transport of oxazaphosphorines and the clinical applications // Drug Metabol. Rev. 2005. V. 37. No. 4. P. 611-703

193. Zhang J., Tian Q., Zhu Y. Z., Xu A. L., Zhou S. F. Reversal of resistance of oxazaphosphorines // Curr. Cancer Drug Targets. 2006. V. 6. No. 5. P. 385-407

194. Zhou S.-F., Chowbay B., Changli Xue C. Pharmacogenetics of oxazaphosphorines and the clinical implications // Curr. Pharmacogenomics. 2007. V. 5. No. 2. P. 143-156- 1541. БЛАГОДАРНОСТЬ

195. Алину Фёдоровну, Шмидт Елену Феликсовну, Яковенко Константина Николаевича.