Экспериментально-клиническое обоснование применения отечественного иммуномодулятора циклоферона при раке эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Галимская, Надежда Васильевна

• Галимская, Надежда Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Галимская, Надежда Васильевна

ВВЕДЕНИЕ.

-е-1— (

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные проблемы рака эндометрия.

1.2. Интерфероны и индукторы интерфероногенеза: возможности их использования в онкологической практике.

ГЛАВА II.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2. 2. Методы исследования.

ГЛАВА III.

ВЛИЯНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА НА НЕКОТОРЫЕ ИММУННЫЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА ЖИВОТНЫХ.

ГЛАВА IV.

НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО И БИОХИМИЧЕСКОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ.

4.1. Исследование особенностей гемограммы у больных раком эндометрия.

4.2. Исследование содержания лимфоцитов в крови больных раком эндометрия.

4.3. Исследование ферментативной активности лейкоцитов крови у больных раком эндометрия.

4.4. Исследование фагоцитарной активности нейтрофилов крови у больных раком эндометрия.

4.5. Исследование содержания иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов в крови больных раком эндометрия.

4.6. Исследование содержания фосфоинозитидов в крови больных раком эндометрия.

ГЛАВА V.

ВЛИЯНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА НА ИММУННЫЙ СТАТУС БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ.

5.1. Исследование влияния циклоферона на содержание лимфоцитов в крови больных раком эндометрия.

5.2. Исследование влияния циклоферона на ферментативную активность лейкоцитов крови у больных раком эндометрия.

5.3. Исследование влияния циклоферона на фагоцитарную активность нейтрофилов крови у больных раком эндометрия.

5.4. Исследование влияния циклоферона на содержание иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов в крови больных раком эндометрия.

5.5. Исследование влияния циклоферона на содержание фосфоинозитидов в крови больных раком эндометрия.

ГЛАВА VI.

ВЛИЯНИЕ ЦИКЛОФЕРОНА НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И ЧАСТОТУ ОСЛОЖНЕНИЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ.

6.1. Влияние циклоферона на выживаемость и качество жизни больных раком эндометрия.

6.2. Влияние циклоферона на частоту и тяжесть лучевых осложнений у больных раком эндометрия.

ГЛАВА VII.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментально-клиническое обоснование применения отечественного иммуномодулятора циклоферона при раке эндометрия»

Актуальность проблемы. В настоящее время отмечается отчетливая тенденция к увеличению численности пациенток с опухолями органов репродуктивной системы (Чиссов В.И., Старинский В.В. и др., 2001; Румянцева И.К., Бенедиктова М.Г., 1999, 2002). В России в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женской половой сферы первое место занимает рак эндометрия. По данным Министерства здравоохранения заболеваемость раком эндометрия в РФ в 1990 г. составила 8,9%ооо, в 2000 г.- 12,6 %ооо (Старинский В.В. и др., 2001).

Существуют сведения, что при злокачественных новообразованиях женских половых органов развиваются выраженные иммунные нарушения. Так, при раке эндометрия отмечаются существенные нарушения Т-клеточного иммунитета, проявляющиеся снижением функции вилочковой железы, появлением в циркуляции незрелых Т-клеток, нарушением баланса субпопуляций Т-лимфоцитов, в том числе активацией супрессоров и угнетением хелперов, снижением 1ЧК-активности (Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г., 1995; Бенедиктова М.Г. и др., 1999-2002).

В настоящее время считается целесообразным включение в программу лечения рака эндометрия препаратов, корригирующих состояние иммунитета и активирующих гемопоэз (Иванова А.Т., Иванов И.А., 1995; Новикова Е.Г., Бенедиктова М.Г., 2002). Иммунокоррекция позволяет улучшить общее состояние больных злокачественными новообразованиями, предотвратить наступление цитопении, уменьшить проявления вторичного иммунодефицита, провести требуемое количество курсов полихимиотерапии, значительно снизить риск появления метастазов. При развитии устойчивости к полихимиотерапии в процессе лечения иммунокоррекция способствует восстановлению чувствительности к противоопухолевым средствам (Кузнецов В.П., Коробкова Л.И. и др., 1997, Гершанович М.Л. и др., 1998). Применение иммуномодуляторов является рациональным после уменьшения основной массы опухоли в результате хирургического, лучевого, химиотерапевтического или гормонального лечения.

Известно большое количество различных иммуномодулирующих средств, которые могут быть использованы в онкологической практике, в том числе при раке эндометрия. Одними из наиболее перспективных препаратов для использования в этом направлении являются индукторы ин-терфероногенеза, которые представляют собой новый класс противовирусных, противоопухолевых и иммуномодулирующих средств. Среди современных интерфероногенов выделяются производные акридонуксусной кислоты (Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е., 1999-2002). Наиболее известными препаратами этой группы являются незамещенные соли: натриевая (камедон и неовир), с К,К-диметиламноизопропилглюкозой (анандин) и с N-метилглюкамином (циклоферон). Отечественный препарат циклоферон индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы; стимулирует стволовые клетки костного мозга, увеличивая образование гранулоцитов; активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки; нормализует баланс между Т-хелперами и Т-супрессорами (Левин А.Г., 1996, Сурков К.Г., Берштейн Л.М. и др., 1996; Романцов М.Г., Аспель Ю.В., 2000; Коваленко A.A., 2000; Ершов Ф.И., 1999-2002; Борисов A.A., 2003). В экспериментах на животных была показана противоопухолевая активность циклоферона при карциноме Эрлиха и лейкозе у мышей, а также при лимфосаркоме Плисса у крыс (Ершов Ф.И., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. и др., 1999). Особый интерес представляет оценка возможности использования циклоферона в качестве средства, корригирующего иммунные и биохимические нарушения у больных раком эндометрия на различных этапах лечения, в том числе в периоде реабилитации.

Цель работы. Оценить возможность использования отечественного индуктора интерфероногенеза циклоферона при раке эндометрия.

Задачи исследования. Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие конкретные задачи:

• Изучить влияние циклоферона на ферментативную активность лимфоцитов и нейтрофилов крови в эксперименте и у больных раком эндометрия.

• Изучить влияние циклоферона на содержание фосфоинозитидов в крови подопытных животных и у больных раком эндометрия.

• Оценить влияние циклоферона на состояние иммунного статуса больных раком эндометрия с различными стадиями заболевания в течение 5-летнего динамического наблюдения.

• Изучить влияние циклоферона на частоту и тяжесть лучевых осложнений у больных раком эндометрия.

• Изучить влияние циклоферона на 1-годичную летальность, 5-летнюю выживаемость и качество жизни больных раком эндометрия с различными стадиями заболевания в течение 5-летнего динамического наблюдения.

• Провести сравнительный анализ эффективности использования циклоферона и Т-активина при раке эндометрия.

Научная новизна работы. Впервые показано, что циклоферон обладает способностью повышать а-нафтилацетатэстеразную активность лимфоцитов, увеличивать уровень фосфатидилинозитов и их фосфорили-рованных форм в крови и иммунокомпетентных клетках крови подопытных животных и больных раком эндометрия. Применение циклоферона в реабилитационном периоде у больных раком эндометрия оказывает корригирующее влияние на состояние иммунного статуса, что позволяет использовать его для повышения качества жизни больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы во время проведения лучевой терапии и в периоде реабилитации.

Практическая значимость работы. Впервые проведено изучение влияния отечественного низкомолекулярного индуктора интерфероноге-неза циклоферона на качество жизни и иммунный статус больных раком эндометрия с различными стадиями опухолевого процесса в течение 5-летнего периода динамического наблюдения. Показано, что у больных раком эндометрия при отсутствии прогрессирования заболевания и признаков метастазирования иммунные нарушения сохраняются в течение не. скольких лет после окончания лечения, применение циклоферона в реабилитационном периоде повышает качество жизни больных и оказывает корригирующее воздействие на состояние иммунного статуса пациенток. Выявленные иммунные и биохимические сдвиги могут служить дополнительными критериями оценки динамики состояния больных раком эндометрия в процессе комплексного лечения. Результаты исследования являются основанием для рекомендации использования циклоферона при лечении больных раком эндометрия.

Положения, выносимые на защиту:

1. Индуктор интерфероногенеза циклоферон оказывает корригирующее влияние на иммунный статус и ферментативную активность иммуно-компетентных клеток крови у больных раком эндометрия.

2. Циклоферон снижает частоту и тяжесть лучевых осложнений у больных раком эндометрия.

3. Применение циклоферона в реабилитационном периоде повышает качество жизни больных раком эндометрия.

Внедрение. Результаты исследования используются при лечении больных раком эндометрия в Тверском областном онкологическом диспансере и при проведении реабилитации больных в Кашинской центральной районной больнице. Полученные данные применяются при проведении занятий на кафедре хирургии с курсом онкологии в Тверской государственной медицинской академии, а также в научных исследованиях, проводимых в НИЦ Тверской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения диссертации были обсуждены на VII и X Всероссийских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (1999, 2003), на областных научно-практических конференциях (Тверь, 2001, 2002), на конференциях акушеров-гинекологов (Тверь, 2000, 2001, 2002), на совместном заседании кафедр фармации, фундаментальной и клинической фармакологии, патологической физиологии (Тверь, 2002).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 122страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 1^8 источника, в том числе 125 отечественных и 55" иностранных. Диссертация иллюстрирована 4 рисунками и документирована ЪЪ таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Галимская, Надежда Васильевна

ВЫВОДЫ

1. Циклоферон повышает ферментативную активность иммунокомпе-тентных клеток крови больных раком эндометрия, а у пациенток с минимальным раком полностью восстанавливает содержание а-нафтилацетатэстеразы в лимфоцитах и миелопероксидазы в нейтро-филах, превосходя в этом отношении Т-активин.

2. У больных раком эндометрия отмечается снижение содержания в крови фосфоинозитидов, наиболее выраженное при метастатическом раке. Циклоферон повышает уровень фосфоинозитидов в крови и иммунокомпетентных клетках крови подопытных животных и больных раком эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для коррекции иммунных и биохимических нарушений, повышения качества жизни и уменьшения частоты и тяжести инфекционных осложнений у больных раком эндометрия целесообразно применение индуктора интерфероногенеза циклоферона до операции (внутримышечно по 2 мл 12,5% раствора в течение 3-х дней), во время проведения лучевой терапии, а также в реабилитационном периоде через каждые 6 месяцев.

2. Для выявления ранних иммунных нарушений у больных раком эндометрия рекомендовано исследование ферментативной активности лимфоцитов, в том числе определение уровня а-нафтилацетат-эстеразы.

3. Иммунологическое обследование больных . < раком эндометрия на всех этапах лечения и диспансерного наблюдения должно носить характер иммунологического мониторинга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Галимская, Надежда Васильевна, 2004 год

1. Адъювантная гормонотерапия рака эндометрия. Методические рекомендации/ Под ред. Новиковой Е.Г., Бохмана Я.В., Казаченко В.П. М.: Медицина, 1991.-С. 54-83.

2. Акуленко J1.B., Брюзгин В.В., Жорданиа К.И. Медико-генетические подходы к ранней диагностике и профилактике рака.// Вопр. онкол., — 1991. -№2.-С. 211-215.

3. Бельченко Д.И. Исследование ауторозеткообразования в циркулирующей крови // Клиническая лабораторная диагностика. 1993. - №3. - С. 58 — 62.

4. Бельченко Д.И. Эндогенное внутрисосудистое ауторозеткообразование// Иммунология. 1992. - №2. - С. 61.

5. Берштейн JI.M. Всегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). СПб.: Наука, 1998. 172 с.

6. Берштейн JT.M. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука. 2000. 197 с.

7. Берштейн J1.M., Прохорова В.И., Конопля Е.Ф. Рак и циклические нуклео-тиды: механизмы опухолевого роста, гормоночувствительность опухолевой ткани, проблемы клинической онкологии. Минск: Наука и техника, 1993.-230 с.

8. Бикташева А.Р., Исмагилова З.И., Эткина Э.И., Бобкова Е.В. Натуральные интерфероногены и их роль в иммуногенезе и клинической практике // Здравоохранение Башкортостана. 1999. - № 1. — С. 86 — 93.

9. Борисов. A.A. Эффективность внедрения в медицинскую практику отечественного индуктора цитокинов циклоферона // Фармация, 2003 -№3. — С. 18-19.

10. Бохман Я.В. Лекции по онкологии. Т.: Медицина, 1985. 303 с.

11. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Медицина, 1989. — 464 с.

12. Бохман Я.В., Бонте Я., Вишневский A.C. Гормонотерапия рака эндометрия. С.-Петербург: Гиппократ, 1992. 163 с.

13. Бохман Я.В., Вишневский A.C. Два патогенетических варианта рака тела матки. // Акуш. и гинек. 1984. - № 4. - С. 34 -37.

14. Бохман Я.В., Козаченко В.П., Ашрафян JI.A., Вишневский A.C. Современные проблемы и перспективы диагностики и лечения рака матки / Тез. докл. 3 Всероссийского съезда онкологов в Ростве-на-Дону. — 1986. — С. 271 -274.

15. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров B.JL, Максимов С.Я. Новые подходы к лечению гинекологического рака. Санкт-Петербург: Гиппократ, 1993 -223 с.

16. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров В.Л., Чкуасели Г.Т., Максимов С.Я. и др. Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб.: Гиппократ, 1993.-223 с.

17. Васильев Д.А., Коваленко И.Г., Берштейн Л.М. Эстрогензависимая перок-сидаза и гормональный канцерогенез // Вопр. Онкол. 1999. Т. 45. — С. 355 -360.

18. Велехова Л.И., Ашрафян Л.А., Фалилеева Е.П. Рак эндометрия // в кн. Комбинированное и комплексное лечение больных злокачественными опухолями. М.: Медицина, 1989. - С. 377 -390.

19. Бенедиктова М.Г Иммунологические изменения при гормонозависимых злокачественных опухолях женской половой сферы, Тверь // Материалы научно практической конференции высших учебных заведений г. Твери. -Тверь, 1999.-С. 198.

20. Бенедиктова М.Г, Лютов Р.В. Клинические аспекты рака яичников лечения // «Губернские медицинские вести» — Тверь, 2001. — №4. — С. 36-39.

21. Бенедиктова М.Г. Применение Т-активина и иммунофана в лечении больных аденокарциномой эндометрия // «Экспериментальная и клиническая фармакология» 2001. - №5. - т.64. - С. 46-49.

22. Бенедиктова М.Г., Галимская H.B. Применение индукторов интерфероно-генеза при злокачественных новообразованиях эндометрия // «Организационно-методические и лечебно-диагностические вопросы медицины»: Сборник научных работ. Тверь, 2001 - С. 172-173.

23. Бенедиктова М.Г., Галимская Н.В. Рак эндометрия: патогенез, клиническая картина, возможности диагностики и лечения // «Губернские медицинские вести» Тверь, 2001. - №3. - С. 33-36.

24. Бенедиктова М.Г., Раскуратов А.Ю. Гиперпластические процессы и предраковые состояния эндометрия // Методические рекомендации для врачей. Тверь, 2000. - 20 с.

25. Бенедиктова М.Г., Румянцева И.К., Демидова М.А. Ликопид, как средство иммунологического сопровождения комплексного лечения больных аде-нокарциномой эндометрия // Вопросы онкологии. 2001. — №4. — т. 47. — С. 481-484.

26. Бенедиктова М.Г., Румянцева И.К., Демидова М.А., Жиленко М.И. Иммунологическое сопровождение комплексного лечения больных аденокарциномой эндометрия // Российский онкологический журнал. — 2001. — № 4. — С. 19-23.

27. Бенедиктова М.Г., Федорова Г.В. Иммунологические изменения и иммунотерапия при гормонозависимых злокачественных опухолях женских половых органов // Актуальные вопросы фармакологии: Сборник научных работ. Тверь, 1999. - С. 50-52.

28. Власов A.A., Новиков В.И., Карандашов В.И. и др. Послеоперационная иммунотерапия больных со злокачественными новообразованиями // Рос. мед. журнал. 1997. - № 6. - С. 17 -19.

29. Волкова О.В. Эндогенное ауторозеткообразование в периферической крови и костном мозге при патологических состояниях, сопровождающихся изменениями гемопоэза. Дисс. . канд. мед. наук. - Тверь, 1997. — 111 е.,

30. Дидковский Н.А.Коррекция циклофероном иммунодефицитного состояния //Сб. «Применение циклоферона» СПб., 2002 - С.

31. Гаврилова И.Е., Короткова О.В., Махонова JI.A., Лебедев В.В., Курмашов В.И. Имунофан в лечении гепатитов при злокачественных заболеваниях кроветворной и лимфоидной ткани у детей // Детская онкология. — 1995. -№ 2. С. 24 -26.

32. Ганина К.П., Полищук Л.З., Бучинская Л.Г. Цитоморфология и цитогене-тика железистой гиперплазии и рака эндометрия. Киев: Наукова думка. -1990.-158 с.

33. Герасименко В.Н., Артюшенко Ю.В., Бохман Я.В. Реабилитация онкологических больных. М: Медицина. - 1988.

34. Гершанович М.Л., Борисов В.И., Сидоренко Ю.С. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии в онкологии // Вопр. онкол. — 1995. №2.-С. 116-124.

35. Гершанович М.Л., Филатова Л.В., Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Бета-лейкин в профилактике и коррекции токсической лейкопении при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. 1998.-т. 44. -№2.-С. 181 -186.

36. Глушков А.Н. Иммунология автономного поведения опухоли // Иммунология. 1991. -№ 5. - С. 11-14.

37. Городилова В.В., Яцковская H.JI. К вопросу об иммунологической реактивности организма больных раком тела матки // Вопросы онкологии. -1987.-№3.-С. 10-13.

38. Гриневич Ю.А., Каменец Л.Я. Основы клинической иммунологии опухолей. — Киев: Здоровье, 1986. 159 с.

39. Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г. Миелопероксидаза нейтрофилов крови и ее возможное участие в процессах перекисного окисления липидов при атеросклерозе // Клиническая медицина. 1989. - №6. - С. 56 - 58.

40. Давыдов М.И., Нормантович В.А., Киселевский М.В. и др. Адаптивная иммунотерапия при опухолевых плевритах: клинико-лабораторное исследование // Российский онкологический журнал, 2000. N6. - С. 14-17.

41. Деева Э.Г. Структурно-функциональный анализ и противовирусная активность препаратов ряда акриданонов, флюоренов и азолидинов // Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Санкт-Петербург. - 2000.

42. Дейл М., Формен Д. Руководство по иммунофармакологии. Москва, 1998 -112 с.

43. Ерофеева М.К. Профилактика гриппа и других ОРЗ в группах риска // Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук. — Санкт-Петербург. 2001.

44. Драгник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты. // Киев, Здоров'я, 1994. 89 с.

45. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. М. 1996. - 264 с.

46. Ершов Ф.И., М.Г. Романцов, Коваленко А.Л., Исаков В.А., Аспель Ю.В. Циклоферон 12,5% для инъекций: итоги и перспективы клинического применения. Санкт-Петербург, 1999. - 79 с.

47. Земсков В.М., Земсков A.M. Принципы дифференцированной иммунокор-рекции // Иммунология, 1996 N3. - С. 47.

48. Злокачественные новообразования в России в 2001 г. Заболеваемость и смертность // Под ред. акад. РАМН В.И. Чиссова, проф. В.В. Старинского. М. 2002. 262 с.

49. Иваницкая В.И., Кисличенко В.А. и др. Осложнения лучевой терапии у онкологических больных. Киев: Здоров'е, 1989. - 175 с.

50. Иванов В.Г., Хаитов P.M., Андронова Г.М., Пинегин Б.И. Ликопид новый отечественный высокоэффективный иммуномодулятор для лечения и профилактики заболеваний, связанных с вторичной иммунологической недостаточностью // Иммунология, 1996. - N2. - С. 4-6.

51. Иванова А.Т., Иванов И.А., Иванов A.A. Иммунотерапия онкологических больных. — М., Печатное дело, 1995 С. 15-64.

52. Иммуномодулятор ликопид в паллиативной терапии онкологических больных. Методические рекомендации для врачей. Москва. 2000. — 12 с.

53. Иммунотерапевтические возможности применения ликопида у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями. // Методич. рекомендации N 96/181, МЗ РФ, М.: 2000.

54. Кадагидзе З.Г. Субпопуляции лимфоцитов при злокачественном росте //Вопросы онкологии. 1984. - №1. - С. 90 - 97.

55. Кадагидзе З.Г., Кунин В.И., Орел Н.Ф. Роль и значение показателей иммунологического статуса в онкологической клинике.// В кн.: иммунология опухолей. Рига: Зинатне. - 1982. - С.125 - 129.

56. Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г. Иммунологические подходы к использованию цитокинов в комплекном лечении злокачественных новообразований //Вопросы онкологии, 1995. т. 41- № 2. - С. 45-46.

57. Кваглино Д., Хейхоу Ф.Г.Дж. Гематологическая цитохимия. Москва, 1983.-с. 161-176.

58. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. СПб, Гиппократ, 1998 156 с.

59. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакций воспаления и иммунитета. — Иммунология. — 1995. -№1.- С. 6-56.

60. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномо-дуляторы. СПб., Гиппократ, 1992.

61. Козаченко В.П. Гормоны в онкогинекологии. М. Практическая гинекология.-Т. 1. - № 1.-1999.-С. 8-11.

62. Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е. Биологические свойства акридонуксусной кислоты // Сб. «Применение циклоферона» СПб., 2002

63. Кресюн В.И., Бажора Ю.И., Рыбалова С.С. Клинические аспекты иммуно-фармакологии. Одесса, 1993. -208 с.

64. Кузнецов В.П. Интерфероны, как средства иммуномодуляции. Иммунология, 1987. №4. - С. 30 - 34.

65. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц A.A. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях инфекционных и онкологических заболеваниях // ИЖМЭИ. 1996. - № 5. - С. 104 - 110.

66. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Коробкова Л.И. и др. Концепция иммунокор-регирующей терапии при цитостатическом лечении опухолей // Материалы I съезда онкологов СНГ. С. 564.

67. Кузнецов В.П., Коробкова Л.И., Беляев Д.Л. и др. Иммунокоррекция при распространенных формах злокачественных новообразований. — Паллиативная медицина и реабилитация. — 1997. № 6. - С. 9 - 11.

68. Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е.Исследование фармакокинетики циклоферона // Сб. «Применение циклоферона» СПб., 2002

69. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М., Медицина. 1990.

70. Лебедев В.В. Имунофан — регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней. Москва: Праминко, 1998 119 с.

71. Лебедев В.В., Шеметова Т.М., Степанов О.Г., Гутельян A.B., Данилина A.B. Имунофан регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней // под ред. Покровского В.И., М.: 1998. - 120 с.

72. Левин А.Э. Эндогенная интерферонизация новые возможности лекарственной терапии (супериндуктор интерферона "НЕОВИР" - 2-х летний опыт применения). Матер. 4-й междунар. Конф. "Спид, рак и родственные проблемы". 1996. СПб.

73. Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Новожденок В.Г. Клиническая иммунология для врачей. Москва, 1997. 124 с.

74. Линимент циклоферона опыт применения в клинике. // Под ред. Роман-цова М.Г., Аспеля Ю.В. СПб, 2000. - 105 С.

75. Мирзабаева А.К., Долго-Сабурова Ю.В. Эффективность циклоферона при генитальном кандидозе // Сб. «Применение циклоферона» — СПб., 2002

76. Макаров О.В., Сидорович И.Г., Новиков В.И. и др. Иммунотерапия злокачественных новообразований яичников аутологичными препаратами в послеоперационном периоде // Гинекология для практических врачей, "Медиа Медика", 1999. № 2. - С. 45 - 48.

77. Мовсесян М.А., Адамян Р.Т. Влияние туляримийной вакцины на некоторые показатели иммунной и неспецифической противоопухолевой резистентности организма больных раком тела матки // Вопросы онкологии, 1995.-т. 41,№ 1.-С. 60-63.

78. Молчанов O.E., Попова И.А., Козлов В.К., Карелин М.И. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей. СПб. 2001., 85с.

79. Морфологические особенности предрака и начальных форм рака тела матки. Методические рекомендации // Под ред. Франка Г.А., Белоус Т.А., Соколовой Н.В. М., 1991 С.9-43.

80. Мощиньски П., Легець Ч. Изменения активности неспецифической эстера-зы а-нафтола в лимфоцитах периферической крови больных псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. 1988. -N 5. — С. 22-24.

81. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. Москва: Медицина, 1999 135 с.

82. Новиков В.И., Карандашов И.Г., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. М: медицина, 1999. - 135 с.

83. Новикова Е.Г., Чиссов В.И., Чулкова О.В., Ронина Е. А., Антипов В.А. Ор-ганосохраняющее лечение в онкогинекологии. Москва, 2000

84. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии. Иммунология 1994, 6:6-10.

85. Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Некоторые клинические и практические вопросы клинического применения иммуномодулятора ликопид // Иммунология. 1998. - № 2. - С. 60-63.

86. Планирование комбинированного и комплексного лечения больных раком шейки и тела матки // Пособие для врачей СПб. НИИО им. проф. H.H. Петрова. 1999. 18 с.

87. Попович A.M., Смирнов М.Н., Симбирцев A.C., Карелин М.И. Сочетанное применение Ронколейкина и Беталейкина в иммунотерапии онкологических заболеваний // Медицинская иммунология, 1999. Т.1. — N3 — 4 — С. 129-130.

88. Применение индуктора интерферона амикеина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов // Методические рекомендации под ред. Турь-янова М.Х., М. 1999 г. 12 с.

89. Раевский С.Ю. Лекарственные методы коррекции метаболической' имму-нодепрессии у онкологических больных автореф. дис. канд. мед. наук -Л., 1984.

90. Романцов М.Г. Интерфероногены: перспективы клинического применения. СПб.-1998.

91. Романцов М.Г., Аспель Ю.В. Циклоферон (таблетированная форма) в клинической практике Санкт-Петербург, 2000 - 153 с.

92. Румянцева И.К., Федорова Г.В., Бенедиктова М.Г Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований женской половой сферы в Тверском регионе // Губернские медицинские вести. Тверь, 1999. — №4. -С. 27-29.

93. Савинов В.А. Принципы диагностики иммунологической дисфункции в клинике. Методические рекомендации. — М.: МЗ СССР, 1990. — 17 с.

94. Состояние онкологической помощи населению // Под ред. акад. РАМН В.И. Чиссова, проф. В.В. Старинского. М. 2001. - 191с.

95. Справочник по онкологии // Под ред. акад. РАМН H.H. Трапезникова, проф. И.В. Поддубной . М.: КАППА. 1996.

96. Справочник практической химиотерапии опухолей под ред. A.M. Гарина, A.B. Хлебнова. М., 1995. - 309 с.

97. Столярова И.Д. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике. Санкт-Петербург: СОТИС, 1999- 169 с.

98. Столярова И.Д. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике // СПб. -1999. 170 с.

99. Тимченко В.Н., Горячева Л.Г., Романцов М.Г. Новый иммуннокорректор -циклоферон для педиатрической практики. — Санкт-Петербург, 2000 — 63 с.

100. Тищенко Л.М., Гусева С.А. Дефицит миелопероксидазы нейтрофилов периферической крови и частота инфекционных осложнений у больных острым миелобластным лейкозом // Врачебное дело. 1989. - №3. - С. 49 — 51.

101. Трапезников H.H., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований в России в 1996 году // Русский медицинский журнал, 1998. т. 6. - № 10. - С. 616 - 620.

102. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей // СПб., 1998.-113 с.

103. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах. Иммунология. - 1996. - № 1 . - С. 4 - 9.

104. Хансон К.П. Программированная клеточная гибель (апоптоз): молекулярные механизмы и роль в биологии и медицине // Вопр. мед. химии. 1997. Т. 43.(5). С.402 -414.

105. Харитонова ТВ. Рак тела матки // М., Современная онкология. Т.2. №2. -2000.-С. 44-48.

106. Химиотерапия опухолевых заболеваний // Краткое руководство под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2000. 391 с.

107. Хмельницкой O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб.: СОТИС. 2000. 332 с.

108. Царевский Л.П., Романцов М.Г. Индуктивная интерферонокоррекция. Калининград., 1997. С.7-25.

109. Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. Патогенетический принцип оценки иммунной системы человека: современное состояние проблемы // Сб. труд. 1 Нац. Конф. РААКИ. М., 1997. С. 74 - 80.

110. Чернобровкина А.Е. Клинико-патогенетическое значение содержания эстрогенов в ткани рака эндометрия: Автореф. дис. . канд.мед.наук. СПб., 1999. 19 с.

111. Чиссов В.И., Новикова Е.Г., Антошечкина М.А., Чулкова О.В. Возможность сохранения репродуктивной функции после излечения начальных форм рака шейки матки, эндометрия, яичников. // Вопр. онкол. — 1996. -N2.-C. 107-110.

112. Шабашова Н.В. Лекции по клинической иммунологиии.// СПб., 1998. 212 с.

113. Яздовский В.В., Пинегин В.В., Борисова А.Н., Хорошилова Н.В. Иммуно-терапевтические возможности применения ликопида у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями. — М., 1999 . — 16 с.

114. Ярмолинская М.И. Роль антипролиферативных компонентов иммунной системы в патогенезе и выборе терапии наружного генитального эндомет-риоза // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург. - 1997.

115. Ярилин A.A. Система цитокинов при иммунопатологии. // Сб. труд. 1 Нац. Кон. РААКИ. М., 1997. С. 161 -168.

116. Ambrozini, A., Cherchi, P.L., Bagella, М.Р. Endometrial carcinoma in the Sardinian population //Eur. J. Gynaec. Oncol. 11, 1990, 6. P. 461 - 464.

117. Ashrafian, L. Early diagnosis of endometrial carcinoma: is it possible? // Eur. J. Gynaec. Oncol. XII. 1991. - P. 49-50.

118. Assikis V. J., Heren P., Jordan V. C. A realistic clinical perspective of tamoxifen and endometrial carcinogenesis // Eur. J. Cancer. 1996. Vol. 32A. P. 1464— 1476.

119. Austin H., Drews C., Partridge E. E. A case-control study of endometrial cancer in relation to cigarette smoking, serum estrogen levels, fat distribution and alcohol use//Amer. J. Obstet. and Gynecol. 1993. Vol. 169. P. 1086— 1090.

120. Bakhidze, E.V., Bokhman, J.V. Application of thymic factor "Thymalin" in complex treatment of endometrial cancer patients // Eur. J. Gynaec. Oncol. XI. -1990, 4.-P. 251-256.

121. Barber H.R.K. Uterine cancer // Eur. J. Gynaec. Oncol. 1991. - Vol. 12. - N2. -p. 171.

122. Barrett J. C., Tsutsui T. Mechanisms of estrogen-associated carcinogenesis // Cellular and molecular mechanisms of hormonal carcinogenesis: environmental influences / Ed. by J. Huff etc. New York: John Wiley and Sons Inc. Publ., 1996. P. 105—111.

123. Bergmann L., Mitron P.S. (eds.). Cytokines in cancer therapy // Contrib. Oncol. Basel, Karger, 1994. Vol. 46. P. 1—10.

124. Bock J., Pagel J. Endometrial cancer //Dan Med Bull 1984. - 31. N 4. - P. 333-345.

125. Boothby, R. A., Carlson, J.A., Nieman, W., M.M. Morgan, M.A. Schultz, D. et al. Treatment of stage II endometril carcinoma // Gynecol. Oncol., 33. 1989. — P. 204-208.

126. Borden E.C., Walder S. Interferons as biochemical modulators // J. Clin. Oncol. -1996.-N14 (10).- P. 2627-2630.

127. Cerri, G., Romagnolo C. Management of endometrial cancer relapses // Eur. J. Gynaec. Oncol., XII. Suppl. - 1991. - P 48.

128. Cherchi, P., Bagella, M.P. The treatment of endometrial carcinoma // Eur. J. Gynaec. Oncol., XI. 1990. - N 5. - P. 375-380.

129. Cristobal, J. Myometrial invasion in endometrial carcinoma // Eur. J. Gynaec. Oncol., XII. 1991. - 47. - Suppl.

130. De Oliveira, C.F. Chemotherapy of advanced or recurrent endometrial cancer // Eur. J. Gynaec. Oncol., XII. 1991. - N 3-4. - P. 232-233.

131. Di Leo, S., Meli, M.T., Venti, E.W. Endometrial cancer: our experience // Eur. J. Gynaec. Oncol. XI. - 1990. - N5, P. 361 -368.

132. Burke Th.W., Heller P.B., Woodward J.E. Treatment failure in endometrial carcinoma// Obstet. Gynec. 1990. V.75. № 1. P. 96-101.

133. Falkner E., Maurer F.I. Recombinant interferon-gamma for the therapy of immunological and oncological deseases // J. Biotechnol. 1996. - N 46(2). — P. 155 - 156.

134. Fallion, H.H., van Nagell, J.R., Donaldson, E.S., Powell, D.E. Endometrial cancer following radiation therapy for cervical cancer // Gynecol. Oncol. 27. — 1987.-P. 76-83.

135. Fanning, J., Alvarez, P.M., Tsukada, J., Piver, M.S. Prognostic significance of the extent of cervical involvement by endometrial cancer // Gynecol. Oncol. -40.- 1991.-P. 46-47.

136. Fujinama K., Ikeda I., Miura T., Kondo I. Combination therapy with 5-fluorouracil, cisplatin and interferon // Gan-To-Kagaku-Ryoho. 1996 - N 23(12).-P. 1689- 1691.

137. Fujiwara H., Hamaoka T. Antitumor and antimetstatic effects of interleukin 12 // Cancer Chemother. Pharmacol. 1996. - 38 Suppl 5. - P. 22 -26.

138. Galiana, R., Pera, J., Casas, F., Petriz, L., Cambray, M., Arellano, A., Arnaiz, M.D. Carcinoma de endometrio // Oncologia. 13. - 1990. -N 3. - P. 24.

139. Gamajunova V. B., Bobrov Ju. F., Tsyrlina E, V., Evtushenko T. P., Berstein L. M. Comparative study of blood insulin levels in breast and endometrial can-cer//Neoplasma. 1997. Vol. 44. P. 123—126.

140. Gilboa E., Nair S.K., Lyerly H.K. Immunotherapy of cancer with dendritic-cell-based vaccines // Cancer Immunol. Immunother. 1998. Vol. 46. P. 82-87.

141. Hadden J.W. The immunology and immunotherapy of breast cancer// Int. J. Immimopharmacol. 1999. Vol. 21. P. 2, 79—101.

142. Hankinson S. E., Willett W. C., Colditz G. A., Speizer F. E., Pollak M. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 1393—1396.

143. Herch E.M., Taylor C.W. Immunotherapy by active immunization: use of nonspecific stimulants and immunomodulators in: De Vitta V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. (ed.) Biologic Therapy of cancer, Lippincott. Philadelphia, 1991. -P. 613-626.

144. Hernberg M., Muhonen T., Pyrhonen S. Can the CD4+/CD8+ ratio predict the outcome of interferon-a therapy for renal cell carcinoma? //Ann. Oncology. 1997. Vol.8. P. 71-77.

145. Jeal W., Goa K.L. Aldesleukin (recombinant interleukin-2). A review of its pharmacological properties. Clinical efficacy and tolerability in patients with renal cell carcinoma// BioDrugs. 1997. Vol. 7. P. 285—317.

146. Jordan V.C., Assikis V.J. Endometrial carcinoma and tamoxifen: clearing up o controversy //Cli. Cancer Res. 1995. V.l. №5. P.467-472.

147. Joslin, C.A. Does radiotherapy improve prognosis in endometrial cancer? //Eur. J. Gynaec. Oncol., XII. 1991. - N 3-4. - P. 237.

148. Kawata N., Takimoto V., Hirano D. et al. Immunological effects of recombinant interferon-gamma to tumor infiltrating lymphocyte of renal cell carcinoma-relationship with clinical stage // Hinyokika Kiyo. 1996. - N 42(1). - P. 1-4.

149. Key T. J. Hormones and cancer in humans // Mutat. Res. 1995. Vol. 333. P. 59—67.

150. Kirchner H., Buer J., Atzpodien J. et al. Risk and long-term outcome in metastatic renal cell carcinoma patients receiving subcutaneous interleukin-2, inter-feron-a2A and iv 5-fluorouracil // Proc. ASCO. 1998. Vol. 17. P. 1195.

151. Kluwer Academic Publishers. Franks C.R., Palmer P.A. Future prospects for Interleukin-2 therapy. The Role of Interleukin-2 in the treatment of cancer patients. Wagstaff J. (ed.). 1995. P. 169—185.

152. Margolin K., Forman S J. Immunotherapy with interleukin-2 after hematopoetic cell transplantation for hematological malignancy // Cancer J. Sci. Am. 2000. Vol. 6. P. 33-38.

153. Mencaglia, L., Valle, R.F., Perino, A., Gillardi, G. Endometrial carcinoma and its precusors: Early detection and treatment // Int. J. Gynecol. And Obstet., 31. — 1990. -N2.-P. 107-116.

154. Miehel B. Onkogenes and inositol lipid // Nature, 1984. v. 308. - N 5962. - P. 770

155. Nardone, F., Benedetto, M. et al. Hormone receptors status in human endometrial adenocarcinoma. // Cancer, 64. 1989. - N 12. - P. 2572-2578.

156. Negrier S., Caty A., Lesimple T. et al. Treatment of Patients With Metastatic Renal Carcinoma With a Combination of Subcutaneous Interleukin-2 and Interferons With or Without Fluorouracil // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18. P. 40094015.

157. Negrier S., Escuider B., Lasset C. et al. The FNCLCC Creacy trial: Interleukin-2 + interferon-a is the optimal treatment to induce responses in metastatic renal cell carcinoma//Proc. ASCO. 1996. Vol. 115. P. 248.

158. Osmond M.E., Ross S. Problems in the investigational study and clinical use of cancer immunotherapy // Immunology Today. 1990. - v. 11. - N 6. - P. 193 -195.

159. Plautz G.E., Bucowski R.M., Novick A.C. et al. T-cell adoptive immunotherapy of metastatic renal cell carcinoma // Urology. 1999. Vol. 54. P. 4, 617-623.

160. Potischman N., Hoover R. N., Brinton L. A., Siiteri P., Lurain J. R. Study of endogenous steroid hormones and endometrial cancer // J. Nat. Cancer Inst. 1996. Vol. 88. P. 1127—1135.

161. Pujade L.E., Guastalla J.P., Colombo N. et al. Intraperitoneal recombinant inter-feron-gamma in ovarian cancer patients with residual disease at second look laparatomy // J. Clin. Oncol. 1996. - N 14(2). - P. 343 - 350.

162. Sakamoto, A., Hitai, Y., Yamauchi, K., Masubuchi, K., Hasumi, K. Endometrial adenocarcinoma : invasion and prognosis // Jap. J. Cancer. Clin., 36. 1999. - N 6.-P. 711-714.

163. Sandri, A., Polonio, S., Vasion, F. Endometial cancer: Survival and quality of life // Eur. J. Gynaec. Oncol., XII. 1991. - P. 53.

164. Semino C., Martini L., Queirolo P. et al. Adoptive Immunotherapy of advanced solid tumors: An eight year clinical experience // Anticancer Res. 1999. Vol. 19. P. 5645-5650.

165. Tassi, P.G.: Endometrial cancer in women less than 45 years of age // Eur. J. Gynaec. Oncol., XII. 1991. - P. 55.

166. Vahrson, H. Therapy of endometrial cancer. Surgery, Radiotherapy, problems and results // Eur. J. Gynaec. Oncol., XII. 1991. - N 2. - P. 176.

167. Van Herpen C.M.L., de Mulder P.H.M. Locoregional immunotherapy in cancer patients: review of clinical studies // Ann. Oncol. 2000. Vol. 11. P. 1229-1239.

168. Waldum H. L., Brenna E., Sandvik A. K., Syversen U., Falkmer S. Hormones and carcinogenesis // Endocrine-Related Cancer. 1998. Vol. 5. P. 45—48.