Экспериментальное изучение связи строения с противовоспалительным действием в ряду ариламидов NHзамещённых антраниловых кислот и их ацильных производных на основе констант ионизации и липофильности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Ендальцева, Ольга Сергеевна

• Ендальцева, Ольга Сергеевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Ендальцева, Ольга Сергеевна

выводы

Установлены количественные соотношения между противовоспалительным действием и константами ионизации, найденные экспериментально- потенциометрическим методом^ неводного титрования для 20" ариламидов: NH-замещённых антраниловых кислот и их ацильных производных. Найдены количественные' соотношения- между противовоспалительным действием, и константами липофильности, определённые экспериментально спектрофотометрическим методом для 20 ариламидов NH-замещённых антраниловых кислот и их ацильных производных.

Из 50 полученных уравнений по программе Microsoft Excel выбрано для каждого ряда однопараметровые корреляционные уравнения с наибольшим коэффициентом корреляции и наименьшим доверительным интервалом.

Из 10 составленных двухпараметровых корреляционных уравнений, связывающих противовоспалительное действие с константами ионизации и липофильности^ выбрано по одному статистически значимому уравнению для каждого ряда, использование которых позволят количественно прогнозировать уровень противовоспалительного действия вновь полученных соединений. . V, Рассчитанный уровень-противовоспалительного действия для', шести вновь синтезированных соединений с помощью одно . и двухпараметровых уравнений соответствует экспериментально найденным значениям противовоспалительного действия на лабораторных животных.

Обнаружено, что среди вновь синтезированных и изученных 6 соединений наиболее перспективным для. дальнейшего исследования-, является соединение 25. Значение - противовоспалительного действия через 3 часа для этого соединения составляет 54,70%.

102

РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 .Целесообразен дальнейший поиск соединений с противовоспалительной активностью среди изучаемых рядов соединений на основе изученных констант ионизации и липофильности, характеризующих физико-химические свойства молекулы вещества.

2.Использовать для направленного синтеза высокоэффективных соединений с противовоспалительной активностью найденные двухпараметровые уравнения 21 и 22 с высоким коэффициентом корреляции, позволяющих прогнозировать активность вновь синтезированных соединений сходных по структуре с определяемыми соединениями.

3 .Соединение 25(4-метоксифениламид.К-аллил->1-ацетилантраниловой кислоты) рекомендуется для проведения дальнейшего углублённого фармакологического исследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Ендальцева, Ольга Сергеевна, 2011 год

1. Алкалоиды Delphinium cuneatum / Э.Д. Хайритдинова, Е.М. Циринна, Л.В. Спирихии и др. // 2. Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ». Казань, - 2002. - С. 52.

2. Альберт, А. Константы ионизации кислот и оснований / А. Альберт,. Е. Сержент. М. : Химия; 1964: - С. 180.

3. Анализ взаимосвязи между противорвотной активностью и химическим строением в ряду пиперазинилалкильных производных циклических имидов. / C.B. Налётов, С.Н. Лящук, В.Н. Вошупа и др. // Хим. фармац. журн. — 1997. - № 9. - С. 35-40.

4. Г. Еайдукевичї- A.Hi Аналітчніс можливості і кількісні співвідношення «структура — біологічна активність» сульфамоільньїх похідних фениілантраніловоі кислоти / А.Н. Гайдукевич, Т.В. Жукова, E.H. Свечникова // Вісн. фармації. 1996. - № 1-2. - С.61 - 65;

5. Гайдукевич, А.Н. Исследование липофильных свойств производных фенилантраниловой кислоты;;/о А.Н11 ¡Еайдукевич^-. Е.К. . Свечникова, ,.Т.Аі Костина // Хим; фармац. журн. -1992. - Т. 26. № 1. - С. 87-88.

6. Гепатопротекторное действие производных адамантана и анализ связи структура детоксицирующая активность / Л;А. Пирузян, A.C. Кабанкин, Л:И; Габриелян, Н.В.: Остапчук // Хим. - фармац. журн. - 2004; - № 3; - С. 1925.

7. Зависимость между структурой и активностью при проводниковой анестезии в ряду орто-толуидилов амино-алкиламино и диалкиламиноуксусных кислот / B.C. Шкляев, В.И. Панцуркин, H.A. Горнова ичдр.-. // Хим. фармац. журн. - 1993. - № 8:- С. 34- 36.

8. Интернет система прогноза спектра биологической» активности химических соединений / A.B. Садым, A.A. Лагунин, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Хим. фармац. журн. - 2002. - № 10. - С. 21-26:

9. Исследование связи структура — биологическая активность аналогов простагландинов / И. Б. Бетелина, Л.А. Тюрина, С.А. Кирлан и др. // Хим. -фармац. журн. 2006. - № 8. - С. 18-24.

10. Исследование количественных соотношений структура — активность в ряду тиосемикарбазидных производных фенилантраниловых кислот / А.Н. Шйдукевич; E.H. Свечникова, И.А: 'Запунец, Г. Сим // Хим. фармац. журн. -1996. - Т. 30, № 12. - С. 43- 45.

11. Исследование связи структура активность в ряду аналогов буспирона с применением электронно - топологического подхода / A.C. Димигло, Ю.М. Чумаков, Ю.А. Симонов,,С.А. Андронати // Хим. - фармац. журн. - 1998. -№>1.-С.36- 40.

12. Исследование взаимосвязи между пространственной структурой и антихолиестеразной активностью о-фосфорилированных оксимов / А.Х. Плямоватый, И.И. Вандюкова, P.P. Шагидулин и др. // Хим. фармац. журн. ттй997.-.№|4.-С.38r44.i^. . „;.

13. Исследование в ряду 4(ЗН)-хиназолона. XVI. Синтез, взаимосвязь структура — активность — токсичность и противовоспалительное действие перхлоратов 1- (3- хлорбутен 2- ил) -2- метил- 3-арил -4(ЗН)-хиназолинония

14. JI.M. Коркодинова, М.И. Вахрин, Ю.В. Кожевников и др. // Хим. фармац. журн. - 1986. - Т. 20, № 5. - С. 553-556.

15. Количественное соотношение структура — бактериостатическая и фунгистатическая активность замещённых п-аминофенолов / С.М. Горбунов, Ш.М. Якубов,. Ж.В. Молодых, JT.A. Кудрявцева // Хим. фармац. журн. — 1988.-№9.-С. 1101-1104.

16. Количественное соотношение структура активность О- аминофенолов и их производных / Н.В. Миргородская, С.Н. Молодых, A.A. Кудрявцева и др. // Хим.- фармац. журн. - 1993. - № 8.- С. 17- 30.

17. Количественное соотношение структура — активность орто-аминофенолов ИчИХ. производных./, Л. А. Кудрявцева, А;Б. .Миргородская, Ж.В. Молодых и др. // Хим. фармац. журн. - 1993. - № 8. - С. 27- 30.

18. Количественное соотношение структура — активность в ряду производных мочевины индукторов цитохрома Р-450 фенобарбиталового типа / А.И. Хлебников, О.И; Набока, Р.Р. .Ахмеджанов и др. II Хим. -фармац. журн. 1998. - № 7. - С. 35- 41.

19. Компьютерное прогнозирование биологической активности химических соединений. / Д.А. Филимонов, Ю.В. Бородина, А.А Лагунин и др.

20. ГУ НИИ Биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН, Москва) // Проблемы создания новых JIC. Уфа: Гилем, 2003. - С. 83-84.

21. Константы ионизации лекарственных препаратов амиридина и текрина и их аналогов / С.Б. Гончаренко, В.Г. Граник, М.М. Качанский, Ю.М. Портиков // Хим. фармац. журн. - 1996. - № 10. - С. 83-85.

22. Конструирование* биологически активных веществ на базе N-алкил- и N-гетерилпроизводных бензойной кислоты / Е.Я Левитин, В.И. Кабачный, H.A.

23. Божков, Т.В. Зинченко // Реализация научных достижений в практическойjфармации : тез. докл. респ. науч. конф. — Харьков, 1991. — С. 133.

24. Коркодинова, JI.M. Синтез и биологическая активность хиназолоновых соединений, содержащих заместители с двойной связью и метиленовой группой: дис. канд. фармац. „ наук: 15.00.02./ JI.M. Коркодинова. Пермь, 1986.-177 с.

25. Крешков, А.П. Аналитическая химия неводных растворов / А.П. Крешков -М.: Химия, 1982.-С. 255.

26. Ландау, М.А. Молекулярный механизм действия физиологически активных соединений / М.А Ландау-.; -<М.;йаука, L98L- С. 153-158. . •

27. Лекарственная терапия воспалительного процесса / Я:А. Сигидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев,5 С.С. Диберман. т М.: Медицина, 1988, -240 с.

28. Львовский, E.H. Статистические методы построения эмперических формул / E.H. Львовский. — М.: Высшая школа, 1982. — 222 с.

29. Магамедова, Э.Ф. Определение фармакологических активностей сульфаниламидных препаратов с помощью компьютерной программы PASS /

30. Макеев, Г.М* Моделирование связи структура — биологическая активность с помощью новых пространственных дескрипторов* молекул / F.M. Макеев, М.И. Кумсков, A.B. Подосенин // Хим. фармац. журн. - 1998. -№ 9.- С. 41-45.

31. Мариничев, А.Н. Физико химические расчёты на микро — ЭВМ: справочник / А.Н. Мариничев, M.JI. Турбович, И.Г. Земкевич. - JL: Химия, 1990.- 252с.

32. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: практ. пособие. В 2 т. Т. 2 / М.Д. Машковский. 14 изд., перераб., испр. и доп.- М.: Новая волна, 2000. -608с.

33. Молекулярный дизайн производных оксопиримидина / A.B. Погребняк, ЭХ Оганесян, И.П. Кодониди.и др.,//сХим; фармац. журн. - 2003. - № 12. -С. 5- 10.

34. Насыбулина, М.Н. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы / М.Н. Насыбулина // Хим. фармац. журн. - 1999. -№2.-С. 30-35.

35. Оганесян, Э.Т. Связь- структура — активность в ряду фенолов VIII. Константы ионизации в корреляционном анализе. / Э.Т. Оганесян, М.М. Хачятрян, И.М. Дубровкин // Хим. фармац. журн. - 1991. - № 6. - С. 52- 54.

36. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьюторного ■ прогнозирования их спектров биологической активности / В.В. Поройков, Д.А. Филлипов, A.B. Степанчикова и др. // Хим.-фармац. журн. 1996. - № 9. - С. 20-23.

37. Ордуханян, A.A. Изучение связи между структурой и биологической активностью при дискретном выражении биологической доступности / A.A.

38. Ордуханян, A.C. Кабанкин, М.А. Ландау, М.М. Магонов // Хим. фармац. журн. - 1979. - № 4. - С. 34-37.

39. Пат. RU 2242754 (2003). Способы отбора противовоспалительных лекарственных средств / JT.M. Коркодинова, М.И: Вахрин, Ю.Л. Данилов, В.П. Фешин; Л.Г. Марданова // № 2003115080; заявл. 20.12.03 ; срок действия' 20.05.23; приор.* 20.05.03.(Россия).

40. Пат. RU 2043621 (1992). Способы отбора противовоспалительных лекарственных средств / Л.М. Коркодинова, Л.Г. Марданова // № 5062070; заявл. 10.09.92 ; зарег. 10.09.95; приор. 10.09.92.(Россия).

41. Петюнин, П. А. Реакция магнезиламинов. I. Синтез и свойства арил(алкил)амидов антраниловой кислоты / П.А. Петюнин, Ю.В. Кожевников //Журн. общ. химии. 1960. - № 6.,-«С. 2028-2030.

42. Yasuhiro;. Miyata Kazuyoshi, Kawamura Kenichi, ■ заявл. 21.04.1999 ; опубл. 07.02.2001. 01.17- 190.131П.

43. Хлебников, А.И. Построение модели количественной взаимосвязи структура активность для нитроазолов с противоопухолевой активностью / А.И. Хлебников, А.И. Щеткин, P.P. Ахмеджанов // Хим. - фармац. журн. — 2001.-№ 1.-С. 15-30.

44. Хэнч, К. Об использовании количественных соотношений структура — активность! (КССА) при конструировании лекарств: обзор / К. Хэнч // Хим. -фармац. журн. 1980.- т. 15, №<10. - С. 15- 30.

45. Щука, Т.П. Изучение связи струкрура — активность в ряду некоторых антимикробных сульфаниламидных соединений-электроно топологическимметодом. / Т.П. Щука, A.C. Димогло // Хим. фармац. журн. — 1993. - № 7. -С. 16-21.

46. Bauer, К. Common fragrance and flavor materials/ 2nd End. VCH Verlagsges. /К. Bauer, D. Garbe, Hi Surburg Weinheim; Germany, 1990. -P. 135 - 138.

47. Burkartsmaier, A. Potential-analgesics: Part 9: Synthesis and pharmacological! test of derivatives of N — (piperidine -4-yl) anthranilic acid / A. Burkartsmaier; E". Miitschler // Arch. Pharm: (Weinheim, Ger.).- 1978. Vol': 311, № 10.-P. 843848.

48. Calculation of hydropholic constant (log) form n and constants. / A. Leo, P.Y. Tov, C. Silipo et al. // J. Med. Chem. 1975. - Vol. 18. - № 9. - P. 865-868.

49. Correlation of biological activity of phenoxyacetic acids with Hammett substituent contants and partition coefficients / G. Hansch, P.P. Maloney, T. Fujita, R.M. Muir // Nature. 1962. - Vol. 194. - P. 178.- 180.

50. Duffy, J.C. QSAR study if anti -inflammatory N- arylanthranilic acids / J.C. Duffy, J.C. Dearden, C.A. Rostron // J. Pharm. Pharmacol. 1996. - Vol. 48, No. 9J-ftiP.,883 - 886, . і '-.-.uiV-ini •. !<•<.:. .

51. Георгіянц, B.A. Кількісні співвідношення «структура противосудомна активність» у ряду похідних малоновоі кислоти. / Георгіянц В.А. (Національним фармацевтический університет) // Вісн. Фармації. - 2004. - № 1.С. 7-11.

52. Hansch, С. Drug research or the luck of the draw, / С'. Hansch // J. Chem. Educ. 1974. - Vol. 51, № 6. - P. 360.-365.

53. Hanch, C. «Aromatic» subsituent constants for structure activity correlations. / C. Hanch, A. Leo, H. Ungers // J. Med. Chem. - 1973. - Vol. 16. - № Ц. - p. 1207-1216.

54. Hansch, C. Exploring QSAP. Hydrophobic, Electronic and Steric Constants. / C. Hansch, A. Leo, D. Hoekman // A.C.S. Prof. Ret. Book, Wachington, 1995. -P. 345:

55. Hartleb, I. A novel anthranilic acidderivatives fromlsatis tinctoria /1. Hartleb, KS,Seifert//Planta-Med.- 1994.- Volh60, No.' 6.c.-I?i'578'- 579. * .

56. Laszlo, Т. QSAR study of a class of N arylanthranilic acids / T. Laszlo // Rev. Chem. - 1999. -No. 12. -P. 864 - 874. .90: Marshall; G;Ri, In: 3D QSAR in: drug design / G.R. Marshall // Kubini H. (ed.), ESCOM; Leidem 1993 . - Pi 80?- 116.

57. N-Arachidylanthranilic acid; a new derivative from Ononis natrix / S. Al-Khalil, M: Amneh; A-Shtaywy A et al.: // J: NatureProd: 1995; - № 58l- Pt: 760-763. ; : ' . '" " ■

58. Secoiridoid glycosides, and an antifungal anthranilate derivatives from Gentiana tibetica / R.X. Tan, L.D: Kong, H.X. Weit et al. II Phytochemistry. -1998. Vol. 47, No. 7.,- P. 1223-1226. ; ;

59. Structure activity relationships in a series of anti —inflammatory N — arylanthranilic acids / J.S. Kaltenbron, R.A. Scherrer, F.W. Short et al. // Arzneim. Forsch. - 1983 (4a). - Vol. 33. - P. 621 - 627.

60. Synthesis, biological data and correlation analysis in a set of analgesic drugs / E. Giuliani, S. Lembo, V. Sasso et al. // Farmaco (Ed. Sci). 1983. - Vol. 38, No. I!1,-P.847!T864. : ¡io.hr.,. и /. . ,

61. Wermuth, C.G. Trends in QSAR and Molecular Modeling 92 / C.G. Wermuth // Escom, Leiden. 1993. - P. 101 - 108.

62. Wold, S. 3D QSAR in drug design / S. Wold, E. Johansson, M. Cocci // Kubini H. (ed.), ESCOM, Leiden. 1993. - P. 523 - 563.