Экспериментальное обоснование применения растворимых стентов в лечении окклюзирующих заболеваний сосудов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Шенгюль, Хакан

• Шенгюль, Хакан
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шенгюль, Хакан

Список сокращений

Введение б

Глава 1. Обзор литературы. Медикаментозная поддержка чрескожных коронарных вмешательств

1.1 .Проблема рестеноза

1.2 Лечение РВС 13 1.2.1 .Коронарная ангиопластика

1.2.2.Прямая коронарная атерэктомия

1.2.3.Высокоскоростная ротационная атерэктомия (ВСРАт)

1.2.4.Другие устройства в лечении РВС

1.2.5.Лучевая терапия в лечении РВС

1.3 .Стратегии профилактики РВС 17 1.3.1 .Моделирование на животных рестеноза внутри стента 17 1,3.2,Обычные лекарственные средства в профилактике РВС 19 1.3.3 .Препараты с нуклеотиновыми основаниями в профилактике РВС 20 1.3.4. Покрытые стенты с медленным выделением веществ в профилактике РВС 21 1.4. Временные (биоабсорбируемые и биодеградируемые) стенты как 27 альтернативный путь развития чрескожных вмешательств

1.4.1. Полимерные стенты для локальной доставки лекарств и генов

1.4.2. Биоабсорбируемые полимеры и дизайн стентов

1.4.3.Доклинические исследования стентов с полимерами

1.4.4.Доклинические исследования полимерных стентов для локальной доставки 34 лекарств

1.4.5.Доклинические исследования для локальной доставки генов

1.4.6.Клинические ислкдования с полимерными стентами

1.4.7.Доклинические и клинические исследования с биоабсорбируемыми 36 металлическими стентами

Глава 2. Материал и методы

2.1. Характеристика больных и методов исследования

2.2. Оценка физико-химических свойств биодеградируемых соединений

2.3. Оценка физико-химических свойств используемых покрытий стентов 44 2.4.0ценка физико-химических свойств магниевых пластин с покрытием

2.5.испытание биодеградируемых стентов

2.6.Испытание на животных 47 2.6.1 .Подготовка животных

2.6.2. Ангиографическое иследование

2.6.3.Имплантация магниевого стента в ПМЖВ

2.6.4. Имплантация магниевого стента в ПКА

2.6.5.Имплантация магниевого стента в общую подвздошную артерию

2.6.6.Имплантация магниевого стента в подключичную артерию

2.6.7.Имплантация магниевого стента в почечную артерию

2.6.8.Компьютерная томография

2.6.9.Магнитно-резонансная терапия 52 2.6. Ю.Оценка макропрепаратов 53 2.6.11 Оценка микропрепаратов

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Оценка физико-химических свойств магниевых сплавов

3.2 Оценка растворимости пластин из магниевого сплава, биополимерных 57 соединений и пластин из магниевого сплава покрытых биополимерами

3.3.Оценка растворимости стентов из магниевого сплава без покрытия и с 60 покрытием биополимерными соединениями

3.4.Результаты стендовых испытаний стентов из магниевого сплава без покрытия и с 63 покрытием биополимерными соединениями

3.5 Результаты имплантации стентов без покрытия и с покрытием в 74 экспериментальных условиях у жвотных

3.5.1 .Экспериментальный пример имплантации биодеградируемого стента без 76 покрытия в правую поччную артерию

3.6.Результаты исследования макропрепаратов стентированпых артерий животных

3.7.Результаты гистологических исследований препаратов стёнтированных артерий

Глава 4. Обсуждение результатов 83 Выводы 93 Практические рекомендации 94 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСС Американская Коллегия Кардиологов

ACS острый коронарный синдром

АНА American Heart Association,

Американская Ассоциация Сердца

FDA Food Drug Administration, комиссия по контролю продуктов и лекарств

NHLBI Институт сердца, легких и крови США

PCL поликапронолактон

PDLA полисополимер

PGA полигликолевая кислота

PLLA поли-Ь-молочная кислота

АКШ аортокоронарное шунтирование

AT антитела

ВСРАт высокоскоростная ротационная атероэктомия

ВСУЗИ внутрисосудистое ультразвуковое исследование

ГМК гладкомышечные клетки

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

ДНТ дезоксирибонуклеотид

ИМ инфаркт миокарда

КТ компьютерная томография

МПа мегапаскаль

МПА минимальный просвет артерии

МРТ магнитно-резонансная томография

НК нуклеиновые кислоты

ПГА полигидроксиалканоатам

ПГБ полигидроксибутират

ПКА правая коронарная артерия

ПКАт прямая коронарная атероэктомия

ПМЖВ передняя межжелудочковая ветвь

РВС рестеноз внутри стента

РНК рибонуклеиновые кислоты

ТБКА транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика

ТЕС тромбо-экстрационный катетер

4KB чрескожное коронарное вмешательство

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное обоснование применения растворимых стентов в лечении окклюзирующих заболеваний сосудов»

В настоящее время патология сердечно-сосудистой системы занимает ведущее место среди причин заболеваемости и смертности населения большинства развитых стран. В структуре общей картины смертности доля гибели пациентов от этой группы заболеваний составляет от 40 до 60%.

Методы профилактики и лечения кардиологической патологии до настоящего времени остаются несовершенными. Поиск лекарственных средств, которые позволят эффективно снизить смертность от последствий атеросклероза сосудов, очень актуален и востребован.

В данный момент обращают на себя- пристальное внимание хирургические методы лечения, а поистине революционным было появление возможности оперировать внутри сосуда.

Преимущества эндоваскулярных методов лечения при атеросклеротических окклюзионных поражениях сосудов вызвали бурный рост количества внутрикоронарных вмешательств, в первую очередь — у больных ИБС. В 1980 году было выполнено 30 ООО баллонных ангиопластик коронарных артерий, а уже в 1994 году их количество в США превысило число операций коронарного шунтирования и составило 300 000 процедур в год, в настоящее время эта цифра давно перешла за миллион.

При активном внедрении в практическую медицину быстро стали понятны и ограничения метода. Основными осложнениями баллонной дилатации стали острый (до 48 часов), подострый тромбоз (до 1 месяца) и отдаленный рестеноз (6-9месяцев). С тромбозом в значительной степени удалось справиться, снизив его частоту до 0,5-1% при назначении адекватной антитромботической терапии аспирином и клопидогрелом. Однако, рестеноз и по сей день остается! «ахиллесовой пятой» ангиопластики. Частота 4 повторного сужения сосудов после баллонных дилатаций составляет в разных группах больных от 20% до 60%.

Поиски эффективных средств борьбы- и профилактики рестеноза начались сразу с клинического внедрения метода и не прекращаются до настоящего времени.

Первым значимым прорывом в решении проблемы рестеноза стало применение эндопротезов (стентов).

Применение стентов снизило уровень рестеноза в 1,5-2 раза, но не смогло устранить его окончательно. Несмотря на достигнутый успех, возникла вторая проблема — «рестеноз в стенте». Причиной этого явления, в подавляющем большинстве случаев,,является проросшая.через ячейки стента неоинтима. Так из 1 ООО ООО коронарных эндоваскулярных вмешательств- в' 2001! году в США 250 ООО выполнялись по поводу рестеноза внутри стента.

Следующим направлением, в профилактике рестеноза стала брахитерапия, которая уменьшила возникновение этого осложнения в стенте на 33-51%. При этом возникли другие-проблемы, которые также требовали коррекции, такие как «краевой рестеноз стента» и «черные дыры», так врачи назвали значительное истончение сосудов в1 месте экспозиции радиации.

Применение антипролиферативных препаратов стало очередным продолжением профилактики рестеноза: На-начальных этапах использования их пытались применять-системно или доставлять и вводить локально. Однако значительный эффект был получен после создания полимерных покрытий. Эти покрытия наносились на стенты и были способны замедленно выделять (элюировать), внедренные в них лекарственные препараты.

С использованием антипролиферативных покрытий удалось снизить частоту рестеноза коронарных артерий до< 4 - 9 %, что составило 80 ООО -180 000 больных при общем ежегодном объеме вмешательств в 2 000 000. Однако, по разным причинам, до сих пор активно применяются1 обычные непокрытые металлические стенты, что увеличивает количество больных с рестенозом в несколько раз.

Повторная установка стента в настоящее время является актуальной и востребованной процедурой- при этом не стоит забывать о том, что применение стента армирует сосуд, делает его жестким и нарушает в различной степени пульсацию кровотока. Это создает ряд проблем при повторной установке стента в место, где уже имплантирован стент. Механическая травма по краям стента при его установке вызывает раздражение и хроническое воспаление, что в свою очередь провоцирует рестеноз.

Необходимость в повторной установке стентов, труднодоступные локализации и многое другое заставило инвазивных кардиологов задуматься о «временных» стентах и получило конкретную практическую*нишу.

Во время процедуры чрескожного коронарного^ вмешательства' возникает необходимость поддержать сосуд в расправленном состоянии в течение короткого периода времени, после его дилатации. На это время «временный» эндопротез — стент оправдан и полезен. В дальнейшем, его присутствие вызывает дополнительные реакции со стороны сосуда, как на инородное тело, так- и на постоянно травмирующий фактор в изгибе коронарной артерии.

В настоящее время исследованию растворимых (биодеградируемых) стентов уделяется большое внимание. Среди соединений, которые способны растворяться через определенный интервал времени, наиболее оптимальными по физико-химическим параметрам считают магний и поли-Ь-молочную кислоту.

Перед внедрением биодеградируемых стентов в широкую клиническую практику были сформированы следующие актуальные вопросы:

• Целесообразность применения растворимых (биодеградируемых) стентов

•■ Отдаленные последствия после внедрения в сосуд растворимого стента

• Эффективность от применения растворимых стентов (оценка временных параметров)

• Возникновение осложнений в месте имплантации - биодеградируемого стента

• Оценка возможности повторного вмешательства в область имплантированного биодеградируемого стента

На данный момент, скорость растворения стентов такова, что сосуд не успевает покрываться вновь растущими клетками интимы и соответственно отсутствует фиксация стента и его фрагментов возникающих в процессе биодеградации. Очевидно реальная опасность дистальной эмболизации. Одним из возможных путей решение этого вопроса может быть разработка полимерных биодеградируемых покрытий. Исходя из вышеизложенного.

Цель настоящего исследования явилось экспериментальное обоснование возможности применения растворимых стентов в лечении окклюзионных поражений сосудов. Задачи исследования

1. Оценить физико-химические свойства биодеградируемых материалов.

2. Изготовить и испытать стенты из биодеградируемого сплава без покрытия и с различными типами покрытий in vitro.

3. Определить количественные и качественные параметры растворения биодеградируемых стентов без покрытия и с различными типами покрытий в экспериментальных условиях на животных моделях.

4. Изучить макропрепараты и микропрепараты стентированных сегментов артерий у экспериментальных животных в ранние и отдаленные сроки, после имплантации биодеградируемых стентов.

Научная новизна

Работа является первым отечественным исследованием, демонстрирующим принципиальную возможность применения отечественных растворимых стентов при окклюзионных заболеваниях сосудов. Разрабатываемые принципы безопасного проведения эндоваскулярной операции имплантации временного стента, строгий контроль процесса растворения стента и деградации его фрагментов позволят определить потенциальные возможности клинического применения этой технологии у больных с окклюзионными поражениями сосудов.

Впервые показано, что существует возможность применения биодеградируемых стентов отечественного производства. При строгом контроле растворения стента, отслеживания процесса деградации фрагментов стента и подборе химического агента, который позволит отслеживать растворение и деградацию, будет возможно рекомендовать биодеградируемые стенты к широкому внедрению-в клиническую практику инвазивных кардиологов у больных окклюзионными поражениями сосудов. Практическая значимость

В- работе показано, что применение биорастворимых (временных)-стентов' у больных с окклюзионными поражениями сосудов различных возрастных категорий и с различной локализацией поражения обоснованно. Разработаны принципы безопасного проведения эндоваскулярной операции имплантации временного стента, определены сроки растворения- и обозначены перспективы применения биодеградируемых стентов, что дает основу для внедрения этих стентов в клиническую практику.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шенгюль, Хакан

выводы

1. Магниевые биодеградируемые стенты по механическим свойствам сопоставимы с другими типами стентов.

2. Магниевые стенты при биодеградации образуют в организме фосфат магния — инертное соединение.

3. магниевые стенты без покрытия в течение 4 дней деградируют в организме с образованием крупных фрагментов, которые потенциально способны вызвать эмболию дистальных сосудов.

4. В связи с быстрым растворением магниевых стентов необходимо применение биосовместимых инертных покрытий, которое замедлило бы распад стента до покрытия его неоинтимой.

5. Покрытие из полигидроксибутирата может существенно замедлить саморастворение магниевого стента более чем на 2 недели, срока достаточного для покрытия неоинтимой этого стента и фиксации фрагментов, образовавшихся в процессе биодеградации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все биодеградируемые стенты на основе магния из-за своей рентгенонегативности должны иметь на краях рентгенпозитивные метки-маркеры.

2. Для обеспечения длительной управляемой деградации стента он должен иметь полимерное биосовместимое покрытие со сроком растворимости не менее 30 суток.

3. В связи с ухудшением механическим свойств магневых стентов в процессе деградации целообразно для удержания максимального просвета сосуда назначение препаратов из группы антагонистов кальция.

4. При установке магниевых стентов подвижном сегменте сосуда возникает опасность досрочно фрагментации стента, поэтому необходимо в этих случаях максимальное ограничение подвижности на период биодеградации стента.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шенгюль, Хакан, 2009 год

1. Бабунашвили A.M., Иванов В. А. Применение коронарного стентирования в зависимости от клинической картины ИБС и типа атеросклеротического поражения коронарного русла. Москва, 2000, 77с.

2. Бабунашвили A.M., Рабкин И.Х., Иванов В.А. Коронарная ангиопластика. М, 1996, 352с.

3. Батыралиев Т.А., Беленков Ю.Н. Инвазивная кардиология: возможности и перспективы. Кардиология, том 41, 2001,№9: 4-10.

4. Батыралиев Т.А., Першуков И.В. Обзор клинических исследований по ишемической болезни сердца и ее инвазивному лечению (по материалам XXIII конгресса европейского общества кардиологов). Кардиология том 42, №5.

5. Abizaid A, Kornowski R, Mintz GS, et al. The influence of diabetes mellitus on acute and late outcomes following coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol 1998;32:584-9.

6. Adamian M, Colombo A, Briguori C, et al. Cutting balloon angioplasty for the treatment of in-stent restenosis: a matched comparison with rotational atherectomy, additional stent implantation and balloon angioplasty. J Am Coll Cardiol 2001;38:672-9.

7. Ajani A, Kim H-S, Waksman R. Clinical trials of vascular brachytherapy for in-stent restenosis: update. Cardiovasc Radiat Med 2001;2:107-13.

8. Al Suwaidi J, Berger P, Holmes DR. Coronary artery stents. JAMA 2000;284:1828-36.

9. Albiero R, Adamian M, Kobayashi N, et al. Short and intermediate term results of 32P radioactive beta-emitting stent implantation in patients with coronary artery disease. Circulation 2000;101:18-26.

10. Alfonso F, Cequier A, Zueco J, et al. Stenting the stent: initial results and long-term clinical and angiographic outcome of coronary stenting for patients with in-stent restenosis. Am J Cardiol 2000;85:327-32.

11. Alfonso F, Gomez-Recio M, Cequier A, et al. Final angiographic results of the restenosis intra-stent: balloon angioplasty versus elective stenting (RIBS) randomised study. Eur Heart J 2001;22:1264A.

12. Alt E, Haehnel I, Beilharz C, et al. Inhibition of neointima formation after experimental coronary stenting. Circulation 2000; 101:1453-8.

13. Amarzguioui M, Prydz H. Hammerhead ribozyme design and application. Cell Mol Life Sci 1998;54:1175-202.

14. Anonymous. The New Oxford Dictionary of English. 1st ed. Oxford: Clarendon Press, 1998.

15. Azrin MA, Mitchel JF, Bow LM, et al. Inhibition of smooth-muscle cell proliferation in vivo following local delivery of antisense c-myboligonucleotide during angioplasty. J Am Coll Cardiol 1994;25 Suppl:201A.

16. Bosiers M, Deloose K, Verbist J, Peeters P. Will absorbable metal stent technology change our practice? // J Cardiovasc Surg (Torino). 2006;47(4):393-7.

17. Breaker RR. DNAzymes. Nature Biotechnol 1997; 15:427-31.

18. Bunger CM, Grabow N, Kroger C, et al. Iliac anastomotic stenting with a sirolimus-eluting biodegradable poly-L-lactide stent: a preliminary study after 6 weeks. // J Endovasc Ther. 2006;13(5):630-9.

19. Bunger CM, Grabow N, Sternberg K, et al. Iliac anastomotic stenting with a biodegradable poly-L-lactide stent: a preliminary study after 1 and 6 weeks. // J Endovasc Ther. 2006;13(4):539-48.

20. Carter AJ, Bailey L, Devries J, Hubbard B. The effects of uncontrolled hyperglycemia on thrombosis and formation of neointima after coronary stent placement in a novel diabetic porcine model of restenosis. Coron Artery Dis 2000; 11:473-9.

21. Carter AJ, Laird JR, Farb A, Kufs W, Wortham DC, Virmani R. Morphological characteristics of lesion formation and time course of smooth muscle cell proliferation in a porcine proliferative restenosis model. J Am Coll Cardiol 1994;139:1398-^05.

22. Dangas G, Mehran R, Lansky A J, et al. Acute and long-term results of treatment of diffuse in-stent restenosis in aortocoronary saphenous vein grafts. Am J Cardiol 2000;86:777-9.

23. DeYoung MB, Dichek DA. Gene therapy for restenosis: Are we ready? CircRes 1998;82:306-13.

24. Di Mario C, Marsico F, Adamian M, Karvouni E, Albiero R, Colombo A. New recipes for in-stent restenosis: cut, grate, roast, or sandwich the neointima? Heart 2000;84:471-5.

25. Ellis SG, Vandormael MG, Cowley MJ, et al. Coronary morphologic and clinical determinants of procedural outcome with angioplasty for multivessel coronary disease. Implications for patient selection. Circulation, 1990, 82, p.l 193.

26. Escarmant P, Zimmermann S, Amar A, et al. The treatment of 783 keloid scars by iridium 192 interstitial irradiation after surgical excision. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;26:245-51.

27. Eury KR. Multi-layered biodegradable stent and method for its manufacture. European Patent 604022 Al.

28. Farb A, Sangiorgi G, Carter AJ, et al. Pathology of acute and chronic coronary stenting in humans. Circulation 1999;99: 44-52.

29. Faxon DP, Williams DO, Yeh W, Mehra A, Houbokov R, Detre K. Improved in-hospital outcome with expanded use of coronary stents: results from the NHLBI dynamic registiy. J Am Coll Cardiol- 1999;33 Suppl A:91A.

30. Fitzgerald PJ, Oshima A, Hayase M, et al. Final results of the Can Routine Ultrasound Influence Stent Expansion (CRUISE) study. Circulation 2000;201:523-30.

31. Gallo R, Padurean A, Jayaraman T, et al. Inhibition of intimal thickening after balloon angioplasty in porcine coronary arteries by targeting regulators of the cell cycle. Circulation 1999;99:2164-70.

32. Geraghty PJ. Bioabsorbable stenting for peripheral arterial occlusive disease. // Perspect Vase Surg Endovasc Ther. 2006;18(4):295-8.

33. Glagov S. Intimal hyperplasia, vascular remodeling, and' the restenosis problem. Circulation. 1994; 89: 2888-2891.

34. Goldberg SL, Loussararian A, De Gregorio J, Di Mario C, Albiero R, Colombo A. Predictors of diffuse and aggressive intrastent restenosis. J Am Coll Cardiol 2001;37:1019-25.

35. Grewe PH, Deneke T, Machraoui A, Barmeyer J, Muller K-M. Acute and chronic tissue response to coronary stent implantation: pathologic findings in human specimen. J Am Coll Cardiol 1999;35: 157-63.

36. Gunn J, Cumberland D. Stent coatings and local drug delivery: state of the art. Eur Heart J 1999;20:1693-700.

37. Hastings GW (Ed). Cardiovascular Biomaterials. Springer-Verlag: London, 1992.e

38. Heidland UE, Heintzen MP, Michel CJ, Strauer BE. Risk factors for the development of restenosis following stent implantation of venous bypass grafts. Heart 2001;85:312-7.

39. Heublein B, Rohde R, Kaese V, et al. Biocorrosion of magnesium alloys: A new principle in cardiovascular implant technology? Heart 2003;89:651-656.

40. Hietala EM, Salminen US, Stahls A, et al. Biodegradation of the copolymeric polylactide stent: Long-term follow-up in a rabbit aorta model. J Vase Res 2001;38:361-369.

41. Hoffman R, Mintz GS, Dussaillant RG, et al. Patterns and mechanisms of ----— in-stent restenosis: a serial intravascular ultrasound study. Circulation1996;94:1247-54.

42. Hoffman R, Mintz GS, Mehran R, et al. Intravascular ultrasound predictors of angiographic restenosis in lesions treated with Palmaz-Schatz stents. J Am Coll Cardiol 1998;31:43-9.

43. Hoffman R, Mintz GS. Coronary in-stent restenosis—predictors, treatment and prevention. Eur Heart J 2000;21:1739-49.

44. Hoffman R, Mintz GS. Coronary in-stent restenosis—predictors, treatment and prevention. Eur Heart J 2000;21:1739-49.

45. Hofma SH, van Beusekom HM, Serruys PW, van der Giessen WJ. Recent developments in coated stents. Curr Intervent Cardiol Rep 2001;3:28-36.

46. Hogrefe RI. An antisense oligonucleotide primer. Antisense Nucleic Acid DrugDev 1999;9:351-7.

47. Holmes D, Fitzgerald P, Goldberg S, et al. The PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes) protocol: a double-blind, placebo-controlled trial. Am Heart J 2000;139:23-31.

48. Hwang C-W, Wu D, Edelman ER. Stent-based delivery is associated with marked spatial variations in drug distribution. J Am Coll Cardiol 2001;37:1A.

49. Indolfi C, Esposito G, Stabile E, et al. A new rat model of small vessel stenting. Basic Res Cardiol 2000;95:179-85.

50. Ishiwata S, Verheye S, Robinson KA, et al. Inhibition of neointima formation by tranilast in pig coronary arteries after balloon angioplasty and stent implantation. J Am Coll Cardiol 2000;35:1331-7.

51. Kastrati A, Dirschinger J, Schomig A. Genetic risk factors and-restenosis after percutaneous coronary interventions. Herz 2000;25: 34-46.

52. Kastrati A, Mehilli J, Dirschinger J, et al. Restenosis after coronary placement of various stent types. Am J Cardiol 2001;87:34-9.i

53. Kearney M, Pieczek A, Haley L, et al. Histopathology of in-stent restenosis in patients with peripheral artery disease. Circulation 1997;95:1998-2002.

54. Khachigian LM. Catalytic DNAs as potential therapeutic agents and sequence-specific molecular tools to dissect biologic function. J Clin Invest 2000;106:1189-95:

55. Kim H-S, Yazdi HA, Dangas G, et al. Local delivery of thirdgeneration antisense drug inhibits neointimal formation after stent implantation in the porcine coronary artery (abstr). J Am Coll Cardiol 2001;37:44A.

56. Klugherz BD, Jones PL, Gui X, et al. Gene delivery from a DNA controlled-release stent in porcine coronary arteries. Nature Biotech 2000;18:1181-4.

57. Konig A, Schiele TM, Rieber J, et al. Influence of stent, design and deployment technique on neointima formation and vascular remodeling. Z Kardiol 2002;91(Suppl 3):98-102.

58. Kornowski R, Hong MK, Fermin OT, Bramwell O, Wu H, Leon MB. In-stent restenosis: contributions of inflammatory responses and arterial injury to neointima hyperplasia. J Am Coll Cardiol' 1998;31: 224-30.

59. Kosokabe T, Okumura K, Sone T, et al. Relation of a common methylenetetrahydrofolate reductase- mutation- and" plasma homocysteine with intimai hyperplasia after coronary stenting. Circulation 2001;103:2048-54.

60. Koster R, Vieluf D, Kiehn M, et al. Nickel and molybdenum contact allergies in patients with coronary in-stent restenosis. Lancet 2000; 356:1895-7.

61. Krupski WC, Bass A, Kelly AB, Hanson SR, Harker LA. Reduction in thrombus formation by placement of endovascular stents at endarterectomy sites in baboon carotid«arteries. Circulation 1991;84: 1749-57.

62. Kuntz RE, Baim DS. Prevention of coronary restenosis: the evolving evidence base for radiation therapy. Circulation 2000;101:2130-33.

63. Kuntz RE, Gibson CM, Nobuyoshi M, et al. Generalized model of restenosis after conventional balloon angioplasty, stenting and directional atherectomy. J Am Coll Cardiol. 1993; 21: 15-25.

64. Leon MB, Teirstein PS, Moses JW, et al. Localized intracoronary gamma-radiation therapy to inhibit the recurrence of restenosis after stenting. N Engl J Med 2001;344: 250-6.

65. Li Y, Breaker RR. Deoxyribozymes: new players in the ancient game of biocatalysis. Curr Opin Structural Biol 1999;9:315-23.

66. Liistro F, Colombo A. Late acute thrombosis after paclitaxel eluting stent implantation. Heart 2001;86:262-4.

67. Lincoff AM, Furst JG, Ellis SG, et al. Sustained local delivery of dexamethasone by a novel intravascular eluting stent to prevent restenosis in the porcine coronary injury model. J Am Coll Cardiol 1997;29:808-816.

68. Lincoff AM, Popma JJ, Eliis SG, Hacker J. Abrupt vessel closure complicating coronary angioplasty: Clinical, angiographic and therapeutic profile. J Am Coll Cardiol, 1992, 19, p.926-935.

69. Lowe H.C., Oesterle S.N., Khachigian L.M. Coronary in-stent restenosis: Current status and future strategies. J Am Coll Cardiol 2002;39:183-193.

70. Lowe HC, Fahmy RG, Kavurma MM, Baker AB, Chesterman CN, Khachigian LM. Catalytic oligodeoxynucleotides define a critical regulatory role for early growth response factor-1 in porcine coronary in-stent restenosis. Circ Res 2001;89:670-7.

71. Macejak DG, Lin H, Webb S, et al. Adenovirus-mediated expression of a ribozyme to c-myb mRNA inhibits smooth muscle cell proliferation and neointima formation in vivo. J Virol 1999;73:7745-51.

72. Mach F. Toward, new therapeutic strategies against neointimal-formation in restenosis. Atheroscler Thromb Vase Biol 2000;20: 1699-700.

73. Mach F. Toward new therapeutic strategies against neointimal formation in restenosis. Atheroscler Thromb Vase Biol 2000;20:1699-700.

74. Mahdi NA, Pathan AZ, Harrell L, et al. Directional coronary atherectomy for the treatment of in-stent restenosis. Am J Cardiol 1998;82:1345-51.

75. Mehran R, Dangas G, Abizaid A, et al. Angiographic patterns of in-stent restenosis: classification and implications for long-term outcome. Circulation 1999;100:1872-8.

76. Mehran R, Dangas G, Abizaid A, et al. Treatment of focal in-stent restenosis with balloon angioplasty alone versus stenting: short- and long-term results. Am Heart J 2001;141:610-4.

77. Mehran R, Mintz GS, Popma J, et al. Mechanisms and results of balloon angioplasty for the treatment of in-stent restenosis. Am J Cardiol 1996;78:618-22.

78. Meyer T, Schmidt T, Buchwald A, Wiegand V. Stent wire cutting during coronary directional atherectomy. Clin Cardiol 1993;16: 450-2.

79. Mintz GS, Popma JJ, Pichard AD, et al. Arterial remodelling after coronary angioplasty: a serial intravascular ultrasound study. Circulation 1996;94:35-43.

80. Mintz GS, Popma JJ, Pichard AD, et al. Arterial remodelling' after coronary angioplasty: a serial intravascular ultrasound study. Circulation- 1996;94:35-43. ---1

81. Mittal S, Weiss DL, Hirshfeld JWJ, Kolansky DM, Herrmann HC. Comparison of outcome after stenting for de novo versus restenoticnarrowings in native coronary arteries. Am J Cardiol 1997;80:711-5.

82. Moreno PR, Palacios IF, Leon MN, Rhodes J, Fuster V, Fallon JT. Histopathologic comparison of human coronary in-stent and postballoon angioplasty restenotic tissue. Am J Cardiol 1999;84:462-6.

83. Moussa I, Moses J, Di Mario C, et al. Stenting after Optimal Lesion Debulking (SOLD) registry. Circulation 1998;98:1604-9.

84. Mudra H, Regar E, Klauss V, et al. Serial follow-up after optimized ultrasound guided deployment of Palmaz-Schatz stents. Circulation 1997;95:363-70.

85. Muller DW, Golomb G, Gordon D, Levy RJ. Site-specific dexamethasone delivery for the prevention of neointimal thickening after vascular stent placement. Coron Artery Dis 1994;5:435-42.

86. Muller DWM, Ellis SG, Topol EJ. Experimental models of coronary artery restenosis. J Am Coll Cardiol 1992;19:418-32.

87. Munro TR. The relative radiosensitivity of the nucleus and cytoplasm of Chinese hamster fibroblasts. Radiat Res 1970;42:451-70.

88. Muotri AR, Pereira LV, Vasques LR, Menck CFM. Ribozymes and the anti-gene therapy: how a catalytic RNA can be used to inhibit gene function. Gene 1999;237:303-10.

89. Muranaka Y, Yamasaki Y, Nozawa Y, et al. TAS-301, an inhibitor of smooth muscle cell migration and proliferation, inhibits intimal thickening after balloon injury to rat carotid arteries. J Pharmacol Exp Ther 1998;285:1280-6.

90. Murphy JG, Schwartz RS, Huber KC, Holmes DR Jr. Polymeric stents: Modern alchemy or the future? J Invasive Cardiol 1991;3:144-148.

91. Ormiston JA, Webster MW, Armstrong G. First-in-human implantation of a fully bioabsorbable drug-eluting stent: the BVS poly-L-lactic acid everolimus-eluting coronary stent. // "Catheter Cardiovasc Interv. 2007;69(1): 128-31.

92. Raizner AE, Oesterle SN, Waksman R', et al. Inhibition of restenosis with beta-emitting radiotherapy: report of the Proliferation Reduction with Vascular Energy Trial (PREVENT). Circulation 2000; 102: 951-8.

93. Rodgers GP, Minor ST, Robinson K, et al. Adjuvant therapy for intracoronary stents: investigations in atherosclerotic swine. Circulation 1990;82:560-9.

94. Rogers C, Edelman ER. Endo vascular stent design dictates experimental restenosis and thrombosis. Circulation 1995;9:2995-3001.

95. Santiago FS, Khachigian LM. Evolution of nucleic acids as genespecific targeting agents. J Mol Med. In Press.

96. Santiago FS, Lowe HC, Kavurma MM, et al. Novel DNA enzyme targeting NGFI-A mRNA inhibits vascular smooth muscle proliferation and regrowth after injury. Nature Med 1999; 11:1264.

97. Schranz D, ZartnerP, Michel-Behnke I, Akinturk H. Bioabsorbable metal stents for percutaneous treatment of critical recoarctation of the aorta in a newborn. // Catheter Cardiovasc Interv. 2006;67(5):671-3.

98. Schwartz RSr Huber KG,- Murphy JG, et al. Restenosis and the proportional neointimal response to coronary artery injury: results in a porcine model. J- Am Coll Cardiol 1992;19:267-74.

99. Schwartz RS, Murphy JG, Kdwards WD, Camrud AR, Vlietstra RE, Holmes DRJ. Restenosis after balloon angioplasty: a practical proliferative model in porcine coronary arteries. Circulation'1990;82: 2190-200;

100. Schwartz RS. Animal models of human coronary, restenosis. In Topol EJ, ed. Textbook of Interventional Cardiology. 2nd ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders, 1994:365-81.

101. Sercelik A, Batyraliev ТА, Samko AN, Pershukov IV, et al. In-stent restenosis after, placement of various coronary stent types. Материалы- .Первого Российского Съезда Интервенционных Кардйоангиологов;

102. Москва, 4-6 марта 2002 года; С.83-84.

103. Sharma SK, Duvvuri S, Dangas G, et al. Rotational atherectomy for in-stent restenosis: acute and long-term results of the first 100 cases. J Am Coll Cardiol 1998;32:1358-65.

104. Sharma SK, Kini A, King T, Dangas G, Cocke TP. Randomised Trial of Rotational Atherectomy versus Balloon Angioplasty for In-Stent Restenosis (ROSTER): interim analysis of 150 cases (abstr). Eur Heart J 1999;20:281A.

105. Sheppard R, Eisenberg MJ. Intracoronary radiotherapy for restenosis. N Engl J Med 2001;344:295-7.

106. Shirian A, Mintz GS, Waksman R, et al. Early lumen loss after treatmentrof in-stent restenosis. Circulation 1998;98:200-3.

107. Sigwart U, Puel J, Mirkovitch V, et al. Ibid, 1987, 316. p.701-6.

108. Simons M, Edelman ER, DeKeyser JL, Langer R, Rosenberg R. Antisense c-myb oligonucleotides inhibit intimal smooth muscle cell accumulation in vivo. Nature 1992;359:67-73.

109. Strauss B, Umans V, Van Suylen RJ, et al. Directional atherectomy for treatment of restenosis within coronary stents: clinical, angiographic and histologic results. J Am Coll Cardiol 1992;20:1465-73.

110. Takagi T, Akasaka T, Yamamuro A, et al. Troglitazone reduces neointimal tissue proliferation after coronary stent implantation in patients with noninsulin dependent diabetes mellitus. J, Am Coll Cardiol 2000;36:1529-35.

111. Tamai H, Igaki K, Kyo E, et al. Initial and 6-month results of biodegradable poly-l-lactic acid coronary stents in humans. Circulation 2000;102:399-404.

112. Tamai H, Igaki K, Tsuji T, et al. A biodegradable poly-l-lactic acid coronary stent in porcine coronary artery. J Interv Cardiol 1999;12:443-450.

113. Tardiff JC, Cote G, Lesperance J, et al. Probucol and multivitamins in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. N Engl J Med 1997;337:365-72.

114. Teirstein PS, Massullo V, Jani S, et al. Catheter-based- radiotherapy to inhibit restenosis after coronary stenting. N Engl J*Med 1997;336: 1697703.

115. Tsuji T, Tamai H, Igaki K, et al. Biodegradable stents as a platform-to drug loading. Int J Cardiovasc Intervent 2003 ;5:13-16.

116. Vesselinovich D. Animal models and the study of atherosclerosis. Arch Pathol Lab Med 1988;112:1011-7.

117. Virmani R,"Farb A, Guagliumi G, Kolodgie FD: Drug-eluting stents: Caution and concerns for long-term outcome. Coron Artery Dis 2004;15:313-318.

118. Virmani R, Farb A. Pathology of in-stent restenosis. Gurr Opin Lipidol 1999;10:499-506.

119. Waksman R, Bhargava B, Saucedo JF, et al. Yttrium-90 delivered via a centering catheter and afterloader, given both before and after stent implantation, inhibits neointima formation in porcine coronary arteries. Cardiovasc Radiat Med 2000;2:11-7.

120. Waksman R, Pakala R, Kuchulakanti PK, et al. Safety and efficacy of bioabsorbable magnesium i alloy stents in porcine coronary arteries. // Catheter Cardiovasc Interv. 2006;68(4):607-17.

121. Waksman Rv Serruys PW. Handbook of Vascular Brachytherapy. 1st ed. London: Martin Dunitz Ltd., 1998.

122. Waksman R, White RL, Chan RC, etal. Intracoronary gammaradiation therapy after angioplasty inhibits recurrence of in-patients with in-stent restenosis. Circulation 2000; 101:2165-71.

123. Waksman R. Biodegradable Stents: They Do Their Job and Disappear. // J Invasive Cardiol. 2006; 18(2):70-74.

124. Waller BF. Morphologic Aspects of Balloon'Angioplasty and; Related; Procedures. Rev Port Cardiol; 1999, 18, Suppl I, p. 13-9.

125. Yamamoto K, Morishita R, Tomita N, et al. Ribozyme oligonucleotides against transforming growth factor-B inhibited neointimal formation after vascular injury in the rat model. Circulation 2000; 102:1308-14.

126. Yamawaki T, Shimokawa H, Kozai T, et al. Intramural delivery of a specific tyrosine kinase inhibitor with biodegradable stent suppresses the restenotic changes of the coronary artery in pigs in vivo. J Am Coll Cardiol 1998;32:780-786.

127. Ye YW, Landau C, Meidell RS, et al. Improved bioresorbable microporous intravascular stents for gene therapy. ASAIO J 1996;42:M823-827.

128. Ye YW, Landau C, Willard JE, et al. Bioresorbable microporous stents deliver recombinant adenovirus gene transfer vectors to the arterial wall. Ann Biomed Eng 1998;26:398^108.

129. Zilberman M, Eberhart RC. Drug-eluting bioresorbable stents for various applications. // Annu Rev Biomed Eng. 2006;8:153-80.