Экспериментальный анализ профилактического влияния цеолитоподобных глин Ирлитов на почечные эффекты хлорида кобальта, его распределение и выведение из организма тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Бузоева, Марина Руслановна

• Бузоева, Марина Руслановна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бузоева, Марина Руслановна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. КОБАЛЬТ И ЕГО РОЛЬ В ОРГАНИЗМЕ. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ

ЭФФЕКТЫ ЭНТЕРОСОРБЕНТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 .Поступление, распределение и выведение кобальта из организма.

1.2.Патогенныё эффекты кобальта и его соединений на организм. Влияние кобальта на почку.

1.3.Виды сорбентов. Применение в медицине.

1.3.1 .Природные сорбенты.

1.4. Цеолитоподобные глины PCO-Алании. Их эффекты в организме.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методические приемы, варианты опытов, объём исследований.

2.2.Общие методы исследования.

2.3.Методики определения концентрации исследуемых веществ и функциональных показателей.

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ИР ЛИТА-1 И ИРЛИТА-7 НА ОСНОВНЫЕ ПРОЦЕССЫ МОЧЕОБРАЗОВАНИЯ, НА СОДЕРЖАНИЕ ЭЛЕКТРОЛИТОВ В КРОВИ, ИХ

ПОЧЕЧНУЮ ОБРАБОТКУ У ИНТАКТНЫХ КРЫС.

ВЫВОДЫ.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ СОРБЕНТОВ ИР ЛИТ-1 И ИРЛИТ-7 НА ОСНОВНЫЕ ПРОЦЕССЫ МОЧЕОБРАЗОВАНИЯ И ПОЧЕЧНУЮ ОБРАБОТКУ КАТИОНОВ У КРЫС НА ФОНЕ ИНТРАГАСТРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ХЛОРИДА КОБАЛЬТА В ДОЗЕ 0,2МГ/КГ.

4.1. Результаты исследований в условиях спонтанного диуреза.

4.1.1. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 0,2мг/кг.

4.1.2. Влияние Ирлита-1 на фоне введения хлорида кобальта.

4.1.3. Влияние Ирлита-7 на фоне введения хлорида кобальта.

4.1.4. Влияние смеси Ирлит 1+7 на фоне введения хлорида кобальта.

ВЫВОДЫ.

4.2. Результаты исследований в условиях водной нагрузки.

4.2.1. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 0,2мг/кг.

4.2.2. Влияние Ирлита-1 на фоне введения хлорида кобальта.

4.2.3. Влияние Ирлита-7 на фоне введения хлорида кобальта.

4.2.4. Влияние смеси Ирлит 1+7 на фоне введения хлорида кобальта.

ВЫВОДЫ.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ СОРБЕНТОВ ИРЛИТ-1 И ИРЛИТ-7 НА ОСНОВНЫЕ ПРОЦЕССЫ МОЧЕОБРАЗОВАНИЯ И ПОЧЕЧНУЮ ОБРАБОТКУ КАТИОНОВ У КРЫС НА ФОНЕ ИНТРАГАСТРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ХЛОРИДА КОБАЛЬТА В ДОЗЕ 2,0МГ/КГ.

5.1. Результаты исследований в условиях спонтанного диуреза.

5.1.1.Влияние введения хлорида кобальта в дозе 2,0мг/кг.

5.1.2. Влияние Ирлита-1 на фоне введения хлорида кобальта.

5.1.3. Влияние Ирлита-7 на фоне введения хлорида кобальта.

5.1.4. Влияние смеси Ирлит 1+7 на фоне введения хлорида кобальта.

ВЫВОДЫ.

5.2. Результаты исследований в условиях водной нагрузки.'.

5.2.1. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 2,0мг/кг.

5.2.2. Влияние Ирлита-1 на фоне введения хлорида кобальта.

5.2.3. Влияние Ирлита-7 на фоне введения хлорида кобальта.

5.2.4. Влияние смеси Ирлит 1+7 на фоне введения хлорида кобальта.

ВЫВОДЫ.

ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ СОРБЕНТОВ ИРЛИТ-1 И ИРЛИТ-7 НА НАКОПЛЕНИЕ КОБАЛЬТА В ПЛАЗМЕ КРОВИ, ТКАНЯХ (ПЕЧЕНЬ, ПОЧКИ) И ЭКСКРЕЦИЮ С МОЧОЙ И КАЛОМ У КРЫС. ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ТКАНЕЙ. ИССЛЕДОВАНИЕ СОДЕРЖАНИЯ БЕЛКА В

МОЧЕ.

6.1.Исследование содержания кобальта.

6.2 Гистологические исследования тканей.

6.3. Исследования содержания белка в моче.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальный анализ профилактического влияния цеолитоподобных глин Ирлитов на почечные эффекты хлорида кобальта, его распределение и выведение из организма»

Кобальт жизненно важный микроэлемент, воздействующий на многие процессы жизнедеятельности в организме. Он оказывает влияние на активность большинства ферментов, синтез витаминов и гормонов, воздействует на белковый, жировой, углеводный и минеральный обмен, стимулирует эритропоэз. В организме взрослого человека содержится примерно 1,2мг кобальта (Ю.А. Ершов., Т.В. Плетенева., 1989), поступающего в основном с пищей, в составе витамина В]2 и других кобальтсодержащих веществ. Однако, при экзогенных воздействиях кобальт обладает высокой повреждающей способностью (E.Szakmary et all., 2001) и его относят к веществам 1 класса опасности (Э.К. Орджоникидзе., A.B. Рощин., 1991). Токсические эффекты кобальта проявляются полиморфным поражением кроветворной, сердечнососудистой, дыхательной, иммунной систем, а также поражением почек, поскольку почки, вследствие морфологических и функциональных особенностей, являются одним из главных органов-мишеней для ксенобиотиков (A. Goyer. 1990; D. Czock, U. Hausler, С. Aymanns et all., 2005). Накопление кобальта в тканях почек приводит к дистрофическим и некробиотическим изменениям почечного эпителия (E.Szakmary et al., 2001), изменяются трансмембранный транспорт воды и электролитов (O.A. Гончаревская и соавт., 1985; Ю.В. Наточин, 1985; M.L. Schwartzman et al., 1986; А.Jungwirt et al., 1990; Y.B. Zhang et al.,1998).

Рост загрязнения окружающей среды такими токсичными, легко накапливающимися в организме веществами, как тяжелые металлы обусловливает насущную необходимость создания, разработки и внедрения новых способов профилактики поступления и усиления выведения их избытка из организма. Широко известные детоксиканты, такие как тиоловые соединения, комплексоны и др. (Г.И. Музя и соавт., 1989; М.Д. Машковский, 2005) при длительном их использовании вызывают различные побочные эффекты, в том числе выводят из организма микроэлементы и жизненно важные ионы (железо, кальций и др.), нарушают обменные процессы, что затрудняет их профилактическое применение. С этой целью экспериментальному и научному изучению подвергается широкий спектр природных минералов - цеолитов и цеолитоподобных глин, которые, благодаря своей структуре и разнообразию вещественного состава, обладают сорбционными, ионообменными и каталитическими свойствами (Н.И. Петункин и соавт., 1990). Они как энтеросорбенты могут способствовать выведению из организма различных веществ (А.Ф. Кузнецов и др., 1992; М.Я. Тремасов и соавт., 1996; A.C. Дуварова и соавт.,1992; A.M. Шадрин, 1994;. А.Д. Герасев и соавт., 2001, 2005), в том числе тяжелых металлов и радионуклидов (В.И. Бгатов и др., 1987; JI.E. Панин и соавт., 1992; В.В. Устенко и др., В.Г. Селятинская и соавт., 1994). Отсутствие токсических, свойств, легкодоступность и малые затраты при добыче природных минералов, найденных на территории РСО-Алании, названных Ирлитами (В.Б. Цогоев и соавт., 1998, 2001; Т.К. Тезиев и соавт., 2000; И.Д. Тменов и соавт., 2000) определили цель и задачи нашего исследования.

Целью работы явилось изучение эффектов и патофизиологических механизмов влияния разновидностей природных минералов Ирлитов (Ирлита-1 и Ирлита-7) на электролито-водовыделительную функцию почек при интрагастральном введении низких дозировок хлорида кобальта в организм крыс, а также на содержание, распределение и выведение кобальта из организма.

Для достижения указанной цели решались следующие конкретные задачи исследования:

1. Изучить эффекты Ирлита-1, Ирлита-7 и их смеси Ирлит1+7 (1:1) на водовыделительную функцию почек, баланс катионов в крови и их почечную обработку у крыс линии Вистар в условиях спонтанного диуреза и функциональной водной нагрузки.

2. Изучить влияние профилактического применения Ирлита-1, Ирлита-7 и их смеси на диурез, и основные процессы мочеобразования, внутрипочечный метаболизм электролитов и их баланс в крови, а также степень протеинурии у крыс в условиях спонтанного и водного диуреза на фоне внутрижелудочного введения низких дозировок хлорида кобальта.

3. Исследовать влияние Ирлита-1, Ирлита-7 и смеси Ирлит1+7 на накопление кобальта в тканях (печень, почки), содержание в плазме крови, кале и моче, экскрецию с мочой у крыс при интаргастральном введении низких доз хлорида кобальта.

4. Изучить влияние Ирлита-1, Ирлита-7 и их смеси на структурные изменения в тканях печени и почек после интрагастрального введения низких доз хлорида кобальта.

Научная новизна. Впервые выявлено влияние разновидностей природных минералов Северной Осетии Ирлита-1, Ирлита-7 и их смеси Ирлит1+7 на водовыделительную функцию почек, баланс катионов в крови и их почечную обработку.

Выявлен слабый динамизм патологических структурных проявлений интоксикации низкими дозами хлорида кобальта и их малая дозозависимость.

В условиях спонтанного и водного диуреза показано положительное влияние Ирлита-1, Ирлита-7 и их смеси на изменения водовыделительной функции почек, электролитный баланс в крови и внутрипочечный метаболизм катионов, вызванные длительным введением хлорида кобальта.

Впервые установлено, что профилактическое применение разновидностей Ирлитов- Ирлита-1, Ирлита-7 и их смеси Ирлит1+7 при введении низких доз хлорида кобальта повышает экскрецию металла с калом, снижает степень его повреждающего действия на ткани почек и печени.

По теме диссертационной работы, на основании полученных данных подана заявка на изобретение в Российское агентство по патентам и товарным знакам, на которую получен патент №2312666 от 20.12.2007г. «Способ профилактики токсического действия и накопления кобальта в тканях у экспериментальных животных при моделировании хронического отравления».

Научно-практическая значимость работы. Исследование носит экспериментальный характер и полученные результаты, демонстрирующие эффекты внутрижелудочного введения низких дозировок хлорида кобальта на диурез и основные процессы мочеобразования, баланс катионов в крови и их почечную обработку относятся к области фундаментальных знаний, так как расширяют представления о действии избытка кобальта в организме. Установленные эффекты разновидностей Ирлитов демонстрируют закономерности влияния энтеросорбентов с ионообменной активностью на электролито- и водовыделительную функцию почек и токсические эффекты избытка кобальта. Материалы исследования могут найти применение при разработке способа практического применения Ирлитов и их клинической апробации для профилактики токсического действия избыточных концентраций кобальта на организм.

Полученные результаты могут использоваться при преподавании физиологических основ энтеросорбции, при исследовании механизмов действия низких дозировок кобальта на органы и системы организма, при разработке способов профилактики и терапии токсических эффектов избыточного поступления в организм тяжелых и цветных металлов, например свинца, никеля, цинка и др.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре нормальной физиологии и курсе профпатологии СОГМА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Двухнедельное энтеральное введение разновидностей Ирлитов- Ирлита-1, Ирлита-7 и их смеси (1:1) в условиях спонтанного диуреза уменьшает скорость клубочковой фильтрации и канальцевую реабсорбцию воды, а в условиях водной нагрузки уменьшает объём суммарного (3-х часового) диуреза, вследствие увеличения канальцевой реабсорбции воды и снижает в неодинаковой степени экскрецию ионов кальция, натрия и калия.

2. Низкие дозировки хлорида кобальта, не оказывая влияния на уровень спонтанного диуреза, при гипергидратации снижают суммарный трехчасовой диурез, что связано с увеличением канальцевой реабсорбции воды. Уменьшение экскреции натрия при спонтанном диурезе связано с падением фильтрационного заряда, а при гипергидратации - возрастанием кнальцевой реабсорбции этого катиона. Хлорид кобальта приводит к увеличению содержания калия и понижению натрия в плазме крови.

3. Профилактическое применение разновидностей Ирлитов стабилизирует водовыделительную функцию почек в условиях кобальтовой интоксикации, способствует в разной степени восстановлению экскреции электролитов и нормализует концентрацию калия в плазме крови.

4. Применение разновидностей Ирлитов при внутрижелудочном введении хлорида кобальта повышает выведение кобальта с калом.

5. Профилактическое применение Ирлитов при хронической кобальтовой интоксикации снижает степень его повреждающего действия на ткани почек и печени.

Апробация диссертационной работы. Материалы исследований доложены и обсуждались на: Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экологии и сохранения биоразнообразия России» (Владикавказ, 2005); V конференции молодых ученых СОГМА «Молодые ученые — медицине» (Владикавказ, 2006); Научно-практической конференции Южного федерального округа с международным участием «Экстремальная медицина. Проблемы экстремальных состояний» (Владикавказ., 2006); VI конференции молодых ученых СОГМА и ИБМИ ВНЦ РАН (Владикавказ, 2007); VI международной конференции «Инновационные технологии для устойчивого развития горных территорий» (Владикавказ, 2007); VI региональной научно-практической конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения» (Владикавказ, 2007).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 230 страницах, включая библиографию и приложения. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав изложения результатов исследования, заключения, общих выводов, списка использованной литературы и приложения. Библиографический указатель включает 185 источников, из них 34 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 76 рисунками и 44 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Бузоева, Марина Руслановна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ:

1. Внутрижелудочное введение Ирлита-1, Ирлита-7 и смеси Ирлит1+7 (1:1) на протяжении двух недель не изменило уровень спонтанного диуреза поскольку пониженная скорость клубочковой фильтрации сочеталась со сниженной канальцевой реабсорбцией воды. В условиях водной нагрузки Ирлиты уменьшают объём суммарного (за 3 часа) диуреза, вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации и повышения канальцевой реабсорбции воды.

2. Снижение фильтрационного заряда натрия под влиянием всех разновидностей Ирлитов в условиях спонтанного диуреза приводит к уменьшению экскреции катиона с мочой, а в условиях водной нагрузки снижение экскреции калия происходит только при использовании Ирлита-1. Применение Ирлитов способствует уменьшению экскреции калия, а в условиях спонтанного диуреза и экскреции, кальция, вследствие снижения его фильтрационного заряда.

3. Под влиянием интрагастрального введения низких дозировок хлорида кобальта спонтанный диурез практически не меняется, а в условиях водной нагрузки суммарный (за 3 часа) объём диуреза снижается, вследствие уменьшения скорости клубочковой фильтрации и повышения канальцевой реабсорбции воды.

4. Изменение экскреции электролитов, вызванные разными дозами и в разные сроки введения хлорида кобальта, обусловлены изменением фильтрационного заряда катионов, а в условиях гипергидратации и нарушением их канальцевого транспорта. При этом хлорид кобальта вызывает увеличение содержания калия и понижение натрия в плазме крови.

5. Профилактическое применение разновидностей Ирлитов в условиях < спонтанного диуреза на фоне введения хлорида кобальта, меняя процессы мочеобразования, способствует в разной степени восстановлению объёма диуреза в основном на протяжении одного месяца эксперимента.

6. Ир литы нормализуют в неодинаковой степени разнонаправленные изменения экскреции электролитов, вызванные хлоридом кобальта в разные сроки, и препятствуют задержке калия в плазме крови.

7. Применение природных минералов Ирлитов способствует отдалению сроков возникновения протеинурии, вызванной хлоридом кобальта, повышает выведение кобальта с калом, снижая его накопление и ослабляя его повреждающее действие на ткани печени и почек и, следовательно, может явиться эффективным способом профилактики накопления и активации выведения низких дозировок соли кобальта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Расширение сферы промышленного производства и применения тяжелых металлов оказывает отрицательное влияние на здоровье человека. Тяжелые металлы, воздействуя практически на все ткани и органы человека главным образом экскретируются через почки, что и определяет их как орган-мишень для ксенобиотиков, в том числе для кобальта (Ю.Н.Талакин,1990; Э.К.Орджоникидзе., А.В.Рощин,1991).

Несмотря на то, что кобальт как жизненно важный биотик, участвует во многих видах обмена веществ, тем не менее, избыточное его накопление приводит к заболеваниям кожи и дыхательных путей, сердечно-сосудистой системы, возможны поражения кроветворной и иммунной систем (М.Г. Коломийцева, Р.Д. Габович,1970; Ю.А. Ершов, Т.В. Плетенева,1989). В связи с этим продолжается разработка и внедрение в практику новых методов профилактики и лечения токсических поражений тяжелыми металлами. Среди таких методов наибольшее распространение получили сорбционные методы детоксикации. С этой целью в нашей лаборатории для» изучения возможности профилактики накопления и выведения избытка кобальта из организма были использованы природные цеолитоподобные глины РСО-Алании - Ирлиты.

Учитывая возможное влияние Ирлитов как сорбентов на физиологические параметры и выделительную функцию почек сравнивались эффекты разновидностей Ирлитов - Ирлита-1, Ирлита-7 и их смеси (1:1) у интактных крыс.

Через 2 недели внутрижелудочного введения Ирлита-1, Ирлита-7 и смеси Ирлит1+7 в условиях спонтанного диуреза отмечалась тенденция к понижению уровня спонтанного диуреза во всех исследуемых группах, однако, достоверных отличий от фоновых значений не отмечалось. При этом и скорость клубочковой фильтрации и канальцевая реабсорбция воды понижались. Понижение скорости клубочковой фильтрации можно объяснить, учитывая высокую сорбционную способность природных минералов, Ирлиты, как известно, присоединяют воду без изменения своей кристаллической структуры и увеличиваются в объёме в 20-30 раз (В.Б. Цогоев, С.А. Бекузарова,2000; Т.К. Тезиев, Р.В. 0сикина,2001). Эти минералы способны связывать мочевину и креатинин, натрий и калий, которые выводятся через желудочно- кишечный тракт, приводя к снижению доли веществ, экскретируемых почками (А.Д. Герасев и соавт.,2001).

В условиях спонтанного диуреза двухнедельное введение Ирлитов приводит к снижению относительно фонового уровня экскреции с мочой кальция, натрия и калия, за счет снижения фильтрационного заряда катионов, при недостоверных изменениях канальцевой реабсорбции кальция и натрия, что согласуется с литературными данными (А.Д. Герасев и соавт., 2001), согласно которым цеолиты снижают экскрецию ионов натрия и калия с мочой (Г.А. Сяташ, 2004). Понижение экскреции кальция возможно объяснить стимулирующим влиянием кремния, который в больших количествах содержится в глинах, на рост костной ткани и кальцификацию молодых костей (Г.М. Цицишвили и соавт., 1985; С.Г. Кузнецов, 1993). Также в работах некоторых авторов показано, что благодаря» наличию в рационе животных цеолитов повышается коэффициент усвояемости ионов кальция (И.Д. Тменов и соавт., 2000; И.Д. Тменов, Б.А. Дзагуров, 2001).

Через две недели интрагастрального использования смесь Ирлит1+7 достоверно не изменила концентрацию натрия, калия и кальция в сыворотке крови. Введение Ирлита-1 понизило концентрацию натрия и калия плазмы, а под влиянием Ирлита-7 понизилось только содержание калия. В исследованиях А.Д. Герасева и соавт (2003) и С.Н. Луканиной (2004) показано также, что цеолиты способны уменьшать абсорбцию и увеличивать секрецию калия эпителиальными клетками кишечника, что- вероятно и явилось одним из возможных механизмов понижения концентрации- калия в крови.

В условиях водной нагрузки Ирлит-1, Ирлит-7 и смесь Ирлит1+7 понижали суммарное выведение мочи, в основном за счет II и III часа выведения водной нагрузки, вследствие падения, скорости клубочковой фильтрации и повышения канальцевой реабсорбции воды в эти часы исследования, что также может быть обусловлено высокой сорбционной способностью Ирлитов. Экскреция калия при гипергидратации, также как и при спонтанном диурезе понижалась при применении всех разновидносей Ирлитов, а суммарное; выведение натрия понижалось только под влиянием Ирлита-1.

В* результате этих исследований были выявлены отличия между показателями интактных (фоновых) животных и изменениями физиологических констант у крыс с внутрижелудочным введением Ирлитов: (Ирлита-1, Ирлита-7 и их смеси Ирлит1+7),, показатели которых были обозначены в дальнейшем как контрольные для опытных групп с одновременным введением сорбента и соли кобальта.

Последующей задачей нашей работы явилось изучение ¡эффектов различных доз; (0,2 и 2,0 мг/кг) хлорида кобальта, вводимого через зонд в желудок, на выделительную функцию; почек крыс, а также исследование влияния разновидностей Ирлитов на эффекты кобальта при одновременном (профилактическом) интрагастральном введении взвеси глины и соли кобальта.

Внутрижелудочное введение хлорида кобальта в дозе 0,2мг/кг на протяжении двух месяцев эксперимента не вызвало достоверных изменений объёма спонтанного диуреза, не изменило скорость клубочковой фильтрации и канальцевую реабсорбцию воды. При введении хлорида кобальта в дозе 2,0мг/кг повышение канальцевой реабсорбции и понижение клубочковой фильтрации через 2 недели опыта понизило объём спонтанного диуреза относительно фона. Через 1 месяц исследования возрастание клубочковой фильтрации и понижение канальцевой реабсорции воды до фонового уровня привели к концу второго месяца эксперимента к восстановлению спонтанного диуреза.

Для выявления функциональных нарушений, не проявляющихся при спонтанном диурезе во всех опытных группах нами была использована функциональная нагрузка в виде внутрижелудочного введения воды в объёме 5% от массы тела. В таких условиях, при водной нагрузке у крыс с использованием хлорида кобальта в дозе 0,2мг/кг существенных изменений суммарного трехчасового диуреза не наблюдалось, и только через два месяца эксперимента суммарный диурез понижался относительно фона за счет II и III часа, причиной чего явилось понижение клубочковой фильтрации на II часе исследования.

В условиях гипергидратации введение соли кобальта в дозе 2,0мг/кг приводило к уменьшению объёма суммарного диуреза через два месяца исследования, в основном за счет I и III часа выведения водной нагрузки, при понижении скорости клубочковой фильтрации на I часе и увеличении канальцевой реабсорбции на II часе исследования.

Таким образом, интрагастральное введение хлорида кобальта в дозе 0,2мг/кг, практически не оказывая влияния на уровень спонтанного диуреза,. через две недели эксперимента вызывает лишь тенденцию его к понижению, а при гипергидратации соль кобальта в этой дозе только через два месяца снижает суммарный трехчасовой диурез (за счет понижения выведения водной нагрузки на II и III часе). Ранее Н.Р. Албеговой (2004) было выявлено, что возрастание канальцевой реабсорбции воды под влиянием подкожного и интрагастрального введения хлорида кобальта в более высоких дозах (2,0, 4,0 и 10,0мг/кг) было выражено значительнее в условиях спонтанного диуреза, нежели при гипергидратации, и в более поздние сроки (2мес). В наших опытах при увеличении дозы хлорида кобальта до 2,0мг/кг рост канальцевой реабсорбции воды через две недели привел к понижению спонтанного диуреза, а в условиях водной нагрузки увеличение этого же показателя через два месяца эксперимента также способствовал уменьшению объёма суммарного диуреза. Увеличение канальцевой реабсорбции воды под влиянием большей дозы хлорида кобальта можно предположительно объяснить тем, что ионы кобальта способствуют активации вазопрессинчувствительной аденилатциклазы канальцев почек, опосредующей антидиуретический эффект вазопрессина (G.Roy, 1976), а также кобальт ослабляет ингибирующий эффект кальция на вазопрессинчувствительную аденилатциклазу клеток, блокируя кальциевые каналы базолатеральной мембраны. Уменьшение скорости клубочковой фильтрации может быть следствием гемодинамических сдвигов, обусловленных блокадой кальциевых каналов гладкомышечных клеток артериальных сосудов, вызывающих снижение артериального и фильтрационного давления (Е. Giovanni et al., 1978).

Профилактическое использование взвеси Ирлита-1 при интоксикации хлоридом кобальта в дозе 0,2мг/кг, вследствие увеличения клубочковой' фильтрации способствовало повышению уровня спонтанного диуреза относительно группы животных с введением только соли кобальта на протяжении первого месяца исследования. Уменьшение скорости клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции воды через две недели инрагастрального введения хлорида кобальта в дозе 2,0мг/кг и Ирлита-7 также увеличило объем спонтанного диуреза относительно опыта. Этот эффект снижения клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции воды может играть благоприятную роль вследствие уменьшения количества кобальта, поступающего в канальцевый аппарат почек. Под влиянием смеси Ирлит1+7 на фоне интоксикации хлоридом кобальта в дозе 2,0мг/кг уровень спонтанного диуреза также был выше чем в опытной группе, вследствие понижения канальцевой реабсорбции воды в течение первого месяца, а к концу эксперимента достиг фоновых значений. В остальных вариантах опытов использование Ирлитов не нормализовало сдвиги в уровне спонтанного диуреза, вызванных хлоридом кобальта.

В условиях водной нагрузки профилактическое применение Ирлита-1 на фоне интоксикации солью кобальта в обеих дозировках во все сроки наблюдения способствовало повышению суммарного трехчасового диуреза относительно контроля с Ирлитом-1, в основном вследствие увеличения скорости клубочковой фильтрации на II часе и уменьшения канальцевой реабсорбции воды на II и III часе исследования, что свидетельствует о способности этой разновидности Ирлитов стабилизировать водовыделительную функцию почек в условиях кобальтовой интоксикации. Аналогичный эффект наблюдался при использовании Ирлита-7 при интоксикации солью кобальта в дозе 0,2мг/кг и 2,0мг/кг, когда увеличение клубочковой фильтрации на II часе и понижение канальцевой реабсорбции на I часе привели к повышению суммарного (за 3 часа) диуреза по сравнению с контролем с Ирлитом-7. При введении смеси Ирлит1+7 на фоне интоксикации хлоридом кобальта в обеих дозах в условиях водной нагрузки суммарный диурез на протяжении всего срока исследования поддерживался на уровне фоновых значений.

Интрагастральное введение хлорида кобальта в дозе 0,2мг/кг не изменяло экскрецию кальция с мочой в течение двух месяцев эксперимента и не изменяло содержание в сыворотке крови этого катиона. Выведение кальция под влиянием соли кобальта в дозе 2,0мг/кг снижаясь в течение первого месяца, ко второму месяцу восстанавливалось вследствие возрастания его фильтрационного заряда. Концентрация кальция в крови не изменилась. Действие ионов кобальта на транспорт кальция в различных отделах нефрона зависит от превалирующего влияния кобальта на проксимальные или дистальные канальцы. Показано (O.A. Гончаревская, Ю.Г. Монин, Ю.В. Наточин,1985), что прямая микроперфузия хлорида кобальта в проксимальных канальцах способствует активации реабсорбции натрия, хлора, кальция и воды, а в дистальных отделах - реабсорбция натрия, хлора и воды активируется, а кальция - слегка подавляется. Кроме того, ионы кобальта благодаря антагонизму с ионами кальция вызывают угнетение секреции многих гормонов, являющихся регуляторами процессов мочеобразования и транспорта веществ в нефроне: кальцитонина (J.T.Pento, 1980), кортикотропина (A.P.Le Beau., D.R.Mason, 1994), андрогенов

W.H.Moger, 1983), мелатонина (Z.Y. Zhao., Y.Touitou.,1994), пролактина (C.N.Thaw.,E.G. Raaka.,M.C, Gershengorn.,1984).

Дополнительное к соли кобальта в дозе 0,2мг/кг введение всех разновидностей Ирлитов вызывало существенное снижение экскреции кальция вследствие снижения фильтрационного заряда этого катиона к концу второго месяца исследования. Внутрижелудочное введение хлорида кобальта в дозе 2,0мг/кг и Ирлита-7 через две недели эксперимента способствовало повышению относительно опыта экскреции кальция с мочой, однако, в более поздние сроки (через два месяца) этот показатель также снижался. Ирлит-1 и смесь Ирлитов не нормализовали сдвиги в экскреции кальция, вызванные хлоридом кобальта в дозе 2,0мг/кг. Содержание кальция в крови не изменилось.

При введении хлорида кобальта в дозе 0,2мг/кг в условиях спонтанного диуреза- экскреция натрия в течение двух недель не изменилась, а через один и два месяца, так же как и при введении дозы 2,0мг/кг резко понижалась, причиной чего явилось снижение его1 фильтрационного-заряда. В? условиях водной нагрузки большая доза хлорида кобальта на протяжении первого месяца исследования не изменяла экскрецию натрия, а ко второму месяцу, понижение канальцевой реабсорбции катиона во все часы выведения водной нагрузки, несмотря на, уменьшенный фильтрационный заряд на I и II часах, способствовало возрастанию как почасовой, так и суммарной- экскреции натрия. Такой натриурез в условиях гипергидратации может быть обусловлен несколькими механизмами: во-первых, вышеуказанным эффектом угнетения-продукции альдостерона ионами кобальта; во-вторых, возможно имеет значение конкурентное блокирование кальциевых участков натриевых каналов кобальтом.

В наших опытах только под влиянием хлорида кобальта в дозе 0,2мг/кг в условиях гипергидратации увеличение канальцевой реабсорбции натрия привело к снижению выведения катиона с мочой. В опытах Ю.В. Наточина (1985) показано; что ионы кобальта активируют транспорт натрия через апикальную мембрану клеток эпителия кожи лягушки, а у тритона кобальт активирует транспорт натрия через дистальные отделы нефрона (А. Jungwirth, M.Paulmichl, F.Lang, 1990), что позволяет считать, что повышение реабсорбции натрия приводит к снижению его экскреции. Кроме того отмечается, что хлорид кобальта активирует проксимальную реабсорбцию Na, №+-К+-АТФ-азу, Na^H^-АТФ-азу апикальной мембраны (M.L.Schwatzmann et al., 1986 Y.B. Zhang et al., 1998). Под воздействием обеих доз соли кобальта'содержание натрия в плазме крови было сниженным.

Ирлит-1 в условиях спонтанного диуреза не нормализовал сдвиги в экскреции натрия, вызванные малой дозой хлорида кобальта и вызывал еще большее снижение выведения катиона при понижении фильтрационного заряда и его канальцевой реабсорбции, что привело к снижению содержания натрия в сыворотке крови. Дополнительное введение Ирлита-7 к соли кобальта в дозе 0,2мг/кг способствовало повышению экскреции натрия относительно опыта с изолированным введением соли тяжелого металла и приближало этот показатель к фоновым значениям, а при сочетании Ирлита-7 с дозой кобальта 2,Ом/кг - понижая» в начале исследования, к концу эксперимента также приводило к повышению экскреции натрия относительно опыта, соответственно концентрация натрия крови также понижалась. Подобное влияние оказывала смесь Ирлит1+7 при интоксикации хлоридом кобальта в дозе 2,0мг/кг, приводя ко второму месяцу исследования к увеличению экскреции натрия относительно опытной группы, а концентрация натрия в плазме приближалась к опытным значениям.

Дополнительное к соли кобальта применение всех разновидностей Ирлитов в условиях водной нагрузки вызывало понижение как суммарной, так и почасовой экскреции натрия, вследствие понижения фильтрационного1 заряда и повышения канальцевой реабсорбции катиона.

Ионы кобальта угнетают продукцию альдостерона клетками изолированной зоны коры надпочечников (E.I. Schiffrin, J.Gutkowska, M.Lis, J.Genest, 1982). Следовательно, использование хлорида кобальта может вызывать задержку калия в организме. В наших опытах экскреция калия несколько возрастала под влиянием хлорида кобальта в дозе 0,2мг/кг и в условиях спонтанного диуреза и при гипергидратации, при этом увеличивался и фильтрационный заряд катиона. Использование соли кобальта в дозе 2,0мг/кг выведение катиона снижало в условиях спонтанного диуреза на протяжении всего времени опыта, а при гипергидратации — в течение первого месяца экскреция калия понижалась, а к концу второго месяца нормализовалась. Соль кобальта вызывала увеличение содержания калия в крови.

Профилактическое применение Ирлита-1 при использовании соли кобальта в дозе 0,2мг/кг понижало1 экскрецию калия и в условиях спонтанного диуреза и водной нагрузки, так как снижался его фильтрационный заряд. Концентрация калия в крови уменьшалась. При использовании дозы 2,0мг/кг под влиянием Ирлита-1 экскреция^ калия на. протяжении' первого месяца оставалась выше опытных значений, а через два месяца.при гипергидратации понижалась. В условиях спонтанного диуреза Ирлит-1 в сочетании с солью кобальта 2,0мг/кг способствовал увеличению экскреции калия относительно опыта. Ирлит-7 не изменил экскрецию калия, повышенную под влиянием хлорида кобальта 0,2мг/кг и при спонтанном и водном диурезе. А в сочетании с дозой 2,0мг/кг Ирлит-7 на протяжении двух месяцев способствуя выведению катиона с мочой, понижал содержание калия в плазме крови. В условиях спонтанного диуреза смесь Ирлит1+7 при интоксикации хлоридом кобальта 0,2мг/кг понижала экскрецию калия, а при дозе кобальта 2,0мг/кг - в течение двух месяцев несмотря на падение фильтрационного заряда катиона, экскреция калия с мочой увеличивалась. Концентрация калия в крови уменьшалась.

Многочисленные литературные данные свидетельствуют о способности почек накапливать кобальт при его избыточном поступлении в организм (М.Г.Коломийцева., Р.Д.Габович, 1970; И.М.Суворов и соавт., 1982; Э.К.Орджоникидзе и соавт., 1991; 1.Ес1е1 е1 а1., 1994; Б. Ауа1а-Р1егго е1 а1.,

1998). Следствием такого накопления в условиях хронического эксперимента является поражение канальцевого аппарата почек и появление протеинурии. В, наших исследованиях при внутрижелудочном введении хлорида кобальта на протяжении двух месяцев повышение уровня белка в моче выше фоновых значений определялось уже через один месяц и увеличивалось к концу опыта. Профилактическое использование разновидностей Ирлитов при введении хлорида кобальта в различных дозах способствовало достоверному уменьшению степени выраженности протеинурии по отношению к опыту через месяц эксперимента, что свидетельствует о протективных свойствах Ирлитов при кобальтовой интоксикации.

Таким образом, по результатам изучения влияния природных сорбентов Ирлитов (Ирлита-1, Ирлита-7 и их смеси) на водо-выделительную функцию почек при интоксикации низкими дозировками хлорида кобальта выявлена способность разновидностей Ирлитов снижать в разной степени и в разные сроки, в основном на протяжении первого месяца исследования, нарушения процессов мочеобразованшъкак в^условиях спонтанного диуреза,, так и функциональношводной нагрузки.

Выявлено положительное влияние Ирлитов на измененную под воздействием более высокой дозы хлорида кобальта экскрецию натрия и способность их восстанавливать выведение катиона с мочой и при гипергидратации и в условиях спонтанного диуреза, а также калия - при гипергидратации. Вместе с тем, Ирлиты препятствуют задержке калия в организме, вызванной введением дозы соли кобальта 0,2мг/кг, увеличивая его экскрецию с мочой и понижая концентрацию калия в плазме крови. Т.е., Ирлиты способны нивелировать в неодинаковой степени изменения в экскреции натрия и калия при разных дозах соли кобальта- и в- разных условиях исследования. Ирлиты значительно ослабляют степень протеинурии, что свидетельствует об уменьшении выраженности токсической нефропатии.

Исследование особенностей распределения- и накопления кобальта при интрагастральном его введении подтвердили литературные данные, согласно которым накопление кобальта осуществляется в наибольшем количестве в печени и почках (И.М. Суворов и соавт, 1982; Э.К. Орджоникидзе и соавт., 1991), а выводится кобальт главным образом, с мочой и желчью, а при энтеральном введении до 75% дозы хлорида кобальта выделяется с. калом (Р.Ауа1а-Р1егго е1 а1., 1999). Поступая в желудочно-кишечный тракт при интрагастральном введении, хлорид кобальта эксркетируется с желчью и содержимым кишечника. Всасываясь в пищеварительном канале, кобальт связывается с альбуминовыми и глобулиновыми фракциями сывороточных белков и с током крови попадает в печень и другие органы. Кроме того, преодолевая фильтрационный барьер в почках, в проксимальных канальцах кобальт подвергается частичной реабсорбции и связыванию с эпителиоцитами канальцев, а остальная часть металла экскретируется с* мочой (рис.7.1).

Результаты наших исследований подтверждают некоторые литературные данные, свидетельствующие о том, что цеолиты и цеолитоподобные глины способны выводить из организма токсические продукты пищеварения и токсические вещества, поступающие с пищей: углекислый газ, метан, окись углерода и способны, связывать и выводить свинец и цинк, в небольшой степени барий, кобальт, кадмий, медь, хром, титан и марганец (И.Г. Штоль и соавт.,1989; В.И. Бгатов и др.,1987: В.В. Устенко и др., 1994; Н.Р. Албегова, В.Б. Брин., 2002; Р.И. Кокаев., 2004). Применение разновидностей Ирлитов при внутрижелудочном введении хлорида кобальта выявило их способность увеличивать выведение кобальта через желудочно-кишечный тракт и увеличивало содержание тяжелого металла в кале (рис.7.2). Понижение концентрации кобальта в плазме крови и моче и снижение степени накопления металла в тканях печени и почек может быть объяснено высокой сорбционной и ионообменной способностью минералов (В.И. Бгатов и соавт., 2000; В.Б. Цогоев, 2001). Проходя по желудочно-кишечному тракту, Ирлиты по принципу свободной диффузии и градиенту концентрации обогащаются кобальтом, находящемся в просвете пищеварительного канала, что в конечном итоге снижает долю всасываемой фракции соли тяжелого металла и способствует понижению кобальта в плазме крови и уменьшению его накопления в тканях; уменьшается количество кобальта, фильтруемого в клубочках, уменьшается реабсорбция и захват его эпителиоцитами и следовательно, ослабляется повреждающее действие на почки (рис.7.2).

Проведенные нами исследования показали, что профилактическое применение разновидностей Ирлитов способно уменьшать поступление и накопление кобальта в организме, снижать выраженность патологических изменений, вызванных хронической интоксикацией хлоридом кобальта, что проявляется уменьшением выраженности дистрофических и некротических поражений почечных канальцев, снижением дистрофических проявлений в ткани печени. Ирлиты способны уменьшать степень протеинурии, вызванной введением хлорида кобальта.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что профилактическое применение природных минералов - Ирлитов может явиться эффективным способом уменьшения накопления и коррекции токсического действия кобальта при хронической интоксикации и может быть рекомендовано для дальнейших исследований с целью внедрения в клиническую практику.

Поступление и накопление Со2+, повреждение ЖКТ Ф

Внутрижелудочное введение

Перенос Со2+ с током крови

--- 7

Накопление Со2+и повреждение др. органов

Поступление и накопление Со2+, повреждение печени и>< . .

Выведение кобальта с желчью

Фильтрация, секреция реабсорбция и накопление кобальта в почках

-ижищми

Повреждающее влияние на клубочки и проксимальные канальцы

- —'

Выведение кобальта с мочой

V.„)

Гг

Повышение канальцевой реабсорбции

Выведение кобальта с калом

ЙШЬе---- У воды и натрия, протеинурия г -—. . ----— J

Понижение диуреза и экскреции натрия, ! белок в моче о

1 ■■"■■ '--■ ■ 1 -'■'■• - ■ . ■ ■ ■ - 11 - ■ ■ ■ ~

Рис.7.1. Схема патогенетических эффектов хлорида кобальта в организме крыс при его внутрижелудочном введении (выделенное тёмным - подтверждено в эксперименте)

Внутрижелудочное введение Ирлита-1, 7 и смеси Ирлит1+7 вместе с СоС12

-™----—-.-—.—--

-

Сорбция Ирлитами СоС!

Чш^

Снижение накопления Со2+ и повреждения ЖКТ

Уменьшение поступления накопления Со2+ и повреждения / печени

Выведение кобальта с желчью

I Ч

Повышение выведения кобальта с калом

- • - -Ч

Снижение Со2+ в крови

Понижение фильтрации, реабсорбции накопления Со2+ в почках

Уменьшение накопления Со2+ и повреждения др.органов

Уменьшение повреждения клубочка и канальцевого аппарата почек Снижение I выведения Со2+ * с мочой

Нивелирование эффектов хлорида кобальта под влиянием Ирлитов

-—----1------

Ослабление степени понижения диуреза и экскреции натрия, понижение протеинурии о

Рис.7.2. Патогенетическая схема влияния Ирлитов на метаболизм и повреждающее действие кобальта в организме крыс при внутрижелудочном введении хлорида кобальта (выделенное тёмным -подтверждено в эксперименте)

162

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бузоева, Марина Руслановна, 2008 год

1. Албегова Н.Р Физиологический анализ влияния цеолита ирлит-1 на почечные эффекты хлорида кобальта, его распределение и выведение из организма: Автореф.дисс. .канд.биол.наук., Ростов/Дону, 2004.-С.21.

2. Албегова Н.Р., Брин В.Б., Албегова Ж.К. Влияние глины Ирлит-1 на почечные эффекты хлорида кобальта, его распределение в организме и экскрецию с мочой // Вестник МАНЭБ. Том 7, №2(50).- Владикавказ,2002.-С.61-67.

3. Андрейчин М.А и соавт. Энтеросорбция: достижения, проблемы, пер-спективы//Врач.дело.-1991 .-№9.-С. 12-19.

4. Бабаян С.Г. и соавт. Некоторые результаты применения цеолитовых туфов Ноемберянского месторождения в сельском хозяйстве// Тр. симп. по прим. природных цеолитов в животноводстве и птицеводстве. -Тбилиси, Мецниереба, 1984.- С.95-100.

5. Бабенко Г.А., Решеткина Л.П. Применение микроэлементов в медицине. -Киев: Здоров'я, 1971. С.43-45, 101.

6. Байраков B.B. Особенности минерального состава клиноптилолитовых пород Закарпатья//Труды 4-го Болгаро-Советского симпозиума по цеолитам. София, 1986. - С.454-458.

7. Бала Ю.М., Лившиц В.М. Микроэлементы в клинике внутренних болезней.- Воронеж:Изд.-во Воронежского Университета, 1973.-С.82-95.

8. Бгатов В.И., Мотовилов К.Я., Спешилова М.А. Функции природных минералов в природном процессе сельскохозяйственной пти-цы//Сельскохозяйственная биология. 1987. - №7. - С. 18.

9. Бгатов В.И., Благитко Е.М., Веретенина O.A. Литовит.- Новосибирск: Экор, 2000.- 10-80 с.

10. Белицкий А.И., Панин Л.Е. Минерало-физико-химические свойства и биологическая активность цеолитсодержащих горных пород//Сб. научн. тр. Физико-химические и биологические свойства природных цеолитов — Новосибирск, 1990. 5-13 с.

11. Беляков Н.А Энтеросорбция.-Л.,1991.-С.35.

12. Бирагова Н.Ф. Пищевые сорбенты на основе природного минерального сырья//Экология и промышл.России.-2004.-№2.-С.15-16.

13. Битиева И.А. Цеолитоподобные глины ирлиты Осетии в рационах пти-цы//Тезисы докл. участников III междунар. конф. «Устойчивое развитие горных территорий». - Владикавказ, 1998. - С.447.

14. Брин В.Б. и соавт. Профилактика накопления и стимуляция экскреции тяжелых металлов с помощью применения цеолитоподолбных глин ирли-тов в эксперименте//Вестн. нов.мед.технолог.-2006.-т.ХШ.-№3.-С.48.

15. Брин В.Б. и соавт. Профилактика проявлений токсической нефропатии, вызванной тяжелыми металлами (хлоридом кобальта и хлоридом ртути) спомощью применения цеолитоподобных глин- ирлитов //Вестн.нов.мед.технол.- 2007.-т.Х1У.-№ 1 .-С.196-198.

16. Буров Г.А., Буров А.И. Применение клиноптилолита Сокерницкого месторождения в качестве подкормки поросятам-отъемышам//Тр. симп. по прим. природных цеолитов в животноводстве и птицеводстве. -Тбилиси, Мецниереба, 1984.- С.60-61.

17. Вермель А.Е., Никитина Л.С., Барабанов А.А. Кобальтовая кардиомиопа-тия у рабочих, занятых на производстве твердых сплавов//Тер. Архив. -1991.- Т. 63, №4.-С.101-103.

18. Войнар А.И. Микроэлементы в живой природе. М., 1962. - 23-39 с.

19. Гвозденко Т.А. и соавт. Использование БАВ сорбционного действия у больных с заболеваниями почек//Вопр.питания.-2004.-№2.-С.З-7.

20. Георгиади Г.А. Изменение слизистой оболочки верхних дыхательных путей и функции обонятельного анализатора при хронической интоксикации аэрозолями тяжелых металлов: Автореф.докт.мед.наук., Москва, 1983.-28с.

21. Герасев А.Д. и соавт. Влияние природных цеолитов на функции почек крыс в условиях острой почечной недостаточности//Нефрология и диа-лиз.-2000.-т.2.-№4.-С.5-7

22. Герасев А. Д., Святаш Г. А., Луканина С. Н., Морфологическое и функциональное состояние почек при использовании природных цеолитов вкачестве пищевой добавки//Тезисы докл. XVIII съезда физиол. общества им. И.П. Павлова. Казань, 2001. - С.325.

23. Герасев А.Д. и соавт. Реакция почек крыс на водно-натриевую нагрузку при использовании цеолитовой диеты//Нефрология.-2001.-т.5.-№3.-С.97.

24. Герасев А.Д. и соавт. Влияние природных цеолитов на транспорт электролитов в тонком и толстом кишечнике крыс и их экскрецию почками при гипергидратации//Нефрология.-2001.-т.5.-№3.-С.97.

25. Герасев А.Д. Анализ механизма действия цеолита Шивыртуйского месторождения на водно-солевой обмен и функции почек: Автореф. дисс. докт. биол. наук. Новосибирск, 2005.-С.З-4.

26. Гобозова Ф.Л. Технологические свойства, экологическая характеристика молока и конверсия энергии корма в энергию молока при скармливании коровам ирлита-1: Автореф.дисс.канд.с/х.наук. Владикавказ, 2003.-С.22.

27. Гончаревская O.A., Монин Ю.Г., Наточин Ю.В. Регуляция скорости проксимальной и дистальной реабсорбции при внутриканальцевом введении ионов кобальта//Физиол. журн. СССР.- 1985.- т. LXXI, № 10. С.1287.

28. Гордеева Е.А. и соавт. Применение энтеросорбента энтеросгель у детей с дисметаболическими нефропатиями//Педиатрия, журн.им. Г.Н. Сперан-ского.-2005.-№4.-С.79-81.

29. Горохов В.К. и соавт. Цеолиты Сахалина. Владивосток, Дальневосточное книжн. изд.-во,1982.-С.82.

30. Горчаков В.Д., Сергиенко В.И., Владимиров В.Т. Селективные энтеро-сорбенты.-М., 1989.-211с.

31. Догле Н.В., Юркевич А.Я. Заболеваемость с временной утратой трудоспособности.- М.Д984.-С.35-36.

32. Дубинин М.М. Поверхность и пористость адсорбентов, физико-химические свойства и применение природных цеолитов//Геология/под ред. Цицишвили Г.В. Тбилиси: Мецниереба, 1985. - С.75-89.

33. Дуварова A.C., Амбарцумян Л.И., Ваньянц А.Б., Опосредованное влияние пегасского цеолита на организм лабораторных животных//Тезисы докл. респуб. совещ. «Природные цеолиты». Новосибирск, 1992. - Т.2. - С.35-36.

34. Ершов Ю.А., Плетенева Т.В. Механизмы токсического действия неорганических соединений. М.: Медицина, 1989. - 131-134 с.

35. Ершов Ю.А. и соавт. Токсическое действие солей тяжелых металлов на интактные и облученные культивируемые клетки млекопитаю-щих//Бюлл.эксп.биол. и мед.-1992.-т.113.-№3.-С.280-283.

36. Деревяго И.Б. и соавт. Пектинно- витаминный порошок как профилактическое средство при попаданиии радионуклидов и тяжелых металлов в орпгнизм человека//Мед. журн. Узбектистана.-1991.-№11.-С.57-61.

37. Дугин С.Ф., Захарова Н.В., Медведев О.С. Гемодинамические механизмы гипотензивного действия кобальта у наркотизированных крыс//Кардиология.-т.31 .-1991 .-С.80-82.

38. Кавин В.П., Москалев М.Т., Заботина М.В. Оценка эффективности цеолита как кормовой добавки//Использование природных цеолитов в народном хозяйстве. Новосибирск, 1991. - С.97-103.

39. Калачнюк Г.И. Физиолого-биохимическое и практическое обоснование скармливания цеолитв/ЛЗестн. с/х науки.- 1990.-№9.-С.56-64.

40. Калиман П.А., Беловецкая И.В. Влияние хлорида кобальта на активность ключевых ферментов метаболизма гема в печени крыс//Биохимия.-1986.-т.51.вып.8.-С. 1302-1306.

41. Калюжнов В.Т., Злобина Е.И., Никулина Л.Г. Физиологическое обоснование включения цеолитов в рацион птиц//Сб. научн. тр. «Использование цеолитов Сибири и Дальнего Востока в сельском хозяйстве». Новосибирск, 1988.-С. 15-19.

42. Калюжнов В.Т. и соавт. Биологическая и экономическая эффективность цеолитов в рационе птицы//Всесоюзная научно-техническ.конф.»Эффективность использования кормов в птицеводстве», Новосибирск, 5-7 авг.1990. Тез. докл. Л.1990.-С.88-89.

43. Калюжнов В.Т., Злобина Е.И., Лысенко В.И. Цеолиты источник микроэлементов в рационах бройлеров//Тезисы докл. респуб. совещ; «Природные цеолиты» - Новосибирск, 1992. - Т.2. - С.66.

44. Каплун З.С., Мезенцева Н.В. Промышленная токсикология. М., 1960. -208 с.

45. Картель Н.Т. и соавт. Комбинированный энтеросорбент карбоксикам для нормализации биохимических показателей организма, профилактики илечения ишемической болезни сердца//Эфферентн. Тер.-2004.-т.10.-№4.-С.66-72.

46. Каталымов М.В. Микроэлементы. М., 1962. - 270 с.

47. Кокаев Р.И. Экспериментальный анализ влияния ирлита-1 на почечные эффекты сульфата кадмия, его распределение и выведение из организма: Автореф.дисс.канд.мед.наук., Владикавказ, 2004.-С.13-17.

48. Коков Т.Н. Улучшение минерального питания сельскохозяйственных животных и птиц с использованием местных сырьевых ресурсов. Нальчик, 1994.-70 с.

49. Коков Т.Н. Оптимизация минерального питания крупного рогатого скота, свиней и птицы бентонитовой глиной в зоне Северного Кавказа. Нальчик, 1998.- 190 с.

50. Коломийцева М.Г., Габович Р.Д. Микроэлементы в медицине. М.: Медицина, 1970.- 151-155,235 с.

51. Колоти лова M.JI. Экспериментальная терапия токсического острого гастрита цеолитсодержащим трепелом//Казанский мед.журнал.-2005.-т.86.-№5.-С.383-385.

52. Колотилова M.JI., Иванов JI.H. Цеолитсодержащий трепел в экспериментальной гепатологии//Пат.физ. и экспер. тер.-2005.-№8.-С.12-13.

53. Кривонос Н.В., Дзагуров Б.А. Перевариваемость и использование питательных веществ рациона цыплятами-бройлерами при их подкормке ир-литом-7 со свободным доступом//Вестн. научн. тр. молод, уч. ГТАУ.-Владикавказ, 2005,- Вып.3.-С.36-38.

54. Крохотина JI.B., Павлов А.Д. Влияние кобальта на газовый состав крови, содержание 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах и уровень эритроцита в сыворотке крови//Пат. физ. и эксперим. терапия.-1986.-№5.-С.65-67.

55. Кубасов A.A. Цеолиты кипящие камни.-М.Химия.-1998.-С.60-65.

56. Кузьмин C.B. и соавт. Актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения профессионально обусловленных заболеваний населе-ния//Вестник Уральск.мед.науки, Екатеринбург.-2006.-№2.-С.65-69.

57. Кузнецов А.Ф. Биологическая эффективность минеральных природных сорбентов/ЛГез.докл. 5 межгос. межвуз. науч.-практ. конф. «Новые фармакологические средства в ветеринарии», С.-Пет., 1993.-С.80.

58. Кузовлев А.П. и соавт. Использование Шивыртуйских цеолитовых туфов в кормлении молодняка овец. Перспективы применения цеолитсодержа-щих туфов Забайкалья, Чита.-1990.-С. 188-182.

59. Левина Э.Н., Лойт А.О. Сравнительная токсичность окислов кобаль-та//Гигиена и санитария. 1961. - №10. - С.27.

60. Левина Э.Н., Лойт А.О. Влияние окислов кобальта на содержание редуцирующих веществ в крови и гликогена в печени крыс//Вопр. медицинской химии. 1962. - Т. VIII, вып. 2. - С. 131-134.

61. Левина Э.Н. Общая токсикология металлов. Л., 1972. - 9-12 с.

62. Лившиц О.Д. Содержание пектиновых веществ в рационах питания рабочих, контактирующих с тяжелыми металлами//Гигиена и санит.-1986.-№3.-С.85-86.

63. Львова Г.Н. и соавт. Защитное действие аскорбиновой кислоты в клетках людей, контактирующих с хлоридом кобальта//Генетика.-1990.-т.26.-№7.-С.1316-1319.

64. Луканаина С.Н. Особенности транстпорта калия в тонком и дистальном отделе кишечника крыс в условиях цеолитовой диеты: Автореф. дисс.уч.ст.канд.биол.наук. Новосибирск, 2004.-С.10-23.

65. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -М.,2005.-С.748-755.

66. Москалев Ю.И. Минеральный обмен.-М.Мед., -1985.-288с.

67. Мугниева Л.А., Чеходариди Ф.Н. Влияние минеральной подкормки «ир-лит-1» на воспроизводительную функцию коров и телок//Матер. между-нар. науч.-произв. конф., посвящ. 75-летн. юбилею зооинжен. фак. ГГАУ, Владикаказ, 2005.-С.37-38.

68. Музя Г.И., Куликов В.Н. Липосомальная форма поликарбоновых хелати-рующих агентов для выведения токсичных металлов из организ-ма//Вестн.Акад.мед.наук СССР.-1990.-№8.-С.30-32.

69. Мурин М.Б. и соавт. Использование энтеросорбентов для профилактики и купоирования хронического стресса у подводников//Военно-мед. журн. -2000.-t.CCCXXL.-№3 .-С.60-67.

70. Наточин Ю.В. Активация Со и угнетение D-600 транспорта натрия через апикальную мембрану клеток, эпителия кожи лягушки//ДАН СССР: — 1985. Т. 283. №4. - С.1273-76.

71. Николаев В.Н. Влияние включения цеолитовых туфов в пищевой рацион животных на тканевое дыхание органов//Бюлл.сиб. отд. АМН.-Новосибирск, 1988.-№6.-С.15.

72. Николаев В.Н. Медико-биологические и гигиенические проблемы использования природных цеолитов//Тезисьг докл. конф. «Природные цеолиты в социальной сфере и охране окружающей среды». Новосибирск, 1990.-С.4-14.

73. Ноздрюхина JI.P. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. М.: Наука, 1977. - С. 184.

74. Орджоникидзе Э.К., Рощин A.B. Кобальт токсичность, биологический контроль/УГигиена труда и проф. заболевания.- 1991. - №12. - С.1-4.

75. Паничев A.M., Попов А.П. Взаимодействие природных ионоообменников искусственными электролитами аналогами биологических секретов//Сб. научн. тр. «Физико-химические и медико-биологические свойства природных цеолитов» - Новосибирск, 1990. - С.47-52.

76. Паничев Н.М., Бутенко Т.Ю., Заречнева Г.В. Цеолитовые и другие съедобные минеральные разновидности кудюритов и их преобразования в* организме животных//С.-х. биология. 1991. - №4. - С.32-39.

77. Папуниди Э.К., Иванов A.B., Шагеев М.И. Использование цеолитов для профилактики острых расстройств пищеварения у телят//Тез. докл. рес-публ. научно-произв. конф. по актуальным проблемам ветеринарии и зоотехники Казань, 1995. - С.86.

78. Пат. 2162287 Российская Федерация, 7А 23 К/116, 1/175. Кормовая добавка для с/х животных и птицы/Занкевич А.Ю. и соавт.; заявитель и патентообладатель З.А.О. «Цитробел».- №2000121604/13; 17.08.2000. БИПМ №3 (Пч).

79. Петункин Н.И. Использование цеолитовых туфов дикими курами в качестве гастролитов. Использование цеолитов Сибири и Д.Востока в сельском хозяйстве, Новосибирск, 1988.-С.48-49.

80. Петункин Н.И., Малахов A.B., Борошенко В.П. Цеолит в сельском хозяйстве. Метод, рекомендации. Кемеровск: НИИСХ Кемерово, 1990. - 27.с.

81. Петункин Н.И., Черновский Л.А., Ларина H.A. Производственное испытание природных цеолитовых туфов в кормлении молодняка крупного рогатого скота. Метод, рекомендации Кемеровского НИИСХ Кемерово, 1990.-9 с.

82. Подкорытова A.B., Аминина Н.М. Применение альгинатсодержащих продуктов в лечебно- профилактическом питании. Сборн. матер. Рос-сийск. научно-практич. конф.- Владивосток (24-25 июня), 1998.- С.15-17.

83. Попп Е.А. и соавт. Морфологическое исследование плаценты и печени беременных крыс и их плодов при экспериментальном эндотоксикозе и протекции цеолитами//Морфология.-2005.-т. 125.-№4.-С.47-50.

84. Пузырь А.П. и соавт. Результаты исследований возможного применения детонационных наноалмазов в качестве энтеросорбентов//Сибирское мед.обозрение.-2004.-№2-3.-С.25-28.

85. Рослая H.A. Особенности клиники и течения профессиональных токсико-пылевых бронхитов у рабочих, подвергающихся воздействию вольфрама и кобальта//Вестник РАМН.-2004.-№3.-С.42-45.

86. Рудакова Р.И., Бусыгина И.Н. Вопросы инфекционной патологии. Омск, 1970. - 325-326 с.

87. Рудиченко Е.В. и. соавт. Влияние энтеросорбента морского происхождения на показатели минерального и липидного обмена у больных с заболеваниями почек//Вопр.пит.-2005.-№4.-С.ЗЗ-35.

88. Рябов С.И и соавт. Уменьшение экспериментальной креатинемии под влиянием энтеросорбента СКН//Урология.-1987.-№2.-С.48-52.

89. Святаш Г.А. Морфофункциональные особенности почек крыс в норме и при острой почечной недостаточности в условиях цеолитовой диеты: Ав-тореф.дисс.уч.ст.канд.биол.наук. Новосибирск, 2004.-С.7-25.

90. Селятинская В.Г., Пальчикова H.A., Одинцов C.B. Влияние различных сорбентов на динамику выведения цезия из органов лимфатической системы/Пруды института клинич. и эксперим. лимфологии СО РАМП. — 1994. -Т.2.-С.129.

91. Снигирева Т.В., Коркина JI.T., Величковский Б.Т. Исследование физико-химических, цитотоксических и мутагенных свойств цеолитов Сибири и Дальнего Востока в сельском хозяйстве. Новосибирск, 1991.- Т.2. -С.122-129.

92. Солодушко H.H. Микроэлементы в медицине. — Киев: Здоровье, 1971. — 55 с.

93. Ставицкая С.С. и соавт. Оценка селективности сорбции ионов токсичных металлов композиционным сорбентом «Ультрасорб» и его компонентами //Эфферентная терапия.-2001.-т.7.-№1.-С.60-63.

94. Стоилов Г.П. Итоги экспериментальной оценки применения природных цеолитов в растениеводстве//Труды Болгаро-Советского симпозиума по цеолитам. София, 1986. - С.337-346.

95. Суворов И.М., Добрынина В.В., Климец И.С., Чекунова М.П. . Распределение кобальта в организме и действие его на обменные процес-сы//Врачеб. дело.- 1982. №2. - С. 107-110.

96. Талакин Ю.Н., Иванова JI.A., Костецкая Н.И. Состояние здоровья рабочих, занятых в производстве солей кобальта//Врачеб. дело. 1990. - №12. - С.90-93.

97. Тезиев Т.К., Осикина Р.В. Способ денитрификации кормов//Тезисы докл. междунар. науч.-практ. конф. «Экологически безопасные технологии в сельскохозяйственном производстве XXI века». — Владикавказ: Иристон, 2000. С.480.

98. Тезиев Т.К., Осикина Р.В. Ирлиты — природные сорбенты тяжелых металлов. Тез. докл. междунар. науч.-практ. конф. «Экологически безопасные технологии в сельскохозяйственном производстве XXI века». Владикавказ: Иристон, 2000. - С.481.

99. Тезиев Т.К., Осикина Р.В., Бритаев Б.Б. Тяжелые металлы в организме коров//Тез. докл. междунар. науч.-практ. конф. «Экологически безопасные технологии в сельскохозяйственном производстве XXI века». Владикавказ: Иристон, 2000. - С.477.

100. Тезиев. Т.К., Осикина Р.В. Пути повышения качества продукции скотоводства в зоне техногенного загрязнения. Владикавказ, 2001. - С.29-39.

101. Тменов И.Д., Дзагуров Б.А., Царукаева Д.В. Действие ирлита-7 на рост ремонтных свинок/ЛГезисы докл. науч.-произв. межвуз. конф. Горского ГАУ.- Владикавказ, 1996. С.80.

102. Тменов И.Д., Дзагуров Б.А., Цоциев Р.Л. Влияние ирлита-1 на рост ремонтных свинок/ЛГезисы докл. науч.-произв. межвуз. конф. Горского ГАУ. Владикавказ, 1997. - С.79.

103. Владикавказ: Иристон, 2000. С.494.

104. Трахтенберг И.М. О профилактическом применении пектина при профилактике меркуриализма //Гигиена и санитария.-1980.-№7.-С.ЗЗ-36.

105. Тремасов М.Я., Сметов П.К., Титова В.Ю. Профилактика микозотокси-козов //Тезисы докл. репуб. науч.-произ. конф. по актуальн. проблемамгветирин. и зоотехнии. Казань, 1996. - С.119.

106. У горец В.И. Нетрадиционные минеральные подкормки в составе типовых рационов в кормлении коров//Материалы Всероссийской науч.-произв. конф. Владикавказ, 1996. - С. 78.

107. Угорец В .И., Икоева Л.П. Природные ирлиты РСО-Алания в кормлении с.-х. животных//Тезисы докл. участников Ш Междунар. конф. «Устойчивое развитие горных территорий». Владикавказ, 1998. - С.478.

108. Устенко В.В. Экспериментальное исследование влияния цеолитов и соединений серы на уровень содержания кадмия в тканях животных//Тез. докл. Всеросс. научно-производств. конф. «Гигиена, ветеринария и экология животноводства». Чебоксары, 1994. - С.446.

109. Устенко В.В., Таланов Г.А., Чупахина O.K. Влияние цеолита на содержание в тканях животных и птицы химических элементов//Ветеринария. -1994.-№11.-С.42-44.

110. Учайкин В.Ф. и соавт. Энтеросорбция-эффективный метод этиопатогене-тической терапии острых кишечных инфекций//Детск.инф.-2005.-т.4.-№3.-С.39-43.

111. Фролова А.Д., Чекунова М.П. Гигиена и профессиональные заболевания. Рига, 1974. - Вып. 1. - 68-73 с.

112. Цицишвили Г.В., Андроникашвили Т.В., Киров Г.Н.Природные цеолиты.-М.; Наука., 1985.-5-46с.

113. Цогоев В.Б., Бекузарова С.А. Использование ирлита (осетинского камня) в сельском хозяйстве//Тезисы докл. междунар. науч.-практ. конф. «Экологически безопасные технологии в сельскохозяйственном производстве XXI века». Владикавказ: Иристон, 2000. С.378.

114. Цхакая Н.Ш., Квашали Н.Ф. Японский опыт по использованию природных цеолитов.- Тбилиси, 1985.-С.30-32.

115. ЧекуноваМ.П. Структура и функции лизосом. М., 1976. - 160-161 с.

116. Чекунова М.П. Некоторые вопросы экспериментальной промышленной токсикологии. М., 1977. - 59-63 с.

117. Чекунова М.П. Механизм кардиотоксического действия некоторых промышленных ядов (металлов)//Кардиология. 1978. - №5. - С.54-60.

118. Челищев Н.Ф., Беренштейн Б.Г., Смола В.И., Использование природных цеолитов для извлечения кислот, газов, редких цветных металлов из промышленных отходов.- М.: ВИЭСМ, 1977. С.86-95.

119. Челищев Н.Ф., Володин В.Ф., Крюков В.Л. Ионообменные свойства природных высококремнистых цеолитов -М.: Наука, 1983. С. 128.

120. Челищев Н.Ф., Челищева Р.В. Биологическая активность природных цео-литов//Труды 4-го Болгаро-Советского симпозиума по природным цеолитам.- София, 1986. С.347.

121. Шадрин A.M. Опыт применения гейландитовых туфов пегасского месторождения в птицеводстве//Тез. докл. конф. по применению природных цеолитов в животноводстве и растениеводстве. — Тбилиси: Мецниереба, 1984. С.74-77.

122. Шадрин A.M., Белицкий И.А., Голтухин В.П. Опыт применения цеолито-вого туфа в профилактике диареи поросят//Тр. 4-го Болгаро-Советского симпозиума по природным цеолитам. София, 1986. - С.505-508.

123. Шадрин A.M., Белицкий И.А., Николаев В.Н. Информационный отчет о результатах изучения возможностей использования цеолитовых туфов Сибири в птицеводстве. Новосибирск, 1986. - С.26.

124. Шадрин A.M., Подъяблонский A.M., Белицкий И.А. Влияние разных дозировок пегасина на продуктивность и сохранность кур несушек//Тезисы докл. конф. «Добыча, переработка и применение природных цеолитов». — Тбилиси, 1986.- С.153.

125. Шадрин A.M. Безотходные технологии использования природных цеолитов при охране внешней и внутренней среды в животноводческих поме-щениях//Тезисы докл. Всероссийск. науч.-произв. конф. Чебоксары, 1994. - С.473-474.

126. Шадрин A.M. Применение природных цеолитов для детоксикации микротоксинов в кормах//Тезисы докл. Всероссийск. науч.-произв. конф. -Чебоксары, 1994. С.474-476.

127. Шадрин A.M., Рогожникова М.С. Применение цеолитов для профилактики болезней свиней//Ветеринария. 1995 - №1. - С.48-50.

128. Шевырев B.C., Блинов А.И. Исследование адсорбционных свойств цеолита Холинского месторождения по отношению к микроорганиз-мам//Тезисы докл. республ. совещ. «Природные цеолиты».- Новосибирск, 1992.- Т.2. С.44-45.

129. Ayala-Fierro F., Firriolo J.M., Carter D.E. Disposition, toxicity, and intestinal absorption of cobaltous chloride in male Fischer 344 rats//Toxicol. Environ. Health. 1999. - Apr 23; 56 (8). - P.571-91.

130. Aiar J. et all. Reaction of chromium with glutation or with hydrogen peroxide: identification of reactive intermediates and their role in chromium induced DNA- damage //Env. Health Perspect.-1991; vol.92. P.53-62.

131. Brune D., Klaerheim A., Paulsen G., Beltesbrekke H. Pulmonary deposition following inhalation of chromium-grinding dust in rats and distribution in other tissues//Scand. J. Dent. Res. 1980. - Dec., Vol. 88(6). - P.543-51.

132. Czock.D. et all. Nephrotoxisce Arzneimittel//Dtsc. Med. Wochenschr.-2005.-180.-P. 2579-2584.

133. Goyer A. Enviromentally related dieseases of the urinsry tract//Med. Clinics of Nord America.-1990.- Vol.74(2). P.377-389.

134. Davkins Т., Wallase J. Natural mineral for the feed industry//Feed compouder -1990.-V.10,№ 1. P.56-9.

135. Edel J., Pozzi G., Sabbioni E., Pietra R., Devos S. Metabolic and toxicological studies on cobalt//Sci. Total Environ. 1994. - Vol. 150(1-3). -P.233-44.

136. Fowler B.A. Mechanisms of kidney cell injury from metalls//Envir. Health/ Persp./-199 l/-Vol. 100.-P.56-63.

137. Hartung M., Valentin H. Pulmonary fibrosis caused by hard-metal dusts//Zentraibl. Bakteriol. Mikrobiol. Hyg. (B). 1983. - Vol. 177(3-4). -P.237-250.

138. Jorhem L., Sundstrom B., Astrand C., Haegglund G. The levels of zinc, copper, manganese, selenium, chromium, nickel, cobalt, and aluminium in the meat, liver and kidney of Swedish pigs and cattle//Lebensm. Unters. Forch. -1989.- 188(1) P.39-44.

139. Jungwirth A., Paulmichl M., Lang F. Cobalt activates potassium conductance in the plasma membrane of cultured renal epithelioid (MDCK)-cells//Biochim. Biophys. Acta. 1990.-1054 (2). -P.143-8.

140. Kirchgessner M., Reuber S., Kreuzer M. Endogenous excretion and true absortion of cobalt as affected by the oral supply of cobalt//Biol. Trace Elem. Res. — 1994. Vol. 41(1-2). - P. 175-89.

141. Lauwerys R.,Bernard A. Preclinical detection of nephrotoxicity: description of the test and appraisal of their health significance//Toxicol.Lett.-1988.-Vol.-46.-P. 13-29.

142. Le Beau A.P., Mason D.R. The effects of a chemically diverse range of calcium channel antagonists on the AVP-stimulated ACTH response in ovine cor-ticotrophs//Cell Calcium. 1994. - №16. - P.47-58.

143. Lockitch G. Perspectives on lead toxicity//Clin. Biochem.-1993.-Vol.26.-P.271-381.

144. Merritt K.; Crowe T.D.; Brown S.A. Elimination of nickel, cobalt and chromium following repeated injections of high dose metal salts//Biomed. Mater. Res. -1989. Vol. 23(8). - P.845-62.

145. Moger W.H. Effects of the calcium-channel blockers cobalt, verapamil and D600 on Leydig cell steroidogenesis//Biol. Reprod, 1983. № 28(3). - P.528-35.

146. Morelli L., Giullio C., Jezzi M., Data P.G. Effect of acute and chronic cobalt administration on carotid body chemoreceptors responses//Sci. Total. Environ. 1994.- Vol. 150 (1-3), - P.215-8.

147. Nagao M; Sugaru E; Kambe T; Sasaki R. Unidirectional transport from apical to basolateral compartment of cobalt ion in polarized Madin-Darby canine kidney cells//Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol. 257(2). - P.289-94.

148. Nation J.R., Bourgeois A.E., Clare D.E., Hare M.F. The effects of chronic cobalt exposure on behavior and metallothionein levels in the adult rat//Neurobehav. Toxicol. Teratol. 1983. - Vol. 5(1). - P.9-15.

149. Pavelic K. et all. Immunostimulatory effect of natural clinoptilolite as a possible mechanism of its antimetastatic ability//J. Cancer Rec. Clin. 0ncol.-2002.-Vol. 128(1 ).-P.3 7-44.

150. Rakusan K., Cicutti N., Kolar F. Cardiac function, microvascular structure, and capillary hematocrit in hearts of polycythemic rats//Am.J. Physiol. Heart Circ. Physoil. (Unated States). 2001. - Vol. 281(6). - P.2424-31.

151. Roshchin A.V.; Kazimov M.A.; Ordzhonikidze E.K. Toxicokinetics of cobalt and the problems of biological monitoring.//Hyg. Epidemiol. Microbiol. Immunol. -1989. -Vol. 33(4). P.369-77.

152. Roy C. Vasopressin-sensitiv kidney adenylate cyclase: modulation of the hormonal response//J. Supramol. Struct. 1976. - Vol.4, №2. - P.289-303.

153. Wolters H.G. Zur Wirkung von Cobalt auf die Erythropoese//Annals of Hematology1970.-Aug. Vol.21 .-S. 105-117.

154. Schiffrin E.L., Gutkowska J., Lis M., Genest J. Relative roles of sodium and calcium ions in the steroidogenic response of isolated rate adrenal glomerulosa ceiis//Hypertension. 1982. - Vol.4, №4, Issue 3, pt.2. -P.36-42.

155. Schwartzman M.L., Abraham N.G., Carroll M.A., Levere R.D., McGiff J.C. Regulation of arachidonic acid metabolism by cytochrome P-450 in rabbit kid-ney//Biochem. J. 1986. - Vol.238 (1). - P.283-90.

156. Southern L.L., Baker D.H. Eimeria acervulina infection in chicks fed cobalt in the presence or absence of excess dietary methionine//.!. Nutr. 1982. - Vol. 112(6). -P.1220-3.

157. Sundaram P., Agrawal K., Mandke J.V., Joshi J.M. Giant cell pneumonitis induced by cobalt//Indian J. Chest. Dis. Allied. Sci. (India). 2001. - 43(1). -P.47-9.

158. Szakmary E., Ungvary G., Hudak A., Tatrai E., Naray M., Morvai V. Effects of cobalt sulfate on prenatal development of mice, rats, and rabbits, and on early postnatal development of rats//J. Toxicol. Environ. Health A (England). -2001, 62(5)-P.367-86.

159. Thaw C.N., Raaka E.G., Gershengorn M.C. Evidence that cobalt ion inhibition of prolactin secretion occurs at an intracellular locus//Am. J.Physiol. 1984. -№247. — P. 15 0-5.

160. Zhang Y.B., Magyar C.E., Holstein-Rathlou N.H., McDonough A.A. The cytochrome P-450 inhibitor cobalt chloride prevents inhibition of renal Na, K

161. ATPase and redistribution of apical NHE-3 during acute hypertension//Am. Soc. Nephrol. 1998. - №9 (4). - P.531-7.

162. Zhang Y., Marrilat 0.,Giulivi C. The oxidative inactivation of mitochondrial electron transport chain components and ATPase//J. Biolog. Chemistry.-1990.-Vol.265(27).-P. 16330-36.

163. Zhao Z.Y., Touitou Y. Pineal perfusion with calcium channel blockers inhibits differently daytime and nighttime melatonin production in rat//Moll. Cell. Endocrinol. 1994. - №101. - P. 189-96.