Экспресс-метод определения содержания преднизолона и циклофосфана в лекарственных формах и изучения их фармакокинетических показателей у животных и онкобольных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Лигостаев, Александр Валерьевич

• Лигостаев, Александр Валерьевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Лигостаев, Александр Валерьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Современные "физико-химические методы определения стероидных гормонов и противоопухолевых средств.

1.2 Спектрофотометрия - современный физико-химический метод исследования.

1.3 Спектроскопия ЯМР в анализе стероидных соединений.

1.4 Масс-спектрометрия в анализе стероидных соединений.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2Л Объект исследования.

2.2 Методы исследования.

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ РАЗРАБОТОК МЕТОДИК КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРЕДНИЗОЛОНА И ЦИКЛОФОСФАНА СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИМ МЕТОДОМ В МОДЕЛЬНЫХ РАСТВОРАХ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ.

3.1 Подбор условий количественного определения преднизолона в модельных растворах.

3.2 Подбор условий количественного определения циклофосфана в модельных растворах.

3.3 Результаты сравнения методик количественного определения циклофосфана.47 '

3.4 Применение разработанных методик на лекарственных формах.

ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ РАЗРАБОТКИ МЕТОДИКИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРЕДНИЗОЛОНА И ЦИКЛОФОСФАНА СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИМ МЕТОДОМ В БИОЛОГИЧЕСКОМ ОБЪЕКТЕ.

4.1 Подбор условий количественного определения преднизолона в биологических объектах (модели).

4.2 Подбор условий количественного определения циклофосфана в биологических объектах (модели).

4.3 Разработанные методики количественного определения циклофосфана и преднизолона в сыворотке крови (модели) и сравнение их с другими методиками.

ГЛАВА 5 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ РАЗРАБОТАННЫХ МЕТОДИК ДЛЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

5 Л Описание фармакокинетических моделей и параметров.

5.2 Алгоритм расчета основных фармакокинетических параметров.

5.3 Результаты фармакокинетических исследований преднизолона и циклофосфана на животных.

5.4 Результаты фармакокинетических исследований преднизолона и циклофосфана на группе пациентов с онкозаболеваниями.

ВЫВОДЫ.:.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспресс-метод определения содержания преднизолона и циклофосфана в лекарственных формах и изучения их фармакокинетических показателей у животных и онкобольных»

Актуальность проблемы

В медицинской практике для лечения опухолевых процессов, в частности для лимфом, широко практикуют периодическое применение цитостатиков и глюкокортикоидов. Так, например, в схемы лечения онкологических больных включены препараты: циклофосфан, имеющий противоопухолевый эффект, и преднизолон, обладающий противовоспалительным действием [10; 11; 19; 50; 68; 113]. При курсовом применении цитостатики вызывают ряд осложнений: снижение иммунитета, присоединение бактериальных, вирусных, грибковых инфекций, что приводит к удлинению сроков лечения, а нередко, и к угрозе жизни. Только в поддерживающую терапию входит 4 курса индукции препаратами: цитарабин, 6-меркаптопурин, циклофосфан, винкристин, преднизолон, доксорубицин. Схемы лечения лимфом отрабатываются в специализированных гематолого-онкологических клиниках, что позволяет корректировать программы лечения [122].

Длительность поддерживающей терапии составляет 2 года и в настоящее время проводится амбулаторно с учетом мониторинга.концентрации вводимых лекарственных средств.

При выборе оптимальной тактики лечения онкобольных необходимо принимать во внимание индивидуальные особенности организма, возраст, образ жизни и сопутствующие заболевания. Известно, что стандартная дозировка лекарственного средства (ЛС) не всегда позволяет достичь желаемого результата, а в некоторых случаях, наряду с положительным эффектом, вызывает обширные побочные явления, поэтому проведение фармакокинетических исследований с терапевтическим мониторингом содержания лекарственных средств в биологических средах организма (сыворотке или плазме крови, слюне, моче и т. д.), является одним из основных способов оптимизации индивидуальной терапии, что особенно важно при комбинированном применении лекарств, неясных причинах их неэффективности или плохой переносимости [17; 53; 59; 65; 72].

Мониторинг (постоянное наблюдение) за содержанием лекарственных веществ в биологических средах организма позволяет осуществлять своевременную коррекцию фармакотерапии, особенно у категории лиц с онкозаболеваниями.

Благодаря внедрению в медицинскую практику высокочувствительных методов определения концентрации ЛС в биологических средах: хроматографических, ферментохимических, спектрофотометрических [6; 18; 30; 61; 70; 108], стало возможным изучение фармакокинетики. На основании данных о фармакокинетике определяют дозы, оптимальные пути введения, режим и длительность назначения препаратов. Внедрение в медицинскую практику вышеуказанных методов дало возможность качественно и количественно оценить поведение препарата в организме человека, а также своевременно откорректировать тактику комплексной фармакотерапии. К сожалению, не все описанные в литературе методики количественного определения лекарственных средств можно отнести к экспресс-методам, которые, на сегодняшний день, становятся все более востребованными для мониторинга концентраций, поскольку проведение скрининговых исследований для каждого пациента помогает врачу подобрать оптимальную терапевтическую дозу с учетом особенностей организма. Экспрессность метода зависит от методического обеспечения, приборной базы, наличия реактивов, условий выбора и проведения пробоподготовки биологического объекта. Кроме того, не только сочетание высокой точности, воспроизводимости, а также экспрессности крайне востребовано на фармацевтических производствах, где качество изготовленных лекарственных форм определяют поточным методом.

Всем перечисленным характеристикам отвечают оптические методы анализа, в частности, спектрофотометрические (СФМ), которые нашли широкое применение при анализе объектов окружающей среды, продуктов питания, в фармацевтической деятельности [96; 111].

Несложное и недорогое лабораторное оборудование, более легкая, по сравнению с другими методами, пробоподготовка делают спектрофотометрию очень перспективной для количественного экспресс-определения ЛС как в стандартных растворах, так и в биологических средах. При этом особое внимание следует обратить на целесообразность использования одного метода и одной и той же методики для анализа лекарственного средства в виде субстанции, в составе лекарственной формы, а также как ксенобиотика, поступившего во внутреннюю среду организма [24]. Перечисленные аспекты явились определяющими факторами в выборе научной и практической направленности данной работы.

Представляет интерес изучение возможности использования спектрофотометрии как ключевого метода в контроле качества и для целей терапевтического мониторинга циклофосфана и преднизолона.

Для количественного определения преднизолона Государственная фармакопея (ГФ) предлагает методику спектрофотометрического определения в различных лекарственных формах [13; 15]. В существующей методике используются сильнодействующие органические растворители высокой степени очистки (метанол). Этот факт осложняет выполнение исследований по данной методике из-за приобретения растворителя, в особенности для рутинных анализов.

Для количественной же оценки циклофосфана в ГФ описана методика обратного аргентометрического титрования, которая длительна по времени определения и имеет невысокую чувствительность [13].

Таким образом, разработка экспресс-методик количественного определения циклофосфана и преднизолона спектрофотометрическим методом, а также проведение на их основе фармакокинетических исследований и мониторинга концентраций позволят не только расширить показания к назначению данных лекарственных средств, создать оптимальные алгоритмы их использования для онкобольных, но и во многом реализовать индивидуальный подход при подборе терапии в каждом конкретном случае.

Цель работы

Изучение возможности применения спектрофотометрического анализа количественного экспресс-метода определения циклофосфана и преднизолона для анализа лекарственных форм и биологических объектов, проведение фармакокинетических исследований у животных и у онкобольных для мониторинга концентраций лекарственных веществ.

Задачи исследования

1. Подобрать условия количественного спектрофотометрического определения преднизолона и циклофосфана на модельных растворах (субстанциях).

2. Сравнить разработанные методики количественного определения лекарственных средств с фармакопейными методиками.

3. Применить разработанные методики преднизолона и циклофосфана для готовых лекарственных форм.

4. Адаптировать спектрофотометрические методики преднизолона и циклофосфана для биологических объектов, подобрать условия пробоподготовки.

5. Применить разработанные экспресс-методики для фармакокинетических исследований на животных и сравнить их с данными в научной литературе.

6. Провести фармакокинетические исследования и рассчитать параметры у онкобольных с помощью разработанных спектрофотометрических методик.

Научная новизна

1. Впервые разработаны методики количественного спектрофотометрического экспресс-определения циклофосфана и модифицирована методика определения преднизолона в модельных растворах (субстанциях).

2. Разработанные методики адаптированы для целей контроля качества лекарственных препаратов (таблетки, растворы, лиофилизированный порошок для инъекций).

3. Впервые определены оптимальные условия пробоподготовки сыворотки крови и мочи (объем пробы и концентрация осадителей) при количественном определении циклофосфана и преднизолона.

4. На основе разработанных спектрофотометрических экспресс-методик проведены фармакокинетические исследования для преднизолона и циклофосфана на животных, определены следующие параметры: начальная и поддерживающая дозы, период полувыведения, константа скорости элиминации, константа скорости всасывания. Полученные параметры подтверждены данными в научной литературе.

5. Впервые проведены фармакокинетические исследования и рассчитаны основные показатели у групп онкологических больных с лимфомой для дальнейшего использования этих показателей в мониторинге концентраций лекарств и для подбора индивидуальных доз лекарственных средств.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО НГМУ Минздравсоцразвития России по теме «Разработка методик количественного определения лекарственных препаратов в биологических средах и проведение фармакокинетических исследований» (номер государственной регистрации 01200956813).

Практическая значимость

Впервые разработаны экспрессные методики количественного определения циклофосфана и преднизолона, которые могут использоваться для количественной оценки в объектах: сыворотке, моче, таблетках, растворах, лиофилизированном порошке. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Новосибирского областного бюро судебно-медицинской экспертизы и Производственного объединения ООО «Диафарм» (г. Бердск). Акты внедрения приведены в Приложении А.

Полученные параметры фармакокинетических исследований лекарственных веществ с помощью предложенных методик позволят проводить мониторинг в терапии препаратами «Циклофосфан» и «Преднизолон» для пациентов с онкологическими заболеваниями крови.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Условия спектрофотометрического определения циклофосфана и преднизолона, позволяющие регистрировать спектральные кривые лекарственных средств в стандартных растворах и биологических объектах.

2. Прямолинейная зависимость между величиной оптической плотности и концентрацией препарата говорит о незначительном влиянии компонентов крови на величину аналитического сигнала. Минимально-определяемая концентрация составляет 1-10 г/мл.

3. Условия пробоподготовки (подбор концентраций осадителей) в биологическом образце и определение объема пробы для количественного анализа.

4. Показатели фармакокинетических исследований при введении циклофосфана и преднизолона у пациентов с онкозаболеванием (лимфома) с помощью разработанных спектрофотометрических методик.

Апробация работы

Основные результаты диссертации обсуждены и одобрены на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2010), на научно-практической конференции «Авиценна» (Новосибирск, 2007), на научно-практической конференции «Авиценна» (Новосибирск, 2009), на Всероссийской научно-практической конференции «Авиценна» (Новосибирск, 2010), на межвузовской научной конференции «Актуальные вопросы фармакологии и фармации», посвященной памяти профессора В. В. Пичугина и 75-летию КГМУ (Курск, 2009 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 1 стагжг^ъя — в ведущем рецензируемом научном журнале, рекомендуемом ВАК МиноС^^щрнауки России.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 123 страницах машиноиисного текста и состоит из введения, обзора литературы, описаний матер:1и~^алтов и методов исследования, 3-х глав описаний собственных исследований, пзодов.

Диссертация содержит 28 таблиц и 31 рисунок. Список литературы вьеииочает 126 источников, из котрых 37 — зарубежных авторов.

Исследование одобрено локальным комитетом по этике НовосиС>-Ь=^жгрского государственного медицинского университета. Выписка из пр><^г>-хокола заседания комитета по этике № 20 от 21.01.2010 приведена в Приложешаггинс Б.

Личный вклад автора

Разработка методик количественного определения преднизолшгона и циклофосфана, работа с лабораторными животными, работа с сыв<^1^зэоткой крови пациентов, расчет фармакокинетических параметров, статист:*-!-«ческая обработка полученных результатов, написание диссертации выполнешЕ^гц лично автором.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Лигостаев, Александр Валерьевич

выводы

1. Впервые определены оптимальные условия (А,, растворитель, Т °С, диапазон определяемых концентраций) спектрофотометрического анализа на субстанциях: для циклофосфана X = 211 нм, растворитель 96,6 % спирт этиловый,

0 ^

Т С +2-6), диапазон определяемых концентраций от 1-10 до 1 • 10 г/мл;

- для преднизолона X = 249 нм, растворитель 0,9 % натрия хлорид,

Т °С +20-25), диапазон определяемых концентраций от 2,5 • Ю-5 до 2,5 • 10~7 г/мл.

На основе данных условий разработаны методики их количественного определения в модельных растворах и биологических объектах.

2. Проведен сравнительный анализ результатов количественного определения лекарственных веществ для модельных растворов циклофосфана методами высокоэффективной жидкостной хроматографии, спектрофотометрии и титриметрии. Разработанная спектрофотометрическая методика для циклофосфана сопоставима с уже известной методикой ВЭЖХ, где А, = 210 нм и с результатами титриметрической методики (ГФ), но в сравнении с ВЭЖХ и титриметрией является более экспрессной. Модифицирована методика спектрофотометрического анализа преднизолона (X = 249 нм, растворитель 0,9 % натрия хлорид), которая также сопоставима с известной спектрофотометрической методикой ГФ, где X = 242 нм и растворитель метанол.

3. Разработанные методики преднизолона и циклофосфана адаптированы для готовых лекарственных форм: таблетки (преднизолон) — погрешность методики не более 3,05 %;

- порошок лиофилизированный (циклофосфан) — погрешность методики не более 4,55 %.

4. Подобраны оптимальные условия пробоподготовки сыворотки крови для определения циклофосфана и преднизолона, при этом объем анализируемых образцов составил от 0,5 до 1,0 мл, что позволит проводить фармакокинетические исследования пациентов в щадящем режиме. Также определены оптимальные концентрации осадителей, при которых наиболее полно происходит осаждение белков в исследуемой биологической пробе (сыворотки крови, моче).

5. Рассчитаны фармакокинетические параметры (начальная и поддерживающая дозы, период полувыведения, константа скорости элиминации, константа скорости всасывания, токсическая и эффективная концентрации) преднизолона и циклофосфана на основе разработанного спектрофотометрического экспресс-метода при анализе сыворотки крови животных. Полученные параметры согласуются с данными научной литературы.

6. Проведены фармакокинетические исследования и рассчитаны параметры преднизолона и циклофосфана у больных с лимфомой, которые могут быть использованы для мониторинга концентраций и подбора индивидуальных доз лекарственного средства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Лигостаев, Александр Валерьевич, 2011 год

1. Арзамасцев, А. П. Современное состояние проблемы применения ИК-спектроскопии в фармацевтическом анализе лекарственных средств / А. П. Арзамасцев, Н. П. Садчикова, А. В. Титова // Химико-фармацевтический журнал. 2008. - Т. 42, № 8. - С. 26 - 30.

2. Белоусов, Ю. Б. Введение в клиническую фармакологию / Ю. Б. Белоусов, М. В. Леонова. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2002. - 128 с.

3. Белоусов, Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей / Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин. -М. : Универсум паблишинг, 1997. — 530 с.

4. Буркин, А. А. Иммуноферментный анализ лекарственных веществ и их метаболитов. Сообщение 2. Лизиноприл и эналаприлат / А. А. Буркин, М. А. Буркин // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т. 38, № 6. -С.54 — 56.

5. Варфоломеев, С. Д. Биокинетика: Практический курс / С. Д. Варфоломеев, К. Г. Гуревич. -М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999. 720 с.

6. Власова, О. JI. Физико-химические основы оптического анализа структуры и состава биосистем в медицине: Учебное пособие для студентов вузов / О. Л. Власова, А. Г. Безрукова. СПб: Изд-во СПбГПУ, 2004. - 75 с.

7. Возможности использования сверхмалых доз цитостатиков в химиотерапии опухолей / Л. А. Островская, Н. В. Блюхтерова, М. М. Фомина и др. // Наука пр-ву. - 2002. - № 3. - С. 59 - 60, 62.

8. Гематолопчш, морфолопчш та ультраструктурш ефектпи при поеднанш дп циклофосфану та металооргашчного комплексу на штактних njypiB / Е. М. Мамотюк, О. П. Лукашова, О. К. Кононенко и др. // Укр. радюл. ж. 2002. - Vol. 10, № 3. - С. 254 - 258.

9. Государственная фармакопея СССР. X издание. М.: Медицина, 1968.-337 с.

10. Государственная фармакопея СССР. XI издание. М.: Медицина, 1987. - Вып. I. Общие методы анализа. - 337 с.

11. Государственная фармакопея РФ. XII издание. — М.: Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. — 704 с.

12. Грек, О. Р. Протективное действие энтеросгеля на лизосомы печени крыс при введении комплекса цитостатических препаратов / О. Р. Грек, С. В. Мишенина, А. Б. Пупышев // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2002. Т. 134, № 10. - С. 413 - 417.

13. Жоголь, Р. А. Нарушения метаболизма ксенобиотиков в печенипри введении цитостатиков и их коррекция производными бетулина / Р. А. Жоголь. — Новосибирск: Новосиб. гос. мед. ун-т, 2006. — 22 с.

14. Захарова, Э. А. Инверсионная вольтамперометрия / Э. А. Захарова, Н. П. Пикула, Н. М. Мордвинова. Томск: Изд. ТПУ, 1999. - 56 с.

15. Идентификация примесей в прогестероне и разработка методов их определения / Л. Г. Маслов, А. Н. Щавлинский, Т. М. Филиппова и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1995. - Т. 29, № 12. - С. 53 - 56.

16. Идентификация стероидных и нестероидных противовоспалительных средств / П. Ю. Лукьянчиков, Н. Л. Муравьева, М. Г. Мусина, М. Г. Тихомирова // Пробл. экспертизы в мед. 2008. - Т. 8, № 3 — 4. - С. 18-21.

17. Изучение кристаллической структуры соединений включения некоторых стероидов с р-циклодекстрином / Е. Н. Вергейчик, Е. В. Компанцева, М. В. Гаврилин, Л. П. Овчаренко // Химико-фармацевтический журнал. — 1993. Т. 27, № 9. - С. 58 - 59.

18. Исмаилова, Г. К. Количественное определение преднизолона и магнетита в магнитоуправляемой липосомальной форме / Г. К. Исмаилова, А. Г. Курегян // Современные наукоемкие технологии. 2004. - № 3. — 70 с.

19. Карташов, В. С. Идентификация лекарственных средств стероидовметодом спектроскопии ЯМР 13С. Андрогенные и анаболические гормоны / В. С. Карташов, С. В. Шоршнев, А. П. Арзамасцев // Химико-фармацевтический журнал. — 1992. — Т. 26, № 5. — С. 86 88.

20. Карташов, В. С. Идентификация лекарственных средств стероидов методом спектроскопии ЯМР13С. И*. Гестагенные и эстрогенные гормоны /

21. B. С. Карташов, С. В. Шоршнев, А. П. Арзамасцев // Химико-фармацевтический журнал. 1992. - Т. 26, № 7 - 8. — С. 95 - 98.

22. Карцова, JI. А. Определение стероидов в биологических объектах методом мицеллярной электрокинетической хроматографии / JT. А. Карцова, Е. А. Бессонова // Журнал аналитической химии. 2007. - Т. 62, № 1. — С. 76-84.

23. Карцова, JI. А. Разделение экзо- и эндогенных стероидных гормонов мицеллярной высокоэффективной тонкослойной хроматографией / JL А. Карцова, Е. Г. Стрельникова // Журнал аналитической химии. — 2007. — Т. 62, № 9. С. 965 - 968.

24. Катодная инверсионная вольтамперометрия галогенид-ионов и некоторых органических веществ / А. В. Гунцов, М. С. Захаров, О. М. Захарова, Н. С. Ларина. Тюмень: Нефтегазовый ун-т, 2001. — 95 с.

25. Кажока, X. А. Высокоэффективная жидкостная хроматография фторафура, 5-фтогрурацила и урацила на силикагеле / X. А. Кажока // Химико-фармацевтический журнал. 1995. - Т. 29, № 11. - С. 49 - 51.

26. Квирикашвили, Т. О. Лимфосаркома лимфатических узлов брюшной полости у детей / Т. О. Квирикашвили // Georg. Med. News. — 2006. -N 1.-P. 41 -44.

27. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману / под ред.

28. А. Г. Гилмана. М.: Практика, 2006. - 216 с.

29. Количественное определение асалина в лекарственной форме / А. П. Полозков, О. JI. Орлова, Н. А. Оборотова и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1998. — Т. 32, № 2. — С. 43 — 44.

30. Количественное определение гемцитабина методом ВЭЖХ в плазме крови / Н. А. Паршина, Т. В. Плетенева, В. Н. Байкова и др. // Химико-фармацевтический журнал. — 2008. Т. 42, № 5. — С. 37 — 39.

31. Количественное определение сарколизина и продуктов его гидролиза методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / О. В. Ярцевич, А. П. Арзамасцев, Н. И. Зимакова и др. // Химико-фармацевтический журнал. 1994. — Т. 28, № 7. — С. 56 — 59.

32. Количественное определение тестиферона и хлорфенацила в биологических жидкостях методом ВЭЖХ / А. П. Будько, Н. В. Серебрякова, Н. В. Демидова и др. // Химико-фармацевтический журнал. — 1996. — Т. 30, №2.-С. 52-53.

33. Контроль качества лекарственного препарата цитарабин методом ВЭЖХ / С. И. Марченко, Т. В. Трухачева, JL П. Губина и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2006. - Т. 40, № 12. - С. 39 - 43.

34. Купраш, JI. П. Возрастные особенности фармакодинамики и фамакокинетики лекарств / JI. П. Купраш, В. И. Джемайло, Е. В. Купраш // Новости науки и техн. Сер. Мед. Геронтол. Гериатрия. 2002. - № 3. -С. 1-4.

35. Лечение больных с множественной миеломой с помощью VSMCD. / Xia Shun-zhong, Liu Li—ke, Liu Li—jian, Shi Xi—kai, Zhang Yong // Di-san junyi daxue xuebaoActa acad. med. mil. tertiae = Acta acad. med. mil.tertiae. 2003. - Vol. 25, N 14. - P. 1291 - 1293.

36. Лигостаев, А. В. Количественная оценка преднизолона с помощью спектрофотометрического метода / А. В. Лигостаев // Материалы ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2007». Новосибирск : Сибмедиздат, 2007. - С. 478.

37. Лигостаев, А. В. Спектрофотометрический анализ преднизолона и циклофосфана / А. В. Лигостаев // Материалы ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2009». -Новосибирск: Сибмедиздат, 2009. С. 359 - 360.

38. Лоуренс, Д. Р. Клиническая фармакология: Пер. с англ. В 2-х т. / Д. Р. Лоуренс, П. Н. Беннит / Под ред. В. И. Метелицы; Пер. А .Я. Ивлевой. -М.: Медицина, 1993. Т. 2. - 619 с.

39. Марченко, 3. Методы спектрофотометрии в УФ и видимой областях в неорганическом анализе / 3. Марченко, М. Бальцежак. — М.: Бином. Лаб. знаний, 2007. 711 с.

40. Масина, И. В. Оценка изменений коагуляционного гемостаза у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией на фоне применения цитостатиков и оральных антикоагулянтов / И. В. Масина // •Тромбоз, гемостаз и реол. 2002. - № 1. - С. 81 - 83.

41. Машковский, М. Д. Словарь-справочник лекарственных препаратов / М. Д. Машковский, Ю. Д. Южаков. — М. : Новая волна, 2006. — 640 с.

42. Методы контроля и стандартизации лекарственных препаратов, содержащих гестагенные гормоны (Обзор) / JI. Г. Маслов, Н. С. Евтушенко, А. Н. Шавлинский, А. И. Лутцев // Химико-фармацевтический журнал. — 1998. Т. 32, № 4. - С. 45 - 52.

43. Мирошниченко, И. И. Основы фармакокинетики / И. И. Мирошниченко. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 192 с.

44. Мишенина, С. В. Повреждение мембраны клеток печени крыс при введении цитостатических препаратов и их коррекции энтеросгелем / С. В. Мишенина : Автореф. дис. . канд. м. наук. Новосибирск, 2002. — 19с.

45. Моисеев, С. И. Возможности химиотерапии острых лимфобластных лейкозов у взрослых / С. И. Моисеев, К. М. Абдулкадыров, И. С. Мартынкевич // Гематол. и трансфузиол. 2001. — Т. 46, № 2. - С. 9-14.

46. Объем удерживания некоторых стероидов при их разделении методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / Чекалин А. Ф., Россохин В. Ф., Нестеров С. Л. и др. // Клин. лаб. диагност. 2000. — № 12. — С. 20-21.

47. Овчинников, М. М. Количественный спектрофотометрический анализ в ультрафиолетовой, видимой и ближней инфракрасной областях / М. М. Овчинников, Г. Н. Подгорный, И. С. Балаховский // Клин. лаб. диагност. 2002. -№2.-0.6-11.

48. Определение ферроцена-А в сыворотке крови методом обращенной ВЭЖХ на неподвижной фазе типа С8 / М. Ш. Почхидзе, Л. П. Асатиани, М. Д. Рухадзе и др. // Химико-фармацевтический журнал. — 1998. Т. 32, № 5. - С. 53 - 54.

49. Основы масс-спектрометрии органических соединений / В. Г. Заикин, А. В. Варламов, А. И. Микая, Н. С. Простаков. М.: Наука / Интерпериодика, 2001. - 286 с.

50. Писарев, В. В. Определение эналаприла и эналаприлата в плазме крови методом ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием / В. В. Писарев, Н. Е. Москалева, Ю. Б. Зверков // Химико-фармацевтический журнал. 2005. - Т. 39, № 2. - С. 49-52.

51. Погодина О. Н. Влияние иммуносупрессоров циклофосфана и 5-фторурацила на естественную цитотоксичность и активность лизосомных ферментов спленоцитов мышей линии СЗНА / О. Н. Погодина, А. Г. Булычев // Цитология. 2003. - Т. 45, № 1. - О. 74 - 80.

52. Полярография и вольтамперометрия: теорет. основы и аналит. практика / Г. Хенце ; пер. с нем. А. В. Гармаша, А. И. Каменева; под ред. А. И. Каменева. М. : Бином. Лаб. знаний, 2008. - 284 с.

53. Потенцированные антитела к циклофосфану: влияние на развитие опухолевого процесса и эффективность цитостатической терапии в эксперименте / Е. Н. Амосова, Е. П. Зуева, Т. Г. Разина и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2002. - С. 61 - 63.

54. Разработка новой лекарственной формы с преднизолоном -суппозитории ректальные / Р. А. Абрамович, О. А. Ваганова, Е. А. Суворова, Т. Н. Самсонова // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. Сер. Мед. — 2004. — №4.-С. 188-191.

55. Регистр лекарственных средств России. M.: PJIC+, 2008. - 512 с.

56. Садек, П. Растворители для ВЭЖХ / П. Садек; пер. с англ. А. А. Горбатенко, Е. И. Ревиной. М.: БИНОМ. Лаб. знаний, 2006. - 704 с.

57. Салахов, И.А. Унифицированные подходы к анализу метаболиков, химиотерапевтических, анальгезирующих и противовоспалительных лекарственных средств методом ВЭЖХ / Салахов И. А.: Автореф. дис. . кандидата хим. наук. Казань, 2010. - 23 с.

58. Сергиенко, В. И. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение / В. И. Сергиенко, Р. Джеллифф, И. Б. Бондарева. М.: Издательство РАМН, 2003. - 208 с.

59. Сидоров, Д. А. Интерлейкин 1'бета1 как средство профилактики нарушений лейкопоэза, вызванных рентгеновским облучением или воздействием циклофосфана: Докл. Международная научно-практическая школа—конференция «Цитокины. Воспаление. Иммунитет», Санкт

60. Петербург, 23 26 июня, 2002. / Д. А. Сидоров // Цитокины и воспаление. -2002.-Т. 1, № 2. - С. 90.

61. Спектрофотометрическое определение преднизолона и циклофосфана / А. В. Лигостаев, Е. А. Ивановская, Н. О. Кокорина и др. // Сибирский медицинский журнал. 2010. — Т. 25, № 1. - С. 49 — 51.

62. Способ лечения злокачественных новообразований в эксперименте / Е. А. Шейко, А. И. Шихлярова, Г. В. Жукова и др. // Патент РФ на изобретение № 2281795, опубликован 20.08.2006., Бюллетень № 22.

63. Способ повышения противоопухолевой и антиметастатической активности циклофосфана в эксперименте / О. В. Кокорев, Н. В. Чердынцева, О. В. Зюзикова // Патент РФ на изобретение 2270682. опубликован 27.02.2006., Бюллетень № 22.

64. Справочник биохимика: Пер. с англ. / Р. Досон, Д. Эллиот, У. Эллиот, К. Джонс М.: Мир, 1991.-544 с.

65. Иммунные механизмы прогрессирования алкогольной болезни печени / В. И. Трубников, С. Г. Гасанов, В. Г. Байков и др. // Фармация.1980. Т. 29, № 3. - С. 40 - 43.

66. Основные аспекты совершенствования фармакопейного анализа / Г. И. Тугунтаев, А. Г. Арзамасцев, Н. К. Левченко и др. // Фармация. 1986. — Т. 35, №6.-С. 76-77.

67. Циклофосфамид-индуцированный апоптоз клеток мышиной лимфосаркомы в условиях in vivo / В. И. Каледин, В. П. Николин, Т. А. Агеева и др. // Вопр. онкол. 2000. - Т. 46, № 5. - С. 588 - 593.

68. Фармакокинетика / Н. Н. Каркищенко, В. В. Хоронько, С. А. Сергеева, В. Н. Каркищенко Ростов н/Д : Издательство Феникс, 2001.-384 с.ч

69. Фармакокинетика преднизолона у больных ревматоидным артритом / А. Ф. Чекалин, В. Ф. Россохин, С. Ф. Шишканов, С. JI. Нестеров // Терапевт, арх. 2002. - Т. 74., № 3. - С. 79 - 80.

70. Фармацевтические субстанции: сб. фармакопейн. ст. / Федер. служба по надзору в сфере здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения. / под ред. Р. У. Хабриева. — М. : Пеликан, 2007. 317 с.

71. B. И. Федоров, О. П. Черкасова // Клин. лаб. диагност. 1999. - № 10. —I1. C. 13.

72. Холодов, JI. Е. Клиническая фармакокинетика / Jl. Е. Холодов, В. П. Яковлев. М.: Медицина, 1985. - 464 с.

73. Холодова, Ю. Д. Спектральные свойства стероидных гормонов, сапогенинов и алкалоидов в реакции Чугаева; зависимость от структуры / Ю. Д. Холодова // Укр. биохим. ж. 1988. - Т. 60, № 2. - С. 88 - 92.

74. Щавлинский, А. Н. Методы контроля и стандартизации лекарственных препаратов, содержащих гестагенные гормоны / А. Н. Щавлинский, JI. Г. Маслов, Н. П. Лазарева // Химико-фармацевтический журнал. 1994. - Т. 28, № 2. - С. 54 - 60.

75. Эпштейн, Н. А. Определение содержания основного вещества и примесей в таблетках метиландростендиола методом ВЭЖХ / Н. А. Эпштейн, Б. И. Демченко // Химико-фармацевтический журнал. — 1998. Т. 32, № 5. - С. 50 - 52.

76. Эпштейн, Н. А. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик вфармацевтическом анализе (обзор) / Н. А. Эпштейн // Химико-фармацевтический журнал. 2004. - Т. 38, № 7. - С. 40 - 56.

77. Cancer mortality correlation studies / M. M. Amer, G. Ruecker, F. I. Khattab et al. // Egypt. J. Pharm. Sci. 1989. - Vol. 30, N 1 - 4. - P. 77 - 90.

78. Belal, S. 24-Spectrophotometric Determination of Methyl Phenobarbitone Using Orthogonal Polynomial / S. Belal, N. Issa // Pharmazie. -1982. Vol. 37, N 4. - P. 297 - 298.

79. British Pharmacopoeia (Br. Ph.), 2005. 1050 p.

80. Caspers-Velu, L. E. Traitement des uveites par les immunosuppresseurs: Antimetabolites et agents alkylants / L. E. Caspers—Velu // Bull. Soc. beige ophtalmol. 2001. - N 1. - P. 49 - 59.

81. Clonal proliferation of T-cell large granular lymphocytes / Boeckx Nancy, Uyttebroeck Anne, Langerak Anton W. et al. // Pediat. Blood and

82. Cancer. 2004. - Vol. 42, N 3. - P. 275 - 277.

83. Davis, A. J. Long term follow-up of CEOP in the treatment of HIV related non-Hodgkin's lymphoma (NHL) / A. J. Davis, D. Goldstein, S. Milliken // Austral, and N. Z. J. Med. 1998. - Vol. 28, N 1. - P. 28 - 32. "

84. De relatie tussen toxiciteit en farmacokinetiek / A. D. R. Huitema, M. M. Tibben, R. A. A. Mathot et al. // Pharm. weekbl. 2001. - Vol. 136, N 46. -P. 1721 - 1727.

85. Egli, R. A. Comparison of silica-gel and reversed-phase thin-layer chromatography and liquid chromatography in the testing of drugs. / R. A. Egli, S. Keller // J. Chromatogr. 1984. - Vol. 291. - P. 249 - 256.

86. Gergely, A. Thin-Layer Chromatography (TLC) is a simple and inexpensive technique that. / A. Gergely, G. Szasz // Anal. Chem. Symp. 1985. -Vol. 23.-P. 581 -589.

87. Gergely, A. Thin—layer chromatography / A. Gergely, G. Szasz, J. Soos // Z. Anal. Chem. 1984. - Vol. 318, N 7. - P. 528 - 530.

88. Jones, Richard J. Hige—dose cyclophosphamide in severe aplastic anaemia / Richard J. Jones, Robert A. Brodsky // Brit. J. Haematol. 2004. - Vol. 125, N3.-P. 408-410.

89. Koivisto, P. Development of techniques and methods for drug analysis by packed capillary liquid chromatography with octadecylbonded silica and porous graphitic carbon columns / P. Koivisto. Uppsala, 2001. - 39 p.

90. Moffat, A. C. Clarke's isolation and identification of drugs in pharmaceuticals, body fluids, and post-morten material / A. C. Moffat. London: Pharmaceutical press, 1986.-1173 p.

91. Pharmacokinetics of liposomes designed to carry glucocorticoids / HrynykRafal, Storm Gert, Metselaar Bart, Langner Marek // Pol. J. Pharmacol. -2003. Vol. 55, N 6.- P. 1063 - 1070.

92. Pharmacopoeia of China (Ch. Ph.) (2004).

93. Powers, J. F. Cytoxic Activity Relative to 4-hydroxycyclophosphamide and Phosphozamide Mustard Concentrations in the Plasma of Cyclophospamide treated Rats / J. F. Powers, N. E. Sladek // Cancer Research. 2004. - Vol. 43. - P. 1101 - 1106.

94. Prendergast, G. C. Molecular cancer therapeutics: strategies for drug discovery and development / G. C. Prendergast! -Hoboken; Wiley, 2004. P. 329351. : ;: • ■/■' . '' ■ ; '■

95. Prolonged survival; after intensive therapy and purged ABMT in patients with multiple myeloma / Reece D. E., Brockington D. A., Phillips G. L. et al. // Bone Marrow Transplant. 2000. - Vol. 26, N 6. - P. 621 - 626.

96. Ramanathan, R. Mass spectrometry in drug metabolism and pharmacokinetics / R. Ramanathan. Hoboken: Wiley, 2009. - 389 p.

97. Rituximab, ups FCM Response in indolent lymphomas / Rituximab ups FCM // Oncol. News Int. 2002. - Vol. 11. - N 2.— P. 6.

98. Schalley, C. A. Modern mass spectrometry / C. A. Schalley. Berlin:1. Springer, 2003.-317 p.

99. Schorn, C. NMR spectroscopy: data acquisition / C. Schorn, B. Taylor. Weinheim: Wiley-VCH, 2004. - 369 p.

100. Sheiner, L. B. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling in drug development / L. B. Sheiner, J.-L. Steimer // Annu. Rev. Pharmacol, and Toxicol. Palo Alto (Calif.), 2000. - Vol. 40 - P. 67 - 95.

101. Synovial sarcoma in children and adolescents: Thirty three years of experience with multimodal therapy / Okcu M. Fatih, Despa Simona, Choroszy Mary et al. // Med. and Pediat. Oncol. 2001. - Vol. 37, N 2. - P. 90 -96.

102. Takayasu arteritis and atherosclerosis: Illustrating the consequences of endothelial damage / Filer A., Nicholls D., Corston R. et al. // J. Rheumatol. — 2001. Vol. 28, N 12. - P. 2752 - 2753.

103. Uppal, H. S. Extramedullary plasmacytoma of the larynx presenting with upper airway obstruction in a patient with long-standing IgD myeloma / H. S. Uppal, P. Harrison // J. Laryngol. and Otol. 2001. - Vol. 115, N 9. - P. 745 -746.

104. Xu, J. A pharmacokinetic/pharmacodynamic approach to predict total prednisolone concentrations in human plasma / J. Xu, J. Winkler, H. Derendorf // J. Pharmacokinet. and Pharmacodyn. 2007. - Vol. 34, N 3. - P. 355 - 372.