Количественное определение эналаприла и кардила методом инверсионной вольтамперометрии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Гусакова, Анна Михайловна

• Гусакова, Анна Михайловна
• кандидат фармацевтических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Гусакова, Анна Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика антигипертензивных средств

1.2. Ингибиторы АПФ

1.2.1. Применение ингибиторов АПФ

1.2.2. Ингибитор АПФ, связь структуры с действием

1.2.3. Эналаприл

1.3. Антагонисты кальция

1.3.1. Преимущества и недостатки антагонистов кальция

1.3.2. Кардил

1.4. Методы определения антагонистов кальция и ингибиторов АПФ

1.4.1. Спектральные методы анализа

1.4.2. Хроматографические методы анализа

1.4.3. Электрохимические методы анализа

1.4.4. Инверсионная вольтамперометрия

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Аппаратурное оформление метода

Глава III. К ИССЛЕДОВАНИЮ МЕХАНИЗМА ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОГО ПОВЕДЕНИЯ КАРДИЛА И ЭНАЛАПРИЛА

3.1. Квантово-химический подход в исследовании механизма процесса разряда-ионизации кардила и эналаприла

3.2. Математическая модель катодной вольтамперометрии кардила

Глава IV. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭНАЛАПРИЛА И КАРДИЛА ВОЛЬТАМПЕРОМЕТРИЧЕСКИМ МЕТОДОМ В МОДЕЛЬНЫХ РАСТВОРАХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДАХ

4.1. Подбор условий количественного определения эналаприла в модельных растворах

4.1.1. Выбор фонового электролита

4.1.2. Выбор потенциала и времени электролиза

4.2. Методика определение эналаприла в модельных растворах

4.3. Выбор условий пробоподготовки исследуемых образцов крови

4.4. Методика определения кардила в модельных растворах

4.5. Разработка методики количественного определения кардила в биологических средах

Глава V. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ КАРДИЛА

5.1. Алгоритм расчета основных фармакокинетических параметров

5.2. Результаты фармакокинетических исследований кардила у больных с ишемической болезнью сердца и осложнённой артериальной гипертензией

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Количественное определение эналаприла и кардила методом инверсионной вольтамперометрии»

Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают ведущее место среди причин смертности населения во всем мире. Артериальная гипертензия является одной из наиболее распространенных сердечно-сосудистых патологий. По данным эпидемиологических исследований, выполненных как в отдельных городах, так и в регионах, на сегодняшний день в России около 30 миллионов человек страдают данным заболеванием [36]. Следствием чего, является постоянно растущий спрос на антигипертензивные средства. Это, в свою очередь, обуславливает насыщение фармацевтического рынка широким ассортиментом новых лекарственных средств различных фармакологических классов, механизмов действия и стран производителей.

К числу наиболее часто назначаемых антигипертензивных средств относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты кальция. Их яркими представителями являются эналаприл и кардил. Распространенность данных лекарственных средств связана с широким спектром действия, а также минимальными побочными проявлениями на фоне высокой терапевтической эффективности.

При выборе оптимальной тактики лечения артериальной гипертензии необходимо принимать во внимание индивидуальные особенности организма, возраст, образ жизни и сопутствующие заболевания. Известно, что стандартная дозировка лекарственного вещества не всегда позволяет достичь желаемого результата, а в некоторых случаях, наряду с положительным эффектом, вызывает обширные побочные действия.

Следовательно, проведение фармакокинетических исследований является единственным способом оптимизации индивидуальной терапии.

Для получения сведений о концентрации лекарственного вещества в организме требуются высокочувствительные и избирательные методы анализа. В последнее время растет популярность электрохимических методов, в частности, инверсионной вольтамперометрии, которая нашла широкое применение в анализе объектов окружающей среды, продуктов питания, лекарственных веществ, биологических сред.

Таким образом, разработка количественных методов анализа таких лекарственных препаратов, как кардил и эналаприл и проведение на их основе фармакокинетических исследований приобретает особую актуальность.

Цель работы

Изучение электрохимического поведения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и антагониста кальция кардила, разработка методики их количественного определения в сыворотке крови применительно к фармакокинетическим исследованиям.

В соответствие с поставленной целью необходимо было решить следующие задачи:

• выполнить квантово-химические расчеты структуры исследуемых соединений, их анион- и катион-радикалов и дать заключение о вероятном механизме процессов разряда - ионизации этих соединений;

• разработать методику количественного определения эналаприла в модельных смесях и биологических средах методом инверсионной вольтамперометрии;

• предложить приемлемую схему пробоподготовки анализируемых образцов крови;

• оптимизировать условия количественного определения антагониста кальция кардила в биологических средах методом инверсионной вольтамперометрии;

• провести фармакокинетические исследования кардила у больных с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией;

• установить степень влияния сопутствующих заболеваний на фармакокинетику кардила.

Научная новизна.

С помощью квантово-химических расчетов эналаприла и кардила, выполненных методом РМ-3, впервые получены соответствующие значения энергий ионизации и сродства к электрону, теплот образования, электронной плотности и других параметров. На основании этого дано заключение о вероятном механизме электродного процесса.

Впервые обнаружена способность эналаприла участвовать в процессах, протекающих на поверхности стационарного ртутно-пленочного электрода с образованием осадка, электрорастворение которого приводит к появлению пика на поляризационной кривой с параметрами, являющимися качественной и количественной характеристикой определяемого вещества.

Определены оптимальные условия количественного определения эналаприла и кардила методом инверсионной вольтамперометрии.

Впервые методом инверсионной вольтамперометрии проведены фармакокинетические исследования кардила в дозе 60 мг перорально у больных с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией и установлены основные фармакокинетические параметры.

Проведена оценка влияния сопутствующих заболеваний на фармакоки-нетику кардила.

Практическая значимость.

• разработана методика количественного определения ингибитора АПФ эналаприла в модельных растворах и биологических средах методом ИВА, защищенная патентом Российской Федерации (патент на изобретение №2175128 «Количественное определение эналаприла») и внедрена в практическую деятельность (акт №203 "Об использовании изобретения по патенту №2175128 в отделении сердечной недостаточности" с 27.04.2001 г.);

• рассчитаны основные фармакокинетические показатели кардила, установлена степень влияния сопутствующих заболеваний на фармакокинетику указанного препарата;

• результаты фармакокинетических исследований внедрены в практику для эффективного использования терапевтически значимой дозы препарата кардила у пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией (акт №156 "Об использовании изобретения на патент №2130607 в отделении реабилитации" с 16.12.99 г).

На защиту выносятся:

- результаты исследования электрохимического поведения ингибитора АПФ эналаприла и антагониста кальция кардила и соответствующие квантово-химические расчеты;

- методики количественного определения эналаприла и кардила в биологических средах методом инверсионной вольтамперометрии;

- результаты фармакокинетических исследований кардила у больных с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией: количественная оценка периода полувыведения, объема распределения, начальной и поддерживающей дозировок, констант абсорбции и элиминации, эффективной и токсической концентраций;

- результаты влияния различных факторов (возраст, вес, сопутствующие заболевания) на фармакокинетику лекарственного средства кардила у больных ИБС с сопутствующей осложненной АГ.

Апробация работы.

Материалы диссертации обсуждены и доложены на IV Российско-корейском международном симпозиуме (Корея, Ульсан, 2000), Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Научная молодежь на пороге XXI века» (Томск, 2000), IV Всероссийской научно-практической конференции «Современные методы диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы» (Новосибирск, 2001), на заседаниях Ученого Совета НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них в центральной печати - 2, патентов на изобретение - 2, тезисов - 8.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 118 страницах машинописного текста, включая 11 таблиц и 19 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, выводов, списка литературы и приложения. Библиографический указатель включает 114 источников, из которых 43 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Гусакова, Анна Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Впервые выполнены квантово-химические расчеты структуры кардила и эналаприла, а также их катион- и анион-радикалов. Найдены соответствующие значения теплот образования, энергий ионизации и сродства к электрону, распределения электронной плотности по атомам в молекулах исследуемых кардиопрепаратов. Показана высокая термодинамическая вероятность образования анион-радикалов кардила за счет электрохимической реакции восстановления. Предложен наиболее вероятный механизм восстановления кардила на поверхности электрода с последующей его катодной разверткой потенциала.

2. Определены оптимальные условия количественного анализа антигипертензивного лекарственного средства эналаприла методом инверсионной вольтамперометрии. Установлено влияние различных факторов (потенциал и время электролиза, скорость развертки, рН фоново/о электролита) на потенциал и величину аналитического сигнала эналаприла. Совокупность проведенных исследований позволила разработать методику определения эналаприла в модельных смесях и биологических объектах в диапазоне концентраций 2,65-10"3 - 2,65-Ю"6 моль/л, относительная погрешность методики составила 3,1%.

3. Экспериментально подобрана схема пробоподготовки анализируемых образцов (состав и оптимальное соотношение осаждающих реактивов в сыворотке крови).

4. Впервые разработаны методики количественного определения антагониста кальция кардила и ингибитора АПФ эналаприла в биологических объектах методом инверсионной вольтамперометрии.

5. Проведены фармакокинетические исследования кардила в дозе 60 мг у больных с ишемической болезнью сердца и осложненной артериальной гипертензией. Рассчитаны основные фармакокинетические параметры (начальная и поддерживающая дозы, период полувыведения, константа скорости элиминации, константа скорости всасывания, токсическая и эффективная концентрации).

6. Проведена оценка влияния сопутствующих заболеваний на фармакоки-нетику кардила. Показано, что нарушения углеводного обмена (сахарный диабет и НТГ) вызывают значительные изменения в динамике указанного препарата: уменьшается объем распределения, снижается клиренс и почти в два раза увеличивается величина кажущейся начальной концентрации кардила.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Гусакова, Анна Михайловна, 2003 год

1. Арабидзе Г.Г. Гипертензивная терапия / Г.Г. Арабидзе, Гр.Г. Арабидзе // Кардиология. 1997. - Т. 37, №3. - С. 88 - 95.

2. А.с. 1728775, МКИ G 01 N 27/48. Инверсионно -вольтамперометрический способ определения дигидрат 3 - (2, 2, 2-триметилгидразиний)-пропионата / А.А. Каплин, Е.А. Ивановская, JI.C. Анисимова. - №4791595/25. - 8 с.

3. А.с. 1780413, МКИ G 01 N 27/48. Инверсионно вольтамперометрический способ определения обзидана (1 - изопропил - амино - 3 - (1 -нафтокси) - 2 - пропанола гидрохлорида) / Л.С. Анисимова, Е.А. Ивановская. - №4903257/25. - 6 с.

4. А.с. 2045057, МКИ G 01 N 27/48. Инверсионно вольтамперометрический способ определения (3 - карбэтоксиамино - 10 - (3 -диэтиламинопропионил) - фенотиазина гидрохлорида / Е.А. Ивановская, Л.С. Анисимова. - №5360291/25. - 7 с.

5. Анализ водорастворимых витаминов Вь Вг, В6, С и никотинамида в драже «Гексавит» методом ВЭЖХ / С.В. Ульянова, А.Н. Щавлинский, С.Н. Морев и др. // Фармация. 1993. - №3. - С. 50 -51.

6. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин -М.: Универсум паблишинг, 1997. 530 с.

7. Берштейн И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И .Я. Берштейн, Ю.Л. Каминский М.: Наука, 1978. - 240 с.

8. Бирюк И.А. Спектрофотометрическое определение тиамина и его производных по реакции с нингидрином / И.А. Бирюков, В.В. Петренко // Фармация. 1996. - №4. - С. 37 - 40.

9. Большая медицинская энциклопедия / Глав, редактор акад. Петровский Б.В. -М. Советская энциклопедия, 1977.

10. Брайнина Х.З. Электроанализ: от лабораторных к полевым вариантам / Х.З. Брайнина // Журнал аналитической химии. 2001. - Т. 56, №4. -С.344-354.

11. Будников Г.К. Современное состояние и тенденции в развитии вольтамперометрии органических соединений / Г.К Будников // Журнал аналитической химии. 1986. - Т. 41, №10. - С. 1733 - 1748.

12. Будников Г.К. Переносчики электронов в электрохимических методах анализа / Г.К. Будников, О.Ю. Каргин, И.Ф. Абдуллина // Журнал аналитической химии. 1989. - Т. 44, №10. - С.1733 - 1753.

13. Будников Г.К. Современное состояние и перспективы развития вольтамперометрии / Г.К Будников // Журнал аналитической химии. -1996. Т. 51, №4. - С. 374 - 383.

14. Бузланова М.М. Применение потенциометрических методов для определения лекарственного препарата "каптоприл" / М.М. Бузланова, И.В. Каранди // Заводская лаборатория. 1995. - Т. 61, №6. - С. 7 - 9.

15. Варфоломеев С.В. Биокинетика: практический курс / С.В. Варфоломеев. М.:ФАИР-ПРЕСС, 1999. - С. 720.

16. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров 2-е изд., перераб. и доп. / А.И. Венгеровский - Томск: STT, 2001. - 576 с.

17. Вяселев М.Р. Развитие аппаратурных методов вольтамперометрии / М.Р. Вяселев, Л.М. Урманчеев // Электрохимические методы анализа: ЭМА -99 / Материалы 5-ой Всероссийской конференции с участием стран СНГ. М: 1999. - С. 77 - 81.

18. Гиляревский С.Р. Коррекция постинфарктного ремоделирования сердца ингибиторами АПФ / С.Р. Гиляревский, В.А. Орлов, Т.В. Гвинджилия // Кардиология. 1993. - Т. 33, №12. - С. 37 - 47.

19. Гиляревский С.Р. Новые терапевтические стратегии при застойной сердечной недостаточности / С.Р. Гиляревский // Кардиология. 1997. -Т. 37,№10.-С. 87-99.

20. Государственная фармакопея СССР. XI издание. М.: Медицина, 1987. - Вып. I. Общие методы анализа. - 337 е.; М.: Медицина, 1989. - Вып. II. Лекарственное растительное сырье. - 400 с.

21. Захарова Э.А. Инверсионная вольтамперометрия. / Э.А. Захарова, Н.П. Пикула, Н.М. Мордвинова Томск: Изд. ТПУ, 1999. - 56 с.

22. Ингибиторы АПФ: особенности клинического применения / Ю.Н. Чернов, Г.А. Батищева, В.М. Проворотов, С.Ю. Чернов // В мире лекарств. 1999. - №1.

23. Исследование биоэквивалентности двух препаратов нифедипина пролонгированного действия / А.В. Соколов, И.Ф. Тищенкова, М.В. Леонова, Ю.Б. Белоусов // Фармация. 2001. - №5-6. - С. 20 - 21.

24. Кабанова О.Л. Наукометрическое изучение публикаций по электрохимическим методам анализа неорганических веществ / О.Л. Кабанова, Л.В. Баканова, И.В. Маркова, В.И. Широкова // Журнал аналитической химии. 1991. - Т. 46, №5. - С. 1004 - 1018.

25. Казаринов В.Е. Электрохимия и медицина / В.Е. Казаринов // Российский химический журнал. 1993. - Т. 37, №1. - С.83 - 90.

26. Карбаинов Ю.А. Методы исследования кинетики электрохимических реакций: / Ю.А. Карбаинов., Ю.Н. Обливанцев Томск: Изд.ТПУ, 1996. -88с.

27. Комиссаров И.В. Клиническая фармакология ингибиторов ренин -ангиотензиновой системы / И.В. Комиссаров, А.Т. Должеко // Лшування та Д1агностика. 1997. - №4. - С. 29 - 39.

28. Кугаевская А.А. Эналаприл при лечени хронической сердечной недостаточности / А.А. Кугаевская // 4 Рос. Нац. Конгр. «Человек и лекарство», М., 1997. С.68.

29. Майстренко В.Н. Вольтамперометрия с ультрамикроэлектродами -новый этап развития метода / В.Н. Майстренко, И.А. Русаков, Г.К. Будников // Журнал аналитической химии. 1992. - Т. 47, №6. - С. 1003 -1013.

30. Малая JI.T. Сочетание ВЭЖХ и масс спектрометрии при изучении дилтиазема и его метаболитов / Л.Т.Малая, Бровкович, Г.В. Андриевский // Химико-фармацевтический журнал. - 1990. - №8. - С. 11-13.

31. Мареев В.Ю. Четверть века эры ингибиторов АПФ в кардиологии / В.Ю. Мареев // Русский медицинский журнал. 2000. - Т.8, №15 - 16. -с.38-45.

32. Марцевич С.Ю. Антагонисты кальция в лечении сердечно -сосудистых заболеваний: за или против? / С.Ю. Марцевич // А и Б. -1996.-№3.-С. 74-78.

33. Мискиджьян С.П. Полярография лекарственных препаратов / С.П. Мискиджьян, Л.П. Кравченюк. Киев: Вища школа, 1976. - 232 с.

34. Научный симпозиум «Современные взгляды на гипертоническую болезнь» // Кардиология. 1997. - Т.37, №4. - С.92 - 112.

35. Ольбинская Л.И. Лечение хронической сердечной недостаточности ингибиторами ангиотензин превращающего фермента / Л.И. Ольбинская, Ж.В. Сизова, И.А. Царьков // Врач. 1998.-№8.-С.11 - 15.

36. Определение томатозида в препарате паковерин спектрофотометрическим методом / В.В. Валика, В.А. Юрасова, Т.В. Филиппова и др. // Фармация. 2001. - №6. - С. 16-19.

37. Органическая электрохимия: Кн.1 / Под ред. М. Бейзера и X. Лунда.- Пер. с англ. / Под ред. В.А. Петросяна и Л.Г. Феоктистова. — М.; Химия, 1988.-469 с.

38. Острое лекарственное тестирование путь к рациональной антигипертензивной терапии / Н.Б. Сидоренкова, А.Г. Зальцман, А.В. Манукян и др. // Русский медицинский журнал. - 1999. - №6. - С.38 - 42.

39. Пат. 2130607, 6 G 01 N 27/48. Инверсионно-вольтамперомет-рический способ определения кардила / Е.А. Ивановская. №95117409/25; Заявлено 06.10.95; Опубл. 20.05.99, Бюл. № 14, Приоритет 06.10.9*5, №95117409.-8 с.

40. Патологическая физиология / Под ред. Адо А.Д., Новицкого В.В. -Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1994. 468 с.

41. Преображенский Д.В. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при лечении острого инфаркта миокарда / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 1997. - Т. 37, №3. -С. 100-104.

42. Применение ВЭЖХ при фармакокинетических исследованиях 13 Цис- ретиноевой кислоты, входящей в состав лекарственных форм / Ю.П. Архапчеев, К.С. Гузев, Л.Н. Сазыкина и др. // Фармация. 1999. - №1. -С. 13-15.

43. Применение новой цветной реакции для качественного и количественного фотометрического определения дипразина / А.П. Арзамасцев, И.С. Кувырченкова, Н.П. Садчикова и др. // Фармация. -1996.-№1.-С. 12-14.

44. Пиотровский В.К. Фармакокинетика этмозина при разовом внуривенном введении / В.К. Питровский, И.Н. Меркулова, Н.Н. Ромина // Кардиология. 1992. - №5. - С. 75 - 80.

45. Попов Д.М. Разработка временной фармакопейной статьи на стандартные образцы препаратов / Д.М. Попов, А.Р. Трофимов // Научные труды НИИ фармации Министерства Здравоохранения РФ. -1996.-Т. 35.-С. 131-136.

46. Редкокашина В.И. Применение полярографического метода на платиновом вращающемся электроде в анализе препаратов витаминов группы В / В.И. Редкокашина, A.M. Ивановская, В.А. Агилов / Фармация. 1994. - №2. - С. 34 - 36.

47. Рюмина Т.Е. Использование кондуктометрического метода анализа в фармакокинетических исследованиях биорастворимых лекарственных пленок "крона" / Т.Е. Рюмина, JI.H. Олешко, О.А. Блинова // Фармация. -2001.-№3.-С. 22-24.

48. Салихджанова Р.М.-Ф. Полярографы и их эксплуатация в практическом анализе и исследованиях / Р.М.-Ф. Салихджанова, Г.Н. Гинзбург. М.: Химия, 1988. - 159 с.

49. Салихджанова Р.М.-Ф. К 70 летию развития полярографии / Р.М.-Ф. Салихджанова // Журнал аналитической химии. - 1993. - Т. 48, №3. -С. 4 - 18.

50. Сидоренко Б.А. Лозартан блокатор ATi - ангиотензиновых рецепторов // Кардиология. - 1997. - Т. 37, №10. - С. 84 - 87.

51. Сидоренко Б.А. Современная классификация антагонистов кальция / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология. 1997. - Т. 37, №3. - С. 96-99.

52. Сидоренко Б.А. Диапазон клинического применения ингибитора АПФ квиналаприла / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология. -1998.-Т. 38,№3.-С. 85-90.

53. Современная концепция применения антагонистов кальция в кардиологии. Решение ученого совета НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова КНЦ РАМН // Кардиология. 1997. - № 3. - С. 85 - 90.

54. Смирнова Т.В. Количественное определение ланатозида С в листьях наперстянки шерстистой методом высоко эффективной жидкостной хроматографии / Т.В. Смирнова, Д.М. Попов // Фармация. 1997. - №6. -С. 28-30.

55. Спектральные методы идентификации иминокаина и азакаина -местноанестезирующих препаратов из группы ариламидов карбоновых кислот / О.Б. Щепочкина, B.C. Карташов, В.И. Прокофьева и др. // Фармация. 1996. - №1. - С. 7 - 9.

56. Справочник биохимика: Пер. с англ. / Р. Досон, Д. Эллиот, У. Эллиот, К. Джонс М.: Мир, 1991. - 544 с.

57. Справочник Видаль Лекарственные препараты в России; Справочник. М.: OVPEE АстраФарм Сервис, 2000г. - 1408с.

58. Сравнительное изучение фармакокинетики и относительной биодоступности препаратов октидипин и нитрепин / Г.В. Раменская, Д.В. Рейхарт, О.Н. Астаев и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2000.- №6. С.6 -7.

59. Стромберг А.Г. Физическая химия / А.Г. Стромберг, Д.П. Семченко.- М.: Высш. школа, 1973. 480 с.

60. Сумароков А.В. Антагонисты кальция в клинической практике / А.В. Сумароков // Клиническая фармакология и терапия. 1992. - №1. - С. 14 -18.

61. Томилова А.П. Электрохимия органических соединений / А.П. Томилова, Л.Г. Феоктистова. М., 1976. - 731 с.

62. Тхостова Э.Б. Применение эналаприла у больных мягкой и умеренной АГ по данным суточного мониторирования артериального давления / Э.Б.

63. Тхостова, А.Ю. Прошкин, Ю.Б. Белоусов // Кардиология. 1998. - Т. 38, №3.-С. 65-73.

64. Фармакокинетика / Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко. Ростов н/Д: Изд-во Феникс, 2001. - 384 с.

65. Физико-химические методы исследования. Науч. труды ВНИИ фармации. Т. 22. М. Б. и., 1989. - 768 с.

66. Холодов JI.E. Клиническая фармакокинетика / J1.E. Холодов, В.П. Яковлев. М: Медицина, 1985. - С. 464.

67. Шафер М.Ж. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией, с сохраненной функцией левого желудочка / М.Ж. Шафер, В.Ю. Мареев // Кардиология. 1999. - Т.39, №1. - С.75-84.

68. ЭНАП 10 мг и 20 мг таблетки (ENAP 10 tablets 10, 20 mg), KRKA (Республика Словения) НД 42-1395-96 от 0,6.11.96 г.

69. Эффективность и безопасность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла в лечении больных с умеренной сердечной недостаточностью / Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев, Е.В. Константинова и др. // Кардиология. 1999. - Т.39, №1. - С. 38 - 42.

70. Abernethy D.R. Selective membranes of warfarin metabolism by diltiazem in humans / D.R. Abernethy, L.S. Kaminsky, T.N. Dickinson // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. - V. 257( 1), №4. - P. 411 - 415.

71. Alderman C.P. Adverse effects of the angiotensin converting enzyme inhibitors /С.Р. Alderman // Ann. Pharmacol. - 1996; 30: 55-61.

72. Alebic Kolbah T. Determination of serum diltiazem concentrations in a pharmacokinetic study using gas chromatography with electron capture detection / T. Alebic - Kolbah, F. Plavsic // J. Pharm. Biomed. Anal. - 1990. -№8.-C. 915-918.

73. Application of principal component regression to the determination of captopril by differential pulse polarography with no prier removal of dissolvedoxygen / J. Litiong, B. Ning, Ye Jiannong et al // Mikrochim. Acta. 1991. -V. 1, №3-4.-C. 115-120.

74. Boulieu R. Determination of diltiazem and its metabolites in plasma by high performance liquid chromatography / R. Boulieu, J.L. Bonnefous, S. Ferry // J. Liquid Chromatogr.-1990.-V. 13, №2.-C. 291 301.

75. Brogden R.N. Isradipine. An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the treatment of mild to moderate hypertension / R.N. Brogden, E.M. Sorkin // Drugs. 1995. - V. 49, №4. -C. 618-649.

76. Chaffman M. Dilteazem: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficasy / M. Chaffman, R.N. Brogden // Drug. 1985. - №29. -C. 387-454.

77. Colin P. Simple high performance liquid chromatography determination of captopril in human plasma and cerebrospinal fluid / P. Colin, E. Scherer // J. Liquid Chromatogr. 1989. - V. 12, №4. - C. 629 - 643.

78. Comparison of bioavailability and pharmacodynamics of diltiazen from two pharmaceutical preparations / S.V. Dange, D.H. Nandal, V.S. Gokhale // Indian. J. Physiol. Pharmacol. 1992. - V. 36, №3. - C. 205 - 208.

79. Comparison of verapamil, diltiazem and labetalol on the bioavailability and metabolism of imipramine / D.J. Hermann, Т.Е. Krole, G.E. Dukes et al. // J. Clin. Pharmacokinet. 1998. - V. 32, №2. - C. 176 - 183.

80. Conformational analysis of enalapril in solution by 'H and ,3C HMR / Y. Sakamoto, V. Sakamoto, I. Oonishi, T. Ohmoto // J. Mol. Struct. 1990. -238.-C.325-334.

81. Dzan V.J. Local expression and pathophysiological role of renin -angiotensin in the blood vessels and heart / V.J. Dzan // Basic Research Cardiology. 1994. - 88: 1 - 14.

82. Enalapril and ramipril selective membranes / H.Y. Aboul Enein, A.A. Bunaciu, C. Bala, S. Fleschin // Anal. Lett. - 1997. - V. 30, №11. - C. 1999 -2008.

83. Evaluation of enalapril combined with diltiazem ER in patients with 3-4 essential hypertension / H. Garvas, S.G. Chrysant, A.I. Nilderman et al. // Clin. Exp. Hypertens. 1998. - V. 20, №1. - C. 41 - 52.

84. Frishman W.H. Comparative pharmacokinetic and clinical profiles of ACE inhibitors / W.H. Frishman // Am. J. Cardiol. - 1992. - 69. - C. 17 - 25.

85. Gibson G.R. Enalapril induced cough / G.R. Gibson // Arch. Intern. Med.-1989; 149: 2701 -2703.

86. Hammerich O. J.H.P. Utley. Abstr. of the 4th Ed. Org. Electrochem., New York.-2001, C. 1005- 1034

87. Israili Z.H. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin converting enzyme inhibitor therapy: a review of literature and pathophysiology / Z.H. Israili, W.D. Hall // Ann. Intern. Med. 1992; 117: 234 - 242.

88. Jain Ravi Simultaneous quantitative determination of enalapril maleate and hydrochlorthiazide in drug dosage from using high performance liquid chromatography / Ravi Jain, C.L. Jain // Indian. J. Pharma. Sci. 1992. - V. 54, №6.-C. 250-252.

89. Johnson K.E. An HPLC method for the determination of diltiazem and three of its metabolites in serum / K.E. Johnson, J.A. Pieper // J. Liquid Chromatogr. 1990. - V. 13, №5. - C. 951 - 960.

90. Ma W. Guangpuxue yu guangpu fenxi / W. Ma // Spectrosc. and Spectral Anal. 1999. - V. 19, №1. - C.l 18 - 119.

91. Morris R.G. Modified liquid chromatographic assay for diltiazem and metabolites in human plasma / R.G. Morris, N.C. Saccoia, Т.Е. Jones // J. Liquid Chromatogr. 1996. - V. 19, №15. - C.2385 - 2394.

92. Opie L.H. Fundamental role of ACE inhibitors / L.H. Opie // J. Vase Med Biol 1991.

93. Passamonti P. Investigation of the kinetic behavior of kaptopril followed by A.C. polarography / P. Passamonti, S. Ferraro // J. Chem. Soc. Farad. Trans. -1991. V. 87, №21. - C.3505 - 3510.

94. Paul M. The tissue rennin angiotensin system in the cardiovascular disease / M. Paul, J. Baltman, D. Ganten // Trends Card Med. - 1992; 2:94 -99.

95. Peterkova M., Maton Sova' O., Rejholec V. Fluorimetricke' stanoveni captoprilu // Cs. Parm. - 1990. - V. 39, №2. - C.80 - 81.

96. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of conventional and CD- formulated diltiazem in cats / L.M. Johnson, C.E. Atcins, B.W. Keene, S.A. Bai // J. Vet. Intern. Med. 1996.-V. 10, №5.-C.316-320.

97. Pratt R.E. Role of angiotensin in the control of vascular smooth muscle cell growth / R.E. Pratt, H. Itoh // J. Vase Med Biol. 1991; 3:25 - 29.

98. Prevention with vasoactive drugs / W.B. Applegate, J.D. Cohen, P. Wolfson et al. // Z.Kardiol.-1992.-V. 81,№3.-C. 1083-1085.

99. Prolongation of the PQ interval as a measure of therapeutic inequivalence between two formulations of diltiazem / O.E. Delia Pashoa, V. Luckow, D. Trenk et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995. - V.48, №1. - C. 45 - 49.

100. Rovei V. Pharmacokinetics and metabolism of diltiazem in man / V. Rovei, R. Gomeni // Acta Cardiologica. 1980. - №1. - C. 35 - 45.

101. Russell K.P. Side effects of calcium channel blockers / K.P. Russell // Hypertension. 1988. - V. 11, №2. - C. 42 - 44.

102. SancarS. Voltammetric behavior of nifidipine / S. Sancar, S.J. Redday // Indian J. Chem. A. 1990. - Vol. 29 - №9. - C.861-863.

103. Sasty C. Determination of chlorhydratum diltiazem by spectrophotometric methods / C. Sasty, K. Sreedhar, M. Reedy, D. Saukar // Indian J. Pharm. Sci. 1995. - V. 57, №4. - C. 170 - 172.

104. Smith D.H. Comparison of the effects of different long-acting delivery system on the pharmacokinetics and pharmacodyna-mics of diltiazem / D.H. Smith, J.M. Neutel, M.A. Weber // Am. J. Hypertens. 1999. - V. 12, №10. -C. 1030-1037.

105. The relative bioavailability of two marketed controlled release diltiazem dosage forms at steady state in healthy volunteers / C.L. Lippert, T. Arumugham, V.O. Bhargava et al. // Biopharm. Drug Dispos. 1996. - V. 17, №1. -C. 43-54.

106. Xu Zhijing. Определение дигитоксина методом дифференциальной адсорбционной катодной вольтамперомтерии 1,5-порядка и электродного процесса / Xu Zhijing, Shi Qingzhou, Lu Rongshan // J. Hangzhou Univ. Natur. Sci. Ed. 1990. - V. 17, №4. - C. 437 -442.

107. Yeung P.K. Pharmacokinetics and hemodinamic effect of deacetyl diltiazem in rabbits after a single intravenous administration / P.K. Yeung, J.D. Feng, S.J. Buckley // Biopharm. Drug Dispos. 1998. - V. 19, №2. - C. 109 -113.