Энтоз в субстрат-зависимых культурах нормальных и опухолевых клеток человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Гаранина Анастасия Сергеевна

• Гаранина Анастасия Сергеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Гаранина Анастасия Сергеевна

2.1. Актуальность темы исследования

2.2. Степень разработанности темы

2.3. Цель и задачи работы

2.4. Научная новизна работы

2.5. Апробация результатов

3. Обзор литературы

3.1. Клеточный каннибализм (КК)

3.1.1. Отличия клеточного каннибализма от фагоцитоза

3.2. Энтоз

3.2.1. Механизм внедрения клетки в клетку при энтозе

3.2.2. Судьба внедрившейся клетки

3.3. Эмпериполез

3.3.1. Механизм внедрения клетки в клетку при эмпериполезе

3.4. Биологическая роль клеточного каннибализма

4. Материалы и методы

4.1. Материалы

4.1.1. Оборудование

4.1.2. Расходные материалы

4.1.3. Биологический материал

4.1.4. Реагенты

4.2. Методы исследования

4.2.1. Культивирование клеток

4.2.2. Морфологический анализ клеток

4.2.3. Химические воздействия на клетки

Гольджи

4.2.4. Прижизненные наблюдения за клетками

39

4.2.5. Мечение клеток бромдезоксиуридином

4.2.6. Окрашивание фиксированных клеток

4.2.6.1. Цитохимическое окрашивание

4.2.6.2. Иммуноцитохимическое окрашивание

4.2.7. Совместное культивирование клеток разных линий

4.2.8. Сканирующая электронная микроскопия (СЭМ)

4.2.9. Трансмиссионная электронная микроскопия (ТЭМ)

4.2.10. Корреляционная микроскопия

4.2.11. Обработка и анализ результатов

5. Результаты

5.1. Картины "клетка-в-клетке" в исследуемых культурах

5.2. Доказательство локализации внедрившейся клетки внутри энтозной клетки

5.3. Частота встречаемости картин "клетка-в-клетке" при длительном культивировании в исследуемых культурах

5.4. Процесс внедрения одной клетки внутрь другой

5.5. Стадии энтоза в структурах "клетка-в-клетке"

5.5.1. Форма и размер внутренней клетки

5.5.2. Наличие пространства между плазматической мембраной внутренней клетки и мембраной энтозной вакуоли

5.5.3. Состояние ядра и цитоплазмы внутренней клетки

5.6. Межклеточное взаимодействие

5.7. Актиновый цитоскелет клеток и его участие в процессе энтоза

5.8. Система микротрубочек и её вклад в процесс энтоза

5.9. Центросома

5.10. Мембранные органеллы клеток

5.10.1. Аппарат Гольджи

5.10.2. Кислый везикулярный компартмент

5.10.3. Аутофагосомы

5.10.4. Митохондрии

5.11. Роль аппарата Гольджи при энтозе

5.12. Влияние ДМСО на морфологию клеток, а также на уровень митозов, апоптозов и энтозов в культуре клеток А431

5.13. Судьба внедрившейся клетки при энтозе

5.14. Цитохром с

5.15. Каспаза-3

5.16. Активные формы кислорода

5.17. Выявление гетеротипического энтоза при совместном культивировании разных клеточных линий

5.17.1. Влияние бромдезоксиуридина на клетки

5.17.2. Оценка пролиферативного пула при продолжительном мечении клеток бромдезоксиуридином

5.17.3. Совместное культивирование меченой и немеченой популяций клеток линии А431

5.17.4. Совместное культивирование клеток линий HaCaT и А431

5.17.5. Совместное культивирование клеток линий НаСаТ и MCF7

5.17.6. Совместное культивирование опухолевых клеток линий MCF7 и А431

5.18. Доказательство локализации внедрившейся клетки внутри энтозной клетки при гетеротипическом энтозе

5.19. Исследование способа деградации внедрившейся клетки при гетеротипическом энтозе

6. Обсуждение результатов

7. Заключение

8. Выводы

9. Список сокращений

10. Список литературы

2. Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Энтоз в субстрат-зависимых культурах нормальных и опухолевых клеток человека»

2.1. Актуальность темы исследования

Программированная гибель клеток (ПКГ) является неотъемлемой частью жизни многоклеточных организмов (Hedgecock, Salston, 1983; Oppenheim, 1991). Данная программа направлена на удаление избыточно образовавшихся клеток, а также клеток с серьёзными генетическими или структурными нарушениями (Jacobson et al., 1997; Fuchs and Steller, 2011). В настоящее время описано около 15 видов ПКГ (Galluzzi et al., 2015). В 2009 г. Комитет по номенклатуре клеточной гибели впервые включил энтоз в список разновидностей ПКГ (Kroemer et al., 2009). Энтоз является одним из вариантов клеточного каннибализма (КК) (Yuan and Kroemer, 2010), при котором одна клетка внедряется внутрь другой клетки (Overholtzer et al., 2007). Несмотря на то, что это явление активно исследуется, процессы, лежащие в его основе, до сих пор детально не изучены. Кроме того, все имеющиеся данные по КК получены, как правило, на опухолевых клетках, переведённых в суспензионное состояние. Существуют различные мнения о биологической роли КК. Во-первых, он может способствовать выживанию злокачественной опухоли при неблагоприятных условиях окружающей среды (например, при нехватке питательных веществ) (Lugini et al., 2006; Overholtzer et al., 2007). Во-вторых, данное явление позволяет опухолевым клеткам избегать иммунного ответа организма (Xia et al., 2008; Qian and Shi, 2009), а также увеличивать плоидность клеток (Krajcovic et al., 2011; Kraijkovich and Overholtzer, 2012). Всё это способствует росту и малигнизации опухоли. В связи с последним предполагается, что энтоз можно использовать для диагностики опухолевой прогрессии (Kojima et al., 1998).

Таким образом, исследование энтоза как одного из вариантов КК представляет собой перспективное направление фундаментальной и прикладной биологии. В первом случае изучение данного типа КК позволит получить более полную и глубокую информацию о процессах, осуществляющих этот вариант ПКГ, что, в свою очередь, расширит представление о путях клеточной смерти. С точки зрения прикладной науки выявление процессов, включённых в реализацию энтоза, предоставит возможность управлять этим явлением, что может быть использовано для терапии злокачественных новообразований, а также откроет новый способ диагностики опухолей.

2.2. Степень разработанности темы

Энтоз был описан как программа неапоптотической гибели клеток после их открепления от субстрата (Overholtzer et al., 2007; Doukoumetzidis and Hengartner, 2008; Mazzone et al., 2010; Guadamillas et al., 2011; Krajcovic et al., 2011; Ishikawa et al., 2015). Однако существуют данные, свидетельствующие о том, что структура "клетка-в-клетке" может образовываться и без открепления клеток от матрикса (Lai et al., 2010; Wan et al., 2012; Abreu and Sealy, 2012). В настоящее время выделяют два вида энтоза -гомотипический (в ходе которого происходит взаимодействие клеток одного типа) и гетеротипический (в случае взаимодействия клеток разных типов) (Cano et al., 2012; Kroemer and Perfettini, 2014; Sun et al., 2014).

Показано, что важную роль в процессе энтоза (как гомотипического, так и гетеротипического) играют такие молекулы межклеточной адгезии, как Е-кадгерины. Они обеспечивают взаимодействие плазматической мембраны внедряющейся клетки и её акто-миозинового цитоскелета. В результате работы последнего создаётся контрактильная сила, способствующая внедрению данной клетки внутрь другой клетки (Overholtzer et al., 2007; Doukoumetzidis and Hengartner, 2008). Кроме того, существенный вклад в процесс энтоза вносит система микротрубочек. Её динамичность придаёт клеткам упругость и, таким образом, является необходимым условием внедрения клетки в клетку (Xia et al., 2014). Судьба же внедрившейся (внутренней) клетки при энтозе может быть различной: она может выйти из энтозной (наружной) клетки, поделиться внутри неё или подвергнуться лизосомо-опосредованной деградации (Overholtzer et al., 2007; Overholtzer and Brugge, 2008). Перечисленные выше данные (в том числе и возможность гетеротипического взаимодействия клеток) в основном получены на клетках, искусственно переведённых в суспензионное состояние. На клетках же, прикреплённых к субстрату, процесс исследуемого типа КК почти не исследовался. Показано лишь, что во внедрении одной клетки в другую в данном случае ключевую роль так же играет акто-миозиновый комплекс, а деградация внедрившейся клетки преимущественно осуществляется по механизму, отличному от апоптоза (Wan et al., 2012). Однако в небольшом проценте энтозов может запускаться апоптотическая гибель внутренних клеток. Таким образом, на данный момент остаются открытыми следующие вопросы: отличаются ли клеточные механизмы энтоза в суспензии от таковых на субстрате; какое участие в процессе энтоза принимает наружная клетка; какие события происходят в обеих клетках-участницах, связанные с образованием каннибалической (энтозной) вакуоли и деградацией внедрившейся клетки. В имеющейся литературе отсутствуют данные, касающиеся

заключительных стадий энтоза, а именно: полностью ли деградирует внутренняя клетка или остаётся неперевариваемый материал (как в некоторых случаях фагоцитоза); что происходит с этим материалом; какова судьба энтозной вакуоли после завершения процесса деградации внедрившейся клетки. Кроме того, в последние годы начал активно исследоваться гетеротипический вариант энтоза. Однако пока это явление описано лишь на небольшом количестве клеточных линий. Также отсутствует сравнение уровня энтозов при сокультивировании различных культур опухолевых и нормальных клеток.

2.3. Цель и задачи работы

Цель нашей работы состояла в исследовании энтоза в субстрат-зависимых культурах нормальных и опухолевых клеток человека. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. изучить состояние адгезивных контактов между внутренней и наружной клетками в ходе гомотипического энтоза, а также исследовать локализацию и функциональное состояние ряда мембранных органелл клеток и компонентов цитоскелета;

2. установить роль элементов цитоскелета и мембранных органелл внутренней и наружной клеток в осуществлении гомотипического энтоза;

3. определить способ деградации внедрившейся клетки при гомотипическом энтозе;

4. выявить возможность гетеротипического энтоза при сокультивировании нормальных и опухолевых клеток субстрат-зависимых культур;

5. установить, какие варианты энтозов - гомо- или гетеротипический - преобладают в этих условиях;

6. определить способ деградации внедрившейся клетки в ходе гетеротипического энтоза.

2.4. Научная новизна работы

В работе впервые выявлен энтоз в культурах нормальных и опухолевых клеток человека эпителиального происхождения в прикреплённых к субстрату условиях. Показано, что помимо адгезивных контактов между клетками-участницами данного типа клеточного каннибализма присутствуют специализированные контакты - десмосомы. Установлено, что в процессе внедрения клетки в клетку важную роль играет актиновый цитоскелет как внедрившейся клетки, так и энтозной. Получены новые данные о роли

микротрубочек и аппарата Гольджи в процессе энтоза. Описаны морфологические изменения наружной и внутренней клеток, а также поведение и функциональное состояние органелл (мембранных и немембранных) обеих клеток в ходе изучаемого явления. На основе этих результатов выделены 5 стадий энтоза, что позволит систематизировать описание исследуемого варианта клеточной гибели. Исходя из полученных результатов и данных литературы, была составлена схема последовательности событий после внедрения одной клетки в другую, связанных с особенностями строения энтозной вакуоли. Впервые была прослежена судьба внедрившейся клетки и энтозной вакуоли при данном варианте клеточной гибели. Кроме того, выявлена возможность гетеротипических взаимодействий между опухолевыми клетками разного типа, а также между нормальными и опухолевыми клетками эпителиального происхождения. Проведено сравнение частоты встречаемости различных вариантов энтоза при сокультивировании этих клеток. И наконец, впервые разработан метод синхронизации вступления клеток в процесс энтоза в субстрат-зависимых культурах.

2.5. Апробация результатов

Результаты данной диссертационной работы были представлены на 2-х внутрироссийских и 4-х международных конференциях. Были опубликованы 2 статьи в российских журналах (переводных).

3. Обзор литературы

3.1. Клеточный каннибализм (КК)

На данный момент изучено и описано порядка 15 видов программированной клеточной гибели (Galluzzi et al., 2012; Galluzzi et al., 2015). К ним относятся апоптоз, аутофагическая КГ, некроптоз, пироптоз, партанатос, нетоз и др. Особый интерес в настоящее время вызывает явление клеточного каннибализма (КК). Это связано с тем, что данный процесс, предположительно, может использоваться в клинике для диагностики заболеваний и прогноза опухолевой прогресии (Ковригина, 2009; Ylagan and Zhai, 2005; Cakir et al., 2008; Iyer et al., 2009; Usmani et al., 2010; Shi et al., 2011; Ohira and Takahashi, 2012; Lai et al., 2013). Так, некоторые исследования демонстрируют, что клетки, полученные из метастазирующих опухолей (например, меланомы), в б0льшей степени подвержены КК в отличие от клеток первичных опухолей. На данный момент принято считать, что КК может быть маркёром, показывающим метастатический потенциал опухоли (Lugini et al., 2006; Fernandez-Flores, 2012).

КК - это явление, при котором одна клетка внедряется в другую клетку, в результате чего образуются структуры "клетка-в-клетке" (Рисунок 1).

■ 1973_ Ь 1973__

Ш • • -ч

с. i*

Рисунок 1. Микрофотографии КК (Overholtzer and Brugge, 2008).

Первоначально для описания таких структур учёные использовали термины "птичий глаз" или "кольцо с печаткой" fHumble et al., 1956), которые отражали тот факт, что внедрившаяся клетка находилась внутри крупной неокрашивающейся вакуоли наружной клетки. В настоящее время появилось устойчивое выражение "клетка-в-клетке". Для описания же самого процесса формирования данных структур помимо устоявшегося общего термина КК стали использовать термины энтоз и эмпериполез, как частные

с 2005

"Г* ■<

случаи КК, отражающие некоторые особенности этого процесса. Так, термин энтоз, введённый в 2007 году Оверхольцером с коллегами, изначально употребляли для описания процесса внедрения клетки в клетку в условиях открепления первой от матрикса (Overholtzer et al., 2007). В дальнейшем же энтозом стали называть и КК без открепления от матрикса (Wan et al., 2012). При этом клетки-участницы энтоза могут иметь одинаковое происхождение (гомотипический энтоз) или разное происхождение (гетеротипический энтоз), но в обоих случаях негемопоэтическое. Термин же эмпериполез, введённый в 1956 году Хамблом с коллегами (Humble et al., 1956), напротив, используют для описания внедрения клетки, имеющей гемопоэтическое происхождение, в клетку другого типа. Следовательно, эмпериполез всегда является гетеротипическим.

Впервые картины КК были обнаружены в различных видах опухолевых образований, таких как метастатическая опухоль лёгкого (Humble et al., 1956), лейкемия (Skinnider et al., 1997), метастазирующая карцинома лимфатических узлов (Bacchi et al., 1991), метастазирующая меланома (Lugini et al., 2006; Fais, 2007), карцинома поджелудочной железы (Khayyata et al., 2005) и многих других. До недавних пор считалось, что каннибализм встречается только среди опухолевых клеток. Однако в последних работах начали появляться сведения о том, что участниками данного явления могут быть и нормальные клетки, такие как нейтрофилы (Woulfe et al., 2008), эритроциты (Avci et al., 2002), гепатоциты (Benseler, 2011), мегакариоциты (Tanaka et al., 1997), эпителиальные клетки (Ling et al., 1965), астроциты (Shintaku and Yutani, 2004) и др. (Overholtzer and Brugge, 2008).

Стоит также отметить, что некоторые исследователи относят к КК фагоцитоз чужеродных клеток, для описания морфологии которого так же подходит термин "клетка-в-клетке". Однако механизмы этих явлений существенно отличаются.

3.1.1. Отличия клеточного каннибализма от фагоцитоза

Клеточный каннибализм отличается от фагоцитоза по следующим признакам: 1. в процессе фагоцитоза, как правило, поглощаются апоптотические, погибающие и патогенные (например, микроорганизмы) клетки. Разница между живыми и апоптотическими клетками состоит в том, что они обладают различными паттернами экспрессии поверхностных маркёров. Так, живые клетки экспрессируют на своей поверхности сигнал, не позволяющий макрофагам фагоцитировать данные клетки (например, CD47, PAI-1 (Brown and Neher, 2012)), в то время, как апоптотические клетки преимущественно экспрессируют сигнал, стимулирующий макрофагов к их

поглощению (Gardai et al., 2006; Erwig and Henson, 2008). Самой известной сигнальной молекулой такого типа является фосфатидилсерин. В норме он находится на внутреннем монослое плазматической мембраны клетки. При апоптозе фосфатидилсерин оказывается на внешнем монослое, что и отличает апоптотическую клетку от нормально функционирующей (Martin et al., 1995). Фосфатидилсерин может связываться с рецепторами на поверхности макрофага напрямую или посредством дополнительных молекул. В первом случае фосфатидилсерин связывается с рецептором BAI1 (Miyanishi et al., 2007; Park et al., 2007), Stabilin-2 (Park et al., 2008) или TIM4 на мембране фагоцитирующей клетки, в результате чего запускается сигнальный каскад реакций, в процессе которого активируются RhoG (через GEF комплекс) и ELMO. Последние в свою очередь активируют белок Rac и CDC42, которые участвуют в перестройке актинового цитоскелета фагоцита (Рисунок 2) (Overholtzer and Brugge, 2008) и образовании псевдоподий (Рисунок 3), обхватывающих поглощаемую клетку (Fais, 2007). При непрямом связывании фосфатидилсерина с рецепторами на поверхности макрофага задействованы такие молекулы, как MFG-E8 (Hanayama et al., 2002; Borisenko et al., 2004) и Gas6 (Ishimoto et al., 2000). Помимо фосфатидилсерина на поверхности апоптотической клетки могут экспрессироваться oxLDL-подобные сайты (Erwig and Henson, 2008), которые узнаются рецепторами макрофагов CD68, LOX-1 (Oka et al., 1998) и SR-A (Platt et al., 1996); TSP-1 (рецептор CD36) и изменённая ICAM3 (рецептор CD14 (Devitt et al., 2004)). В отличие от фагоцитоза при КК внедряющиеся клетки живые, на нах не выявляются маркёры фагоцитоза. Инициатором внедрения является сама внедряющаяся клетка. При этом в ней происходит активация акто-миозинового комплекса. В результате внедряющаяся клетка продавливает плазматическую мембрану наружной клетки и оказывается внутри крупной вакуоли.

2. При КК наружные клетки не являются специализированными фагоцитами, такими как макрофаги или дендритные клетки (Morales-Nebreda et al., 2015; Weisheit et al., 2015).

3. Поглощённые в ходе фагоцитоза клетки быстро деградируют (часто процесс разрушения поглощённой клетки лизосомальными ферментами не занимает более часа). При КК внедрившиеся клетки могут оставаться жизнеспособными внутри каннибалической вакуоли до 48 часов. Кроме того, судьба этих клеток при КК различна: они могут подвергнуться лизосомо-опосредованной деградации (которая занимает более 20 часов) внутри наружной клетки, поделиться по механизму митоза или выйти из каннибалической вакуоли (Andrew and Collings, 1946; Overholtzer et al., 2007; Overholtzer and Brugge, 2008).

Фагоцитоз апоптотической клетки

Поглощение

Деградация

ФС Рецептор к ФС-Актин

Ядро

Фаголизосома

Рисунок 2. Механизм фагоцитоза апоптотического тельца (Overholtzer and Brugge, 2008). ФС - фосфатидилсерин.

а макрофаг

б наружная клетка

Рисунок 3. Различия между фагоцитозом и клеточным каннибализмом. При

фагоцитозе (а) образуются псевдоподии, окружающие апоптотическую клетку. При клеточном каннибализме (б) внедряющаяся клетка продавливает плазматическую мембрану наружной клетки и активно внедряется в неё (Fais, 2007). Я - ядро.

3.2. Энтоз

Как уже говорилось ранее, частным случаем КК является энтоз (от греческого entos - внутри, в) (Overholtzer et al., 2007; Yuan and Kroemer, 2010). Он был обнаружен в культуре эпителиальных клеток молочной железы человека (MCF10A). Впоследствии подобные структуры "клетка-в-клетке" выявили в карциномах лёгких, стромы, в культуре клеток HMEC, MCF7, SUM52, SUM225 и HEK292 и др.

Изначально энтоз был определен как неапоптотическая программа гибели клеток, инициацией которой является открепление клеток от субстрата (Overholtzer et al., 2007; Doukoumetzidis and Hengartner, 2008; Mazzone et al., 2010; Guadamillas et al., 2011; Krajcovic et al., 2011). Позже было показано, что энтоз может происходить и без открепления клеток от матрикса (Wan et al., 2012).

Выделяют два типа энтоза - гомо- и гетеротипический. При гомотипическом энтозе клетки-участницы могут быть опухолевыми или нормальными, но принадлежать к одному типу клеток. В ходе гетеротипического энтоза структуры "клетка-в-клетке" образуются за счёт взаимодействия опухолевых клеток разных типов, либо опухолевых клеток с нормальными клетками. При этом внедрившимися в последнем случае, как правило, оказываются нормальные клетки, а наружными - опухолевые. Механизм же внедрения клетки в клетку при гомотипическом энтозе, вероятно, аналогичен таковому при гетеротипическом (Kroemer and Perfettini, 2014; Sun et al., 2014).

3.2.1. Механизм внедрения клетки в клетку при энтозе

Важную роль в процессе внедрения одной клетки внутрь другой играют адгезивные контакты, образующиеся между внедряющейся и наружной клетками. Одними из основных белков, входящих в состав адгезивного контакта являются молекулы Е- и Р-кадгеринов. Сан с соавторами показали, что в культурах клеток со сниженной экспрессией данных белков процесс энтоза был значительно менее выражен (Sun et al., 2014).

Стоит отметить, что эпителиальные Р-кадгерины, так же как и мезенхимальные кадгерины - N-кадгерин и кадгерин-11 - играют существенную роль в этиологии опухолевых образований (Gama and Schmitt, 2012; Sun et al., 2014). Так, молекула Р-кадгерина была обнаружена изменённой в различных злокачественных опухолях человека.

Однако её точная роль в процессе канцерогенеза до сих пор не известна (Paredes et al., 2007).

Роль адгезивных контактов в процессе энтоза была доказана в ходе эксперимента по обрабатке клеток хелатами ионов кальция и магния (ЭДТА и ЭГТА), наличие которых необходимо для взаимодействия кадгеринов двух клеток и, следовательно, формирования данного контакта (Meng and Takeichi, 2009). Результатом эксперимента было 100% ингибирование энтоза (Overholtzer et al., 2007).

Кроме того, значительную роль при энтозе играют белки, обеспечивающие связь Е-и Р-кадгеринов с актиновыми филаментами. К ним относятся p120ctn, a-, ß-катенины, Racl, Cdc42 и IQGAP (Рисунок 4; 5) (Noritake et al., 2005; Gama and Schmitt, 2012).

Межклеточное Плазматическая Цитоплазма

пространство мембрана

Рисунок 4. Схема строения классического кадгерин-катенинового комплекса.

Молекула кадгерина (серая) состоит из внеклеточного, трансмембранного и цитоплазматического доменов. Внутриклеточный домен кадгерина связан с актиновыми микрофиламентами посредством белков р120, а- и ß-катенина (Gama and Schmitt, 2012).

Белок p120ctn стабилизирует Е-кадгерин-опосредованную адгезию между клетками. Он способствует перемещению Е-кадгерина на внешнюю поверхность клетки благодаря своей способности связываться с кинезином и транспортировать, таким образом, Е-кадгерин по микротрубочкам. Другой основной функцией белка p120ctn в эпителиальных клетках является контроль наличия Е-кадгерина путём регулирования рециркуляции эндоцитированных молекул (Reynolds and Roczniak-Ferguson, 2004).

а-катенин выполняет роль посредника между кадгеринами и актиновыми микрофиламентами и является немаловажным составляющим динамики цитоскелета клетки. Известно, что мономеры а-катенина связываются лучше с Е-кадгерин - ß-катениновым комплексом, а димеры - с актиновыми филаментами (Drees et al., 2005). Таким образом, молекулярная структура а-катенина в той или иной мере влияет на

подвижность клетки. Было показано, что экспрессия а-катенина так же, как и Е- и Р-кадгеринов, в клетках необходима для формирования структур "клетка-в-клетке" (Wang et al., 2015).

Р-катенин является неотъемлемой частью белкового комплекса клеточной адгезии. Он может регулировать степень адгезии между клетками. Оверхольцером с коллегами было выявлено, что при энтозе увеличивается интенсивность иммуноцитохимического окрашивания Р-катенина между клетками-участницами (Overholtzer et al., 2007).

Сильная адгезия Слабая адгезия

Е-кадгерин ß ß-катенин ос а-катенин О актин

Рисунок 5. Роль IQGAP1, Rae, pl20ctn, а- и ß-катенина в Е-кадгерин-опосредованной клеточной адгезии. Когда количество активированного белка Racl (Racl-ГТФ) увеличивается, он взаимодействует с IQGAP1, сшивая тем самым актиновые филаменты. В результате IQGAP1 не связывается с ß-катенином и не препятствует взаимодействию а-катенина с кадгерин-катениновым комплексом, что приводит к образованию сильной адгезии. Напротив, когда увеличивается количество инактивированного белка Racl (Racl-ГДФ), IQGAP освобождается от Racl и, связываясь с ß-катенином, не позволяет а-катенину провзаимодействовать с кадгерин-катениновым комплексом. Таким образом, формируется слабая адгезия (Noritake et al., 2005).

Racl - это небольшой сигнальный G-белок из семейства Rho ГТФаз. Он участвует в формировании ламеллоподий (Yamada and Nelson, 2007; De Smet et al., 2009): активация Racl (за счёт связи с ГТФ) приводит к образованию сетчатой структуры из актиновых

филаментов посредством белка IQGAP (Рисунок 5) (Noritake et al., 2005; Bensenor et al., 2007). Работа данного белка необходима при энтозе: активация Racl способствует увеличению механической деформируемости наружной клетки, в результате чего она способна обхватывать внедряющуюся клетку (Sun et al., 2014).

Белок Cdc42 ответственен за реорганизацию актинового цитоскелета на протяжении всего клеточного цикла. Также он участвует в сигналинге и образовании филоподий (De Smet et al., 2009). Регуляция работы Cdc42 осуществляется Rho-ГТФазо-подобными белками.

IQGAP - строительный белок, связывающийся с сигнальными и структурными молекулами, участвует в регуляции клеточной миграции, клеточной адгезии и организации цитоскелета (Bensenor et al., 2007; Brandt, Grosse, 2007; Bielak-Zmijewska et al., 2008). IQGAP колокализуется в непосредственной близости с актином в ламеллоподиях и повышает полимеризацию актина. Детальное изучение этого белка выявило, что активация цитоскелета идёт через активирование белков Racl и Cdc42. Кроме того, транслокация IQGAP из цитоплазмы в область плазматической мембраны клетки и его ассоциация с Е-кадгерином и ß-катенином способствует диссоциации кадгеринового комплекса с актиновым цитоскелетом, что приводит к ослаблению межклеточной адгезии. Стоит также отметить, что нарушения в работе Е-кадгерина и Е-кадгерин-катенинового комплекса может являться причиной образования опухолей у человека (Frixen et al., 1991).

Важным участником формирования структуры "клетка-в-клетке" является также актиновый цитоскелет. Во-первых, как уже говорилось, он обеспечивает механическую деформируемость наружной клетки. Во-вторых, при взаимодействии актинового цитоскелета с миозином II типа образуется акто-миозиновый комплекс, в результате работы которого создаётся контрактильная сила, осуществляющая внедрение клетки в клетку. Причём показано, что при энтозе в суспензии работа акто-миозинового комплекса необходима именно во внедряющейся клетке (Overholtzer et al., 2007).

Известно, что в прикреплённых клетках актиновые филаменты могут быть связаны как с адгезивными белками Е-кадгеринами (обеспечивающими межклеточное взаимодействие), так и с интегринами (контакт между клеткой и субстратом) (Calderwood et al., 2000; Weber et al., 2011). Как следствие обеспечивается уравновешивание контрактильных сил, создаваемых акто-миозиновым комплексом. При откреплении клетки от матрикса данное равновесие нарушается. Существует гипотеза, что в результате такого нарушения в клетке, перешедшей в суспензионное состояние, активируется Rho-

ROCK-сигнальный путь (Rho-ГТФаза активирует киназу ROCK, которая, в свою очередь, воздействует на акто-миозиновый комплекс (Amano et al., 1996; Kimura et al., 1996; Katoh et al., 2011; Ramachandran et al., 2011)). После этого клетка за счёт контрактильных сил, обеспечивающихся актином и миозином, внедряется в другую клетку, которая оказывает меньшее механическое сопротивление (Рисунок 6) (Overholtzer et al., 2007; Yang and Li, 2012; Wen et al., 2013).

Рисунок 6. Модель энтоза в откреплённых от субстрата клетках. При

образовании межклеточных контактов, опосредованных кадгеринами, в одной из клеток активируется ROCK, регулирующая акто-миозиновые взаимодействия. Это вызывает контрактильную силу, которая перемещает данную клетку в сторону формирующегося контакта. Возможно, интегриновый контакт работает как уравновешивающая сила, которая предотвращает энтоз в течение межклеточных взаимодействий прикреплённых клеток. Когда клетки, открепившиеся от матрикса, взаимодействуют между собой, дисбаланс в контрактильной силе между двумя клетками может привести к тому, что одна из них начнёт внедряться в другую, и таким образом, образуется структура "клетка-в-клетке" (Overholtzer et al., 2007; Doukoumetzidis and Hengartner, 2008).

Роль акто-миозинового комплекса во внедрении клетки в клетку была доказана в ходе экспериментов по ингибированию Rho-ROCK-пути с помощью Tat-C3 (Rho ГТФазного ингибитора), Y-27632 и H-1152 (двух отличающихся по структуре ингибиторов ROCK белков), а также в экспериментах по обработке клеток латрункулином Б (ингибитором полимеризации актина), либо блеббистатином (ингибитором миозина II). Каждое из этих воздействий приводило к значительному снижению количества внедряющихся клеток в культуре (Overholtzer et al., 2007).

Недавно было показано, что инициация энтоза связана с поляризованным распределением активности Rho и акто-миозинового комплекса во внедряющейся клетке. Последнее связано с работой белка p 190A RhoGAP в области адгезивного контакта между клетками-участницами данного варианта клеточной гибели (Рисунок 7) (Sun et al., 2014). p 190A RhoGAP оказывает негативное влияние на активность RhoA, в результате которого последняя переходит в неактивную ГДФ форму (Mori et al., 2009). Подавление экспрессии гена p 190A RhoGAP так же, как и ингибирование ROCK снижает вероятность вступления клеток в процесс энтоза. Так, изучая данный вариант клеточной гибели, Сан с коллегами использовали FRET биосенсор, который определяет количество Rho и иллюстрирует цветовой гаммой, где его концентрация больше, а где меньше. Оказалось, что большая концентрация Rho при энтозе наблюдается в кортикальных зонах клетки, в дистальной части от межклеточных контактов. Наибольшее количество фосфорилированных по серину 19 лёгких цепей миозина II (pMLC2) наблюдалось также в дистальной части клетки относительно межклеточных контактов. Эти наблюдения позволяют предположить, что внедряющаяся клетка приводится в движение за счёт поляризованности ROCK-регулируемого кортикального акто-миозинового комплекса. Также были проведены эксперименты по ингибированию разных RhoGAP (Cont.si, DLC si, p190A si, LARG si). Оказалось, что только при ингибировании белка p190A GAP происходит значительное снижение процента энтозов в культуре.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гаранина Анастасия Сергеевна, 2016 год

10. Список литературы

Гаранина, А.С., Хашба, Л.А., Онищенко, Г.Е. / Стадии клеточного каннибализма -энтоза - в культуре нормальных кератиноцитов человека. / Биохимия - 2015 - 80 (11) -стр. 1688-1697.

Ковригина, А.М. / Морфологическая характеристика реактивных изменений лимфоузлов. // Клиническая онкогематология - 2009 - 2 (4) - стр. 297-305.

Онищенко, Г.Е. Центриолярный и центросомный циклы при дифференцировке и патологии. 1993. Изд-во "Наука".

Abreu, M.M., Sealy, L. / Cells Expressing the C/EBPbeta Isoform, LIP, Engulf Their Neighbors. // Plos One - 2012 - 7 (7) - p. 1-11.

Abreu, M.M., Sealy, L. / The C/EBPbeta isoform, liver-inhibitory protein (LIP), induces autophagy in breast cancer cell lines. // Exp Cell Res. - 2010 - 316 - p. 3227-3238.

Allison, A.C. / The role of microfilaments and microtubules in cell movement, endocytosis and exocytosis. // Ciba Found Symp. - 1973 - 14 - p. 109-148.

Amano, M., Ito, M., Kimura, K., Fukata, Y., Chihara, K., Nakano, T., Matsuura, Y., Kaibuchii, K. / Phosphorylation and Activation of Myosin by Rho-associated Kinase (Rho-kinase). // The journal of biological chemistry - 1996 - 271 (34) - p. 20246-20249.

Andrew, W., Collings, C.K. / Lymphocytes within the cell of intestinal epithelium in man. // Anat. Rec. - 1946 - 96 - p. 445-457.

Avci, Z., Turul, T., Catal, F., Olgar, S., Baykan, A., Tekfam, O., Gurgey, A. / Thrombocytopenia and emperipolesis in a patient with hepatitis A infection. // Pediatr. Hematol. Oncol. - 2002 - 19 - p. 67-70.

Bacchi, C.E., Dorfman, R.F., Hoppe, R.T., Chan, J.K., Warnke, R.A. / Metastatic carcinoma in lymph nodes simulating "syncytial variant" of nodular sclerosing Hodgkin's disease. // Am. J. Clin. Pathol. - 1991 - 96 - p. 589-593.

Balzer, E.M., Konstantopoulos, K. / Intercellular adhesion: mechanisms for growth and metastasis of epithelial cancers. // WIREs Syst Biol Med. - 2012 - 4 - p. 171-181.

Bandyopadhyay, D., Cyphersmith, A., Zapata, J.A., Kim, Y.J., Payne, C.K. / Lysosome Transport as a Function of Lysosome Diameter. // PLoS ONE - 2014 - 9 (1).

Bartolini, F., Gundersen, G.G. / Generation of noncentrosomal microtubule arrays. // Journal of Cell Science - 2006 - 119 - p. 4155-4163.

Benseler, V., Warren, A., Vo, M., Holz, L.E., Tay, S.S., Le Couteur, D.G., Breen, E., Allison, A.C., Van Rooijen, N., Mcguffog, C., Schlitt, H.J., Bowen, D.G., Mccaughan, G.W., Bertolino, P. / Hepatocyte entry leads to degradation of autoreactive CD8 T cells. // Proceedings of the National Academy of Sciences USA - 2011 - 108 (40) - p. 16735-16740.

Bensenor, L.B., Kan, H.M., Wang, N., Wallrabe, H., Davidson, L.A., Cai. Y., Schafer, D.A., Bloom, G.S. / IQGAP1 regulates cell motility by linking growth factor signaling to actin assembly. // Journal of Cell Science - 2007 - 120 - p. 658-669.

Biederbick, A., Kern, H.F., Elsässer, H.P. / Monodansylcadaverine (MDC) is a specific in vivo marker for autophagic vacuoles. // Eur J Cell Biol. - 1995 - 66 (1) - p. 3-14.

Bielak-Zmijewska, A., Kolano, A., Szczepanska, K., Maleszewski, M., Borsuk, E. / Cdc42 protein acts upstream of IQGAP1 and regulates cytokinesis in mouse oocytesand embryos. // Developmental Biology - 2008 - 322 - p. 21-32.

Borisenko, G.G., Iverson, S.L., Ahlberg, S., Kagan, V.E., Fadeel, B. / Milk fat globule epidermal growth factor 8 (MFG-E8) binds to oxidized phosphatidylserine: implications for macrophage clearance of apoptotic cells. // Cell Death and Differentiation - 2004 - 11 - p. 943945.

Bornens, M. / Centrosome composition and microtubule anchoring mechanisms. // Curr Opin Cell Biol. - 2002 - 4 (1) - p. 25-34.

Brandt, D.T., Grosse, R. / Get to grips: steering local actin dynamics with IQGAPs. // EMBO Rep. - 2007 - 8 (11) - p. 1019-1023.

Brouwer, M., Ley, L., Feltkamp, C.A., Elema, J., Jongsma, P.M. / Serum-dependent "Cannibalism" and Autodestruction in Cultures of Human Small Cell Carcinoma of the Lung. // Cancer Research - 1984 - 44 - p. 2947-2951.

Brown, G.C., Neher, J.J. / Eaten alive! Cell death by primary phagocytosis: 'phagoptosis'. // Trends in Biochemical Sciences - 2012 - 37 (8) - p. 325-332.

Cai, J., Yang, J., Jones, D.P. / Mitochondrial control of apoptosis: the role of cytochrome c. // Biochimica et Biophysica Acta - 1998 - 1366 (1-2) - p. 139-149.

Cakir, E., Demirag, F., Aydin, M., Unsal, E. / Cytopathologic Differential Diagnosis of Malignant Mesothelioma, Adenocarcinoma and Reactive Mesothelial Cells: A Logistic Regression Analysis. // Diagnostic Cytopathology - 2008 - 37 (1) - p. 4-10.

Calderwood, D.A., Shattil, S.J., Ginsberg, M.H. / Integrins and Actin Filaments: Reciprocal Regulation of Cell Adhesion and Signaling. // The Journal of biological chemistry -2000 - 275 (30) - p. 22607-22610.

Cano, C.E., Sandi, M.J., Hamidi, T., Calvo, E.L., Turrini, O., Bartholin, L., Loncle, C., Secq, V., Garcia, S., Lomberk, G., Kroemer, G., Urrutia, R., Iovanna, J.L. / Homotypic cell cannibalism, a cell-death process regulated by the nuclear protein 1, opposes to metastasis in pancreatic cancer. // EMBO Mol Med. - 2012 - 4 (9) - p. 964-979.

Chabin-Brion, K., Marceiller, J., Perez, F., Settegrana, C., Drechou, A., Durand, G., Poüs, C. / The Golgi Complex Is a Microtubule-organizing Organelle. // Mol Biol Cell - 2001 - 12 (7) - p. 2047-2060.

Charras, G., Paluch, E. / Blebs lead the way: how to migrate without lamellipodia. // Nature Reviews molecular cell biology - 2008 - 9 - p. 730-736.

Cole, N.B., Lippincott-Schwartz, J. / Organization of organelles and membrane traffic by microtubules. // Curr Opin Cell Biol. - 1995 - 7 (1) - p. 55-64.

Cole, N.B., Sciaky, N., Marotta, A., Song, J., Lippincott-Schwartz, J. / Golgi dispersal during microtubule disruption: regeneration of Golgi stacks at peripheral endoplasmic reticulum exit sites. // Mol Biol Cell - 1996 - 7 (4) - p. 631-650.

Collot, M., Louvard, D., Singer, S.J. / Lysosomes are associated with microtubules and not with intermediate filaments in cultured fibroblasts. // Proceedings of the National Academy of Sciences USA - 1984 - 81 - p. 788-792.

da Costa, S.R., Okamoto, C.T., Hamm-Alvarez, S.F. / Actin microfilaments et al.—the many components, effectors and regulators of epithelial cell endocytosis. // Adv Drug Deliv Rev. - 2003 - 55 (11) - p. 1359-1383.

D'Assoro, A.B., Barrett, S.L., Folk, C., Negron, V.C., Boeneman, K., Busby, R., Whitehead, C., Stivala, F., Lingle, W.L., Salisbury, J.L. // Amplified centrosomes in breast cancer: A potential indicator of tumor aggressiveness. // Breast Cancer Res. Treat. - 2002 - 75 -p. 25-34.

Dearth, L.R., Hutt, J., Sattler, A., Gigliotti, A., DeWille, J. / Expression and function of CCAAT/enhancer binding proteinbeta (C/EBPbeta) LAP and LIP isoforms in mouse mammary gland, tumors and cultured mammary epithelial cells. // JCB - 2001 - 82 (3) - p. 357-370.

DePina, A.S., Langford, G.M. / Vesicle transport: the role of actin filaments and myosin motors. // Microsc Res Tech. - 1999 - 47 (2) - p. 93-106.

De Smet, F., Segura, I., De Bock, K., Hohensinner, P.J., Carmeliet, P. / Mechanisms of Vessel Branching Filopodia on Endothelial Tip Cells Lead the Way. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2009 - 29 - p. 639-649.

Devitt, A., Parker, K.G., Ogden, C.A., Oldreive, C., Clay, M.F., Melville, L.A., Bellamy, C.O., Lacy-Hulbert, A., Gangloff, S.C., Goyert, S.M., Gregory, C.D. / Persistence of apoptotic cells without autoimmune disease or inflammation in CD14-/- mice. // JCB - 2004 - 167 - p. 1161-1170.

Domnitz, S.B., Wagenbach, M., Decarreau, J., Wordeman, L. / MCAK activity at microtubule tips regulates spindle microtubule length to promote robust kinetochore attachment. JCB - 2012 - 197 (2) - p. 231-237.

Doukoumetzidis, K., Hengartner, M.O. / Dying to hold you. // Nature - 2008 - 451 (31) -p. 530-531.

Drees, F., Pokutta, S., Yamada, S., Nelson, W.J., Weis, W.I. / Alpha-catenin is a molecular switch that binds E-cadherin-beta-catenin and regulates actin-filament assembly. // Cell - 2005 -123 (5) - p. 903-915.

Efimov, A., Kharitonov, A., Efimova, N., Loncarek, J., Miller, P.M., Andreyeva, N., Gleeson, P., Galjart, N., Maia, A.R., McLeod, I.X., Yates, J.R., Maiato, H., Khodjakov, A., Akhmanova, A., Kaverina, I. / Asymmetric CLASP-dependent nucleation of noncentrosomal microtubules at the trans-Golgi network. // Dev. Cell - 2007 - 12 - p. 917-930.

Erwig, L.P., Henson, P.M. / Clearance of apoptotic cells by phagocytes. // Cell Death and Differentiation - 2008 - 15 - p. 243-250.

Fais, S. / Cannibalism: A way to feed on metastatic tumors. // CancerLetters - 2007 - 258 (2) - p. 155-164.

Fernandez-Flores, A. / Cannibalism in a benign soft tissue tumor (giant-cell tumor of the tendon sheath, localized type): a study of 66 cases. // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2012 - 53 (1) - p. 15-22.

Flanagan, M.D., Lin, S. / Cytochalasins block actin filament elongation by binding to high affinity sites associated with F-actin. // J Biol Chem. - 1980 - 255 (3) - p. 835-838.

Florey, O., Gammoh, N., Kim, S.E., Jiang, X., Overholtzer, M. / V-ATPase and osmotic imbalances activate endolysosomal LC3 lipidation. // Autophagy - 2015 - 11 (1) - p. 88-99.

Florey, O., Kim, S.E., Sandoval, C.P., Haynes, C.M., Overholtzer, M. / Autophagy machinery mediates macroendocytic processing and entotic cell death by targeting single membranes. // Nature cell biology - 2011 - 13 (11) - p. 1335-1343.

Forman, H.J., Torres, M. / Reactive oxygen species and cell signaling: respiratory burst in macrophage signaling. // Am J Respir Crit Care Med. - 2002 - 166 (12 Pt 2) - p. 4-8.

Frixen, U.H., Behrens, J., Sachs, M., Eberle, G., Voss, B., Warda, A., Löchner, D., Birchmeier, W. / E-cadherin-mediated cell-cell adhesion prevents invasiveness of human carcinoma cells. // JCB - 1991 - 113 (1) - p. 173-85.

Fuchs, Y., Steller, H. / Programmed cell death in animal development and disease. // Cell -2011 - 147 (4) - p. 742-758.

Fujiwara, T., Oda, K., Yokota, S., Takatsuki, A., Ikehara, Y. / Brefeldin A causes disassembly of the Golgi complex and accumulation of secretory proteins in the endoplasmic reticulum. // J Biol Chem. - 1988 - 263 - p. 18545-18552.

Fukuda, M. / Lysosomal membrane glycoproteins. Structure, biosynthesis, and intracellular trafficking. // J Biol Chem. - 1991 - 266 (32) - p. 21327-21330.

Galluzzi, L., Bravo-San Pedro, J.M., Vitale, I., Aaronson, S.A., Abrams, J.M., Adam, D., Alnemri, E.S., Altucci, L., Andrews, D., Annicchiarico-Petruzzelli, M., Baehrecke, E.H., Bazan, N.G., Bertrand, M.J., Bianchi, K., Blagosklonny, M.V., Blomgren, K., Borner, C., Bredesen,

D.E., Brenner, C., Campanella, M., Candi, E., Cecconi, F., Chan, F.K., Chandel, N.S., Cheng,

E.H., Chipuk, J.E., Cidlowski, J.A., Ciechanover, A., Dawson, T.M., Dawson, V.L., De Laurenzi, V., De Maria, R., Debatin, K.M., Di Daniele, N., Dixit, V.M., Dynlacht, B.D., El-Deiry, W.S., Fimia, G.M., Flavell, R.A., Fulda, S., Garrido, C., Gougeon, M.L., Green, D.R., Gronemeyer, H., Hajnoczky, G., Hardwick, J.M., Hengartner, M.O., Ichijo, H., Joseph, B., Jost, P.J., Kaufmann, T., Kepp, O., Klionsky, D.J., Knight, R.A., Kumar, S., Lemasters, J.J., Levine, B., Linkermann, A., Lipton, S.A., Lockshin, R.A., Lopez-Otin, C., Lugli, E., Madeo, F., Malorni, W., Marine, J.C., Martin, S.J., Martinou, J.C., Medema, J.P., Meier, P., Melino, S., Mizushima, N., Moll, U., Munoz-Pinedo, C., Nunez, G., Oberst, A., Panaretakis, T., Penninger, J.M., Peter, M.E., Piacentini, M., Pinton, P., Prehn, J.H., Puthalakath, H., Rabinovich, G.A., Ravichandran, K.S., Rizzuto, R., Rodrigues, C.M., Rubinsztein, D.C., Rudel, T., Shi, Y., Simon, H.U., Stockwell, B.R., Szabadkai, G., Tait, S. W., Tang, H.L., Tavernarakis, N., Tsujimoto, Y., Vanden Berghe, T., Vandenabeele, P., Villunger, A., Wagner, E.F., Walczak, H., White, E., Wood, W.G., Yuan, J., Zakeri, Z., Zhivotovsky, B., Melino, G., and Kroemer, G. / Essential

versus accessory aspects of cell death: recommendations of the NCCD 2015. // Cell Death and Differentiation - 2015 - 22 - p. 58-73.

Galluzzi, L., Vitale, I., Abrams, J.M., Alnemri, E.S., Baehrecke, E.H., Blagosklonny, M.V., Dawson, T.M., Dawson, V.L., El-Deiry, W.S., Fulda, S., Gottlieb, E., Green, D.R., Hengartner, M.O., Kepp, O., Knight, R.A., Kumar, S., Lipton, S.A., Lu, X., Madeo, F., Malorni, W., Mehlen, P., Nunez, G., Peter, M.E., Piacentini, M., Rubinsztein, D.C., Shi, Y., Simon, H.-U., Vandenabeele, P., White, E., Yuan, J., Zhivotovsky, B., Melino, G., Kroemer G. / Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012. // Cell Death and Differentiation - 2012 - 19 (1) - p. 107-120.

Gama, A., Schmitt, F. / Cadherin cell adhesion system in canine mammary cancer. // Veterinary Medicine International - 2012 - p. 1-8.

Gardai, S.J., Bratton, D.L., Ogden, C.A., Henson, P.M. / Recognition ligands on apoptotic cells: a perspective. // J. Leukoc. Biol. - 2006 - 79 - p. 896-903.

Garrod, D., Chidgey, M. / Desmosome structure, composition and function. // Bioch biophys Acta - 2008 - 1778 - p. 572-587.

Goping, I.S., Barry, M., Liston, P., Sawchuk, T., Constantinescu, G., Michalak, K.M., Shostak, I., Roberts, D.L., Hunter, A.M., Korneluk, R., Bleackley, R.C. / Granzyme B-induced apoptosis requires both direct caspase activation and relief of caspase inhibition. // Immunity -2003 - 18 (3) - p. 355-365.

Green, S.A., Zimmer, K.P., Griffiths, G., Mellman, I. / Kinetics of intracellular transport and sorting of lysosomal membrane and plasma membrane proteins. // JCB - 1987 - 105 (3) - p. 1227-1240.

Guadamillas, M.C., Cerezo, A., Del Pozo, M.A. / Overcoming anoikis - pathways to anchorage-independent growth in cancer. // J Cell Sci. - 2011 - 124 (19) - p. 3189-3197.

Gustafson, L.M., Gleich, L.L., Fukasawa, K., Chadwell, J., Miller, M.A., Stambrook, P.J., Gluckman, J.L. / Centrosome hyperamplification in head and neck squamous cell carcinoma: a

potential phenotypic marker of tumor aggressiveness. // Laryngoscope - 2000 - 110 (11) - p. 1798-1801.

Hanayama, R., Tanaka, M., Shinohara, A., Iwamatsu, A., Nagata, S. / Identification of a factor that links apoptotic cells to phagocytes. // Nature - 2002 - 417 - p. 182-187.

Hedgecock, E.M., Salston, J.E., Thomson, J.N. / Mutations affecting programmed cell deaths in the nematode Caenorhabditis elegans. // Science - 1983 - 220 - p. 1277-1279.

Helander, T.S., Carpen, O., Turunen, O., Kovanen, P.E., Vaheri, A., Timonen, T. / ICAM-2 redistributed by ezrin as a target for killer cells. // Nature - 1996 - 382 - p. 265-269.

Hirokawa, N. / Organelle transport along microtubules — the role of KIFs. // Trends in Cell Biology - 1996 - 6 (4) - p. 135-141.

Holthuis, J.C., Levine, T.P. / Lipid traffic: floppy drives and a superhighway. // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2005 - 6 - p. 209-220.

Humble, J.G., Jayne, W.H.W., Pulvertaft, R.J.V. / Biological interaction between lymphocytes and other cells. // Br. J. Haemat. - 1956 - 2 - p. 283-294.

Hunter, A.W., Caplow, M., Coy, D.L., Hancock, W.O., Diez, S., Wordeman, L., Howard, J. / The Kinesin-Related Protein MCAK Is a Microtubule Depolymerase that Forms an ATP-Hydrolyzing Complex at Microtubule Ends. // Molecular Cell - 2003 - 11 - p. 445-457.

Insall, R.H., Machesky, L.M. / Actin Dynamics at the Leading Edge: From Simple Machinery to Complex Networks. // Developmental Cell - 2009 - 17 -p. 310-322.

Ishida, Y., Nayak, S., Mindell, J.A., Grabe, M. / A model of lysosomal pH regulation. // J. Gen. Physiol. - 2013 - 141 (6) - p. 705-720.

Ishikawa, F., Ushida, K., Mori, K., Shibanuma, M. / Loss of anchorage primarily induces non-apoptotic cell death in a human mammary epithelial cell line under atypical focal adhesion kinase signaling. // Cell Death and Disease - 2015 - 6 - p. 1-12.

Ishimoto, Y., Ohashi, K., Mizuno, K., Nakano, T. / Promotion of the uptake of PS liposomes and apoptotic cells by a product of growth arrest-specific gene, gas6. // J. Biochem. -2000 - 127 - p. 411-417.

Iyer, V.K., Handa, K.K., Sharma M.C. / Variable extent of emperipolesis in the evolution of Rosai Dorfman disease: Diagnostic and pathogenetic implications. // Journal of Cytology -2009 - 26 (3) - p. 111-116.

Jacobson, M.D., Weil, M., Raff, M.C. / Programmed cell death in animal development. // Cell - 1997 - 88 (3) - p. 347-354.

Janssen, A., Medema, R.H. / Entosis: aneuploidy by invasion. // Nat Cell Biol. - 2011 - 13 (3) - p. 199-201.

Jiang, X., Wang, X. / Cytochrome C-mediated apoptosis. // Annu Rev Biochem. - 2004 -73 - p. 87-106.

Jordan, M.A., Thrower, D., Wilson, L. / Effects of vinblastine, podophyllotoxin and nocodazole on mitotic spindles. Implications for the role of microtubule dynamics in mitosis. // Journal of Cell Science - 1992 - 102 - p. 401-416.

Katoh, K., Kano, Y., Noda, Y. / Rho-associated kinase-dependent contraction of stress fibres and the organization of focal adhesions. // J. R. Soc. Interface - 2011 - 8 - p. 305-311.

Keating, T.J., Borisy, G.G. / Centrosomal and non-centrosomal microtubules. // Biology of the Cell - 1999 - 91 - p. 321-329.

Khayyata, S., Basturk, O., Adsay, N.V. / Invasive micropapillary carcinomas of the ampullo- pancreatobiliary region and their association with tumor-infiltrating neutrophils. // Mod. Pathol. - 2005 - 18 - p. 1504-1511.

Kim, K.S., Jin, D.I., Yoon, S., Baek, S.Y., Kim, B.S., Oh, S.O. / Expression and roles of NUPR1 in cholangiocarcinoma cells. // Anat Cell Biol. - 2012 - 45 (1) - p. 17-25.

Kim, Y.S., Yi, B.R., Kim, N.H., Choi, K.C. / Role of the epithelial-mesenchymal transition and its effects on embryonic stem cells. // Experimental & Molecular Medicine - 2014

- 46 - p. 1-6.

Kimura, K., Ito, M., Amano, M., Chihara, K., Fukata, Y., Nakafuku, M., Yamamori, B., Feng, J., Nakano, T., Okawa, K., Iwamatsu, A., Kaibuchi, K. / Regulation of myosin phosphatase by Rho and Rho-associated kinase (Rho-kinase). // Science - 1996 - 273 - p. 245248.

Kojima, S., Sekine, H., Fukui, I., Ohshima, H. / Clinical significance of "cannibalism" in urinary cytology of bladder cancer. // Acta Cytol. - 1998 - 42 (6) - p. 1365-1369.

Kottke, M.D., Delva, E., Kowalczyk, A.P. / The desmosome: cell science lessons from human diseases. // Journal of Cell Science - 2006 - 119 - p. 797-806.

Kowalczyk, A.P., Stappenbeck, T.S., Parry, D.A., Palka, H.L., Virata, M.L., Bornslaeger, E.A., Nilles, L.A., Green, K.J. / Structure and function of desmosomal transmembrane core and plaque molecules. // Biophys Chem. - 1994 - 50 - p. 97-112.

Krajcovic, M., Johnson, N.B., Sun, Q., Normand, G., Hoover, N., Yao, E., Richardson, A.L., King, R.W., Cibas, E.S., Schnitt, S.J., Brugge, J.S., Overholtzer, M. / A non-genetic route to aneuploidy in human cancers. // Nat Cell Biol. - 2011 - 13 (3) - p. 324-330.

Krajcovic, M., Overholtzer, M. / Mechanisms of ploidy increase in human cancers: a mew role for cell cannibalism. // Cancer Res. - 2012 - 72 (7) - p. 1569-1601.

Kroemer, G., Galluzzi, L., Vandenabeele, P., Abrams, J., Alnemri, E.S., Baehrecke, E.H., Blagosklonny, M.V., El-Deiry, W.S., Golstein, P., Green, D.R., Hengartner, M., Knight, R.A., Kumar, S., Lipton, S.A., Malorni, W., Nunez, G., Peter, M.E., Tschopp, J., Yuan, J., Piacentini, M., Zhivotovsky, B., Melino, G. / Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death. // Cell Death and Differentiation - 2009 - 12 (Suppl 2)

- p. 1463-1467.

Kroemer, G., Perfettini, J.L. / Entosis, a key player in cancer cell competition. // Cell Research - 2014 - 24 - p. 1280-1281.

Lai, K.L., Abdullah, V., Ng, K.S., Fung, N.S., van Hasselt, C.A. / Rosai-dorfman disease: Presentation, diagnosis, and treatment. // Head Neck - 2013 - 35 (3).

Lai, Y., Lim, D., Tan, P.H., Leung, T.K.C., Yip, G.W.C., Bay, B.H. / Silencing the Metallothionein-2A Gene Induces Entosis in Adherent MCF-7 Breast Cancer Cells. // The anatomical record - 2010 - 293 - p. 1685-1691.

Lehner, B., Sandner, B., Marschallinger, J., Lehner, C., Furtner, T., Couillard-Despres, S., Rivera, F.J., Brockhoff, G., Bauer, H.C., Weidner, N., Aigner, L. / The dark side of BrdU in neural stem cell biology: detrimental effects on cell cycle, differentiation and survival. // Cell Tissue Res. - 2011 - 345 (3) - p. 313-328.

Ling, N.R., Acton, A.B., Roitt, I.M., Doniach, D. / Interaction of lymphocytes from immunized hosts with thyroid and other cells in culture. // Br. J. Exp. Pathol. - 1965 - 46 - p. 348-359.

Lugini, L., Matarrese, P., Tinari, A., Lozupone, F., Federici, C., Iessi, E., Gentile, M., Luciani, F., Parmiani, G., Rivoltini, L., Malorni, W. and Fais, S. / Cannibalism of Live Lymphocytes by Human Metastatic but Not Primary Melanoma Cells. // Cancer Res. - 2006 -66 (7) - p. 3629-3638.

MacLean-Fletcher, S., Pollard, T.D. / Mechanism of action of cytochalasin B on actin. // Cell - 1980 - 20 (2) - p. 329-341.

Marie, M., Dale, H.A., Sannerud, R., Saraste, J. / The Function of the Intermediate Compartment in Pre-Golgi Trafficking Involves its Stable Connection with the Centrosome. // Mol. Biol. Cell - 2009 - 20 (20) - p. 4458-4470.

Martin, S.J., Reutelingsperger, C.P., McGahon, A.J., Rader, J.A., van Schie, R.C., LaFace, D.M., Green, D.R. / Early redistribution of plasma membrane phosphatidylserine is a general feature of apoptosis regardless of the initiating stimulus: inhibition by overexpression of Bcl-2 and Abl. // J. Exp. Med. - 1995 - 182 - p. 1545-1556.

Mazzone, M., Selfors, L.M., Albeck, J., Overholtzer, M., Sale, S., Carroll, D.L., Pandya, D., Lu, Y., Mills, G.B., Aster, J.C., Artavanis-Tsakonas, S., Brugge, J.S. / Dose-dependent

induction of distinct phenotypic responses to Notch pathway activation in mammary epithelial cells. // Proceedings of the National Academy of Sciences USA - 2010 - 107 (11) - p. 50125017.

Mejillano, M.R., Shivanna, B.D., Himes, R.H. / Studies on the Nocodazole-Induced GTPase Activity of Tubulin. // Arch Biochem Biophys. - 1996 - 336 (1) - p. 130-138.

Meng, W., Mushika, Y., Ichii, T., Takeichi, M. / Anchorage of microtubule minus ends to adherens junctions regulates epithelial cell-cell contacts. // Cell - 2008 - 135 - p. 948-959.

Meng, W., Takeichi, M. / Adherens Junction: Molecular Architecture and Regulation. // Cold Spring Harb Perspect Biol - 2009 - p. 1-13.

Mironov, A.A., Luini, A., Buccione, R. / Constitutive transport between the trans-Golgi network and the plasma membrane according to the maturation model. A hypothesis. // FEBS Lett. - 1998 - 440 (1-2) - p. 99-102.

Miyanishi, M., Tada, K., Koike, M., Uchiyama, Y., Kitamura, T., Nagata, S. / Identification of Tim4 as a phosphatidylserine receptor. // Nature - 2007 - 450 - p. 435-439.

Monks, J., Rosner, D., Geske, F.J., Lehman, L., Hanson, L., Neville, M.C., Fadok, V.A. / Epithelial cells as phagocytes: apoptotic epithelial cells are engulfed by mammary alveolar epithelial cells and repress inflammatory mediator release. // Cell Death and Differentiation -2005 - 12 (2) - p. 107-114.

Morales-Nebreda, L., Misharin, A.V., Perlman, H., Scott Budinger, G.R. / The heterogeneity of lung macrophages in the susceptibility to disease. // Eur Respir Rev. - 2015 -24 - p. 505-509.

Mori, K., Amano, M., Takefuji, M., Kato, K., Morita, Y., Nishioka, T., Matsuura, Y., Murohara, T., Kaibuchi, K. / Rho-kinase contributes to sustained RhoA activation through phosphorylation of p190A RhoGAP. // J Biol Chem. - 2009 - 284 (8) - p. 5067-5076.

Moritz, M., Braunfeld, M.B., Sedat, J.W., Alberts, B., Agard, D A. / Microtubule nucleation by gamma-tubulin-containing rings in the centrosome. // Nature - 1995 - 378 (6557) - p. 638-640.

Noritake, J., Watanabe, T., Sato, K., Wang, S., Kaibuchi, K. / IQGAP1: a key regulator of adhesion and migration. // Journal of Cell Science - 2005 - 118 (10) - p. 2085-2092.

Ohira, H., Takahashi, A. / Current trends in the diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis in Japan. // Hepatology Research - 2012 - 42 - p. 131-138.

Oka, K., Sawamura, T., Kikuta, K., Itokawa, S., Kume, N., Kita, T., Masaki, T. / Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor 1 mediates phagocytosis of aged/apoptotic cells in endothelial cells. // Proceedings of the National Academy of Sciences USA - 1998 - 95 - p. 9535-9540.

Oppenheim, R.W. / Cell death during development of the nervous system. // Annual Review of Neuroscience - 1991 - 14 - p. 453-501.

Overholtzer, M., Brugge, J.S. / The cell biology of cell-in-cell structures. // Nature Reviews Molecular Cell Biology - 2008 - 9 - p. 796-809.

Overholtzer, M., Mailleux, A.A., Mouneimne, G., Normand, G., Schnitt, S.J., King, R.W., Cibas, E.S., Brugge, J.S. / A Nonapoptotic Cell Death Process, Entosis, that Occurs by Cell-in-Cell Invasion. // Cell - 2007 - 131 - p. 966-979.

Paredes, J., Correia, A.L., Ribeiro, A.S., Albergaria, A., Milanezi, F., Schmitt, F.C. / P-cadherin expression in breast cancer: a review. // Breast Cancer Res. - 2007 - 9 (5) - p. 214.

Park, D., Tosello-Trampont, A.C., Elliott, M.R., Lu, M., Haney, L.B., Ma, Z., Klibanov, A.L., Mandell, J.W., Ravichandran, K.S. / BAI1 is an engulfment receptor for apoptotic cells upstream of the ELMO/Dock180/Rac module. // Nature - 2007 - 450 - p. 430-434.

Park, S.Y., Jung, M.Y., Kim, H J., Lee, S.J., Kim, S.Y., Lee, B.H., Kwon, T.H., Park, R.W., Kim, I.S. / Rapid cell corpse clearance by stabilin-2, a membrane phosphatidylserine receptor. // Cell Death and Differentiation - 2008 - 15 - p. 192-201.

Parlesak, A., Schäfer, C., Paulus, S.B., Hammes, S., Diedrich, J.P., Bode, C. / Phagocytosis and Production of Reactive Oxygen Species by Peripheral Blood Phagocytes in Patients With Different Stages of Alcohol-Induced Liver Disease: Effect of Acute Exposure to Low Ethanol Concentrations. // Alcoholism: Clinical and Experimental Research - 2003 - 27 (3) - p. 503-508.

Pihan, G.A., Purohit, A., Wallace, J., Knecht, H., Woda, B., Quesenberry, P., Doxsey, S.J. / Centrosome defects and genetic instability in malignant tumors. // Cancer Res. - 1998 - 58 (17)

- p. 3974-3985.

Platt, N., Suzuki, H., Kurihara, Y., Kodama, T., Gordon, S. / Role for the class A macrophage scavenger receptor in the phagocytosis of apoptotic thymocytes in vitro. // Proceedings of the National Academy of Sciences USA - 1996 - 93 - p. 12456-12460.

Porter, A.G., Jänicke, R.U. / Emerging roles of caspase-3 in apoptosis. // Cell Death and Differentiation - 1999 - 6 (2) - p. 99-104.

Qian, Y., Shi, Y. / Natural killer cells go inside: Entosis versus cannibalism. // Cell Research - 2009 - 19 - p. 1320-1321.

Ramachandran, C., Patil, R.V., Combrink, K., Sharif, N.A., Srinivas, S.P. / Rho-Rho kinase pathway in the actomyosin contraction and cell-matrix adhesion in immortalized human trabecular meshwork cells. // Mol Vis. - 2011 - 17 - p. 1877-1890.

Reid, F.M., Sandilands, G.P., Gray, K.G., Anderson, J.R. / Lymphocyte emperipolesis revisited. II. Further characterization of the lymphocyte subpopulation involved. // Immunology

- 1979 - 36 (2) - p. 367-372.

Reynolds, A.B., Roczniak-Ferguson, A. / Emerging roles for p120-catenin in cell adhesion and cancer. // Oncogene - 2004 - 23 (48) - p. 7947-7956.

Rivero, S., Cardenas, J., Bornens, M., Rios, R.M. / Microtubule nucleation at the cis-side of the Golgi apparatus requires AKAP450 and GM130. // EMBO J. - 2009 - 28 - p. 10161028.

Rohrer, J., Kornfeld, R. / Lysosomal Hydrolase Mannose 6-Phosphate Uncovering Enzyme Resides in the trans-Golgi Network. // Molecular Biology of the Cell - 2001 - 12 - p. 16231631.

Salvesen, G.S. / Duing from within: granzyme B converts entosis to emperitosis. // Cell Death and Differentiation - 2014 - 21 (1) - p. 3-4.

Sandilands, G.P., Reid, F.M., Gray, K.G., Anderson, J.R. / Lymphocyte emperipolesis revisited. I. Development of in vitro assay and preliminary characterization of the lymphocyte subpopulation involved. // Immunology - 1978 - 35 - p. 381-389.

Saraste, A. / Morphologic criteria and detection of apoptosis. // Herz. - 1999 - 24 (3) - p. 189-195.

Sciaky, N., Presley, J., Smith, C., Zaal, K.J.M., Cole, N., Moreira, J.E., Terasaki, M., Siggia, E., Lippincott-Schwartz, J. / Golgi Tubule Traffic and the Effects of Brefeldin A Visualized in Living Cells. // JCB - 1997 - 139 (5) - p. 1137-1155.

Shi, Y., Griffin, A.C., Zhang, P.J., Palmer, J.N., Gupta, P. / Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy (Rosai-Dorfman Disease): A case report and review of 49 cases with fine needle aspiration cytology. // Cytojournal - 2011 - 8 (3).

Shintaku, M., Yutani, C. / Oligodendrocytes within astrocytes ("emperipolesis") in the white matter in Creutzfeldt-Jakob disease. // Acta Neuropathol. - 2004 - 108 - p. 201-206.

Simon, H.U., Haj-Yehia, A., Levi-Schaffer, F. / Role of reactive oxygen species (ROS) in apoptosis induction. // Apoptosis - 2000 - 5 (5).

Skinnider, L.F., Pabello, P., Zheng, C.Y. / Characteristics of a cell line established from a case of acute megakaryoblastic leukemia. // Acta Haematol. - 1997 - 98 - p. 26-31.

Stearns, T., Evans, L., Kirschner, M. / y-Tubulin is a highly conserved component of the centrosome. // Cell - 1991 - 65 - p. 825- 836.

Stoker, M.G.P., Rubin, H. / Density-dependent inhibition of cell growth in culture. // Nature - 1967 - 315 - p. 171-172.

Storrie, B., Yang, W. / Dynamics of the interphase mammalian Golgi complex as revealed through drugs producing reversible Golgi disassembly. // Biochim Biophys Acta. - 1998 - 1404 (1-2) - p. 127-137.

Sun, Q., Cibas, E.S., Huang, H., Hodgson, L., Overholtzer, M. / Induction of entosis by epithelial cadherin expression. // Cell Research - 2014 - 24 - p. 1288-1298.

Sun, Q., Luo, T., Ren, Y., Florey, O., Shirasawa, S., Sasazuki, T., Robinson, D.N., Overholtzer, M. / Competition between human cells by entosis. // Cell Research - 2014 - 24 - p. 1299-1310.

Sutterlin, C., Colanzi, A. / The Golgi and the centrosome: building a functional partnership. // JCB - 2010 - 188 (5) - p. 621-628.

Takeuchi, M., Inoue, T., Otani, T., Yamasaki, F., Nakamura, S., Kibata, M. / Cell-in-cell Structures Formed between Human Cancer Cell Lines and the Cytotoxic Regulatory T-cell Line HOZOT. // Journal of Molecular Cell Biology - 2010 - p. 1-13.

Tanaka, M., Aze, Y., Fujita, T. / Adhesion molecule LFA-1/ICAM-1 influences on LPS-induced megakaryocytic emperipolesis in the rat bone marrow. // Vet Pathol. - 1997 - 34 - p. 463-466.

Travis, J.L., Bowser, S.S. / Microtubule-membrane interactions in vivo: direct observation of plasma membrane deformation mediated by actively bending cytoplasmic microtubules. // Protoplasma - 1990 - 154 (2) - p. 184-189.

Usmani, S.Z., Tannenbaum, S.H., Hegde, P. / Emperipolesis in giant cell carcinoma of the lung. // Community oncology - 2010 - 7 (5) - p. 233-235.

Wan, Q., Liu, J., Zheng, Z., Zhu, H., Chu, X., Dong, Z., Huang, S., Du, Q. / Regulation of myosin activation during cell-cell contact formation by Par3-Lgl antagonism: entosis without matrix detachment. // Molecular Biology of the Cell - 2012 - 23 - p. 2076-2091.

Wang, M., Ning, X., Chen, A., Huang, H., Ni, C., Zhou, C., Yu, K., Lan, S., Wang, Q., Li, S., Liu, H., Wang, X., Chen, Z., Ma, L., Sun, Q. / Impaired formation of homotypic cell-in-cell structures in human tumor cells lacking alpha-catenin expression. // Scientific Reports - 2015 -p. 1-9.

Wang, S., Guo, Z., Xia, P., Liu, T., Wang, J., Li, S., Sun, L., Lu, J., Wen, Q., Zhou, M., Ma, L., Ding, X., Wang, X., Yao, X. / Internalization of NK cells into tumor cells requires ezrin and leads to programmed cell-in-cell death. // Cell Research - 2009 - 19 - p. 1350-1362.

Wang, S., He, M., Chen, Y., Wang, M., Yu, X., Bai, J., Zhu, H., Wang, Y., Zhao, H., Q Mei, Q., Nie, J., Ma., J, Wang, J., Wen, Q., Ma, L.,Wang, Y., Wang, X. / Rapid reuptake of granzyme B leads to emperitosis: an apoptotic cell-in-cell death of immune killer cells inside tumor cells. // Cell Death and Disease - 2013 - 4 (10) - p. 1-11.

Wang, X., Li, W. / Mechanisms of natural killer cell-mediated tumor cell cytolysis at a single cell level. // J Med Coll PLA - 1987 - 2 - p. 107-117.

Weber, G.F., Bjerke, M.A., DeSimone, D.W. / Integrins and cadherins join forces to form adhesive networks. // J Cell Sci. - 2011 - 124 (8) - p. 1183-1193.

Weisheit, C.K., Engel, D.R., Kurts, C. / Dendritic Cells and Macrophages: Sentinels in the Kidney. // Clin J Am Soc Nephrol. - 2015 - 10 - p. 1841-1851.

Wekerle, H., Ketelsen, U.P. / Thymic nurse cells— Ia-bearing epithelium involved in T-lymphocyte differentiation? // Nature - 1980 - 283 - p. 402-404.

Wekerle, H., Ketelsen, U.P., Ernst, M. / Thymic nurse cells. Lymphoepithelial cell complexes in murine thymuses: morphological and serological characterization. // J. Exp. Med. -1980 - 151 - p. 925-944.

Welte, M.A. / Bidirectional Transport along Microtubules. // Current Biology - 2004 - 14 (13) - p. 525-537.

Wen, S., Shang, Z., Zhu, S., Chang, C., Niu, Y. / Androgen Receptor Enhances Entosis, a Non-Apoptotic Cell Death,Through Modulation of Rho/ROCK Pathway in Prostate Cancer Cells. // The Prostate - 2013 - 73 - p. 1306-1315.

White, E. / Entosis: It's a Cell-Eat-Cell World. // Cell - 2007 - 131 (5) - p. 840-842.

Wolf, B.B., Schuler, M., Echeverri, F., Green, D.R. / Caspase-3 Is the Primary Activator of Apoptotic DNA Fragmentation via DNA Fragmentation Factor-45/Inhibitor of Caspase-activated DNase Inactivation. // The journal of biological chemistry - 1999 - 274 (43) - p. 30651-30656.

Woulfe, D.S., Lilliendahl, J.K., August, S., Rauova, L., Kowalska, M.A., Abrink, M., Pejler, G., White, J.G., Schick, B.P. / Serglycin proteoglycan deletion induces defects in platelet aggregation and thrombus formation in mice. // Blood - 2008 - 111 - p. 3458-3467.

Xia, P., Wang, S., Guo, Z., Yao, X. / Emperipolesis, entosis and beyond: Dance with fate. // Cell Research - 2008 - 18 - p. 705-707.

Xia, P., Zhou, J., Song, X., Wu, B., Liu, X., Li, D., Zhang, S., Wang, Z., Yu, H., Ward, T., Zhang, J., Li, Y., Wang, X., Chen, Y., Guo, Z., Yao, X. / Aurora A orchestrates entosis by regulating a dynamic MCAK - TIP150 interaction. // Journal of Molecular Cell Biology - 2014 - 6 - p. 1-15.

Xu, J., Lamouille, S., Derynck R. / TGF-bold beta-induced epithelial to mesenchymal transition. // Cell Research - 2009 - 19 - p. 156-172.

Yadav, R., Larbi, K.Y., Young, R.E., Nourshargh, S. / Migration of leukocytes through the vessel wall and beyond. // Thromb Haemost - 2003 - 90 - p. 598-606.

Yamada, S., Nelson, W.J. / Localized zones of Rho and Rac activities drive initiation and expansion of epithelial cell-cell adhesion. // JCB - 2007 - 178 (3) - p. 517-527.

Yang, Y.Q., Li, J.C. / Progress of Research in Cell-in-Cell Phenomena. // The Anatomical Record - 2012 - 295 - p. 372-377.

Ylagan, L.R., Zhai, J. / The Value of ThinPrep and Cytospin Preparation in Pleural Effusion Cytological Diagnosis of Mesothelioma and Adenocarcinoma. // Diagnostic Cytopathology - 2005 - 32 (3) - p. 137-144.

Yuan, J., Kroemer, G. / Alternative cell death mechanisms in development and beyond. // Genes and Development - 2010 - 24 - p. 2592-2602.

Zakeri, Z., Lockshin, R.A. / Cell death: history and future. // Adv Exp Med Biol. - 2008 -615 - p. 1-11.

Zhan, S.S., Jiang, J.X., Wu, J., Halsted, C., Friedman, S.L., Zern, M.A., Torok, N.J. / Phagocytosis of Apoptotic Bodies by Hepatic Stellate Cells Induces NADPH Oxidase and Is Associated With Liver Fibrosis In Vivo. // Hepatology - 2006 - 43 (3) - p. 435-443.