Эпидемиология рассеянного склероза в Кабардино-Балкарской Республике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Зихова Арина Рашидовна

• Зихова Арина Рашидовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Зихова Арина Рашидовна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о факторах риска развития рассеянного склероза

1.2. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза

1.3. Особенности эпидемиологии рассеянного склероза в Российской

Федерации

Резюме

Глава 2. Материал и методы

2.1. Характеристика эпидемиологического анализа материала

2.2. Методы обследования

2.3. Характеристика включенных в

респондентов

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Распространенность, заболеваемость РС у обследованных Респондентов

3.2. Демографические характеристики двух групп респондентов

3.3. Связь воздействия физико-химических факторов и риска развития РС у обследованных респондентов

3.4. Связь экологических характеристик районов проживания респондентов и риска развития РС

3.5. Наличие потенциальных факторов риска развития РС семейного анамнеза у респондентов основной и контрольной групп

3.6. Наличие перенесенных ранее инфекционных заболеваний у респондентов основной и контрольной групп

3.7. Перенесенные респондентами основной и контрольной групп оперативные вмешательства различной локализации

..25 31 ...32 клинического

групп

3.8. Перенесенные респондентами основной и контрольной групп травматические повреждения различной локализации

3.9. Наличие перенесенных аллергических реакций у респондентов

обеих групп

3.10.0собенности питания у респондентов основной и контрольной групп

Резюме

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиология рассеянного склероза в Кабардино-Балкарской Республике»

ВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Рассеянный склероз (РС) представляет собой тяжелое хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, которое характеризуется формированием множественных очагов поражения, расположенных, как правило, в белом веществе головного и спинного мозга, а также прогрессированием очаговой и диффузной атрофии мозга [4,7, 8, 68]. Заболевание в большинстве случаев начинается в молодом возрасте, имеет ремитирующее или прогрессирующее течение. На протяжении последних лет наблюдаются тенденции к увеличению заболеваемости РС, омоложению контингента пациентов. В определенной степени это обусловлено совершенствованием методологии диагностики заболевания, созданием и внедрением в клиническую практику четких критериев постановки диагноза, повышением осведомленности специалистов о современных способах его выявления и лечения. В арсенале врача на сегодняшний день имеется целый ряд лекарственных препаратов, способных изменять течение РС (ПИТРС), обеспечивающих длительность периода ремиссии, замедление прогрессирования заболевания [7, 10, 103]. В этой связи важным является максимально раннее установление правильного диагноза и выбора оптимальной терапии с целью предупреждения раннего наступления инвалидизации. В то же время, во многих регионов отмечено истинное увеличение заболеваемости, что связывается с влиянием эпигенетических факторов.

Вместе с тем, существующие сложности понимания ряда вопросов возникновения и развития заболевания, объективные трудности диагностики, особенно на ранних стадиях РС, наличие различных вариантов течения РС с наступлением быстрой инвалидизации, трудности с выбором оптимальных эффективных методов патогенетической терапии с применением ПИТРС делают изучение РС исключительно важной задачей современной медицины.

РС представляет собой мультифакториальное заболевание, развитие которого обусловлено взаимодействием внешних средовых факторов

(воздействие вирусов и/или прочих микроорганизмов, географических, экологических и др. факторов) и генетической предрасположенностью, обусловливающей особенности метаболизма и характер иммунного ответа [74, 82, 114]. В этой связи значительный интерес представляют особенности распространенности и заболеваемости РС, характер течения заболевания в различных регионах и этнических группах населения, характеризующихся отличиями генетических характеристик, условий проживания, культуральных факторов, доступностью медицинской помощи и пр. Проведение такого рода исследований способно предоставить исключительно ценные эпидемиологические и клинические данные, оптимальным образом построить локальные системы организации оказания медицинской помощи, исходя и локальных особенностей.

Убедительно продемонстрированы различия распространенности РС в масштабах одного государства, полученные в результате исследований, проведенных в различных его регионах [8, 67, 163]. Как показали результаты эпидемиологических исследований, имевших сопоставимый дизайн, распространенность РС в Российской Федерации также носит неоднородный характер и колеблется от 34,2 случаев на 100.000 населения в Благовещенске (1997-2002 гг) до 59,9 случаев на 100.000 населения в Новосибирске (1996-2002 гг) [13, 22, 23]. Эпидемиологические исследования такого рода проводились и в других регионах страны, при этом особый интерес представляет изучение таких показателей среди мультиэтнического населения Северного Кавказа, при том, что такого рода сведений на сегодняшний день недостаточно [2, 17, 18].

Имеющиеся сведения о регистрирующейся тенденции к росту заболеваемости РС в Кабардино-Балкарской Республике (КБР), вероятно, могут быть обусловлены повышением качества диагностики, совершенствованием имеющихся и внедрением новых способов диагностики и лечения. Вместе с тем, систематических исследований, посвященных изучению эпидемиологических показателей РС, в данном регионе ранее не проводилось, отсутствуют сведения об особенностях распространенности и воздействия факторов риска

заболеваемости РС в городской и сельской популяциях. Следует отметить, что изучение эпидемиологических особенностей РС с использованием унифицированных инструментов позволит уточнить истинные эпидемиологические показатели и сформулировать конкретные рекомендации по ведению больных в регионах. Кроме того, сопоставление результатов исследований, проведенных в различных регионах может оказать пользу в выявлении новых факторов риска заболевания и уточнить механизмы его развития. Такого рода исследований ранее в КБР не проводилось.

Цель исследования

Изучение эпидемиологических характеристик рассеянного склероза в Кабардино-Балкарской Республике.

Задачи исследования

1. Изучить показатели заболеваемости и распространенности рассеянного склероза среди жителей Кабардино-Балкарской Республике.

2. Провести изучение динамики заболеваемости рассеянным склерозом в различных популяциях Кабардино-Балкарской Республике за 5-летний период времени

3. Изучить представленность основных факторов риска развития рассеянного склероза среди представителей городского и сельского населения в Кабардино-Балкарской Республике

4. Изучить роль возраста воздействия средовых факторов на риск развития рассеянного склероза в городской и сельской популяциях Кабардино-Балкарской Республики.

Научная новизна

Впервые проведен анализ распространенности РС в КБР, проведено изучение особенности показателей заболеваемости и клинических характеристик РС у представителей городского и сельского населения республики. Установлен факт относительно невысокой заболеваемости и распространенности РС как в городской, так и сельской популяциях КБР. Распространенность заболевания в

Нальчике на протяжении этого времени увеличивалась (около 25% за пять лет), при этом в 2015, 2016 и 2017 гг. различия между двумя регионами приобретали достоверный характер.

Установлено, что у больных РС, проживающих в КБР достоверно чаще, чем в общей популяции, встречались перенесенные ветряная оспа и краснуха, хронические тонзиллит и синуситы, аутоиммунные заболевания в семье, больные чаще происходили из многодетных семей. При этом не было отмечено существенных различий в отношении того, каким по счету родился ребенок, а также как ими аутоиммунными заболеваниями страдали родители. Больные чаще проживали вблизи строительных и нефтехимических предприятий. Характерным для больных РС оказалось несбалансированное питание с преобладанием мясной и мясо-молочной пищи, ограниченным потреблением овощей и фруктов.

Респонденты, проживающие в условиях сельской местности, достоверно чаще имели контакт с химическими удобрениями и органическими растворителями на протяжении различных периодов жизни, тогда как контакт с тяжелыми металлами и их соединениями чаще наблюдался у жителей г. Нальчика. Острые интоксикации чаще наблюдались в возрасте пациентов до 15 лет.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенное исследование позволило впервые оценить эпидемиологические показатели РС среди городского и сельского населения, проживающего на территории КБР, что может явиться основой для проведения дальнейших эпидемиологических исследований по проблеме РС, а также лечь в основу формирования стратегии обеспечения адекватной диагностической и медикаментозной помощи больным региона.

Установлено, что правильная постановка диагноза наблюдается достоверно позже среди сельского населения, что требует реализации соответствующей программы повышение квалификации врачей общей практики и неврологов, работающих в регионе. Широкое применение в повседневной клинической

практике нейровизуалиационных и иммунологических методов диагностики позволит количественно оценить выраженность процессов демиелинизации и нейродегенерации при РС, что, соответственно, позволит оптимизировать методы ранней диагностики, лечения, а также профилактики демиелинизирующего процесса.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения и диссертационного исследования внедрены в клиническую практику неврологических отделений стационаров г. Нальчик, используются при проведении лекционного и практического обучения ординаторов, аспирантов слушателей на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Соответствие диссертации научной специальности

Направление и область диссертационного исследования включает изучение клинико-эпидемиологической показателей заболеваемости РС в КБР с разработкой дополнительных критериев ранней диагностики. Результаты, полученные в ходе исследования, с использованием методов описательной статистики позволяют разработать и внедрить дополнительные методы регистрации и оценки эпидемиологических показателей РС, что соответствует специальности 3.1.24. - неврология, медицинские науки.

Методология и методы исследования

Научная методология проведенного исследования и использованные методы диагностики являются современными, информативными, полученные при их использовании результаты могут быть сопоставлены с результатами других исследователей в данном направлении. В основу работы положен системный подход, обеспечивающий проведение объективного анализа факторов риска развития РС среди жителей КБР. Методологическую основу для проведения исследования составляют результаты современных исследований по рассматриваемой проблеме, выполненные как в Российской Федерации, так и за

ее пределами. В частности, использованы методологические подходы оценки факторов риска развития РС при помощи стандартного апробированного мультипараметрического опросника. Для установления и верификации диагноза РС использованы современные общепринятые критерии диагностики, включающие клинические и лабораторно-инструментальные показатели. Выполненное диссертационное исследование носит прикладной характер, оно содержит решение задачи изучение эпидемиологических показателей РС в КБР, что позволяет оптимизировать процессы организации оказания медицинской помощи.

Объектом исследования являлось поражение центральной нервной системы, обусловленное РС, предметом исследования - ключевые аспекты эпидемиологии и диагностики поражения нервной системы у пациентов с РС. При проведении исследования были использованы методы полуколичественной оценки клинического состояния пациентов, нейровизуализации, описательной статистики, статистический анализ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На протяжении 2015-2019 гг. в Кабардино-Балкарской Республике наблюдается незначительное увеличение распространенности рассеянного склероза. В значительно степени это обусловлено региональными особенностями, влиянием ряда средовых факторов, а также повышением качества оказываемой медицинской помощи. Показатели заболеваемости за этот же период так же незначительно увеличились.

2. Показатели заболеваемости и распространенности рассеянного склероза в Кабардино-Балкарской Республике ниже, чем общероссийские. Течение заболевания носит, как правило, относительно благоприятный характер, что проявляется более поздними сроками наступления инвализидации.

3. У больных РС достоверно чаще, чем в общей популяции, встречаются перенесенные вирусные инфекции, аутоиммунные заболевания в семье, больные чаще происходили из многодетных семей, что является более характерным для жителей сельской местности. При этом не было отмечено существенных различий

очередности рождения пациента, а также характера аутоиммунными заболеваниями страдали родители. Контакт с потенциально опасными химическими агентами, перенесенные вирусные инфекции, а также потребление мясных и мясных копченых продуктов чаще наблюдались среди населения Прохладненского района

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности диссертационного исследования определяется клинико-инструментальным обследованием репрезентативной группы больных, соответствующих установленным критериям включения и невключения в исследование, использованием современных информативных методов диагностики РС в соответствии с современными рекомендациями.

Основные материалы работы изложены в 4 публикациях в рецензируемых источниках, рекомендованных ВАК для диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, доложены и обсуждены на XI Всероссийском Съезде неврологов и IV конгрессе Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (15-19 июня 2019, С.-Петербург). Диссертация апробирована и рекомендована к защите на заседании кафедры неврологии, психиатрии, наркологии медицинского факультета ФГБОУ ВО «Кабардино-Балкарский государственный университет им. Х.М. Бербекова» Министерства науки и высшего образования РФ, протокол № 1 от 02 сентября 2021 г.

Внедрение полученных результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в работу неврологических отделений ГБЗ «Республиканская клиническая больницы» г. Нальчик, ГБУЗ ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы, ГБУЗ ГКБ им. В.М. Буянова г. Москвы, а также в процесс лекционного и практического обучения ординаторов, аспирантов слушателей на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Личный вклад автора

Автор диссертационной работы самостоятельно принимал непосредственное участие на всех этапах выполнения исследования, включая проведение анализа современного состояния проблемы эпидемиологии РС и смежных проблем на основании детального анализа современной научной литературы, формулирование цели и задач исследования, разработке протокола исследования, обследования пациентов, включенных в исследование, формировании электронной базы данных для хранения и статистического анализа материала, подготовке печатных публикаций и сообщений по теме диссертационного исследования. Автор самостоятельно провел статистические анализ полученных данных, также самостоятельно осуществлена интерпретация результатов исследования.

Методология и методы исследования

Методология исследования включает клинико-неврологическое, лабораторное и нейровизуализационное исследование пациентов с рассеянным склерозом. Исследование выполнено с соблюдением принципов доказательной медицины (отбор пациентов и статистическая обработка результатов).

Объем и структура работы

Диссертационное исследование изложено на 141 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материал и методов исследования, описания результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 15 рисунками. Список литературы содержит 36 отечественных и 127 иностранный источник.

Глава 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о факторах риска развития рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, которое характеризуется поражением миелиновой оболочки волокон проводящих путей головного и спинного мозга. В настоящее время убедительно продемонстрировано, что наряду с дизиммунным патогенетическим механизмом, исключительно важной является развивающаяся при РС нейродегенерация [18, 108, 156]. Нейродегенеративный процесс обусловливает дегенерацию и последующую гибель аксонов и нейронов центральной нервной системы (ЦНС) [83, 85, 128, 150]. В патогенезе РС принимает участие сложная комбинация многочисленных средовых (инфекционные, экологические, поведенческие, региональные) и генетических факторов [5,9, 15, 84, 144]. В ходе исследований, проведенных в различных популяциях, были получены убедительные свидетельства связи инфицирования вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) с риском развития РС [47]. Также продемонстрирована связь между перенесенной инфекцией herpes zoster и риском развития РС [82]. Обсуждается роль цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) в развитии РС, хотя и не все исследования продемонстрировали наличие положительной связи между инфицированием и развитием заболевания [67, 110, 147].

Свидетельства роли В-лимфотропного герпесвируса ВЭБ в развитии РС получены достаточно убедительно [2, 8, 139]. Так, установлено, что серопозитивные больные с РС составляют 100% против приблизительно 90% в общей популяции, а также то, что у пациентов с РС латентная ВЭБ-инфекция активируется значительно чаще, причем имеется связь между частотой рецидивов инфекции и количеством обострений РС [121, 155]. Достаточно давно было высказано аргументированное предположение о том, что распространенность РС прямым образом связано с негативным состоянием санитарных условий, в которых пациент провел детство [8, 58].

Последующие исследования позволили сформулировать «гипотезу гигиены», согласно которой полное или относительное отсутствие "нормальных" инфекционных воздействий в детском возрасте предрасполагает к формированию индивидуумов, характеризующихся повышенной восприимчивостью к аутоиммунным и аллергическим заболеваниям на протяжении последующих лет жизни [8, 67]. Указанная гипотеза, в частности, способна объяснить повышенный риск развития РС у лиц, в детстве перенесших инфекционный мононуклеоз [62, 148, 152]. При длительном наблюдении за группой пациентов, инфицированных ВЭБ в раннем детстве, оказалось возможным установить, что риск развития РС у них в 10 раз выше, чем у «ВЭБ-отрицательных» индивидов, при этом риск развития РС оказался в 2-3 раза выше среди тех, кто был заражен ВЭБ в более позднем возрасте [7, 49]. Сопоставление с неинфицированными лицами показало, что вероятность развития РС среди инфицированных ВЭБ в детстве выше в 15 раз, а среди инфицированных ВЭБ в подростковом возрасте или позднем возрасте - выше в 30 раз [47, 54].

Следует отметить, что в крови у 99,5% больных РС обнаруживаются антитела к ВЭБ, хотя высокий уровень асимптомной ВЭБ-инфекции (94,2%) регистрируется в популяции в целом [66, 93]. ВЭБ представляет собой пример длительно персистирующей или латентной инфекции, связанной с В-клетками памяти.

Высказано несколько предположений, характеризующих возможные связи между ВЭБ и РС, опосредованные участием иммунной системы: инфицированные ВЭБ Т-клетки способны проникать через ГЭБ, перекрестным образом распознавая и поражая белки миелина нейронов ЦНС [67, 84]. ВЭБ обладает способностью стимулировать экспрессию цитостатического эндогенного ретровируса; инфицированные ВЭБ В-клетки, инфильтрируя ЦНС, индуцируют повреждающий мозговую ткань ответ Т-клеток [92, 98]; при инфицировании ВЭБ В-клетки начинают синтезировать аВ-кристаллин - небольшого размера стрессовый белок, идентифицированный, как иммунодоминантный антиген миелина ЦНС, выявляемый у пациентов с РС [76, 81].

Также высказано предположение о том, что РС, равным образом, как и некоторые другие аутоиммунные заболевания, может быть следствием инфицирования аутореактивных В-лимфоцитов ВЭБ. Соответственно, инфицированные клетки развиваются и пролиферируют, трансформируясь в латентные инфицированные В-клетки памяти [14, 119]. Эти клетки являются устойчивыми к апоптозу, вследствие того, что они «выделяют» закодированные вирусом молекулы, препятствующие апоптозу [128]. Наличие в ткани ЦНС инфицированных В-клеток памяти способно вызвать костимуляцию аутореактивных Т-клеток, которые также пролиферируют, вырабатывая провоспалительные цитокины, приводя, в свою очередь, к развитию хронического аутоиммунного заболевания и повреждению органа-мишени [8, 66, 125].

Кроме того, такие представители семейства Herpesviridae, как вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирусы герпеса человека 6 и 7 типов (ВГЧ-6 и ВГЧ-7), а также ЦМВ представляют собой наиболее вероятные вирусных агенты, принимающие непосредственную роль в развитии РС, при этом роль любого из них не является однозначной, вне зависимости от возраста инфицирования [6, 21, 87]. На сегодняшний день высказано предположение о том, что взаимодействие герпесвирусов (в первую очередь - ВЭБ и ВГЧ-6) с более патогенными вирусами HERVs (человеческий эндогенный ретровирус) с последующей активацией последних представляет собой важное звено патогенеза демиелинизирующего аутоиммунного заболевания ЦНС - РС [31, 81, 102, 122].

Значительный интерес вызывает проблема связи микробиома человека и риска развития тех или иных заболеваний. В настоящее время такого рода связь активно изучается в отношении РС, в частности, было показано, что особенности микробиома ассоциированы и характером течения заболевания [8, 38, 102]. Продемонстрирована способность микробиома человека оказывать влияние на состояние иммунной системы, его мощное иммуномодулирующее действие, что позволяет рассматривать воздействие на микробиоту как один из потенциальных способов снижения риска развития РС и перспективного терапевтического и профилактического направления данного заболевания [44].

Одним из возможных факторов риска развития РС является курение. Показано, в частности, что курение, если не связано непосредственно с риском развития РС, существенно повышением риск возникновения обострений РРС и, в итоге, ассоциировано в более тяжелой инвалидизацией [3, 8, 133]. При этом отказ от курения может быть ассоциирован со снижением риска развития заболевания [4, 9, 28, 80].

Помимо курения, к относительно недавно выявленным факторам риска развития РС относится ожирение, возникшее в детском возрасте, которое, как считается, способно оказывать влияние на зональные особенности распространения РС [18, 33]. Ретроспективные исследования с совлечением значительного сила наблюдавшихся пациентов с РС позволили установить, что возникшее в детском возрасте или в юности ожирение представляет собой важный фактор риска развития РС. Так, исследования, проведенные в США и Швеции, продемонстрировали, что у пациентов с ИМТ более 27 в возрасте 18-20 лет имел место вдвое повышенный риск развития РС по сравнению со сверстниками с нормальным ИМТ [7, 96]. В аналогичном по дизайну исследовании, проведенном в Дании, было показано, что у детей, включенных в исследование в возрасте 7-13 лет, также имела место тенденция к увеличению риска развития РС по мере увеличения ИМТ [116, 142, 150]. Предложены две гипотезы, позволяющие в определенной степени объяснить связь между избыточной массой тела/ожирением в детском и подростковом возрасте, с одной стороны, и повышением риска возникновения РС - с другой. В соответствии с первой, зависимость может быть обусловлена дефицитом витамином D (25-гидроксивитамин D), в соответствии со второй, при ожирении имеет место увеличение образования в жировой ткани адипокинов, в частности, лептина, которые способны модулировать некоторые функции клеток иммунной системы, в частности, обеспечивая угнетение пролиферации регуляторных Т-клеток [54, 128, 137] и усиливая воспалительный ответ Т1-хелперов [106].

Указанные гипотезы позволяют в определенной степени объяснить, что, в комбинации с другими факторами риска, к развитию заболевания способны

привести нарушения обмена некоторых необходимых для нормальной жизнедеятельности организма веществ, в частности, витаминов. Имеются данные о том, что, в частности, дефицит витамина D, может быть ассоциирован с повышенным риском развития РС [33, 137, 148]. Имеются также данные о том, что концентрация в крови витамина D способна оказывать модулирующее влияние на ответ организма больного РС на введение бета-интерферонов [130]. Необходимо отметить результаты исследований, которые продемонстрировали, что как связь между нарушениями обмена витамина D, так и опосредованная витаминов реакция на проводимую терапию в значительно степени определяются полиморфизмами генов, определяющих механизмы образования и утилизации витамина [76, 120].

Хорошо известна связь беременности и риска развития РС [7, 44, 76, 120]. Характер течения РС в определенной степени связан с гормональным статусом пациента, в частности, продукций эстрогенов и андрогенов. Так, показано, что в период менопаузы течение заболевания у женщин приобретает неблагоприятный характер и нарастает инвалидизация [40, 42]. Указанное наблюдение является вполне предсказуемым, учитывая сведения о том, что уровень эстрогена в организме женщины оказывает нейропротективный эффект, обеспечивая выживаемость нейронов при различных повреждающих воздействиях [89, 111].

На протяжении последних лет все большее внимание исследователей в области РС привлекает проблема нейродегенерации [7, 43, 54, 155]. В подавляющем большинстве случаев наблюдается ремитирующее течение РС (РРС) с чередованием эпизодов обострения в виде острого или подострого возникновения неврологической симптоматики и периодов ремиссии, характеризующихся ее регрессом [10, 112, 141]. На протяжении ремиссии симптоматика не всегда регрессирует полностью, при этом остаточный неврологический дефицит может быть обусловлен развившимся необратимым повреждением аксонов [39, 154]. У большинства пациентов с РРС через несколько лет от начала заболевания течение его приобретает нарастающий характер, что рассматривается как вторично прогредиентный РС (ВПРС) [7, 8, 43]. Таким

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зихова Арина Рашидовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алифирова, В.М. Клиническая характеристика рассеянного склероза в Томской области/ Алифирова В.М., Титова М.А. //Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - №2. - С. 50-51.

2. Айсаева З.З. Рассеянный склероз в республике Дагестан. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Айсаева З.З. //Московский государственный медико-стоматологический университет. Москва, 2010.

3. Байдина, Т.В. Исследование патогенеза рассеянного склероза как основа его таргентной терапии/ Т.В. Байдина, Е.М. Куклина, Н.В. Селянина и соавт. // Пермский медицинский журнал.- 2018. - №. 35(1).- 27-32.

4. Бойко, А.Н. Клиническая эпидемиология рассеянного склероза в Москве. Современные клинико-демографические особенности на примере популяции одного из округов города/ А.Н. Бойко, Т.М. Кукель, М.А. Лысенко и соавт. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014.- Т. 114 (вып. 2 «Рассеянный склероз»).- С. 10-15.

5. Бахтиярова, К.З. Рассеянный склероз в Республике Башкортостан и Ростовской области: сравнительная эпидемиологическая характеристикаЪ К.З. Бахтиярова, З.А. Гончарова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014.- Т. 114, (вып. 2 «Рассеянный склероз»).- С. 5 - 9.

6. Быкова, О.В. и др. изменяющие течение рассеянного склероза, у детей и подростков/ О.В. Быкова, И.А. Нанкина, И.М. Дроздова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. - 2016. № 116(2-2). - С. 44-53.

7. Гусев, Е.И. Рассеянный склероз: достижения десятилетия/ Гусев, Е.И., Бойко А.Н. // Журн. неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова (спец. выпуск «Рассеянный склероз»). 2007. - №. 107.- вып. 4.-С. 4-14.

8. Гусев, Е.И. и др. Рассеянный склероз/ Е.И. Гусев, И.А. Завалишин, А.Н. Бойко //Клиническое руководство. М.: Реал Тайм, 2011;528 с.

9. Ельчанинова, Е.Ю. и др. Педиатрический рассеянный склероз/ Е.Ю. Ельчанинова, И.В. Смагина // Неврологический журнал. - 2017.- №. 2. - С. 64-71.

10. Завалишин, И.А. Аутоиммунные заболевания в неврологии. Клиническое руководство / И.А. Завалишин, М.А. Пирадов, А.Н. Бойко и соавт. //РООИ «Здоровье человека» Москва, 2014

11. Иерусалимский, А.П. Рассеянный склероз: трудности диагностики и курации/ А.П. Иерусалимский //Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2009. -Т. 109.- № 8.- С. 101.

12. Прахова, Л.Н. Атрофия головного мозга и неврологическая симптоматика у пациентов с рассеянны склерозом/ Л.Н. Прахова, А.Г. Ильвес, А.М. Петров // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2009.-Vol. 109 (7).-P.32-37.

13. Карнаух, В.Н. Рассеянный склероз в Амурской области - 35-летнее проспективное исследование (эпидемиология, клиническое течение, исходы). Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / В.Н. Карнаух // Иркутский государственный медицинский университет. Иркутск, 2011

14. Ким, Е.Р. Клиническая характеристика и эпидемиология рассеянного склероза в Нижегородской области. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Е.Р. Ким //Нижегородская государственная медицинская академия. Нижний Новгород, 2004

15. Латышева, В.Я. Эпидемиология рассеянного склероза в республике Беларусь / В.Я. Латышева, Б.В. Смычек, О.А. Светляк // Журн. неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова. - 2007.-№ 107(4).- С. 23-26.

16. Магомедов, М.М. и др. Рассеянный склероз в Дагестане/ М.М. Магомедов, И.А. Халитов, Б.И. Михайлова и др. // Фундаментальные исследования. 2009. -№ 9. -С. 51-52.

17. Пажигова, З.Б. и др. Распространенность рассеянного склероза в мире (обзорная статья)/ З.Б. Пажигова, С.М. Карпов, П.П. Шевченко, Н.И. Бурнусус // Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - № 1(2). - С. 78-82.

18. Пажигова, З.Б. Клинико-диагностические и эпидемиологические аспекты рассеянного склероза у жителей Чеченской Республики/ З.Б. Пажигова

//Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2018.

19. Скрипченко, Н.В. и др. Клинико-лабораторная дифференциальная диагностика энцефалитов, диссеминированных энцефаломиелитов и рассеянного склероза у детей / Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, Скрипченко Е.Ю. и др.// Педиатрия. 2017. N 4. - С.3442.

20. Скрипченко, Н.В. и др. Рассеянный склероз и нейроинфекции: причинно-значимая связь у детей/ Н.В. Скрипченко, Г.П. Иванова, Т.Н. Трофимова, В.Н. Команцев //Здоровье - основа человеческого потенциала -проблемы и пути их решения. 2012. -Т. 7. -№ 2. -С. 795-796.

21. Смирнова, Н. Ф. Клинико-эпидемиологическое изучение роли внешних воздействий при рассеянном склерозе/Н. Ф. Смирнова // Автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н. М., 1998.

22. Стрельникова, О.В. и др. Анализ эпидемиологической ситуации по рассеянному склерозу в Краснодарском крае/ О.В Стрельникова., М.Л. Барабанова, Г.Г. Музлаев //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2014, Т. 114 (вып. 2).- С. 20 - 24.

23. Спирин, Н.Н. и др. Влияние экологических факторов на заболеваемость и распространенность рассеянного склероза/ Н.Н. Спирин, А.Н. Качура, А.Н. Бойко // Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. -2003.- №. 2.-С. 111-113.

24. Столяров, И.Д. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты / И.Д.Столяров, А.Н.Бойко. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2008. - 320с.

25. Хайбуллин, Т.Н. Клинико-эпидемиологические характеристики рассеянного склероза и нейрооптикомиелита в Средней Азии / Т.Н. Хайбуллин, Е. В. Кириллова, Р. М. Бикбаев, А. Н. Бойко // Журн. неврол и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2019.-№ 119(2. Вып. 2).-С. 12-17.

26. Шевченко, П.П. Распространенность и клиническая характеристика рассеянного склероза в Ставропольском крае. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских

наук / П.П. Шевченко // Министерство здравоохранения Российской Федерации Новосибирский ордена трудового красного знамени медицинский институт. Новосибирск, 1992

27. Albor, C. et al. Ethnicity and prevalence of multiple sclerosis in east London / C. Albor, T. du Sautoy, N. Kali Vanan, B. Turner et al. //Mult Scler. - 2017.-Vol. 23(1).-P. 36-42.

28. Almakhanova, K. et al. Analysis of clinical and epidemiological research of multiple sclerosis in Kazakhstan/ K. Almakhanova, A. Zhussupova, Sh. Nurmanova //Sci Technol. 2016.- Vol. 6.-P. 24-33.

29. Alonso, A. et al. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review/A. Alonso, M. Hernán //Neurology. 2008 Jul 8;71(2):129-35

30. Alwan, S. et al. The need for a disease-specific prospective pregnancy registry for multiple sclerosis (MS)/ S. Alwan, C.D. Chambers, V.T. Armenti, A.D. Sadovnick // Mult Scler Relat Disord. - 2015.-№. 4 (1).-Р.6-17.

31. Anaya, J. The autoimmune ecology: an update / J. Anaya, P. Restrepo-Jiménez, C. Ramírez-Santana // Curr Opin Rheumatol. 2018.- Jul.-№. 30(4) .-Р.350-360.

32. Ascherio, A. et al. Epstein-Barr Virus Infection and Multiple Sclerosis: A Review / A. Ascherio, K. L. Munger. // J Neuroimmune Pharmacol. - 2010. - Vol. 5. -P. 271-277.

33. Ascherio, A. et al. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression/ A. Ascherio, K. Munger, R. White et al. // JAMA Neurol.-2014.-№. 71.-Р. 306-310.

34. Avila, M. et al. The effect of tonsillectomy on John Cunningham virus serological status in multiple sclerosis patients: A retrospective case-control study. / M. Avila, A. Okai, S. Thakolwiboon//Mult Scler. - 2020 Nov 12.-№. 13524585. - С. 20971822.

35. Bar-Or, A. et al. Immunopathophysiology of pediatric CNS inflammatory demyelinating diseases/ A. Bar-Or, R.Q. Hintzen, R.C. Dale et al. // Neurol. - 2016. -№. 87. - С. 12-19.

36. Bencsik, K. et al. The Multiple Sclerosis Registry of Szeged /K. Bencsik, D. Sandi, T. Biernacki //Ideggyogy Sz.- 2017.-Vol. 70(9-10).-P.301-306.

37. Bezzini, D. et al. Multiple Sclerosis Epidemiology in Europe/ D. Bezzini, M. Battaglia //Adv Exp Med Biol. -2017.-Vol. 958.-P. 141-159.

38. Bhargava, P. Gut microbiome and multiple sclerosis/ P. Bhargava, E. Mowry //Curr Neurol Neurosci Rep.- 2014.-Vol. 14.-P. 492.

39. Bjartmar, C. et al. Neurological disability correlates with spinal cord axonal loss and reduced N-acetyl aspartate in chronic multiple sclerosis patients / C. Bjartmar, G. Kidd, S. Mörk et al. // Ann Neurol. - 2010. - № 48(6).- P. 893-901.

40. Bove, R. et al. Patients report worse MS symptoms after menopause: Findings from an online cohort/ R. Bove, B.C. Healy, E. Secor et al. // Mult Scler Relat Disord. 2015.-№. 4(1).-P. 18-24.

41. Bove R., Chitnis T. Sexual disparities in the incidence and course of MS // Clinical Imunology. - 2013.- V. 149.- P. 201-210.

42. Bouzar, M. Neuromyelitis optica spectrum disorders with antibodies to myelin oligodendrocyte glycoprotein or aquaporin-4: Clinical and paraclinical characteristics in Algerian patients/M. Bouzar //J Neurol Sci. -2017.- V. 381.- P. 240244.

43. Boyko, A. et al. Epidemiology of MS in Russia, a historical review/ A. Boyko, N. Smirnova, S. Petrov, E. Gusev // Mult Scler Demyelinating Disord.- 2016.-V. 1(1) .- P. 13-18.

44. Cantarel, B.L. et al. Gut Microbiota in Multiple Sclerosis: Possible Influence of Immunomodulators/ B.L. Cantarel, E. Waubant, C. Chehoud et al. // J Investig Med. 2015 Jun.- V. 63(5) .- P. 729-34.

45. Castelo-Branco, A. et al. Non-infectious comorbidity in patients with multiple sclerosis: A national cohort study in Sweden. /A. Castelo-Branco, F. Chiesa, C. Bengtsson et al. //Mult Scler J Exp Transl Clin. - 2020 Aug 14.- V. 6(3).- P. 2055217320947761.

46. Cheng, Q. et al. Multiple sclerosis in China--history and future/ Q. Cheng, X.-J. Cheng, G.-X. Jiang // Mult Scler. -2009.- V. 15(6).- P. 655-660.

47. Claire, S. K. et al. Epstein-Barr virus candidate genes and multiple sclerosis/ S. K. Claire, H. Schmidt, S. Loud, A. Ascherio. // Mult Scler Relat Disord. 2015 Jan.- V. 4(1) .- P. 60-4.

48. Cortese, R. Advances in brain imaging in multiple sclerosis / R. Cortese, S. Collorone, O. Ciccarelli, AT. Toosy // Ther Adv Neurol Disord.- 2019.- Vol. 12.-P. 1756286419859722.

49. Cree, B., et al. University of California, San Francisco MS-EPIC Team. Longterm evolution of multiple sclerosis disability in the treatment era / B. Cree, P. Gourraud //Ann Neurol.- 2016.-№. 80.-P. 499-505.

50. Cohen, B.A. et al. Therapy Optimization in Multiple Sclerosis: A cohort study of therapy adherence and risk of relapse / B.A. Cohen, P.K. Coyle, T. Leist, M.A. Oleen-Burkey et al. // Mult Scler Relat Disord. 2015.-№ 4(1).- P.75-82.

51. Damasceno, A. et al. Serum BDNF levels are not reliable correlates of neurodegeneration in MS patients / A. Damasceno, B.P. Damasceno, F. Cendes, et al. // Mult Scler Relat Disord. 2015.-Vol.4(1).- P.65-6.

52. Datta, S. et al. MRI Analysis Center at Houston; the CombiRx Investigators Group. Regional gray matter atrophy in relapsing remitting multiple sclerosis: Baseline analysis of multi-center data / S. Datta, T.D. Staewen, S.S. Cofield, G.R. Cutter et al. // Mult Scler Relat Disord. - 2015.-Vol. 4(2).-P.124-36.

53. De Stefano, N. et al. Assessing brain atrophy rates in a large population of untreated multiple sclerosis subtypes / N. De Stefano, A. Giorgio, M. Battaglini, et al. // Neurology. - 2010. - Vol. 74(23). - P. 1868-1876.

54. De Rosa, V. et al. A key role of leptin in the control of regulatory T cell proliferation / V. De Rosa, C. Procaccin, G. Cali et al. // Immunity. - 2007. - Vol. 26. -P. 241-255.

55. Devier, D.J. et al. Increase in NF-KB-sensitive miRNA-146a and miRNA-155 in multiple sclerosis (MS) and pro-inflammatory neurodegeneration / D.J. Devier, J.F. Lovera, W.J. Lukiw //Front Mol Neurosci. - 2015 Mar 2. - Vol. 8. - P. 5-9.

56. Dilokthornsakul, P. Multiple sclerosis prevalence in the United States commercially insured population/P. Dilokthornsakul //Neurology.- 2016.-№ 86.-P. 1014-1019.

57. Dulamea, A. Role of Oligodendrocyte Dysfunction in Demyelination, Remyelination and Neurodegeneration in Multiple Sclerosis / Dulamea, A. // Adv Exp Med Biol. -2017.-Vol. 958.-P. 91-127.

58. Eskandarieh, S. et al. Multiple Sclerosis Epidemiology in East Asia, South East Asia and South Asia: A Systematic Review / S. Eskandarieh, P. Heydarpour, A. Minagar et al. // Neuroepidemiology. - 2016.- №16. -V. 46(3).-P. 21-28.

59. Filippi, M. MRI measures of neurodegeneration in multiple sclerosis: implications for disability, disease monitoring and treatment/ M. Filippi // J Neurol. -2014.-Vol. 45.-P. 67-71.

60. Filippi, M. et al. MAGNIMS Study Group. MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines/ M. Filippi, M. Rocca, O. Ciccarelli et al. // Lancet Neurol. -2016. - Vol. 15(3). - P. 292-303.

61. Flachenecker, P. Epidemiology of neuroimmunological diseases / Flachenecker P. // J Neurol. - 2006. — Vol. 253, № 5. - P. 2-8.

62. Fleming, J.O. et al. Multiple sclerosis and the hygiene hypothesis / J.O. Fleming, T.D. Cook // Neurology. - 2006. - Vol. 67, № 11. - P. 2085-2086

63. GBD 2016 Multiple Sclerosis Collaborators. Global, regional, and national burden of multiple sclerosis 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol.- 2019. - Vol. 18.- P. 269-298.

64. Geer, J. et al. Role of gender in multiple sclerosis: Clinical effects and potential molecular mechanisms/ J. Geer, P. McCombe//Journal of Neuroimmunology.-2011.- №.234.- P. 7-18.

65. Gelibter, S. et al. Allergy and dimethyl fumarate treatment in a patient with multiple sclerosis. /S. Gelibter, M. Orrico, L. Moiola, L. Dagna. // J Neurol Sci. -2020 Nov 15.- №.418.- P. 117104.

66. Goodin, D.S. et al. The causal cascade to multiple sclerosis: a model for MS pathogenesis / D.S. Goodin // PLoS One. - 2009. - Vol. 4.- №. 2. - P. 4565

67. Goodin, D. S. The epidemiology of multiple sclerosis: insights to disease pathogenesis/D. S. Goodin //Handb Clin Neurol.- 2014.-Vol. 122.-P.231-236.

68. Hader, W. et al. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Saskatoon, Saskatchewan/W. Hader, I. Yee //Neurology. -2007 Sep 18.-Vol. 69(12) .-P.1224-9.

69. Handbook of Multiple Sclerosis / edited by Stuart D. Cook. - 4th ed., 2006, P. 511; v 80

70. Harris, E. et al. Mortality from multiple sclerosis in British military personnel /E. Harris, K. Palmer, V. Cox, A. Darnton et al. //Occup Med (Lond). -2017.-Vol. 67(6).-P.448-452.

71. Hartung, D. et al. The cost of multiple sclerosis drugs in the US and the pharmaceutical industry: Too big to fail?/ D. Hartung, D. Bourdette, S. Ahmed, R. Whitham// Neurology. -2015.-Vol. 84(21) .-P. 2185-2192.

72. Hedstrom, A.K. et al. High body mass index before age 20 is associated with increased risk for multiple sclerosis in both men and women / A.K. Hedstrom, T. Olsson, L. Alfredsson // Mult. Scler. - 2012. - Vol. 18.-№. 9. - P. 1334-1336.

73. Heydarpour, P. et al. Multiple Sclerosis Epidemiology in Middle East and North Africa: A Systematic Review and Meta-Analysis / P. Heydarpour, S. Khoshkish, S. Abtahi et al. // Neuroepidemiology. - 2015.-Vol. 44(4).-P.232-44.

74. Hsu, C. et al. Epidemiology, treatment patterns and healthcare utilizations in multiple sclerosis in Taiwan/ C. Hsu, L. Ro, L. Chen, C. Chang//. Sci Rep. -2021 Apr 8. -Vol.11(1).- P. 77-87.

75. Houen, G. et al. Antibodies to Epstein-Barr virus and neurotropic viruses in multiple sclerosis and optic neuritis. / G. Houen, J. Heiden, N. Trier, A. Draborg.// J Neuroimmunol. -2020 Jul 7. -Vol.346.- P. 577314.

76. Houzen, H. Increasing risk of multiple sclerosis in Japan / H. Houzen, M. Niino, S. Kikuchi et al. // Mult Scler.- 2007. -Vol.13(suppl. 2).- P. 102-110.

77. Howard, J. Epidemiology of Multiple Sclerosis / J. Howard, S. Trevick, D. Younger // Neurol Clin. - 2016.-Vol.34(4).-P. 919-939.

78. Hu, S. The burden of multiple sclerosis in China: A literature review/ S. Hu, P. Donga, G. Zhu et al. // Neurol Asia.- 2011.-Vol. 16(3).-P.187-193.

79. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Wellcome Trust Case Control Consortium 2. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis.- Nature. 2011.-Vol. 476.-P.214-220.

80. Jakimovski, D. et al. Tonsillectomy in multiple sclerosis patients: Retrospective, case-controlled, exploratory study / D. Jakimovski, M. Ahmed, C. Vaughn, R. Zivadinov//Mult Scler Relat Disord. - 2020 Jul. - №. 42. - P.102131.

81. Jarius, S. et al. The history of neuromyelitis optica/ S. Jarius, B. Wildemann //J Neuroinflammation. - 2013.-Vol. 10(1) .-P.797-805.

82. Kang, J. et al. Increased risk of multiple sclerosis following herpes zoster: a nationwide, population-based study/ J. Kang, J. Sheu, S. Kao, H. Lin et al. //J Infect Dis. - 2011. - №. 204. - P.188-194.

83. Karussis, D. The diagnosis of multiple sclerosis and the various related demyelinating syndromes: A critical review / D. Karussis // J Autoimmun. - 2014.-Vol. 48-49.-P. 134-142.

84. Katz, I. et al. Dietary factors and MRI metrics in early Multiple Sclerosis./ I. Katz, K. Fitzgerald, Y. Gu, R. Brandstadter, C. Riley// Mult Scler Relat Disord. -2021 May 19.-Vol. 53.-P. 103031.

85. Kawachi, I. et al. Neurodegeneration in multiple sclerosis and neuromyelitis optica / I. Kawachi, H. Lassmann //J Neurol Neurosurg Psychiatry.-2017.-Vol. 88(2).-P.137-145.

86. Kim, H. et al. MRI characteristics of neuromyelitis optica spectrum disorder: an international update/ H. Kim, F. Paul, M. Lana-Peixoto, S. Tenembaum et al. // Neurology. -2015.-Vol. 84(11).-P.1165-1173.

87. Kimbrough, D. et al. Treatment of Neuromyelitis Optica: Review and Recommendations / D. Kimbrough, K. Fujihara, A. Jacob, M. Lana-Peixoto et al. // Mult Scler Relat Disord. -2012.-Vol. 1(4).-P. 180-187.

88. Kingwell, E. et al. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Europe: a systematic review / E. Kingwell, J. Marriott, N. Jetté, T. Pringsheim // BMC Neurol. - 2013.-Vol. 13.-P.128-135.

89. Kipp, M. et al. Multiple sclerosis: Neuroprotective alliance of estrogen-progesterone and gender/ M. Kipp, S. Amor, R. Krauth, C. Beyer //Frontiers in Neuroendocrinology. - 2012.- Vol. 33.-P. 1-16.

90. Kira, J. Multiple Sclerosis in the Japanese population/ J. Kira // Lancet Neurol. -2003. -Vol. 2. - P. 117-127.

91. Kitley, J. Neuromyelitis optica spectrum disorders with aquaporin-4 and myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibodies: a comparative study / J. Kitley, P. Waters, M. Woodhall, M. Leite et al. //JAMA Neurol. - 2014.-Vol. 71(3).-P. 276-283.

92. Kobell, G. Cost of multiple sclerosis in Europe/ G. Kobell, M. Pugliatti //Eur J Neurol.- 2005.- Vol. 12 (Suppl. 1). - P. 63-67.

93. Koch-Henriksen, N. et al. Incidence of MS has increased markedly over six decades in Denmark particularly with late onset and in women / N. Koch-Henriksen, L. Thygesen, E. Stenager et al. //Neurology.- 2018.-Vol. 90.-P.e1954.

94. Kuhle, J. et al. Conversion from clinically isolated syndrome to multiple sclerosis: a large multicentre study / J. Kuhle, G. Disanto, R. Dobson et al. // Mult. Scler. - 2015. - Vol. 21. - P. 1013-1024.

95. Kurtzke, J. On the Epidemiology of Multiple Sclerosis in the Middle East and North Africa/ J. Kurtzke // Neuroepidemiology. - 2015.-Vol. 44(4).-P. 245-8.

96. Landtblom, A. et al. Distributons of multiple sclerosis in Sweden based on mortality and disability compensation statistics / A.M. Landtblom, T. Riise, A. Boiko, B. Soderfeldt // Neurodemiology. - 2002. -Vol. 21. - P. 167-179.

97. Lauer K. et al. Multiple sclerosis in the Old World: the new old map. In: Firnhaber W., Lauer K (eds). Multiple sclerosis in Europe: an epidemiologic update. Darmstadt: Leuchtturm-Verlag /LTV Press. - 1994. - P. 14 - 27.

98. Leibowitz U. Epidemiological study of multiple sclerosis in Israel. II. Multiple sclerosis and level of sanitation / U. Leibowitz, A. Atonovsky, J.M. Medalie et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1966. - Vol. 29. - P. 60-68.

99. Lennon, V. et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis /V. Lennon, D. Wingerchuk, T. Kryzer, S. Pittock et al. // Lancet. - 2004.- Vol. 364(9451).-P. 2106-2112.

100. Leray, E. Epidemiology of multiple sclerosis /E. Leray, T. Moreau, A. Fromont, G. Edan //Rev Neurol (Paris). - 2016 .-Vol.172(1).-P.3-13.

101. Lichtman-Mikol, S. et al. Racial differences in retinal neurodegeneration as a surrogate marker for cortical atrophy in multiple sclerosis/ S. Lichtman-Mikol, S. Razmjou, K. Yarraguntla, F. Bao et al. Mult Scler Relat Disord. - 2019.-Vol. 31.-P. 141-147.

102. Mielcarz J.E. et al. Role of pathogens in multiple sclerosis / J.E. Libbey, M.F. Cusick, R.S. Fujinami // Int Rev Immunol. - 2014. - Vol. 33, № 4. - P. 266-283.

103. Liu, Z. et al. Disease modifying therapies in relapsing-remitting multiple sclerosis: A systematic review and network meta-analysis/Z. Liu, Q. Liao, H. Wen, Y. Zhang //Autoimmun Rev. -2021 Apr . - Vol. 17: № 6. - P. 102-26.

104. Liu, Z. et al. Magnetization transfer ratio measures in normal-appearing white matter show periventricular gradient abnormalities in multiple sclerosis/ Z. Liu, M. Pardini, O. Yaldizli, V. Sethi et al. // Brain. - 2015.-Vol. 138(Pt 5).-P.1239-46.

105. Liu, Z. et al. Cervical cord area measurement using volumetric brain magnetic resonance imaging in multiple sclerosis/ Z. Liu, O. Yaldizli, M. Pardini, V. Sethi et al.// Mult Scler Relat Disord. - 2015.-Vol. 4(1).-P. 52-7.

106. Lord, G.M. et al. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvationinduced immunosuppression / G.M. Lord, G. Matarese, J.K. Howard et al. // Nature. - 1998. - Vol. 394. - P. 897-901.

107. Lublin, F.D. New Multiple Sclerosis Phenotypic Classification /F.D. Lublin // Eur Neurol. - 2014. - Vol. 72. - P. 1-5.

108. Lucchinetti, C. et al. The pathology of an autoimmune astrocytopathy: lessons learned from neuromyelitis optica/ C. Lucchinetti, Y. Guo, B. Popescu et al. //Brain Pathol. 2014.-Vol. 24(1).-P. 83-97.

109. Manouchehrinia, A. et al. Mortality in multiple sclerosis: meta-analysis of standardised mortality ratios/ A. Manouchehrinia, R. Tanasescu, C. Tench et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2016. - №. 87. - P. 324-330.

110. Manouchehrinia, A. et al. Tobacco smoking and disability progression in multiple sclerosis: United Kingdom cohort study / A. Manouchehrinia, C. Tench, J. Maxted et al. //Brain.- 2013.-Vol. 136.-P. 2298-2303.

111. Marcoci, C. et al. Prevalence of Multiple Sclerosis in the Republic of Moldova/ C. Marcoci, V. Lisnic, M. Gavriliuc //Neuroepidemiology. - 2016.-Vol. 46(3).-P.166-72.

112. Marrie, R. et al. A systematic review of the incidence and prevalence of autoimmune disease in multiple sclerosis / R. Marrie, N. Reider, J. Cohen et al. //Mult Scler. - 2015.- Vol. 21.-P.282-290.

113. McDonald, W. et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis / W.I. McDonald, A. Compston, G. Edan et al. // Ann Neurol. -2001. -Vol. 50. -P. 121-127.

114. Moghaddam, V. et al. Socioeconomic determinants of global distribution of multiple sclerosis: an ecological investigation based on Global Burden of Disease data/V. Moghaddam, A. Dickerson, E. Bazrafshan//BMC Neurol.- 2021 Apr 1. -V.21(1) . - P. 145-153.

115. Mokry, L. et al. Vitamin D and Risk of Multiple Sclerosis: A Mendelian Randomization Study/ L. Mokry, S. Ross, O. Ahmad et al. //PLoS Med.- 2015.-Vol. 12.-P.1001866.

116. Munger K.L. et al. Childhood body mass index and multiple sclerosis risk: a long-term cohort study / K.L. Munger, J. Bentzen, B. Laursen et al. // Mult. Scler. -2013. - Vol. 19, № 10. - P. 1323-1329.

117. Negrotto, L. et al. Evolution of multiple sclerosis prevalence and phenotype in Latin America / L. Negrotto, J. Correale //Mult Scler Relat Disord. -2018.-Vol. 22.-P. 97-102.

118. Neuberger, J.S. et al. Prevalence of multiple sclerosis in a residential area bordering an oil refinery / J.S. Neuberger, S.G. Lynch, M.L. Sutton et al.// Neurology. 2004.- №. 63(10). - C. 1796-1802.

119. Nicol, B. et al. The autoimmune concept of multiple sclerosis / B. Nicol, M. Salou, D.A. Laplaud, H. Wekerle // Presse Med. - 2015.- Vol. 44(4 Pt 2).-P.103-12.

120. Niino, M. et al. Genetic polymorphisms related to vitamin D and the therapeutic potential of vitamin D in multiple sclerosis / M. Niino, Y. Miyazaki // Can J Physiol Pharmacol.- 2015.- Vol. 27.-P. 1-7.

121. Opara, J. et al. Burden and quality of life in caregivers of persons with multiple sclerosis / J. Opara, K. Jaracz, W. Brola // Neurologia i Neurochirurgia Polska. — 2012. - Vol. 46.- № 5. — P. 472-479.

122. O'Connell, K. et al. Incidence of multiple sclerosis in the Republic of Ireland: A prospective population-based study /K. O'Connell, N. Tubridy, M. Hutchinson, C. McGuigan //Mult Scler Relat Disord. - 2017.-Vol.13.-P. 75-80.

123. Pakpoor, J. et al. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: association or causation?/ J. Pakpoor, G. Giovannoni, S. Ramagopalan et al// Expert Rev Neurother.-2013. - Vol. 13. - P. 287-293.

124. Pazhigova, Z. et al. Prevalence of multiple sclerosis in the world (review) / Z. Pazhigova, S. Karpov, S. Shevchenko, N. Burnusus // Int J Exp Educ.- 2014.-Vol. 1. - P.78-82.

125. Pender, M.P. Infection of autoreactive B lymphocytes with EBV, causing chronic autoimmune diseases / Pender M.P. // Trends Immunol. - 2003. - Vol. 24. P. 584-588.

126. Peelen, E. GM-CSF production by CD4(+) T cells in MS patients: Regulation by regulatory T cells and vitamin D /E. Peelen, A.H. Muris, J. Damoiseaux et al. // J Neuroimmunol. - 2015.- Vol. 280.-P. 36-42.

127. Petzold, A.J. Isolated, relapsing and progressive demyelinating diseases of the central nervous system / A.J. Petzold // Neurol. — 2008. — Vol. 255. — P. 69-76.

128. Procaccini, C. et al. Animal models of Multiple Sclerosis/ C. Procaccini, V. De Rosa, V. Pucino, L. Formisano et al. // Eur J Pharmacol. - 2015.- Vol. 759.-P. 182-91.

129. Pugliatti, M. et al. The epidemiology of multiple sclerosis in Europe / M. Pugliatti, G. Rosati, H. Carton et al. // Eur J Neurol. - 2006. -Vol. 13. - P. 700-722.

130. Rosjo, E. et al. Vitamin D status and effect of interferon-ß1a treatment on MRI activity and serum inflammation markers in relapsing-remitting multiple sclerosis / E. Rosjo, K. Myhr, K.I. Loken-Amsrud, S.J. Bakke et al. // J Neuroimmunol.- 2015.-Vol. 280.-P. 21-8.

131. Pugliatti M. et al. Environmental risk factors in multiple sclerosis / M. Pugliatti, H.F. Harbo, T. Holmoy et al. // Acta Neurol Scand. - 2008. - Vol. 117. - P. 34-40.

132. Rakusa, M. et al. A Predictive Model for Corticosteroid Response in Individual Patients with MS Relapses / M. Rakusa, S.J. Cano, B. Porter, A. Riazi et al. // PLoS One. 2015.- Vol.10(3).-P. e0120829.

133. Ramanujam, R. et al. Effect of Smoking Cessation on Multiple Sclerosis Prognosis/ R. Ramanujam, A. Hedström, A. Manouchehrinia et al. // JAMA Neurol. -2015.- Vol. 72.-P.1117-1123.

134. Rand K.H. et al. Epstein-Barr virus nuclear antigen-1 (EBNA-1) associated oligoclonal bands in patients with multiple sclerosis / K.H. Rand , H. Houck, N.D. Denslow et al. // Journal of the Neurological Sciences. - 2000. - Vol. 173. - P. 32-39.

135. Rinaldi, F. et al. Disease-modifying drugs reduce cortical lesion accumulation and atrophy progression in relapsing-remitting multiple sclerosis: results from a 48-month extension study / F. Rinaldi, P. Perini, M. Atzori et al. // Mult Scler Int. -2015.-Vol. 67.- P. 369-378.

136. Rivera, V. Multiple Sclerosis in Latin Americans: Genetic Aspects/ V. Rivera //Curr Neurol Neurosci Rep. -2017.-Vol. 17(8).-P.57-63.

137. Rosati, G. The prevalence of multiple sclerosis in the world: update/G. Rosati // Neurol Sci. 2018. - Vol. 22. - P. 117-129.

138. Russell, R. et al. Navigating dietary advice for multiple sclerosis/R. Russell, L. Black, A. Begley //Health Expect.- 2021 Apr 10. - Vol.34(7) .-P. 45-49.

139. Salvetti, M. et al. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis / M. Salvetti, G. Giovannoni, F. Aloisi // Curr Opin Neurol. - 2016. - Vol. 22. - P. 201-206.

140. Saroufim, P. et al. Cardiovascular conditions in persons with multiple sclerosis, neuromyelitis optica and transverse myelitis. / P. Saroufim, S. Zweig, D. Conway, F. Briggs //Mult Scler Relat Disord. - 2018 Oct. - Vol. 25. - P. 21-25.

141. Sawcer, S. et al. Multiple sclerosis genetics/ S. Sawcer, R. Franklin, M. Ban et al. //Lancet Neurol.- 2014. - Vol. 13. - P. 700.

142. Sepanlou, S. et al. Disability-Adjusted Life-Years (DALYs) for 315 Diseases and Injuries and Healthy Life Expectancy (HALE) in Iran and its Neighboring Countries, 1990-2015: Findings from Global Burden of Disease Study 2015/ S. Sepanlou, M. Parsaeian, K. Krohn et al. //Arch Iran Med.- 2017 Jul. - Vol. 20(7) . - P. 403-418.

143. Silveira, S. et al. Feasibility, Acceptability, and Preliminary Validity of Self-Report Dietary Assessment in Adults with Multiple Sclerosis: Comparison with Doubly Labeled Water Measured Total Energy Expenditure/ S. Silveira, B. Jeng, B. Gower, R. Motl //Nutrients. -2021 Apr 5. - Vol. 13(4). - P. 1198-1207.

144. Skaaby, T. et al. Husemoen LL, Thuesen BH, Fenger RV, Linneberg A. Specific IgE positivity against inhalant allergens and development of autoimmune disease. / T. Skaaby, L. Husemoen, B. Thuesen, R. Fenger, A. Linneberg // Autoimmunity. -2015. - Vol. 48(5). - P. 282-8.

145. Smestad, C. et al. Marked differences in prevalence of multiple sclerosis between ethnic groups in Oslo, Norway / C. Smestad, L. Sandvik, T. Holmoy et al. // J Neurol. 2008. - Vol. 255 (1). - P. 49-55.

146. Sun, L. et al. Interleukin 12 (IL-12) family cytokines: Role in immune pathogenesis and treatment of CNS autoimmune disease / L. Sun, C. He, L. Nair, J. Yeung // Cytokine. - 2015.-Vol. 75(2).-P.249-55.

147. Sundqvist, E. et al. Cytomegalovirus seropositivity is negatively associated with multiple sclerosis/ E. Sundqvist, T. Bergström, H. Daialhosein et al. // Mult Scler.-2018.-Vol. 20.-P.165-169.

148. Thacker, E.L. et al. Infectious mononucleosis and risk for multiple sclerosis: a meta-analysis / E.L. Thacker, F. Mirzaei, A. Ascherio // Ann Neurol. -2006. - Vol. 59. - P. 499-503.

149. Teunissen, C.E. et al. Body fluid biomarkers for multiple sclerosis - the long road to clinical application / C.E. Teunissen, A. Malekzadeh, C. Leurs et al. // Nat Rev Neurol. - 2015. - Vol. 11, № 10. - P. 585-596.

150. Thompson, A.J. A much-needed focus on progression in multiple sclerosis/ A.J. Thompson // Lancet Neurol. 2015;14(2):133-5.

151. The National MS Society. MS revalence. http://www.nationalmssociety.org/ About-the-Society//MS-prevalence. Acces-sed 29 September 2014.

152. Thompson, A. et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria / A. Thompson, B. Banwell, F. Barkhof, W. Carroll et al. //Lancet Neurol. - 2017/- Vol. S1474-4422(17).-P. 30470-30472

153. Van Sechel, A.C. et al. EBV-induced expression and HLA-DR-restricted presentation by human B cells of alpha B-crystallin, a candidate autoantigen in multiple sclerosis / A.C. Van Sechel, J.J. Bajramovic, M.J. van Stipdonk et al. //J Immunol. -1999. - Vol. 162. - P. 129-135.

154. Villar, L. et al. Cerebrospinal fluid immunological biomarkers associated with axonal damage in multiple sclerosis /L.M. Villar, C. Picón, L. Costa-Frossard et al. //Eur J Neurol. - 2015.-Vol. 22(8).-P. 1169-75. doi: 10.1111/ene.12579.

155. Wandinger, K.P. et al. Association between clinical disease activity and Epstein-Barr virus reactivation in MS / K.P. Wandinger, W. Jabs, A. Siekhaus et al. // Neurology. - 2000. - Vol. 55. - P. 178-184.

156. Wasay, M. et al. MS in Asian countries/ M. Wasay, I.A. Khatri, B. Khealani, M. Sheerani // Int MS J. - 2006. -Vol. 13.- P. 58-65.

157. Weissert, R. The Immune Pathogenesis of Multiple Sclerosis / R. Weissert // J Neuroimmune Pharmacol.- 2013.-Vol. 8(4).-P.857-866.

158. Wingerchuk, D. et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica/

D. Wingerchuk, V. Lennon, S. Pittock et al. // Neurology. -2006.-Vol. 66(10).-P. 14851489.

159. Wingerchuk, D. et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorder/ D. Wingerchuk, B. Banwell, J. Bennett et al.//Neurology. -2015.-Vol. 85(2).-P.177-189.

160. Wood, E. et al. Longitudinal MR spectroscopy of neurodegeneration in multiple sclerosis with diffusion of the intra-axonal constituent N-acetylaspartate / E. Wood, E. Ercan, P. Sati, I. Cortese et al. / Neuroimage Clin. - 2017.-Vol. 15.-P. 780788.

161. Xu, L. et al. Urban prevalence of multiple sclerosis in China: A population-based study in six provinces/ L. Xu, L. Chen, S. Wang // Eur J Neurol. -2021 May.-Vol. 28(5) .-P.1636-1644.

162. Zahoor, I. et al. Multiple sclerosis in India: Iceberg or volcano/ I. Zahoor,

E. Haq // J Neuroimmunol.- 2017.-Vol. 307.-P.27-30.

163. Zivadinov R., Iona L., Monti-Bragadin L. et al. The use of standardized incidence and prevalence rates in epidemiological studies on multiple sclerosis. A metaanalysis study. Neuroepidemiology. - 2016.- Vol. 22(1).-P. 65-74.