«Факторы, ассоциированные с субоптимальным ответом на терапию ингибиторами С5- компонента комплемента у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Латышев Виталий Дмитриевич

• Латышев Виталий Дмитриевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Латышев Виталий Дмитриевич

Введение

Актуальность темы

Степень разработанности темы исследования

Цель работы

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Методология и методы исследования

Положения выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Объем и структура диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1 История изучения ПНГ

1.2 Современная концепция патогенеза и клинических проявлений ПНГ

1.3 Система комплемента

1.4 Диагностика и терапия ПНГ

1.5 Причины субоптимального ответа на терапию ингибиторами С5-компонента комплемента

1.5.1 Внесосудистый (экстраваскулярный) С3-опосредованный гемолиз

1.5.2 Остаточный внутрисосудистый гемолиз

1.5.3 Костномозговая недостаточность/нарушение продукции эритроцитов в костном мозге

1.6 Обмен железа при пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2 Формирование базы данных исследования

2.3 Критерии оценки гематологического ответа на патогенетическую терапию

2.4 Особенности оценки показателей обмена железа

2.5 Магнитно-резонансная томография печени и почек в режиме Т2*

2.6 Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты исследования и обсуждение

3.1 Клиническая характеристика пациентов и оценка гематологического ответа на патогенетическую терапию

3.1.1 Клиническая характеристика пациентов с ПНГ

3.1.2 Гематологический ответ

3.2 Причины субоптимального ответа на терапию ингибиторами С5-компонента комплемента

3.3 Характеристика метаболизма железа у пациентов с ПНГ

3.3.1 Сывороточные параметры обмена железа

3.3.2 Результаты МРТ печени, почек в режиме Т2*

3.3.3 Сравнение сывороточных показателей метаболизма железа в группах субоптимального и оптимального ответа

3.3.4 Сравнение показателей МРТ печени и почек в режиме Т2* в группах субоптимального и оптимального ответа

3.4 Динамика показателей обмена железа после начала терапии

3.5 Факторы, ассоциированные с субоптимальным гематологическим ответом на терапию ингибиторами С5-компонента комплемента

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение 1 - Индивидуальная регистрационная карта пациента с ПНГ

Приложение 2 - ROC-анализ для показателя R2* почек

Приложение 3 (А-Д) - графики для значимых предикторов субоптимального ответа (интервальный анализ)

Введение Актуальность темы

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - редкое клональное заболевание системы крови, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, частыми тромботическими осложнениями и костномозговой недостаточностью [21, 22]. Согласно данным международных регистров, заболеваемость ПНГ составляет 0,8-5,7 случаев на миллион населения в год, а распространенность 15,9 случаев на миллион [43, 104, 115]. Пик заболеваемости приходится на возраст 3344 лет [43, 104, 115].

Медиана продолжительности жизни пациентов с ПНГ до появления экулизумаба составляла примерно 10 лет, а 5-летняя выживаемость - 66,8% [74, 83].

Появление патогенетической терапии кардинально изменило прогноз для пациентов с ПНГ, и в настоящее время их выживаемость не отличается от общепопуляционной [74].

Однако несмотря на высокую эффективность патогенетической терапии в подавлении внутрисосудистого гемолиза, нормализации гемоглобина на фоне лечения достигают не более / пациентов [12, 76]. При этом около трети пациентов по-прежнему сохраняют гемотрансфузионную зависимость, что существенно ухудшает качество жизни пациентов и создает дополнительную нагрузку для системы здравоохранения. Согласно ранее опубликованным данным частота субоптимального ответа на терапию ПНГ может достигать 40%, что требует изучения факторов, ассоциированных с недостаточной эффективностью терапии, которая является крайне дорогостоящей [5, 12, 76].

В Российской Федерации (РФ) у большинства пациентов в настоящее время для лечения ПНГ применяется ингибитор С5-компонента комплемента -экулизумаб "Элизария", являющийся биоаналогом оригинального препарата и произведенный с использованием другой клеточной линии [106].

Отдельный интерес представляет изучение метаболизма железа у пациентов с ПНГ, так как он имеет существенные отличия от других гемолитических анемией. Несмотря на высокую информативность сывороточных показателей обмена железа при других анемиях, их однозначная интерпретация при ПНГ часто является затруднительной, что диктует необходимость внедрения дополнительных методов оценки метаболизма железа, в том числе МРТ печени и почек в режиме Т2*-релаксометрии [4]. В свою очередь, характер изменений метаболизма железа при ПНГ может в том числе отражать эффективность проводимой патогенетической терапии, являясь дополнительным маркером для оценки гематологического ответа.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время накоплен достаточный опыт применения ингибиторов С5-компонентов комплемента при ПНГ, однако, в большинстве исследований в качестве лабораторного маркера эффективности терапии рассматривается лишь степень контроля над внутрисосудистым гемолизом, определяемая на основании активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Однако ПНГ является заболеванием с комплексным патогенезом, проявления которого не ограничиваются внутрисосудистым гемолизом. Работы, посвященные оценке гематологического ответа на терапию ПНГ, являются единичными, а в отечественных источниках -отсутствуют. Кроме того, к настоящему моменту не разработаны общепринятые критерии для определения ведущего патогенетического механизма, определяющего неэффективность дорогостоящего лечения. Опубликованы немногочисленные работы, в которых отмечены некоторые особенности метаболизма железа при ПНГ, в том числе высокое содержание железа в кортикальном веществе почек, однако, в существующих публикациях не оценивалась динамика изменений показателей обмена железа на фоне патогенетической терапии и их взаимосвязь с гематологическим ответом на терапию.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Факторы, ассоциированные с субоптимальным ответом на терапию ингибиторами С5- компонента комплемента у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией»»

Цель работы

Изучение эффективности патогенетической терапии ингибиторами терминального пути комплемента и анализ факторов, ассоциированных с субоптимальным гематологическим ответом, у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией

Задачи исследования

1. Дать характеристику клинических и лабораторных показателей у пациентов с ПНГ, а также оценить структуру гематологических ответов на фоне терапии ингибиторами С5-компонента комплемента

2. Изучить структуру основных патогенетических механизмов субоптимального гематологического ответа у пациентов с ПНГ, получающих С5-ингибиторы, и разработать алгоритм их определения

3. Охарактеризовать состояние метаболизма железа у пациентов с ПНГ, получавших и не получавших патогенетическую терапию, на основе исследования сывороточных показателей обмена железа и МРТ печени, почек в режиме Т2*

4. Оценить динамику сывороточных и МРТ-показателей метаболизма железа у пациентов с ПНГ после начала терапии ингибиторами С5-компонента комплемента

5. На основе изученных клинических, лабораторных и инструментальных данных определить факторы, ассоциированные с субоптимальным гематологическим ответом на патогенетическую терапию ингибиторами С5-комплемента

Научная новизна

• Впервые проведена оценка структуры гематологических ответов у пациентов с ПНГ, получающих терапию биоаналогом экулизумаба в Российской Федерации

• Предложен алгоритм определения ведущего патогенетического механизма, обусловливающего субоптимальный ответ на терапию ингибиторами С5-компонента комплемента

• Проведена комплексная оценка предикторов субоптимального ответа на патогенетическую терапию

• Впервые проведен анализ состояния метаболизма железа, в том числе содержания железа в ткани печени и почек у пациентов с ПНГ в динамике (до и после начала терапии ингибиторами С5-компонента комплемента)

• Продемонстрирована взаимосвязь состояния метаболизма железа с гематологическим ответом у пациентов с ПНГ

Практическая значимость

Охарактеризована структура гематологических ответов у пациентов с ПНГ, получающих ингибиторы С5-компонента комплемента. Разработаны критерии и алгоритм определения ведущего патогенетического механизма субоптимального гематологического ответа на терапию ингибиторами С5-компонента комплемента, что позволит проводить коррекцию лечения. Определены и охарактеризованы предикторы субоптимального ответа на патогенетическую терапию у больных с ПНГ, выделены группы риска субоптимального ответа, требующие оценки эффективности терапии в более ранние сроки. Внедрена в практику и активно используется в качестве дополнительного маркера эффективности патогенетической терапии методика определения содержания железа в почках методом МРТ в режиме Т2*.

Методология и методы исследования

Исследование выполнено на базе ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. В исследование включено 138 пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией. Для достижения целей исследования была создана база данных, где проводилась регистрация клинических и лабораторных показателей у пациентов с ПНГ на каждом визите. Полученные результаты подвергали статистическому анализу с применением как описательных методов, так и регрессионного и интервального анализов. Для задач по изучению метаболизма железа у пациентов с ПНГ дополнительно выполняли МРТ печени и почек в режиме Т2* с последующим расчетом количественных показателей, отражающих степень содержания железа в этих органах.

Положения выносимые на защиту

1. У пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, получающих терапию ингибиторами С5-компонента комплемента, доля субоптимального гематологического ответа составляет от 44,1% до 57,1%. В большинстве случаев субоптимальный ответ был ассоциирован с экстраваскулярным гемолизом (от 35,2% до 55,1%).

2. Разработаны критерии и алгоритм определения основных патогенетических механизмов, обусловливающих субоптимальный ответ на терапию ингибиторами С5-компонента комплемента.

3. После начала терапии ингибиторами С5-компонента комплемента у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией происходят значимые изменения метаболизма железа, характеризующиеся регрессом гемосидероза почек наряду с увеличением общих тканевых запасов железа и содержания железа в печени.

4. Выявлены факторы риска, определяемые до начала терапии, которые могут быть ассоциированы с субоптимальным гематологическим ответом на терапию ингибиторами С5-компонента комплемента.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным объемом выборки (с учетом орфанного статуса ПНГ), и методами статистической обработки полученных данных, которые в полной мере соответствовали поставленным задачам. Основные положения диссертации представлены в материалах и докладах на следующих конференциях:

• VII Конгресс гематологов России (Москва, 2024 г.);

• EBMT 49th annual meeting (Париж, 2023 г.);

• Конференция "Полисистемные орфанные заболевания у взрослых как междисциплинарная проблема" 2023 г., 2024 г.

• Научно-практическая конференция «Неопухолевые заболевания системы крови», Самара, 2024 г.

• Научно-практическая конференция «Трансформация результатов клинических исследований в ежедневную практику», Санкт-Петербург, 2023 г.

• XVIII Общероссийская научно-практическая конференция РДО, 2023 г.

• XXVII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Клиническая лаборатория: вклад в борьбу с пандемией» 2022

• "Научно-практическая конференция по отдельным вопросам гематологии", 25-26 ноября 2022 г

• "III Ежегодная научно-практическая конференция в гибридном формате: Лечение, диагностика и правовые аспекты в ведении пациентов с Гематологическими заболеваниями", Москва, 2024 г.

• "Диагностика и лечение онкологических и гематологических заболеваний при ВИЧ-инфекции. Уверенное настоящее - без страха в будущее", Москва, 2024 г.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации результатов диссертационных исследований и 7 тезисных сообщений.

Объем и структура диссертации

Диссертация построена по традиционному плану, изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав с результатами и обсуждением, заключения, выводов, списка литературы, а также трех приложений. Иллюстративный материал представлен в виде 33 рисунков и 28 таблиц.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 История изучения ПНГ

Первое клиническое описание пациента с ПНГ предположительно принадлежит шотландскому хирургу Чарльзу Стюарту, наблюдавшему в 1794 году пациента из Архангельска с эпизодами периодической гемоглобинурии и боли в животе [31].

В 1882 году немецкий врач Paul Strübing, изучая ПНГ, сделал ряд важных открытий, во многом опередивших свое время. Так, Strübing установил, что эритроциты разрушаются непосредственно в просвете сосудов, а не в почках или в моче, а также доказал, что причиной изменения окраски мочи является именно гемоглобин [31].

Термин "пароксизмальная ночная гемоглобинурия" был предложен в 1928 году голландским врачом J. Enneking и сохранился до сих пор, несмотря на полученные позже сведения, что гемоглобинурия у пациентов с ПНГ далеко не всегда является пароксизмальной или ночной [42].

В 1937 году Thomas Ham впервые опубликовал результаты in vitro и in vivo экспериментов с использованием хлорида аммония, изменяющего pH крови в кислую сторону, что привело к интенсификации гемолиза [52]. Впоследствии, тест Хэма стал стандартом диагностики ПНГ на многие десятилетия.

В течение XX века были сделаны важные открытия в отношении патогенеза

ПНГ:

- В 1949 - 1963 гг. Dacie J.V. с соавторами - работы, посвященные чувствительности ПНГ-эритроцитов к комплемент-опосредованному лизису. Продемонстрировали мозаицизм эритроцитов у пациентов с ПНГ [32, 33].

- В 1970 г. Luzzatto L. с соавторами - доказали моноклональность ПНГ-эритроцитов путем типирования глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы [86].

- 1983 г. - Nicholson-Weller с коллегами продемонстрировали дефицит DAF (CD55) на поверхности ПНГ-эритроцитов. Показали, что существуют

эритроциты с частичным дефицитом DAF, менее чувствительные к воздействию комплемента [8].

- 1989 г. - Charles Parker с коллегами впервые выделили белок CD59 (MIRL) защищающий клетки от комплемент-опосредованного гемолиза [103].

- 1993 г - Taroh Kinoshita (группа исследователей из Осаки) - открытие мутации гена PIGA при ПНГ [34].

В современной истории значимый вклад в изучение ПНГ внесли R. Brodsky, L.Luzzatto, P.Hillmen, D.Araten, A.Risitano, R. Peffault de Latour [22, 26, 28, 79, 90].

1.2 Современная концепция патогенеза и клинических проявлений ПНГ

В последние десятилетия в понимании патогенеза ПНГ был достигнут существенный прогресс. Несмотря на это, значительная часть ключевых звеньев патогенеза остается недостаточно изученной.

Первичный этап патологических изменений при ПНГ происходит в костном мозге, на уровне стволовых кроветворных клеток (СКК), где возникает соматическая мутация в гене PIGA [34].

Ген PIGA расположен на X-хромосоме и кодирует синтез белка -фосфатидилинозитол гликана класса А (сокращенно - PIG-A) [34, 114]. Белок PIG-A,

в свою очередь, участвует в начальных этапах синтеза гликозилфосфатидилинози толового (GPI) якоря - особой гликолипидной структуры, «заякоренной» в мембране клетки. К терминальному концу GPI-якоря впоследствии прикрепляются различные регуляторные мембранные гликопротеины [69].

Примечательно, что отдельные PIGA-мутантные клетки часто встречаются в здоровой популяции, однако, не приводят к развитию ПНГ, что свидетельствует о мутации PIGA как о необходимом, но недостаточном факторе для манифестации ПНГ [26, 97].

Отсутствие явного клонального преимущества у ПНГ-клеток в сравнении со здоровыми СКК делает невозможной экспансию ПНГ-клона в отсутствие

дополнительных событий [61]. В качестве одного из таких событий рассматривают аутоиммунную GPI-направленную Т-клеточную атаку против здоровых СКК, имеющих на своей поверхности GPI-заякоренные белки [60, 61, 117]. Эта концепция патогенеза получила название «модель иммунного ускользания» (рисунок 1). Предполагается, что в результате аутоиммунной атаки происходит гибель нормальных СКК и, тем самым, отбираются клетки ПНГ-клона. На этапе уничтожения собственных СКК Т-лимфоцитами можно ожидать сужения плацдарма кроветворения с развитием панцитопении [60, 61, 78]. Данный этап имеет большое сходство с предполагаемым патогенезом апластической анемии (АА). Таким образом, костномозговая недостаточность является важным патогенетическим механизмом, позволяющим ПНГ-клону получить преимущество. Этот факт косвенно подтверждается высокой частотой выявления ПНГ-клона у пациентов с АА (более 50%) [1, 99]. Важно отметить, что у ряда пациентов границы между АА и ПНГ могут быть размытыми, что требует сочетанной терапии [15].

Следующим этапом, в условиях продолжающейся аутоагрессии, с целью восстановления пула кроветворных клеток запускается процесс экспансии ПНГ-клона с частичным или полным замещением нормального кроветворения [60, 61, 78].

Рисунок 1. Графическая схема предполагаемого патогенеза ПНГ - модель "иммунного ускользания".

Гистологическая картина в костном мозге у пациентов с ПНГ может характеризоваться различной клеточностью (от гипо- до гиперклеточного), однако, в большинстве случаев отмечается относительное расширение эритроидного ряда, в то время как гранулоцитарный и мегакариоцитарный ростки чаще всего угнетены (рисунок 2) [18, 20].

Следует отметить, что СКК с мутацией в гене PIGA дают начало GPI-дефицитным клеткам-потомкам во всех клеточных линиях, однако, именно ПНГ-эритроциты становятся наиболее уязвимой мишенью для собственной системы комплемента.

Рисунок 2. Гистологическая картина костного мозга у пациента с ПНГ. Расширен эритроидный ряд, гранулоцитарный и мегакариоцитарный ростки сужены. Материал патологоанатомического отделения ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ.

1.3 Система комплемента

Система комплемента является древнейшим компонентом гуморального иммунитета и представляет собой комплекс различных функциональных и регуляторных белков (рисунок 3) [38]. Основной задачей системы комплемента является быстрая элиминация патогенов, в особенности, грам-негативных бактерий [38, 72]. Врожденные нарушения работы системы комплемента приводят к повышенной восприимчивости к ряду инфекций, в особенности, вызываемых бактериями рода Neisseria [72]. Однако функции комплемента не ограничены лишь цитолизом патогенов. Известно, что отдельные белки системы комплемента могут обладать важными регуляторными функциями и способны оказывать влияние на процессы воспаления, аутоиммунных реакций, передачи внутриклеточного сигнала [123]. Потенциальная роль дополнительных функций комплемента в патогенезе ПНГ остается недостаточно изученной.

Существуют три пути активации системы комплемента - классический, лектиновый и альтернативный [38, 108]. Каждый из путей активации имеет свой инициирующий фактор, однако, после образования С3-конвертазы каскад активации комплемента становится универсальным (рисунок 3). При этом, лишь

альтернативный путь (АП) способен к самоподдержанию своей базовой активности за счет механизма "холостого хода (tick-over)" [38, 108]. Именно эта особенность альтернативного пути определяет его ключевую значимость в патогенезе ПНГ, в связи с чем целесообразно рассмотреть АП более подробно.

Рисунок 3. Упрощенная схема основных компонентов системы комплемента.

Альтернативный путь

В АП небольшое количество СЗ-компонента может спонтанно подвергаться

конформационным изменениям, что делает возможным последующее связывание СЗ с фактором В и образование СЗ-конвертазы [54, 55].

Конвертаза СЗ, в свою очередь, расщепляет СЗ-компонент с образованием провоспалительного СЗа и многофункционального СЗЬ. Компонент комплемента СЗЬ является основой для образования С5-конвертазы терминального пути, а также обладает функциями опсонина и активатора амплификационной петли [54, 55].

Амплификационная петля является крайне важным механизмом поддержания активности альтернативного пути (рисунок З) [54, 55]. Компонент комплемента СЗЬ при участии факторов В и D образуют комплекс СЗЬВЬ, являющийся СЗ-конвертазой. В результате действия СЗ-конвертазы происходит образование все большего количества СЗЬ, способного повторно вовлекаться в амплификационную петлю. Учитывая механизм положительной обратной связи можно было бы ожидать быстрого истощения СЗ-компонента, однако, существуют отрицательные регуляторы этого процесса, часть из которых являются растворимыми (факторы I, Н), а часть находится на поверхности клеток (CD35, CD46, CD55) [24, 119]. Утрата регуляторных гликопротеинов с поверхности собственных клеток создает предпосылки для неконтролируемой активации альтернативного пути комплемента.

Конвертаза С5 образуется в результате связывания двух молекул СЗЬ с факторами ВЬ и Р, тем самым, инициируя терминальный каскад комплемента [З8, 108]. С5-конвертаза расщепляет компонент С5 с образованием С5а и С5Ь. Компонент С5Ь рекрутирует белки С6-С9, образуя мембраноатакующий комплекс (МАК) [З8, 108, 12З].

МАК представляет собой полимерную структуру, способную интегрироваться в клеточную мембрану, формируя при этом пору. Дефекты в мембране клетки приводят к апоптозу или к прямому осмотическому лизису (при достаточном количестве пор) [17, 12З].

Классический путь активации комплемента

Для активации классического пути триггером является образование

иммунных комплексов антиген-антитело при участии ^М или IgG [З8, 108]. Компонент комплемента С^ связывается с Fc-фрагментами иммуноглобулинов, тем самым запуская каскад реакций гидролиза. При участии С4Ь и С2а компонентов комплемента происходит формирование СЗ-конвертазы. Дальнейшая активация терминального каскада комплемента и формирования МАК сходна с альтернативным и лектиновым путями.

Лектиновый путь активации комплемента

Активация лектинового пути происходит по механизму, независимому от

антител. Триггером служит взаимодействие манноза-связывающего лектина (М^) с молекулами на поверхности патогена [З8, 108]. При этом происходит изменение конформации сериновых протеаз с последующей активацией С2 и С4 компонентов комплемента. Этот и все последующие этапы являются сходными с классическим путем комплемента.

Патогенез внутрисосудистого гемолиза

Ключевыми регуляторными гликопротеинами, участвующими в патогенезе

ПНГ являются CD55 и CD59 [107, 119]. Оба гликопротеина являются GPI-связанными и, как следствие, утрачиваются с поверхности ПНГ-клеток. Физиологическая роль CD55 и CD59 заключается в лимитировании активности системы комплемента по отношению к собственным клеткам. Так, CD55 предотвращает образование СЗ-конвертазы, а CD59 предотвращает полимеризацию С9-компонента комплемента, тем самым блокируя образование мембраноатакующего комплекса [107, 119].

Утрата CD55 и CD59 с поверхности эритроцитов создает предпосылки для активации всего каскада комплемента и последующей сборки МАК, что приводит к гемолизу.

Патогенез экстраваскулярного (внесосудистого) гемолиза

Несмотря на эффективное подавление терминального пути комплемента

ингибиторами С5-компонента комплемента у части пациентов могут сохраняться клинические и лабораторные признаки гемолиза. Однако этот тип гемолиза по механизму является не внутрисосудистым, а внесосудистым (синонимы -экстраваскулярный (ЭВГ), внутриклеточный) и обусловлен уже не действием МАК, а опсонизацией эритроцитов компонентом СЗЬ с последующей их внутриклеточной утилизацией системой мононуклеарных фагоцитов [28, З9, 85, 91].Такой тип гемолиза у пациентов с ПНГ становится возможным вследствие

сохраняющейся активности проксимального комплемента и амплификационной петли, в результате чего образуется ключевой опсонизирующий компонент - С3Ь. В условиях дефицита CD55, белки С3Ь получают возможность фиксироваться на поверхности собственных эритроцитов, что приводит к их распознаванию и уничтожению иммунной системой как чужеродных [28, 39, 85, 91].

Патогенез тромботических осложнений

Тромботические осложнения являются наиболее частой причиной гибели

пациентов с ПНГ, не получающих патогенетическую терапию [88, 116]. Патогенез тромбозов при ПНГ является комплексным и недостаточно изученным, однако, к настоящему времени известен ряд отдельных механизмов, участвующих в реализации тромботических событий при ПНГ [116]. В частности, существуют комплемент-опосредованные механизмы, что косвенно подтверждается высокой эффективностью ингибиторов комплемента в предотвращении тромбозов при ПНГ [116]. Так, компонент комплемента C5a способен напрямую активировать протромбин, плазминоген, факторы X и XI, а также индуцировать активацию нейтрофилов с последующим образованием большого количества экстрацеллюлярных ловушек (NETS) [110]. Отдельно можно выделить комплемент-независимые патогенетические механизмы - прямое повреждение эндотелия продуктами внутрисосудистого распада гемоглобина и деплецию оксида азота с развитием вазоконстрикции [59, 116].

Согласно данным международного регистра вероятность тромботических событий среди пациентов с ПНГ-клоном составляет 23,9% [16]. При этом доля венозных тромбозов составляет 85%, а артериальных - 15% [59].

Примечательно, что тромбозы при ПНГ зачастую имеют необычную локализацию, как, например тромбоз собственных вен печени с развитием синдрома Бадда-Киари, или тромбоз мезентериальных сосудов и синусов головного мозга [89].

Терапия экулизумабом позволяет снизить частоту тромботических событий на 82% [41].

Патогенез поражения почек

Повреждение почек при ПНГ может носить характер как острого почечного

повреждения (ОПП), так и хронической болезни почек (ХБП) [75]. Частота развития ОПП у пациентов с ПНГ составляет 14,5-18,7%, а частота ХБП З-5 стадий - 21% [З, 75]. В ряде случаев, ОПП может быть первым проявлением ПНГ еще до момента постановки диагноза [З].

Патогенез почечного повреждения при ПНГ изучен недостаточно, и, вероятно, является мультифакторным. Так, известно, что гемосидероз почек может приводить к повреждению канальцев за счет активного воспаления [92] или за счет утраты эндотелиального рецептора протеина С [56]. В свою очередь, внутриклеточное накопление железа может индуцировать процесс ферроптоза -особой формы некротической гибели клеток. В ряде работ было показано как прямое цитотоксическое действие продуктов распада гемоглобина по отношению к клеткам канальцев, так и возможность опосредованного почечного повреждения путем запуска оксидативного стресса и различных иммунных механизмов. Немаловажную роль играют общий протромбогенный статус у пациентов с ПНГ и деплеция оксида азота [14].

1.4 Диагностика и терапия ПНГ

1.4.1 Диагностика ПНГ

Диагностика ПНГ длительное время представляла собой трудную задачу и

до конца 1930-х годов была фактически недоступна. В 1937 году Томас Хэм впервые успешно провел эксперимент по диагностике ПНГ с помощью хлорида аммония и спустя два года опубликовал работы, в которых детализировал методику проведения диагностического кислотного теста (проба Хэма) [52].

Начиная с 1990-х годов, по мере внедрения в лабораторную практику проточной цитометрии, метод иммунофенотипирования клеток крови постепенно вытеснил кислотный тест Хэма и в настоящее время является золотым стандартом диагностики ПНГ как наиболее чувствительный и специфичный [35, 50].

Техника проведения ИФТ для определения ПНГ-клона отражена в международных рекомендациях [50]. В настоящее время обязательным является исследование ПНГ-клона среди эритроцитов, гранулоцитов и моноцитов с возможностью определения в периферической крови ПНГ-клеток с долей 0,01% и более [35, 50].

1.4.2 Терапия ПНГ

Этиотропная терапия ПНГ на данный момент не разработана, а единственным радикальным методом лечения ПНГ остается трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток [10]. Однако проведение алло-ТГСК у пациентов с ПНГ сопряжено с высокими перитрансплантационными рисками [10, 53], в связи с чем данная опция терапии в настоящее время имеет ограниченные показания и не рассматривается в контексте нашего исследования в силу незначительного числа пациентов, перенесших трансплантацию [6].

Особенности терапии ПНГ определяются ключевыми клиническими проявлениями заболевания, а именно: комплемент-опосредованным внутрисосудистым гемолизом, тромботическими осложнениями и костномозговой недостаточностью. Эффективная терапия ПНГ подразумевает контроль сразу над

всеми компонентами патогенеза, и, зачастую, требует комплексного подхода. Так, при состоявшихся тромботических осложнениях необходимо не только проведение адекватной антикоагулянтной терапии, но и достижение контроля над гемолизом [49, 89].

Другим примером может служить прогрессирующая цитопения у пациентов, получающих терапию ингибиторами комплемента, что требует дополнительного назначения иммуносупрессивной терапии (циклоспорин А, антитимоцитарный глобулин) [27].

Ключевое место в терапии ПНГ занимают ингибиторы системы комплемента. Показания к началу патогенетической терапии сформулированы в национальных клинических рекомендациях по лечению ПНГ [6]. Критериями начала терапии служат интенсивный внутрисосудистый гемолиз, маркером которого является показатель ЛДГ, превышающий норму более чем в 1,5 раз, а также наличие одного или нескольких дополнительных симптомов, свидетельствующих о высокой активности заболевания:

- наличие в анамнезе тромботических осложнений, в развитии которых ведущую роль играет внутрисосудистый гемолиз

- трансфузионная зависимость вследствие хронического гемолиза

- наличие симптомов гладкомышечной дистонии (дисфагия, абдоминальные боли, боли в груди, эректильная дисфункция и др.)

- нарушения функциональной способности почек, включая эпизоды острого повреждения почек и хроническую болезнь почек.

При наличии указанных показаний необходимо проведение патогенетической терапии ингибиторами системы комплемента.

Ингибиторы системы комплемента

Длительное время единственной доступной опцией терапии у пациентов с

ПНГ являлись заместительные трансфузии эритроцитной взвеси. Попытки

применения глюкокортикостероидов, как правило, не имели успеха, в связи с их ограниченным влиянием на активность системы комплемента.

В 2007 году FDA был зарегистрирован первый в мире препарат для лечения ПНГ - экулизумаб ("Солирис") [37, 82].

Экулизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против С5-компонента комплемента. Механизм действия экулизумаба при ПНГ обусловлен элиминацией С5-компонента комплемента, что предотвращает образование C5b и, как следствие, делает невозможным сборку МАК. После появления первых публикаций по эффективности патогенетической терапии стало очевидным, что экулизумаб ознаменовал новую эру в терапии ПНГ.

Результаты многолетних наблюдений показывают, что блокада терминального комплемента у пациентов с ПНГ приводит не только к купированию внутрисосудистого гемолиза, но и к выраженному снижению частоты тромботических осложнений, предотвращению прогрессирования хронической болезни почек и регрессу симптомов гладкомышечной дистонии [74, 75, 82]. Впоследствии, показания для применения экулизумаба значительно расширились, и в настоящее время препарат применяется также при атипичном гемолитико-уремическом синдроме, миастении гравис, нейромиелите зрительного нерва [68].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Латышев Виталий Дмитриевич, 2025 год

Список литературы

1. Динамика ПНГ-клона у больных апластической анемией в процессе иммуносупрессивной терапии / Фидарова З. Т., Михайлова Е. А., Гальцева И. В. [et al.] // Клиническая Лабораторная Диагностика. - 2016. - Vol. 61. - № 8. - P. 490494.

2. Кинетические параметры активации комплемента у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при лечении экулизумабом / Тарасова Ю. В., Климова О. У., Андреева Л. А. [et al.] // Гематология и Трансфузиология. -2020. - Vol. 65. - № 2. - P. 126-137.

3. Клиническая манифестация и ошибки диагностики классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии: анализ 150 наблюдений / А. Д. Кулагин, О. У. Климова, А. В. Добронравов [et al.] // Клиническая онкогематология. - 2017.

- Vol. 10. - № 3. - P. 333-341.

4. Особенности метаболизма железа у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией: результаты одноцентрового амбиспективного клинического исследования / В. Д. Латышев, К. А. Енневайн, А. А. Соловьева [et al.] // Clinical Oncohematology. - 2025. - Vol. 18. - № 1. - P. 1-9.

5. Оценка гематологического ответа на терапию ингибиторами С5-компонента комплемента у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией / Латышев В. Д., Фидарова З. Т., Пономарев Р. В. [et al.] // Онкогематология. - 2024. - Vol. 19.

- № 1. - P. 83-91.

6. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (клинические рекомендации) / Паровичникова Е. Н., Лукина Е. А, Михайлова Е. А. [et al.]. - 2024.

7. Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial / J. W. Lee, M. Griffin, J. S. Kim [et al.] // The Lancet Haematology. - 2023. - Vol. 10. - № 12. - P. e955-e965.

8. Affected erythrocytes of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria are

deficient in the complement regulatory protein, decay accelerating factor. / A. Nicholson-Weller, J. P. March, S. I. Rosenfeld, K. F. Austen // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1983. - Vol. 80. - № 16. - P. 5066-5070.

9. Alashkar, F. Horse anti-thymocyte globulin and eculizumab as concomitant therapeutic approach in an aplastic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patient: go or no-go? / F. Alashkar, U. Duhrsen, A. Roth // European Journal of Haematology. - 2016.

- Vol. 97. - № 4. - P. 403-405.

10. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Multicenter Analysis by the Polish Adult Leukemia Group / M. Markiewicz, J. Drozd-Sokolowska, P. Biecek [et al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2020. - Vol. 26. - № 10. - P. 1833-1839.

11. Anderson, L. J. Assessment of Iron Overload with T2* Magnetic Resonance Imaging / L. J. Anderson // Progress in Cardiovascular Diseases. - 2011. - Vol. 54. -№ 3. - P. 287-294.

12. Anti-complement Treatment for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Time for Proximal Complement Inhibition? A Position Paper From the SAAWP of the EBMT / A. M. Risitano, S. Marotta, P. Ricci [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2019. - Vol. 10.

13. Assessing complement blockade in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving eculizumab / R. Peffault de Latour, V. Fremeaux-Bacchi, R. Porcher [et al.] // Blood. - 2015. - Vol. 125. - № 5. - P. 775-783.

14. Avondt, K. Van. Mechanisms of haemolysis-induced kidney injury / K. Van Avondt, E. Nur, S. Zeerleder // Nature Reviews Nephrology. - 2019. - Vol. 15. - № 11.

- P. 671-692.

15. Babushok, D. V. When does a PNH clone have clinical significance? / D. V. Babushok // Hematology. - 2021. - Vol. 2021. - № 1. - P. 143-152.

16. Baseline clinical characteristics and disease burden in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): updated analysis from the International PNH Registry / H. Schrezenmeier, A. Roth, D. J. Araten [et al.] // Annals of Hematology. - 2020. -Vol. 99. - № 7. - P. 1505-1514.

17. Bayly-Jones, C. The mystery behind membrane insertion: a review of the complement membrane attack complex / C. Bayly-Jones, D. Bubeck, M. A. Dunstone // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. - 2017. -Vol. 372. - № 1726. - P. 20160221.

18. Bijnen, S. van. Bone Marrow Histology in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. / S. van Bijnen, K. Hebeda, P. Muus // Blood. - 2009. - Vol. 114. -№ 22. - P. 4215-4215.

19. Biomarkers and laboratory assessments for monitoring the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Differences between terminal and proximal complement inhibition / A. G. Kulasekararaj, D. J. Kuter, M. Griffin [et al.] // Blood Reviews. - 2023. - Vol. 59. - P. 101041.

20. Bone marrow histology in patients with a paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone correlated with clinical parameters / S. T. A. van Bijnen, M. Ffrench, N. Kruijt [et al.] // Journal of Hematopathology. - 2013. - Vol. 6. - № 2. - P. 71-82.

21. Brodsky, R. A. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / R. A. Brodsky // Blood. - 2021. - Vol. 137. - № 10. - P. 1304-1309.

22. Brodsky, R. A. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / R. A. Brodsky // Blood. -2014. - Vol. 124. - № 18. - P. 2804-2811.

23. Categorizing hematological response to eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a multicenter real-life study / P.-E. Debureaux, A. G. Kulasekararaj, F. Cacace [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2021. - Vol. 56. - № 10. - P. 26002602.

24. Cho, H. Complement regulation: physiology and disease relevance. / H. Cho // Korean journal of pediatrics. - 2015. - Vol. 58. - № 7. - P. 239-44.

25. Clinical signs and symptoms associated with increased risk for thrombosis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from a Korean Registry / J. W. Lee, J. H. Jang, J. S. Kim [et al.] // International Journal of Hematology. - 2013. - Vol. 97. -№ 6. - P. 749-757.

26. Clonal populations of hematopoietic cells with paroxysmal nocturnal

hemoglobinuria genotype and phenotype are present in normal individuals / D. J. Araten, K. Nafa, K. Pakdeesuwan, L. Luzzatto // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1999. - Vol. 96. - № 9. - P. 5209-5214.

27. Combined intensive immunosuppression and eculizumab for aplastic anemia in the context of hemolytic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a retrospective analysis / S. Pagliuca, A. M. Risitano, F. S. De Fontbrune [et al.] // Bone Marrow Transplantation. -2018. - Vol. 53. - № 1. - P. 105-107.

28. Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients treated by eculizumab / A. M. Risitano, R. Notaro, L. Marando [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 113. - № 17. - P. 4094-4100.

29. Concomitant Immunosuppressive Therapy and Eculizumab Use in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: An International PNH Registry Analysis / A. Hill, R. P. de Latour, A. G. Kulasekararaj [et al.] // Acta Haematologica. - 2023. -Vol. 146. - № 1. - P. 1-13.

30. Concurrent treatment of aplastic anemia/paroxysmal nocturnal hemoglobinuria syndrome with immunosuppressive therapy and eculizumab: a UK experience / M. Griffin, A. Kulasekararaj, S. Gandhi [et al.] // Haematologica. - 2018. - Vol. 103. - № 8.

- P. e345-e347.

31. Crosby, W. H. Historical Review: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / W. H. Crosby // Blood. - 1951. - Vol. 6. - № 3. - P. 270-284.

32. Dacie, J. V. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. / J. V Dacie // Proceedings of the Royal Society of Medicine. - 1963. - Vol. 56. - № 7. - P. 587-96.

33. Dacie JV. Diagnosis and mechanism of hemolysis in chronic hemolytic anemia with nocturnal hemoglobinuria. Blood. 1949;4(11):1183-1195. / Dacie JV // Blood. -2016. - Vol. 127. - № 4. - P. 371-371.

34. Deficiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / J. Takeda, T. Miyata, K. Kawagoe [et al.] // Cell.

- 1993. - Vol. 73. - № 4. - P. 703-711.

35. Dezern, A. E. ICCS/ESCCA consensus guidelines to detect GPI-deficient cells in

paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and related disorders part 1 - clinical utility / A. E. Dezern, M. J. Borowitz // Cytometry Part B - Clinical Cytometry. - 2018. -Vol. 94. - № 1. - P. 16-22.

36. Direct Oral Anticoagulants in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: A Scoping Review / E. A. Ali, A. Al-sadi, S. Ali [et al.] // Blood. -2024. - Vol. 144. - № Supplement 1. - P. 5250-5250.

37. Discovery and development of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / R. P. Rother, S. A. Rollins, C. F. Mojcik [et al.] // Nature Biotechnology. - 2007. - Vol. 25. - № 11. - P. 1256-1264.

38. Dunkelberger, J. R. Complement and its role in innate and adaptive immune responses / J. R. Dunkelberger, W.-C. Song // Cell Research. - 2010. - Vol. 20. - № 1. -P. 34-50.

39. Eculizumab prevents intravascular hemolysis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and unmasks low-level extravascular hemolysis occurring through C3 opsonization / A. Hill, R. P. Rother, L. Arnold [et al.] // Haematologica. -2010. - Vol. 95. - № 4. - P. 567-573.

40. Effect of Eculizumab on Iron Metabolism in Transfusion-independent Patients With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / C. C. M. Schaap, S. E. M. Schols, F. W. M. B. Preijers [et al.] // HemaSphere. - 2023. - Vol. 7. - № 5. - P. e878.

41. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / P. Hillmen, P. Muus, U. Dührsen [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 110. - № 12. - P. 4123-4128.

42. Enneking, J. Eine Neue form Intermittierender Hämoglobinurie / J. Enneking // Klinische Wochenschrift. - 1928. - Vol. 7. - № 43. - P. 2045-2047.

43. Epidemiology of PNH and Real-World Treatment Patterns Following an Incident PNH Diagnosis in the US / J. J. Jalbert, U. Chaudhari, H. Zhang [et al.] // Blood. - 2019. - Vol. 134. - № Supplement_1. - P. 3407-3407.

44. Evolution patterns of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone and clinical implications in acquired bone marrow failure / Y. Lian, J. Shi, N. Nie [et al.] //

Experimental Hematology. - 2019. - Vol. 77. - P. 41-50.

45. From perpetual haemosiderinuria to possible iron overload: iron redistribution in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria patients on eculizumab by magnetic resonance imaging / A. M. Risitano, M. Imbriaco, L. Marando [et al.] // British Journal of Haematology. - 2012. - Vol. 158. - № 3. - P. 415-418.

46. Genetic Variants in C5 and Poor Response to Eculizumab / J. Nishimura, M. Yamamoto, S. Hayashi [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2014. - Vol. 370.

- № 7. - P. 632-639.

47. Git, K.-A. An online open-source tool for automated quantification of liver and myocardial iron concentrations by T2* magnetic resonance imaging / K.-A. Git, L. A. B. Fioravante, J. L. Fernandes // The British Journal of Radiology. - 2015. - Vol. 88. -№ 1053. - P. 20150269.

48. Global Epidemiology of Gallstones in the 21st Century: A Systematic Review and Meta-Analysis / X. Wang, W. Yu, G. Jiang [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2024. - Vol. 22. - № 8. - P. 1586-1595.

49. Griffin, M. Management of thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a clinician's guide / M. Griffin, T. Munir // Therapeutic Advances in Hematology. - 2017.

- Vol. 8. - № 3. - P. 119-126.

50. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. DiGiuseppe [et al.] // Cytometry Part B - Clinical Cytometry. - 2010. - Vol. 78B. -№ 4. - P. 211-230.

51. Guo C. Analyzing Interval-Censored Data with the ICLIFETEST Procedure / Guo C., So Y., Johnston G. // Paper SAS279-2014. - 2014. - P. 1-9.

52. Ham, T. H. Chronic Hemolytic Anemia with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / T. H. Ham // New England Journal of Medicine. - 1937. - Vol. 217. -№ 23. - P. 915-917.

53. Haploidentical vs matched sibling donor transplant for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: A multicenter study / L. Liu, S. Wang, E. Jiang [et al.] // Blood Cancer

Journal. - 2022. - Vol. 12. - № 6. - P. 92.

54. Harboe, M. The alternative complement pathway revisited / M. Harboe, T. E. Mollnes // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2008. - Vol. 12. - № 4. -P. 1074-1084.

55. Harrison, R. A. The complement alternative pathway in health and disease— activation or amplification? / R. A. Harrison, C. L. Harris, J. M. Thurman // Immunological Reviews. - 2023. - Vol. 313. - № 1. - P. 6-14.

56. Heme-induced loss of renovascular endothelial protein C receptor promotes chronic kidney disease in sickle mice / Q. Chen, R. Hazra, D. Crosby [et al.] // Blood. -2024. - Vol. 144. - № 5. - P. 552-564.

57. Hemoglobin normalization after splenectomy in a paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patient treated by eculizumab / A. M. Risitano, L. Marando, E. Seneca, B. Rotoli // Blood. - 2008. - Vol. 112. - № 2. - P. 449-451.

58. Hilgard, P. Liver cirrhosis as a consequence of iron overload caused by hereditary nonspherocytic hemolytic anemia / P. Hilgard // World Journal of Gastroenterology. -2005. - Vol. 11. - № 8. - P. 1241.

59. Hill, A. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / A. Hill, R. J. Kelly, P. Hillmen // Blood. - 2013. - Vol. 121. - № 25. - P. 4985-4996.

60. Immunogenomics of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: A Model of Immune Escape / C. Gurnari, S. Pagliuca, C. M. Kerr [et al.] // Blood. - 2020. - Vol. 136. -№ Supplement 1. - P. 21-22.

61. Insights Into the Emergence of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / M. A. Colden, S. Kumar, B. Munkhbileg, D. V. Babushok // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 12.

62. Iron Deficiency in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: A Cross-Sectional Survey from a Single Institution in China / G. Peng, W. Yang, L. Jing [et al.] // Medical Science Monitor. - 2018. - Vol. 24. - P. 7256-7263.

63. Iron Overload in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / K. Lukina, N. Tsvetaeva, O. Nikoulina [et al.] // Blood. - 2018. - Vol. 132. - № Supplement 1. -

P. 1051-1051.

64. Iron overload in patients with rare hereditary hemolytic anemia: Evidence-based suggestion on whom and how to screen / S. van Straaten, B. J. Biemond, J. Kerkhoffs [et al.] // American Journal of Hematology. - 2018. - Vol. 93. - № 11.

65. Is nature truly healing itself? Spontaneous remissions in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / C. Gurnari, S. Pagliuca, T. Kewan [et al.] // Blood Cancer Journal. -2021. - Vol. 11. - № 11. - P. 187.

66. Kew, M. C. Hepatic Iron Overload and Hepatocellular Carcinoma / M. C. Kew // Liver Cancer. - 2014. - Vol. 3. - № 1. - P. 31-40.

67. Kidney R2* Mapping for Noninvasive Evaluation of Iron Overload in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / K. Ito, K. Ohgi, K. Kimura [et al.] // Magnetic Resonance in Medical Sciences. - 2024. - P. mp.2023-0114.

68. Kim, M. S. The Clinical Trials Portfolio for On-label and Off-label Studies of Eculizumab / M. S. Kim, V. Prasad // JAMA Internal Medicine. - 2020. - Vol. 180. -№ 2. - P. 315.

69. Kinoshita, T. Glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchors: Biochemistry and cell biology: Introduction to a thematic review series / T. Kinoshita // Journal of Lipid Research. - 2016. - Vol. 57. - № 1. - P. 4-5.

70. Klein, S. L. Sex differences in immune responses / S. L. Klein, K. L. Flanagan // Nature Reviews Immunology. - 2016. - Vol. 16. - № 10. - P. 626-638.

71. Kulasekararaj, A. G. Monitoring of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria on a complement inhibitor / A. G. Kulasekararaj, R. A. Brodsky, A. Hill // American Journal of Hematology. - 2021. - Vol. 96. - № 7.

72. Lewis, L. A. Complement interactions with the pathogenic Neisseriae: clinical features, deficiency states, and evasion mechanisms / L. A. Lewis, S. Ram // FEBS Letters. - 2020. - Vol. 594. - № 16. - P. 2670-2694.

73. Logue, G. L. Effect of heparin on complement activation and lysis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) red cells. / G. L. Logue // Blood. - 1977. - Vol. 50. -№ 2. - P. 239-47.

74. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival / R. J. Kelly, A. Hill, L. M. Arnold [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 117. - № 25. - P. 6786-6792.

75. Long-term effect of the complement inhibitor eculizumab on kidney function in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / P. Hillmen, M. Elebute, R. Kelly [et al.] // American Journal of Hematology. - 2010. - Vol. 85. - № 8. - P. 553-559.

76. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria / P. Hillmen, P. Muus, A. Roth [et al.] // British Journal of Haematology. - 2013. - Vol. 162. - № 1. - P. 62-73.

77. Low Rate of Clinically Evident Extravascular Hemolysis in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Treated with a Complement C5 Inhibitor: Results from a Large, Multicenter, US Real-World Study / J. Shammo, A. Gajra, Y. Patel [et al.] // Journal of Blood Medicine. - 2022. - Vol. Volume 13. - P. 425-437.

78. Luzzatto, L. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH): novel therapies for an ancient disease / L. Luzzatto, A. Karadimitris // British Journal of Haematology. - 2020. - Vol. 191. - № 4. - P. 579-586.

79. Luzzatto, L. The "escape" model: a versatile mechanism for clonal expansion / L. Luzzatto, R. Notaro // British Journal of Haematology. - 2019. - Vol. 184. - № 3. -P. 465-466.

80. Mechanisms underlying sex differences in autoimmunity / D. Fairweather, D. J. Beetler, E. J. McCabe, S. M. Lieberman // Journal of Clinical Investigation. - 2024. -Vol. 134. - № 18.

81. Modification of the Eculizumab Dose to Successfully Manage Intravascular Breakthrough Hemolysis in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. / R. Kelly, L. Arnold, S. Richards [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112. - № 11. - P. 34413441.

82. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / R. A. Brodsky, N. S. Young, E. Antonioli [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 111. - № 4. - P. 1840-1847.

83. Natural History of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / P. Hillmen, S. M. Lewis, M. Bessler [et al.] // New England Journal of Medicine. - 1995. - Vol. 333. -№ 19. - P. 1253-1258.

84. Ngo, S. T. Gender differences in autoimmune disease / S. T. Ngo, F. J. Steyn, P. A. McCombe // Frontiers in Neuroendocrinology. - 2014. - Vol. 35. - № 3. - P. 347369.

85. Notaro, R. C3-mediated extravascular hemolysis in PNH on eculizumab: Mechanism and clinical implications / R. Notaro, M. Sica // Seminars in Hematology. -2018. - Vol. 55. - № 3. - P. 130-135.

86. Oni, S. B. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: evidence for monoclonal origin of abnormal red cells. / S. B. Oni, B. O. Osunkoya, L. Luzzatto // Blood. - 1970. - Vol. 36.

- № 2. - P. 145-52.

87. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / R. Peffault de Latour, A. Roth, A. G. Kulasekararaj [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2024. - Vol. 390. - № 11. - P. 994-1008.

88. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors / G. Socie, J.-Y. Mary, A. de Gramont [et al.] // The Lancet. - 1996. - Vol. 348.

- № 9027. - P. 573-577.

89. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-related thrombosis in the era of novel therapies: a 2043-patient-year analysis / C. Gurnari, H. Awada, S. Pagliuca [et al.] // Blood. - 2024. - Vol. 144. - № 2. - P. 145-155.

90. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories / R. P. de Latour, J. Y. Mary, C. Salanoubat [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112. - № 8. -P. 3099-3106.

91. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria — Hemolysis before and after Eculizumab / A. M. Risitano, R. Notaro, L. Luzzatto [et al.] // New England Journal of Medicine. -2010. - Vol. 363. - № 23. - P. 2270-2272.

92. Pathophysiology of iron overload-induced renal injury and dysfunction: Roles of renal oxidative stress and systemic inflammatory mediators / A. O. Ige, F. A. Ongele, B.

O. Adele [et al.] // Pathophysiology. - 2019. - Vol. 26. - № 2. - P. 175-180.

93. PB2056: Prevalence Of Clinically Significant Extravascular Hemolysis In Stable C5 Inhibitor-Treated Patients With Pnh And Its Association With Disease Control, Quality Of Life And Treatment Satisfaction / A. Kulasekararaj, J. Mellor, L. Earl [et al.] // HemaSphere. - 2023. - Vol. 7. - № S3. - P. e35238f0.

94. Pegcetacoplan controls hemolysis in complement inhibitor-naive patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / R. S. M. Wong, J. R. Navarro-Cabrera, N. S. Comia [et al.] // Blood Advances. - 2023. - Vol. 7. - № 11. - P. 2468-2478.

95. Pegcetacoplan versus Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / P. Hillmen, J. Szer, I. Weitz [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2021. - Vol. 384. - № 11. - P. 1028-1037.

96. Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of ravulizumab and eculizumab on complement component 5 in adults with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: results of two phase 3 randomised, multicentre studies / R. Peffault de Latour, R. A. Brodsky, S. Ortiz [et al.] // British Journal of Haematology. - 2020. - Vol. 191. - № 3. - P. 476-485.

97. PIG-A mutations in normal hematopoiesis / R. Hu, G. L. Mukhina, S. Piantadosi [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 105. - № 10. - P. 3848-3854.

98. Prognostic Value of Clone Size in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) for Thrombotic Events in Untreated Patients in the International PNH Registry / R. Peffault De Latour, J. P. Maciejewski, A. G. Kulasekararaj [et al.] // Blood. - 2018. -Vol. 132. - № Supplement 1. - P. 1038-1038.

99. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: results of two-centre prospective study / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova [et al.] // British Journal of Haematology. - 2014. - Vol. 164. - № 4. - P. 546-554.

100. Quantification of Liver Iron Overload with MRI: Review and Guidelines from the ESGAR and SAR / S. B. Reeder, T. Yokoo, M. França [et al.] // Radiology. - 2023. -Vol. 307. - № 1.

101. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to

complement inhibitors: the 301 study / J. W. Lee, F. Sicre de Fontbrune, L. Wong Lee Lee [et al.] // Blood. - 2019. - Vol. 133. - № 6. - P. 530-539.

102. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor-experienced adult patients with PNH: the 302 study / A. G. Kulasekararaj, A. Hill, S. T. Rottinghaus [et al.] // Blood. - 2019. - Vol. 133. - № 6. - P. 540-549.

103. Relationship between the membrane inhibitor of reactive lysis and the erythrocyte phenotypes of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. / M. H. Holguin, L. A. Wilcox, N. J. Bernshaw [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1989. - Vol. 84. - № 5. -P. 1387-1394.

104. Relationship of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) granulocyte clone size to disease burden and risk of major vascular events in untreated patients: results from the International PNH Registry / D. Dingli, J. P. Maciejewski, L. Larratt [et al.] // Annals of Hematology. - 2023. - Vol. 102. - № 7. - P. 1637-1644.

105. Renal manifestations in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / R. Ram, K. Adiraju, S. Gudithi, K. Dakshinamurty // Indian Journal of Nephrology. - 2017. - Vol. 27. - № 4. - P. 289.

106. Results Of Long-Term Therapy With A Biosimilar Of Eculizumab In Patients With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / A. D. Kulagin, V. V. Ptushkin, E. A. Lukina [et al.] // Acta Haematologica. - 2024. - P. 1-15.

107. Ruiz-Arguelles, A. The role of complement regulatory proteins (CD55 and CD59) in the pathogenesis of autoimmune hemocytopenias / A. Ruiz-Arguelles, L. Llorente // Autoimmunity Reviews. - 2007. - Vol. 6. - № 3. - P. 155-161.

108. Sarma, J. V. The complement system / J. V. Sarma, P. A. Ward // Cell and Tissue Research. - 2011. - Vol. 343. - № 1. - P. 227-235.

109. Serum Ferritin Levels Correlation With Heart and Liver MRI and LIC in Patients With Transfusion-Dependent Thalassemia. / Z. Majd, S. Haghpanah, G. H. Ajami [et al.] // Iranian Red Crescent medical journal. - 2015. - Vol. 17. - № 4. - P. e24959.

110. Significant hemolysis is not required for thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / M. Griffin, P. Hillmen, T. Munir [et al.] // Haematologica. - 2019. -

Vol. 104. - № 3. - P. e94-e96.

111. Sun, J. A Non-Parametric Test For Interval-Censored Failure Time Data With Application To Aids Studies / J. Sun // Statistics in Medicine. - 1996. - Vol. 15. - № 13.

- P. 1387-1395.

112. Sun, L. Secondary myelodysplastic syndrome and leukemia in acquired aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / L. Sun, D. V. Babushok // Blood. -2020. - Vol. 136. - № 1. - P. 36-49.

113. Symptomatic Bilirubin Gallstones in Patients with PNH Treated with Eculizumab / D. J. Araten, H. L. Pachter, R. J. Dring [et al.] // Blood. - 2019. - Vol. 134. -№ Supplement_1. - P. 4795-4795.

114. The Cloning of PIG-A, a Component in the Early Step of GPI-Anchor Biosynthesis / T. Miyata, J. Takeda, Y. Iida [et al.] // Science. - 1993. - Vol. 259. - № 5099. - P. 13181320.

115. The incidence and prevalence of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and survival of patients in Yorkshire. / A. Hill, P. J. Platts, A. Smith [et al.] // Blood. - 2006.

- Vol. 108. - № September 2018. - P. Abstract 985.

116. The prothrombotic state in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a multifaceted source / B. Peacock-Young, F. L. Macrae, D. J. Newton [et al.] // Haematologica. - 2018.

- Vol. 103. - № 1. - P. 9-17.

117. The Role of T Lymphocytes in the Pathogenesis of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / C. Li, X. Dong, H. Wang, Z. Shao // Frontiers in Immunology. - 2021.

- Vol. 12.

118. Three Years On: The Role of Pegcetacoplan in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) since Its Initial Approval / R. Horneff, B. Czech, M. Yeh, E. Surova // International Journal of Molecular Sciences. - 2024. - Vol. 25. - № 16. -P. 8698.

119. Thurman, J. M. Dynamic control of the complement system by modulated expression of regulatory proteins / J. M. Thurman, B. Renner // Laboratory Investigation.

- 2011. - Vol. 91. - № 1. - P. 4-11.

120. Total Iron-binding Capacity Calculated from Serum Transferrin Concentration or Serum Iron Concentration and Unsaturated Iron-binding Capacity / H. Yamanishi, S. Iyama, Y. Yamaguchi [et al.] // Clinical Chemistry. - 2003. - Vol. 49. - № 1. - P. 175178.

121. Waheed, A. Iron overload after complement inhibitor treatment of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria / A. Waheed, D. J. Kuter // American Journal of Hematology. - 2021. - Vol. 96. - № 7.

122. Which is the best way for estimating transferrin saturation? / T. Eleftheriadis, V. Liakopoulos, G. Antoniadi, I. Stefanidis // Renal Failure. - 2010. - Vol. 32. - № 8. -P. 1022-1023.

123. Xie, C. B. Complement Membrane Attack Complex / C. B. Xie, D. Jane-Wit, J. S. Pober // The American Journal of Pathology. - 2020. - Vol. 190. - № 6. - P. 1138-1150.

Приложение 1 - Индивидуальная регистрационная карта пациента с ПНГ

О* Название поля Тип поля Описание Комментарий Название в БД

Визит (ПНГ) new_pnggenvisit

Вкладка Динамическое наблюдение tab_0

Раздел Скрытый системный раздел

* Ответственный Поиск Автоматическое заполнение ownerid

* Пациент Поиск Автоматическое заполнение new_patient

* Дата рождения Дата new_birthdate

* Пол ВПС 1 - Мужской; 2 - Женский new_gendercode

* Дата установления диагноза ПНГ Дата new_diag_date

Дата смерти с пациента Дата new_datedeathpat

Раздел Динамическое наблюдение tab_0_section_2

* Дата визита Дата new_visitdate

Возраст на дату визита new_agevisit

Визит на фоне патогенетической терапии Чек

Раздел Жизненный статус tab_0_section_3

* Жизненный статус ВПС Жив - 1; Умер - 2; Нет данных - 3 СКРЫТ в простом режиме new_pa_status

Инвалидность ВПС Нет - 0; I - 1; II - 2; III - 3 Автоматическое заполнение (убрать обязательное заполнение) new_inval

Раздел tab_0_section_4

Дата смерти дата new_deathdate

Причина смерти ВПС Основное заболевание -1; Сопутствующее заболевание -2; Другая - 99 вид, если Умер new_death_cause

Другая причина смерти Текст,100 вид, если Умер и другое new_death_causetxt

Раздел tab_0_section_5

Комментарий Текст, 100 new_comment

Раздел Биометрические показатели tab_0_section_6

Рост (в см) Число, 0,00 new_height

Вес ( в кг) Число, 0,00 new_weight

ИМТ Число, 0,00 Расчет автоматически Массу в кг поделить на квадрат роста в метрах new_imt

Вкладка Физикальное обследование tab_3

Раздел tab_3_section_1

* Выявлены отклонения в физ обследовании ВПС 0 - Нет 1 - Да new_fisyes

Раздел tab_3_section_2

Кожный покров текст, 100 Видим, если да new_fis1

Видимые слизистые оболочки текст, 100 new_fis2

Лимфатические узлы текст, 100 new_fis3

Скелетно-мышечная система текст, 100 new_fis4

Система органов дыхания текст, 100 new_fis5

Система кровообращения текст, 100 new_fis6

Органы брюшной полости и забрюшинного пространства текст, 100 new_fis7

Нервная система и органы чувств текст, 100 new_fis8

Вкладка Инструментальные методы обследования tab_4

Раздел Ультразвуковое исследование tab_4_section_1

Спленомегалия ВПС 0 - Нет 1 - Да 2 - спленэктомия new_splenomeg

Раздел Размер селезенки по результатам УЗИ

* Селезенка УЗИ,выс, мм Число, 0,00 0 - 1000 new_uzispleen

* Селезенка УЗИ, шир, мм Число, 0,00 0 - 1000 new_uzispleenw

Раздел Размер печени по результатам УЗИ

* ПД (УЗИ-П) выс, мм Число, 0,00 0 - 1000 new_uzipd

ПД (УЗИ-П) шир, мм Число, 0,00 0 - 1000 new_uzipdw

* ЛД (УЗИ-П) выс, мм Число, 0,00 0 - 1000 new_uzild

ЛД (УЗИ-П) шир, мм Число, 0,00 0 - 1000 new_uzildw

Раздел

Выявлены нарушения по результатам УЗИ почек ВПС 0 - Нет 1 - Да new_uzigemma

Раздел tab_4_section_2

Комментарии, УЗИ текст, 100 видим, если ДА new_uzicomment

Раздел ЭХО-КГ tab_4_section_3

Среднее давление в легочной артерии, мм рт ст Число, 0,00 new_ehokg

Комментарии к ЭХО-КГ текст, 100 new_ehokgcomment

Раздел МРТ в режиме Т2* tab_4_section_4

* Есть ли изменения при исследовании почек и печени ВПС 0 - Нет 1 - Да new_mrt

Раздел tab_4_section_5

Печень, значение Т2*, мсек Число, 0,00 new_mrtliver

Содержание сухого железа (ЬГС), мг/г Число, 0,00 new_dryferr

Признаки перегрузки железом печени: ВПС 0 - Нет 1 - Да new_plusferrliver

Степень тяжести перегрузки печени ВПС 1 - легкая 2 - умеренная 3 - тяжелая видим, есл иДа new_plusliver

Раздел tab_4_section_8

Почки, значение Т2*, мсек Число, 0,00 new_mrtgemma

Признаки перегрузки железом почек: new_plusferrgemma

Степень тяжести перегрузки почек ВПС 1 - легкая 2 - умеренная 3 - тяжелая видим, есл иДа new_plusgemma

Раздел Наличие тромботических осложнений tab_4_section_6

Тромботические осложнения ВПС 0 - Нет 1 - Да new_tromb

Комментарий к тромбическим осложнениям текст, 100 вид, если ДА new_trombcomment

Раздел Прорывной гемолиз с даты предыдущего визита tab_4_section_7

Прорывной гемолиз с даты предыдущего визита ВПС 0 - Нет; 1 - Да; 2 - до лечения; 3 - первый визит new_hemolys

Опишите количество эпизодов с предыдущего визита текст, 100 вид, если ДА new_hemolyscomment

Раздел Наличие геморрагического синдрома tab_4_section_9

* Геморрагический синдром ВПС 0 - Нет 1 - Да new_gemor

Комментарий к геморрагическому синдрому текст, 100 вид, если ДА new_gemortxt

Вкладка ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ 1аЬ_5

Раздел Клинический анализ крови tab_5_section_1

Гемоглобин, г/л Число, 0,00 12-1600 экстраваскулярный гемолиз, связь если <95 new_cbc1

Эритроциты, 10*12/л Число, 0,00 0,3-50 new_cbc2

Тромбоциты, 10*9/л Число, 0,00 5-4000 new_cbc3

Лейкоциты, 10*9/л Число, 0,00 0,4-100 new_cbc4

Нейтрофилы, 10*9/л Число, 0,00 0,1-55 new_cbc5

Лимфоциты, 10*9/л Число, 0,00 0,1-50 new_cbc6

Моноциты, 10*9/л Число, 0,00 0-60 new_cbc7

MCV, мкм3 Число, 0,00 8-5000 new_cbc8

МСН, пг Число, 0,00 2,7-500 new_cbc9

МСНС, г/л Число, 0,00 10-5000 new_cbc11

Ретикулоциты, % Число, 0,00 0-100 new_cbc10

Ретикулоциты, 10*9/л Число, 0,00 0-10000 экстраваскулярный гемолиз, связь если >120 new_cbc12

Особенности морфологии Текст,100 new_cbc13

Раздел Биохимический анализ крови tab_5_section_10

Общий белок, г/л Число, 0,00 0-400 new_bbt1

Альбумин, г/л Число, 0,00 0-200 new_bbt2

Мочевая кислота, мкмоль/л Число, 0,00 0-50000 new_bbt3

Холестерин, ммоль/л Число, 0,00 0,3-100 new_bbt4

Лактатдегидрогеназа, Ед/л Число, 0,00 нп-100000 new_bbt5

Верхняя граница нормы ЛДГ число 0,00 нп-100000 247 автоматически для внесенных пациентов

ЛДГxВГН Число, 0,00 Автоматический расчет (Автоматический расчет)Лактатдегидрогеназа, Ед/л делить на "Верхняя граница нормы ЛДГ" (для экстраваскулярного гемолиза результат поля должен быть меньше < 1,5 в каждом центре могут быть разная верхняя граница нормы в зависимости от реактивов

Мочевина, ммоль/л Число, 0,00 нп-1000 new_bbt6

Креатинин, ммоль/л Число, 0,00 нп-100 new_bbt7

Билирубин общий, мкмоль/л Число, 0,00 нп-5000 new_bbt8

Билирубин прямой (связанный), мкмоль/л Число, 0,00 нп-5000 new_bbt9

Билирубин непрямой (свободный), мкмоль/л Число, 0,00 нп-5000 new_bbt10

ГГТ, Ед/л Число, 0,00 нп-100000 new_bbt11

ЩФ, Ед/л Число, 0,00 нп-100000 new_bbt12

АЛТ, Ед/л Число, 0,00 нп-100000 new_bbt13

АСТ, Ед/л Число, 0,00 нп-100000 new_bbt14

Гаптоглобин, г/л Число, 0,00 нп-5000 new_bbt15

Свободный гемоглобин, мг/л Число, 0,00 нп-100000 new_bbt16

Фолаты нг/мл Число, 0,00 0-100

В 12 пкг/мл Число, 0,00 0-2000

СКФ, мл/мин/1,73 м2 Число, 0,00 (автоматический расчет): Расчет скорости клубочковой фильтрации по клиренсу креатинина будет проводиться по формуле СКО-ЕР1 new_bbt17

Раздел Коагулограмма tab_5_section_4

АЧТВ, с Число, 0,00 1-5000 new_coagulogram1

ПТИ, % Число, 0,00 10-1000 new_coagulogram2

Фибриноген, г/л Число, 0,00 0,2-100 new_coagulogram3

Д-димер, нг/мл Число, 0,00 нп-200000 new_coagulogram4

Агрегация тромбоцитов, % Число, 0,00 0-1000 new_coagulogram5

XПа - зависимый фибринолиз Число, 0,00 1-50000 new_coagulogram6

Тромбоэластограмма текст, 100 new_coagulogram7

Иные методы Текст, 200 new_coagulogramoth

Комментарии к коагулограмме Текст,200 new_coagulogramcomment

Раздел Показатели обмена железа tab_5_section_3

Ферритин, мкг/л Число, 0,00 0,1-10000 new_ferrum1

Сывороточное железо, мкмоль/л Число, 0,00 0,1-500 new_ferrum2

Эритропоэтин МЕ/мл Число, 0,00 0,1-10000

Трансферрин, г/л Число, 0,00 0,01-100 new_ferrum3

Насыщение трансферрина железом, % Число, 0,00 0,01-100 (рассчитывается автоматически) =Сывороточное железо (мкмоль/л) / 25,6 * Трансферрин (г/л) *100 new_ferrum4

ОЖСС, мкмоль/л Число, 0,00 0,1-1000 new_ferrum5

Интерпретация ВПС 1- Железодефицит; 2 -Перегрука железом; 3 - Норма; 4 - Разнонаправленные изменения

Раздел Общий анализ мочи tab_5_section_7

Белок, г/л Число, 0,00 0-1000 new_gua1

Комментарий, белок текст, 100 new_gua1txt

Эритроциты (в поле зрения) текст, 10 new_gua2

Лейкоциты (в поле зрения) текст, 10 new_gua3

Бактерии (в поле зрения) текст, 10 new_gua4

Цилиндры (в поле зрения) текст, 10 new_gua5

Раздел Исследование суточной мочи tab_5_section_8

Белок (суточный), г/л Число, 0,00 0-1000 new_gua6

Раздел Гемосидерин в моче tab_5_section_9

Гемосидерин в моче ВПС 0 - Нет 1 - Да new_gua7

Раздел Текущий гематологический ответ tab_5_section_15

Текущий гематологический ответ ВПС 1 - Полный; 2 - Хороший; 3 -Частичный; 4 - Малый; 5 - не подлежит оценке new_hemoresponse

ВПС 1 - до лечения; 2 - регресс клона Вид, если 5 - не подлежит оценке

Раздел Хроническая болезнь почек tab_5_section_2

Хроническая болезнь почек ВПС 0 - Нет 1 - Да

Стадия ВПС 1 - С1 2 - С2 3 - С3а 4 - С3б 5 - С4 6 - С5 7 - стадия неизвестна если в предыдущем " 1" появляется поле new_ckd

Раздел ПНГ-клон tab_5_section_5

Эритроциты I типа, % Число, 0,00 (автоматически расчет) 100-Эритроциты (П+Ш), % ( new_pnhclone1

Эритроциты II типа, % Число, 0,00 new_pnhclone2

Эритроциты III типа, % Число, 0,00 и и new_pnhclone3

Эритроциты (П+Ш), % Число, 0,00 (автоматический расчет) new_pnhclone23

Гранулоциты, % Число, 0,00 new_pnhclone4

Моноциты, % Число, 0,00 new_pnhclone5

Раздел Проба Кумбса tab_5_section_11

Проба Кумбса Прямая ВПС 0 - Отрицательная, 1 -Положительная экстраваскулярный гемолиз, связь если = 1 new_coombsl

Проба Кумбса Непрямая ВПС 0 - Отрицательная, 1 -Положительная new_coombsnl

Раздел Исследование пунктата костного мозга (миелограмма) tab_5_section_6

Дисгранулоцитопоэз ВПС 0 - Нет 1 - Да new_myelogram1

Дисмегакариоцитопоэз ВПС 0 - Нет 1 - Да new_myelogram2

Дисэритроцитопоэз ВПС 0 - Нет 1 - Да new_myelogram3

Клеточность ВПС 1 - Снижена 2 - Нормальная 3 - Повышена new_myelogram5

Количество бластных клеток Число, 0,00 new_myelogram6

Раздел Цитогенетические аномалии tab_5_section_6

Цитогенетические аномалии ВПС 0 - Нет 1 - Да new_myelogram7

Цитогенетические аномалии, комментарии текст. 100 Вид, есди ДА new_myelogram7txt

Комментарии, миелограмма текст. 100 new_myelogramcomment

Раздел Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия) tab_5_section_14

Гипоплазия костного мозга ВПС 0 - Нет 1 - Да new_trepan

Аплазия костного мозга ВПС 0 - Нет 1 - Да new_aplasia_km

Комментарий (Трепанобиопсия) Текст,300 new_trepantxt

Раздел Трансфузии компонентов крови tab_5_section_12

Проведение трансфузий эритроцит- содер. компонентов крови (с момента пред. визита/за последние пол-года) ВПС 0 - Нет 1 - Да new_transfusion1

Количество трансфузий с даты прошлого визита Число, 0,00 Вид, если ДА new_transfusion2

Проведение трансфузий иных компонентов крови ВПС 0 - Нет 1 - Да new_transfusion3

Комментарии к трансфузионному лечению Текст, 100 new_transfusion4

Приложение 2 - ROC-анализ для показателя R2* почек.

Приложение 3 (А-Д) - графики для значимых предикторов субоптимального

ответа (интервальный анализ).

А - Вероятность достижения ответа в зависимости от пола. Б - Вероятность достижения ответа в зависимости от анамнеза апластической анемии. В-Вероятность достижения ответа в зависимости от наличия/отсутствия ретикулоцитоза. Г- Вероятность достижения ответа в зависимости от наличия/отсутствия перегрузки железом печени. Д - Вероятность достижения ответа в зависимости от наличия/отсутствия тромбоцитопении.