Фармако - токсикологические свойства бупивакаина гидрохлорида (Маркаин®) и его применение в ветеринарии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.03, кандидат наук Нишемезве Жерар

• Нишемезве Жерар
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Нишемезве Жерар

ОГЛАВЛЕНИЕ

страница

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

1. Общая характеристика местных анестетиков

1.1. Фармакология местных анестетиков

1.2. Фармакокинетика, распределение и выведение из организма

местных анестетиков

1.3. Токсичность местных анестетиков

1.4. Общая характеристка бупивакаина гидрохлорида

1.5.Токсические эффекты после применения маркаина

1.6. Клиническое применение Маркаина

1.7. Краткие сведения о новокаиновой блокаде чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосина В.В

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Фармако-токсикологические свойства бупивакаина гидрохлорида

3.1.1. Острая токсичность бупивакаина гидрохлорида

3.1.2. Кумулятивные свойства бупивакаина гидрохлорида

3.1.3. Местное раздражающее действие бупивакаина гидрохлорида

3.1.4. Влияние бупивакаина гидрохлорида на массу тела крыс

3.1.5. Бактерицидная активность сыворотки крови крыс (БАСК) при введении бупивакаина гидрохлорида в брюшную полость

3.1.6. Эффекты бупивакаина гидрохлорида (маркаина) при применении для двусторонней надплевральной блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу В.В.Мосина (1948)

3.1.6.1. Эмбриотоксическое действие маркаина при двусторонней надплевральной блокаде чревных нервов и пограничных симпатических стволов и отдаленные последствия действия

бупивакаина гидрохлорид на развитие крыс в антенатальном и постнатальном периодах онтогенеза

3.1.6.2. Морфологический состав крови крыс после выполнения надплевральной маркаиновой блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов

3.1.6.3. Влияние надплевральной маркаиновой блокады чревных

нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосина В.В. на температуру тела крыс

3.1.6.4. Эффекты надплевральной маркаиновой блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов при лихорадке, вызванной пирогеналом

3.1.6.5. Эффективность надплевральной маркаиновой и новокаиновой блокад чревных нервов и пограничных симпатических стволов при искусственно вызванных эрозивно - язвенных поражениях слизистой желудка у крыс

3.1.6.6. Влияние четыреххлористого углерода на массу печени и других внутренних органов на фоне маркаиновой блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосина В.В

3.1.6.7. Эффекты двусторонней надплевральной маркаиновой блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов

при введении камфоры в брюшную полость

3.1.6.8. Влияние надплевральной маркаиновой блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов на чувствительность периферических нервных окончаний при раздражении электрическом током

3.1.6.9. Влияние надплевральной маркаиновой блокады чревных нервов

и пограничных симпатических стволов на асептическое воспаление, вызванное 3%-ным раствором

уксусной кислоты

3.1.6.10. Клинические испытания эффективности маркаина при применении для

надплевральной блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов и циркулярной анестезии

3.1.6.10. 1. Эффективность двусторонней маркаиновой и новокаиновой

блокад чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосина В.В. при гастротомии у кошек

3.1.6.10.2. Применение циркулярной маркаиновой блокады при ампутации хвоста у собак

3.1.6.10.3. Применение циркулярной маркаиновой блокады при ампутации ушных раковин и хвоста у щенков среднеазиатской овчарки

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Библиографический список использованной литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармако - токсикологические свойства бупивакаина гидрохлорида (Маркаин®) и его применение в ветеринарии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы Местная анестезия состоит во введении химических веществ (анестетики) в контакт с моторными и сенсорными нейронами с целью временного прекращения двигательной активности и болевых ощущений у животных и людей. Этот метод позволяет проводить некоторые хирургические процедуры, не прибегая к общему наркозу и, следовательно, позволяет избежать осложнений, возникающих при применении общенаркотических средств. Даже если большинство хирургических процедур, проводится под общим наркозом, то использование местной анестезии позволяет снижать дозы общих анестетиков. Кроме того, значение этого метода является важным в борьбе с болью до и после операции, поскольку он устраняет или прекращает трансдукцию и передачу боли на периферийном уровне. Применение средств общей анестезии несколько снизилось, однако необходимость в местных анальгетиках у ветеринарных специалистов возрастает ( Smithcors J.F. History of Veterinary Anesthesia, //in Soma L R, editor. Textbook of Veterinary Anesthesia. Baltimore : Williams and Wilkins-1977 - P. 1-23). Местные или региональные блокады нервов обеспечивают дополнительное обезболивание в пред -, во время и постоперационном периодах (Geoffrey Stuart Henning. Chondrocyte death in canine osteochondral expiants exposed to 0.5 percent bupivacaine. //A Thesis Submitted to the Graduate Faculty of the Louisiana State University and Agricultural and Mechanical College in partial fulf illment of the requirements for the degree of Master of Science inThe Interdepartmental Program inVeterinary Medical Sciences through the Department of Veterinary Medical Sciences B.A. Indiana University, 1995 D.V.M., Ross University, 2005 - May 2009 -p. 1-10.; Stéphanie Rebondy.Anesthésie locorégionale chez les carnivores domestiques : Historiques , actualités et perspectives. //Thèse pour le doctorat vétérinaire . Ecole nationale vétérinaire d'Al fort -2006 -p. 19-25; Moens N.M. and Caulkett N.A. The use of a catheter to provide brachial plexus block in dogs.//Can.vet.J. - 2000 September Vol.41 (9) -P. 685-689). Местно анестезирующие вещества должны отвечать следующим требованиям: иметь малую токсичность, т.е. токсичность должна

быть настолько малой, чтобы после всасывания в кровь они не вызывали отравления; обладать достаточной силой и продолжительностью действия; анестезирующая сила должна быть достаточной для полного выключения всех видов чувствительности; продолжительность их действия должна быть достаточной для проведения хирургических операций; у них должно отсутствовать повреждающее действие на нервные рецепторы, нервные волокна и на окружающие ткани; желательно, чтобы анестетики сужали кровеносные сосуды или их можно было бы комбинировать с сосудосужающими средствами; должны хорошо растворяться в воде и не разрушались при стерилизации высокой температурой (Сапожников А.Ф. с соавт, Местное обезболивание и методы новокаиновой терапии животных. Санкт-Петербург. Москва. Краснодар, 2011 -С.7. Maxime Birague. Anesthésies nerveuses loco-régionales du membre thoracique du cheval :Bases anatomiques et pharmacologiques ./Thèse pour obternir le grade de Docteur vétérinaire.Ecole nationale vétérinaire de Toulouse.Toulouse -2006 - P. 106-158.;Lumb W.V.; Jones, E.W.Local Anesthetic Agents, in //Veterinary Anesthesia, Febiger, L.A., Editor. Chapter 15. 1984: Philadelphia. - p. 693; Harkins J.D. et al. Lack of local anaesthetic efficacy of fentanyl in the abaxial sesamoid block model. //J Vet Pharmacol Ther, 1999. 22(1) - p. 52-55). Но не одно из применяемых в настоящее время средств не отвечает полностью этим требованиям, поэтому поиск новых местноанестезирующих средств актуален. В медицинской практике бупивакаина гидрохлорид считается стабильным обезболивающим средством, устойчив к кипячению, к кислой и щелочной средам и не изменяется свою активность после нескольких автоклавирований (Hall L.W.et al, Anaesthesia of the dog. // In Veterinary Anesthesia. 10th ed. London: WB Saunders-2001 -P. 385-439). Бупивакаина гидрохлорид представляет собой белый кристаллический порошок легко растворимый в воде и в спирте. Это вещество используют в медицине в концентрациях 0,124 - 0,75 % для разных типов анестезии: проводниковой, периферических нервов и эпидуральной (Kelvey М.С.; Holingshead K.W. Special Techniques. //In Small Animal Anesthesia, Canine and Feline Practice. Saint Louis: Mosby.l994-P.283-310). Считают, что он создает хорошее обезболивание без

существенного ингибирования двигательной функции. Получение эксклюзивной сенсорной блокады обеспечивается концентрацией 0,25 % и блокады двигательных нервов - при концентрации 0,5 %. Исследования на изолированных нервах показали, что низкая концентрация бупивакаина блокирует, в первую очередь, безмиелиновые волокна, и далее следует блокада миелиновых волокон. По сравнению с лидокаином и мепивакаином, анестезирующие свойства бупивакаина гидрохлорид в два-четыре раза сильнее. Его действие проявляется медленнее, но зато длительнее по времени (4-6 часов) (Muir W.W.et al, Local Anesthetic Drugs and Techniques, in //Handbook of Veterinary Anesthesia, Mosby, Chapter four, Editor - 2000- p. 574). После инъекции в дозах 0,5 и 1 мг /кг, значительное местное анестезирующее действие появляется через пятнадцать минут после введения и сохраняется 45 и 90 минут соответственно дозам. При применении в дозе 2 мг/кг, местное анестезирующее действие проявляется через 7,5 мин. и продолжается 90 минут. Согласно Харкинс со соавт. (Harkins J.D.Lehner A; Karpiesiuk W.;Woods W.E.; Dirikolu L.; Boyles J.; Carter W.G. and Tobin T. Bupivacaine in the horse: relationship of local anaesthetic responses and urinary concentration of-3hydroxybupivacaine.//J.vet.pharmacol.Therap.22.-l 999-p. 181-195), анестезирующее действие бупивакаина гидрохлорида сохраняется в течение 6 часов после инъекции. В доступной литературе мы не нашли сведений характеризующих токсичность и фармакологические свойства бупивакаина гидрохлорида и научно обоснованных рекомендаций к его применению в ветеринарии, особенно к проведению надплевральной блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосина В.В. (1948), нет также сведений о применении бупивакаина гидрохлорида в виде надплевральной блокады при физиологических и иных исследованиях, связанных с выяснением роли нервной системы в регуляции функции органов и систем. Степень ее разработанности Бупивакаина гидрохлорид является длительно действующим амидом местного анестетика (Daniel С.; Moore M.D et al.(1978); Troncy, E. et al. (1999); Guy L.Weinberg M.D (2000); Van Elstraete et al.(2000). Свойства и механизм действия бупивакаина гидрохлорида изучали Lemke К.А.

(2002); Geoffrey Stuart Henning (2005) Maxime Birague (2006); Stéphanie Rebondy (2006) и др. В медицинской практике вопросы применения бупивакаина в стоматологии, в акушерстве и других сферах раскрыты удовлетворительно, но информация его применения в ветеринарии недостаточно. Харкинс с соавт.(1999) сообщают о его применении лошадям и выведении из организма его суррогатов. Brigitte M. Richard et al (2012) описивает применения бупивакаина для блокады нервы плечевой сплетения кроликам возможности применения бупивакаина для блокады нервов передней конечности у лошадей описано в трудах Maxime Birague (2006), Stéphanie Rebondy (2006) в своей работе описывает применение бупивакаина для блокады нервов верхней челюсти при стоматологической помощи собаке. Поэтому считаем, что сведений о фармакотоксикологии бупивакаина гидрохлорида и его применении в ветеринарии недостаточны. Это побудило нас приступить к изучению фармакотоксикологических свойств бупивакаина гидрохлорида и раскрыть возможности его применения для выполнения надплевральной блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов у животных.

Цель и задачи Целью наших исследований являлось - изучение фармакотоксикологических свойств бупивакаина гидрохлорида (Марками"), установление эффектов, вызываемых им в организме и возможности его применения в ветеринарии для выполнения надплевральной блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу В.В.Мосину (1948).

Исходя из цели, перед нам были следующие задачи:

1. Определить острую и хроническую токсичности, кумулятивные свойства бупивакаина гидрохлорида (Маркаина®) при введении в брюшную полость и его местно- раздражающее действие;

2. Изучить бактерицидную активность сыворотки крови после введения маркаина в брюшную полость;

3. Изучить действие маркаина при применении для двусторонней надплевральной блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов на:

- развитие крыс в антенатальный (эмбриотоксичность) и в ранний постнатальный периоды онтогенеза;

- на температуру тела животных в норме и при лихорадке;

- морфологический состав крови;

- экспериментальные эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка;

- введение в организм чытереххлористого углерода (внутримышечно), уксусной кислоты и камфоры (в брюшную полость);

- ответные реакции организма при раздражении периферических нервных окончаний.

4. Изучить состояние организма при гастротомии у кошек в сравнении с новокаиновой блокадой и у собак при циркулярной анестезии в процессе ампутации ушных раковин и хвоста.

Научная новизна Впервые определены острая и хроническая токсичности, а также кумулятивные свойства бупивакаина гидрохлорида при введении в брюшную полость. Установлено, что ЛД50 бупивакаина гидрохлорида для крыс при его введении в брюшную полость составляет 58,4 мг/кг, МПД- 40,0 мг/кг, ЛД16- 49,0, ЛД84 -74,0, а ЛДюо -80,0 мг/кг. ЛД50 хроническая составляет 470,71 мг/кг, МПД при хроническом поступлении в организм -308,04 мг/кг, а ЛДюо хроническая -851,20 мг/кг. Коэффициент кумуляции равен 8,06. Класс токсичности по Сидорову К.К. (1973) -третий - умеренно токсичный. Впервые изучено действие маркаина при применении для двусторонней надплевральной блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов на эмбриотоксичность, общий состав крови крыс, бактерицидная активность сыворотки крови после введения бупивакаина гидрохлорида в дозе 5,84 мг/кг в брюшную полость в виде 0,5%-ного раствора, на температуру тела животных, его противовоспалительное действие, эффекты на фоне введения камфоры в брюшную полость и электрическое раздражение периферических нервов.

Доказано, что бупивакаина гидрохлорид не обладает кумулятивными свойствами. Бупивакаина гидрохлорид в дозе 2 мг/кг, примененный для

двусторонней блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов, не обладает выраженным эмбриотоксическим и тератогенным действиями. Надплевральная маркаиновая блокада вызывает, временное повышение температуры тела животных, но ослабляет развитие лихорадки, вызванной пирогеналом. Впервые показано, что надплевральная маркаиновая блокада чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосина В.В., проведенная за 30 минут до внутрижелудочного введения диклофенака, уменьшает образование эрозивно-язвенных поражений на слизистой оболочке желудке у крыс. Установлено, что надплевральная маркаиновая блокада чревных нервов удлиняет время возникновения и снижает интенсивность судорог у крыс, вызванных камфорой при экспериментальном введении в брюшную полость.

Впервые доказано, что двухсторонная надплевральная маркаиновая блокада снижает степень раздражения периферических нервов, вызванных различными раздражителями.

Впервые показана возможность применения бупивакаина гидрохлорида как альтернативное средство для проведения двухсторонней надплевральной блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосина В.В. при гастротомии кошек, для циркулярной инфильтрационной анестезии при ампутации хвоста и купировании ушных раковин у щенков.

Доказано, что при сложных полостных операциях наилучщий эффект достигается при применении 0,25 % раствора бупивакаина гидрохлорида для блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов на фоне предварительного введения 2 % раствора ксиланита. Для местного обезболивания при ампутации хвоста и ушных раковин у собак, достаточно проведение циркулярной анестезии 0,25 %-ным раствором бупивакаина гидрохлорида.

Теоретическая и практическая значимость работы Доказана возможность применения в ветеринарной практике бупивакаина гидрохлорида. При проведении надплевральной блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосина В.В. рекомендуется применять

бупивакаина гидрохлорид в дозе 2 мг/кг в виде 0,5 %-ного раствора. Маркаин не обладает эмбриотоксичными свойствами при использовании его для надплевральной маркаиновой блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов в дозе 2 мг/кг. Указанную блокаду можно рекомендовать для устранения асептических воспалений органов брюшной полости (эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и др.), как альтернативный метод обезболивания у собак и кошек при оперативных вмешательствах в органы брюшной полости и проведении косметических операций, как местно обезболивающее средство.

Теоретическая значимость проведенных исследований заключается в том, что расширяются знания об особенностях действия и применения местноанестезирующих средств, раскрываются возможности применения бупивакаина гидрохлорида в ветеринарии. В ветеринарию предлагается новое средство для проведения надплевральной блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов.

Проведенные исследования раскрывают новые стороны действия бупивакаина гидрохлорида на организм животных, являются теоретической и практической основой для дальнейшего изучения более тонких фармакотоксических механизмов местно анестезирующих соединений.

Результаты исследований будут полезными в учебном процессе по ветеринарной фармакологии с токсикологией, хирургии, а также ветеринарным врачам при лечении внутренних незаразных болезней животных. Методология и методы исследования Основой для наших исследований явились многочисленные исследования, доказывающие эффективность новокаиновой блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосину В.В. (1948), сообщения об отрицательном действии новокаина на организм при применении в виде блокад и иным способом (аллергичность и др). Предметом исследования служил бупивакаина гидрохлорид, который выпускается для медицинских целей в четырех концентрациях (0,124; 0,25;0,5 и 0,75%) под названием маркаин, фирмой АстраЗенека ЮК Лимитед

(Великобритания). Однако, многие стороны его положительного или отрицательного действия на организм животных изучены недостаточно или не известны.

Объектом исследования служили белые беспородные крысы (313), кролики (3), кошки (6) и собаки (10). В работе использованы различные методы определения токсичности и фармакологических свойств препарата. Общеизвестные методы, позволяющие анализировать морфологический состав крови и БАСК после применения бупивакаина гидрохлорида. Определена эффективность двусторонней надплевральной маркаиновой блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосина В.В. (1948) при искусственно вызванных различных патологиях, проведены клинические испытания эффективности метода при гастротомии у кошек и при применении в виде циркулярной маркаиновой блокады при ампутации хвоста и ушных раковин у собак.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Бупивакаина гидрохлорид относится к веществам с узкой зоной токсического действия, максимально переносимая доза (МПД) бупивакаина гидрохлорида при введении в брюшную полость для крыс составляет 40,0 мг/кг, ЛД50-58,4±3,4 мг/кг, ЛДюо-80,0 мг/кг, ЛД16-49,0 мг/кг и ЛД84-74 мг/кг Умеренно токсичное вещество (по Сидорову К.К.,1973). Он относится к веществам со слабовыраженной кумуляцией. Коэффициент кумуляции равен 8,06. Бупивакаина гидрохлорид при ежедневном введении в течение 30 дней в брюшную полость не оказывает существенного влияния на массу тела крыс. В виде 0,5%-ного раствора не обладает местным раздражающим действием на слизистую оболочку глаза.

Маркаин примененный в дозе 2 мг/кг массу тела в расчете на бупивакаина гидрохлорид для надплевральной блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосина В.В. (1948) не влияет на количество форменных элементов крови. Бактерицидная активность сыворотки крови крыс (БАСК) при введении бупивакаина гидрохлорида в брюшную полость в дозе 5,84

мг/кг - сопровождается достоверным снижением БАСК в течение первых часов и восстановлением до нормы через 24 часа.

Надплевральная маркаиновая блокада, проведенная за 30 минут до внутрижелудочного введения диклофенака, значительно уменьшает образование эрозивно-язвенных поражений на слизистой оболочке желудка (р<0,05) и облегчает состояние организма животных при токсических поражениях печени . Надплевральная маркаиновая блокада улучшает защитно-приспособительные реакции организма при введении в брюшную полость веществ, возбуждающих центральную нервную систему, уксусную кислоту, четыреххлористого углерода, а также снижает чувствительность периферических нервных окончаний на действие раздражителей.

Применение бупивакаина гидрохлорида в виде 0,25 %-ного раствора (маркаин) для проведения надплевральной блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов по методу Мосина В.В. является альтернативным методом обезболивания при полостных операциях, а также при ампутации хвоста и купировании ушных роковин у собак (циркулярная анестезия). Степень достоверности и апробация результатов Результаты исследования обработаны с помощью компьютерной программы, а степень достоверности определена по критерию Стъюдента. Текст составлен по компьютерной программе Microsoft Word. Основные положения диссертации обсуждены и одобрены участниками ежегодных научно-практических итоговых конференций ФГБОУ ВПО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины им.Н.Э.Баумана 2012-2013г.г. и международной научно-практической конференции в рамках XXIII международной специализированной выставки «АГРОКОМЛЕКС-2013» (Уфа 2013).

Публикации По материалам диссертации опубликованы 3 научные работы, две в изданиях рекомендованных ВАК РФ.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ 1. Общая характеристика местных анестетиков

Местные анестетики, способны проникать через барьеры периферических нервов и вызвать обратимую анестезию, т.е. осуществить обратимую блокаду проводимости нерва, с приемлемым началом и продолжительностью действия. Восстановление нервной проводимости должно происходить постепенно, не изменая структуру клеток, нервных волокон и их функции. Местные анестетики действуют посредством двух механизмов: либо они действуют на поверхности мембран, либо они действуют посредством блокировки ионных каналов (Rang Н.Р.; Dale М.М. Local Anaesthetics and Others Drugs that Affect Excitable Membranes, in Phairnacology, Livingstone, C., Chapter27: Editor. 1987- p. 736).

1.1 Фармакология местных анестетиков

Местные анестетики предотвращают быстрый поток ионов натрия в нервных отростках, которые производят потенциал действия, и распространяют нервные импулсы. Поскольку существует много различных типов натриевых каналов в разных тканях, обезболивающий эффект различных препаратов может варьироваться; имеется также разница в чувствительности различных типов нервных волокон к блокаде. На основании химической структуры, местные анестетики относятся к эфирной или амидной группам. К анестетикам со сложными эфирными группами относятся новокаин, тетракаин и бензокаин, а к группе амидных - лидокаин, мепивакаин и бупивакаина гидрохлорид. Потенциал действия местных анестетиков связан со степенью их растворимости в липидах, скоростью начала действия и константой диссоциации (рКа) (Копа-Boun J.J.;Pibarot P.;Quesnel A. Myoclonus and urinary retention following subarachnoid morphine injection in a dog. //Veterinary Anaesthesia and Analgesia.2003, Vol. 30 - P. 257-264). Продолжительность действия местных анестетиков связана с уровнем их связывания с белками (Tanya Duke . Local and

regional anesthetic and analgesic techniques in the dog and cat.Part II,infiltration and nerve blocks. Departements of small Animal clinical Sciences Western college of Veterinary Medecine, 52 campus Drive, university of Saskatchewan, Saskatoon,Saskatchewan S7K3J8.//Can. vet.j .Vol.41, - December 2000 - p.949-952). Местные анестетики могут быть эффективны при лечении воспалительных процессов желудочно-кишечного тракта и органов брюшной полости. В модели колита крысы, ропивакаин показал защитный эффект. Местные анестетики могут быть эффективными при тяжелых воспалениях слизистой оболочки кишечника (Martinsson et al., (Ropivacaine inhibits leukocyte rolling, adhesion and CD lib/ CD 18 expression.// J Pharmacol Exp Ther- 1997, Vol. 283-P.59-65), a Arlander E. et al. (Ropivacaine gel in active distal ulcerative colitis and proctitis: A pharmacokinetic and exploratory clinical study. Aliment Pharmacol Ther 1996, Vol. 10 -p.73-81) отмечает, что у пациентов с язвенным колитом через 2 недели после начала применения ропивакаина в дозе 200 мг дважды в день (средний пик плазменной концентрации 1,0 -1,4 p.g / мл), уменьшились воспаления и клинические симптомы. Сообщается, что ропивакаина гидрохлорид не обладает иммунодепрессивным действием, но при 14 дневном введении в организм в дозе 24 мг/кг может вызвать гематурию (Эль-Окал О.С., Гарипов Т.В. Острая токсичность и кумулятивные свойства местного анестетика ропивакаина гидрохлорида (Наропин®). //Ученые записки казанской государственной академии ветеринарной медицины им.Н.Э.Баумана.- 2010.-Т.203.-С.308-312.; Гарипов Т.В., Эль-Окал О.С.Состояние неспецифической иммунной резистентности у крыс под влиянием ропивакаина гидрохлорида (Наропин®).// Ученые записки казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана.-2011.-Т.206.- С.51-55). Противовоспалительное действие местных анестетиков сохраняется даже после снижения их уровня в сыворотке крови. Известно, что эффект лидокаина на функцию кишечника сохраняется в течение 36 ч после прекращения его применения. Эти результаты показывают значительные перспективы использования местной анестезии при лечении воспалительных заболеваний кишечника, а также для предотвращения

послеоперационной непроходимости кишечника (Markus W. Hollmann et al. , Local Anesthetics and the Inflammatory Response A New Therapeutic Indication. // 2000 American Society of Anesthesiologists, Inc.Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Anesthesiology - 2000.Vol.93-p.858-933).

Все местные анестетики имеют молекулу, состоящую из трех частей: ароматическое кольцо (бензойная кислота или пара-амино бензойная кислота), которое представляет собой полюс липофильных соединений. Оно играет важную роль в распределении и фиксации анестетиков на белках.

гидрофильный полюс, который является третичным производным амина (редко вторичным), влияет на распределение в крови, распространение и ионизации молекул (рКа).

между ними имеется, промежуточная цепь, длина которой влияет на растворимость соединения в липидах или в воде. Анестетики, имеющие длинные промежуточные цепи, более токсичны.

Таким образом, местные анестетики делятся на аминоамиды - лидокаин, и др. и амино-эфиры - новокаин, тетракаин и др. (Duke Tanya. Local and regional anesthetic and analgesic techniques in the dog and cat.Part II, infiltration and nerve blocks. Departements of small Animal clinical Sciences Western college of Veterinary Medecine , 52 campus Drive , university of Saskatchewan ,Saskatoon,Saskatchewan S7K3J8. //Can .vet.j.Vol.41, - December 2000-p.949-952; Geoffrey Stuart Hennig, Chondrocyte death in canine osteochondral explants exposed to 0.5 percent bupivacaine. //A Thesis Submitted to the Graduate Faculty of the Louisiana State University and Agricultural and Mechanical College in partial fulf illment of the requirements for the degree of Master of Science inThe Interdepartmental Program inVeterinary Medical Sciences through the Department ofVeterinary Medical Sciences B.A., Indiana University, 1995 D.V.M., Ross University, 2005 - May 2009 - p. 1-10).

Широкая классификация местных анестетиков основана на связи с промежуточной молекулой и классифицируются сложноэфирной связью (новокаин, бензокаин, тетракаин) или амидосвязанной (лидокаин, прилокаина, дибукаин, артикаина, этидокаин, мепивакаин, ропивакаин). Большинство

местных анестетиков являются третичными аминами, то есть они имеют атом азота, к которому прикреплены три органические группы (Heavner J.E., Local anestheticsV/Vet.clin.North Am large Anim pract-1981. Vol.3 (1) -p.209-212). Тем не менее, гидрофильная группа также может быть вторичным или четвертичным амином.

Эффекты местных анестетиков, связанные с началом и продолжительностью действия, основаны на химических свойствах молекулярной структуры. Потенциал местного анестетика в значительной степени зависит от размера молекулы и растворимости. Чем меньше молекулы и более липофильны, тем легче анестетик проникает в мембраны аксона и связывает натриевые каналы с более высоким сродством. Учитывая, что мембраны аксонов имеют высокую концентрацию липидов, местные анестетики имеют сильное влияние на эти структуры. Если в метальную группу, в липофильном конце амидосвязанного местного анестетика - мепивакаина, заменить на бутильную группу, то в результате образуется бупивакаин гидрохлорид. Бупивакаина гидрохлорид в 30 раз более жирорастворим и в 8 раз более активен, чем прокаин, и также в 15 раз более жирорастворим и в 4 раза более активен, чем мепивакаин. Продолжительность активности местных анестетиков, как полагают, зависит от степени связывания с белками и вазоактивностю препарата. Большинство жирорастворимых местных анестетиков являются относительно нерастворимыми в воде. Продолжительность эффекта зависит от скорости системной абсорбции. Бупивакаина гидрохлорид медленно вымывается из изолированных нервов и трудно удаляется из нервных мембран, что обеспечивает длительность действия. Бупивакаина гидрохлорид в 16 раз больше связывается с белками и продолжительность эффекта в 3-6 раз больше, чем у прокаина (новокаина) (Skarda R. Tranquilli W.J. Local Anesthetics in Tranquilli W.J., Thurmon J.C., Grimm K.A.(eds): Lumb & Jones .//Veterinary Anesthesia and Analgesia (ed 4th), Vol. Ames, IA, Blackwell Publishing 2007).

Скорость начала действия местных анестетиков, скорее всего, связана с обратной растворимостью в липидах и константу кислотной диссоциации (рКа).

Физико-химические свойства местных анестетиков, такие как, растворимость в липидах, константа диссоциации (рКа) или связывание с белками, определяют их фармакодинамические свойства. Активность местного анестетика зависит и от его проходимости через мембраны и, следовательно, его липидной растворимости. Чем больше растворимость анестетика, тем больше его мощность. Связывание с белками определяет продолжительность действия, так как, молекулы тесно связаны с липопротеидами мембран нерва, имеют пролонгированный эффект. Константа диссоциации (рКа), которая представляет собой часть молекул в ионизированном или неионизированном виде, является одним из основных факторов, влияющих на время наступления блокады нервов. Чем короче время начала блокады нерва, тем рКа ниже. (Stéphanie Rebondy, Anesthésie locorégionale chez les carnivores domestiques : Historiques , actualités et perspectives. //Thèse pour le doctorat vétérinaire . Ecole nationale vétérinaire d'Al fort -2006 -p. 19- 25., Tanya Duke, Local and regional anesthetic and analgesic techniques in the dog and cat.Part II,infiltration and nerve blocks. Départements of small Animal clinical Sciences Western college of Veterinary Medecine ,52 campus Drive , university of Saskatchewan ,Saskatoon,Saskatchewan S7K3J8.//Can .vet.j.Vol.41, - December 2000-Р.949-952).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нишемезве Жерар, 2013 год

Библиографический список использованной литературы

1. Акунц, А.Б. Регионарное обезболивавание. /« Триад-Х» Москва . 2003 - С. 104.

2. Беленький, М.Л.Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. /Издательство академии наук латвийской СССР, Рига ,1959 - С.43-47.

3. Бизяев, А.Ф. Иванов, С.Ю. Лепилин, A.B., Рабинович, С.А. Современные аспекты местной анестезии при стоматологических вмешательствах в условиях поликлиники./Материалы из книги« Обезболивание в условиях стоматологической клиники». М: ГОУ ВУМНЦ МЗ РФ, 2002-С. 144.

4. Гарипов, Т.В. Эль-Окал О.С.Состояние неспецифической иммунной резистентность у крыс под влиянием ропивааина гидрохлорида (Наропин®).// Ученые записки казанской государственной академии ветеринанарной медицины им.Н.Э.Баумана.-2011.-Т.206.- С. 51-55.

5. Каган, Ю.С.Коэффициент кумуляции как количественный критерий./Каган,

B.В. Станкевич//Сб. науч. Трудов актуальные вопросы гигиены труда, промышленной токсикологии и профессиональной патологии в нефтяной и нефтехимической промышленности - Уфа, 1964 - С.48-49.

6. Кириллов, H.A. Действие парааминобензойной кислоты на иммунокомпетенные структуры животные. Чувашская ГСХА.//Журнал ветеринария - 2002. №6 - С.45-47.

7. Кузнецов, Г.С. Хирургические болезни животных в хозяйствах промышленного типа. Учебные пособия для факультетов повышения квалификации руководящих кадров колхозов и совхозов и специалистов сельского хозяйства. Ленинград Колос. /Ленинградское отделение. 1980-

C.1-5.

8. Кушнир, И.Э. Чернова, В.М. Лекарственные поражения органов пищеварения./ Института терапии им. Л.Т. Малой НАМИ Украины ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой НАМИ Украины», г. Харьков.2012-С.30-31.

9. Лукьяновский, В.А. Самошкин, И.Е. Стекольников, А.А.Тимофеев, C.B. /Местное и общее обезболивание животных. /Санкт-Петербург. Москва. Краснодар.2004-С.З-4.

10. Мартынов, Г.Н. Изучение фармакодинамики надплевральной новокаиновой блокады. Диссертация на соискание ученой степени кандадат./Г.Н.Мартыыов.-Казань, 1975-С.39-40

11. Методические указания по определению токсических свойств препаратов, применяемых в ветеринарии и животноводстве (извлечения из нормативных и методических документов, утвержденных Министерством-здравоохранения СССР, ВАСХИЙЛ, Главным управлением ветеринарии Госагропрома СССР). 1985-С.239-288.

12. Мосин, В.В.Новое в методитсе надплевральной блокады у животных/ //Ветеринария .1953- №6 - С.33-37.

13. Петраков, К.А.Саленко, П.Т.ДТаникский, С.М. /Оперативная хирургия су-монографической анатомией животных. М."Коло с.2001 -С. 423.

14. Сапожников, А.Ф. Конопельцез, И.Г. Андеева, С.Д. Бакина, Т.А./Местное обезболивание и методы позокяиновой терапии животных. /Санкт-Петербург. Москва. Краснадар. 2011 - С.7.

15. Снигирев, С.И. Стрижка собак, тримминг, косметическая хирургия./М.,"Эра„ 1992--С.46.

16. Сидоров, К.К. О клиссикацнп токсичности ядов при парентеральных способах введения.Ж.Токсикология новых промышленных вещесв. М. 1973, в. 8 .С.47-51.

17.Тарнуев, Ю.А. Новокаиновая блокада при незаразных болезнях животных, ДЭМБЭРЭЛИЙН НАРМАНДАХ. Бурятская государственная сельскохозяйственная академия. //Журнал ветеринария .1995-№11 -С. 19.

18.Фисенко, В.П. и др./Руководство по экспериментальному (Доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. /М: Минздрав Р.Ф: М,2005 -С.533

19. Хромова, Б.М. Шейко, В.З. Хирургическая помощь в поликлиниках и амбулаториях, JI. 1980- С. 479.

20.Эль-С)кал О.С. Гарипов Т.В.Острая токсичность и кумулятивные свойства местного анестетика ропивакаина гидрохлорида ( Наропин©).//Ученые записки казанской государственной академии ветеринарной медицины им.Н.Э.Баумана.- 2010.-Т.203.-С.308-312.

21. Adler, Р .The use of bupivacaine for blocking the gasserian ganglion in major trigeminal neuralgia .// Journal Oral Surg .1975.Vol.4 (6) -251-258.

22. Albright, G.A. Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine or bupivacaine. //Anesthesiology. 1979.Vol.51- P.285-287.

23. Alan, C.Santos, M.D. et al. The placental transfer and fetal effets of levobupivacaine , Racemic Bupivacaine and Ropivacaine.//Anesthesiology, Vol.90.№ 6 , -jun. 1999 , -P. 1698-1703.

24. Arlander, E. Ost ,A. Stahlberg ,D. Lofberg, R. Ropivacaine gel in active distal ulcerative colitis and proctitis: A pharmacokinetic and exploratory clinical study. Aliment Pharmacol Ther 1996, Vol. 10 -p.73-81.

25. Asklin, B. Cassuto,J.Intravesical lidocaine in severe interstitial cystitis. Case report.//Scand J.urol nephrol .1989.Vol.23-P.311-312.

26. AstraZeneca® Product Monograph Sensorcaine®, in, Vol. Mississauga, Ontario L4Y 1M4,AstraZeneca®, 2008.

27.Ball, C. Westhorpe ,R. Local anesthesia after cocaine. //Anaesthesia and Intensive Care .2004, Vol. 32(2) -P. 157.

28. Beasley, V. Local anesthetics. 1999.

29. Belfrage, P .Berlin, A. Raabe, N. Thalme, B. Lumbar epidural analgesia with bupivacaine in labor drug concentration in maternal and neonatal blood at birth and during the first day of life. //Am Journal Obster Gynecol. 1975Vol. 123. (8) -p.839.

30. Betrix, L. Effects of hypo- and hypernatremia on the depression of ventricular condition and arrhythmias. Anesthesiology Vol.69:A875, 1988.

31. Bjorck, S. Dahlstrom ,A.Ahlman ,H.Topical treatment of ulcerative proctitis with lidocaine.//Scand J.Gastroenterol. 1989.Vol.24-p. 1061 -1072.

32. Bergadamo ,A. Coppens, P., Feltri, E., Moens ,Y., Zilberstein ,L. Evaluation of the use of loco-regional anesthesia/analgesia in private practice, //Congres ACVA/ECVA, Spring Meeting, Rimini, free communication Coppens, Italie.2005.

33. Brigitte, M. Richard et al. The safety of Exparel ® (Bupivacaine liposome injectable suspension) administered by peripheral nerve block in rabbits and dogs.//Hindawi publishing corporation journal of drugs delivery . - 2012, article I.D 962101.USA-p.l.

34. Bryan, G.M. Palpebral Nerve Blocks in Small Animals. //Journal of the American Animal Hospital Association . -1975, Vol.1 l-P.453-454.

35. Butterworth, J.F.T.and Strichartz, G.R.Molecular mechanisms of local anesthesia :a review.//Anesthesiology.l990 .Vol.72(4) P.711-734.

36.Carpenter, R.E. Wilson, D.V. Evans, A.T. Evaluation of intraperitoneal and incisional lidocaine or bupivacaine for analgesia following ovariohysterectomy in the dog. //Veterinary Anaesthesia and Analgesia.2004, Vol.31- P. 46-52.

37.Cattrall W.A. Structure and function of voltage-sensitive ion channels. Science. 1988 Vol.242-P.50-61

38. Charles, R, Babst, D.D.S., Bert, N.Gilling, M.D.Bupivacaine: A Review. //Queen 'Medical center, Honolulu, Hawaii, May-June- 1978-p.87-91.

39. Cox, K.R. Riedesel, D. Evaluation of Femoral Nerve Blockade for Postoperative Analgesia in Dogs Undergoing Stifle Arthrotomy. //Veterinary and Comparative Orthopedics and Trauma .1997, Vol.10 -P.374-378.

40. Courtney,K.R. Kendig, J.J. Bupivacaine is an effective potassium channel blocker in heart. Biochim Biophys Acta . 1988- p. 163-166.

41. Daniel, C. Moore, M.D. et al.Experience with Bupivacaine anesth .//Analg . 1978. Vol.57-p.42-53.

42. Daniel ,C. Moore, M.D. Donald Bridenbaugh et al, Bupivacaine: A Review of 11,080 Cases.// Clinical Experience with Bupivacaine Anesth Analg. Seattle, Washington .1978 .Vol.67 p -42-63.

43. Diesbecq, W. Roily, G. Thiery, M. Continuous lumbar epidural analgesia during labor and delivery.// Acta Anaesthes Belg .1974.Vol. 25 (1) -P.22-29.

44. De Jong ,R.H. Local Anesthetics (ed 2nd). Springfield, IL, Charles C. Thomas, -1977.

45. Duke, T. Local and regional anesthetic and analgesic techniques in the dog and cat: Part II, infiltration and nerve blocks. //Canadian Veterinary Joumal.2000 Vol.4 l-P.949-953.

46. Duke, T. Local and regional anesthetic and analgesic techniques in the dog and cat: Part I, pharmacology of local anesthetics and topical anesthesia. //Canadian Veterinary Journal.2000, Vol. 41-P. 883-884.

47. Dyke, T.M. Pharmacokinetic values of drugs frequently used in performance. Horses. //Vet Clin North America Equine Pract.1993 Vol.9(3) - p. 481-91.

48. Ekenstam, B. Enger, B. and Petterson, G. N-alkyl pyrolidine and N-alkyl peperidine carboxylic acid amides .//Acta Chem Scand.1957 vol.1 l-pl83.

49. Elhakim, M. Elkott, M., Ali ,N.M., Tahoun ,H.M. Intraperitoneal lidocaine for postoperative pain after laparoscopy. //Acta Anaesthesiologica Scandinavica.2000, Vol.44 (3) - P. 280-284.

50. Engberg, G. Holmdahl, M. H. Edstrom,H. H .A comparison of the local anesthetic properties of bupivacaine and two new longacting agents HS 37 and etidocaine in epidural analgesia. //Acta Anaesthesia Scandinavia. 1974.Vol. 18 (4) -P.277-366.

51.Futema, F. et al. A new brachial plexus block technique in dogs. //Veterinary Anaesthesia and Analgesia . 2002. Vol.29-P. 133-139.

52. Fontaine ,M. Cadore, J.L. Vade-Mecum du Vétérinaire - 16ème édition.Vigot ed. 1995, Paris. P.1675.

53. Pr. François Sztark. Toxicité des anesthésiques locaux. Pôle d'anesthésie-réanimation.CHU de Bordeaux.// Revue d'Anesthésie-Réanimation et de Médecine d'Urgence .2009 (Septembre-Octobre) Vol. 1(4) -p. 1-7.

54. Gabriel, K.L. The Action and Toxicity of Local Anaesthetic Agents. In : Soma LR,editor. Textbook of Veterinary Anesthesia. Baltimore : Williams and Wilkins. 1977, p.443-449.

55. Galway, J .E .Caves, P. K .Dundee, J .W. Effect of intercostal nerve blockade during operation on lung function and the relief of pain following thoracotomy. //British Journal Anaesthesia .1975.Vol. 47 (6) -P .730-735.

56. Geoffrey Stuart Hennig. Chondrocyte death in canine osteochondral expiants exposed to 0.5 percent bupivacaine. //A Thesis Submitted to the Graduate Faculty of the Louisiana State University and Agricultural and Mechanical College in partial fulf illment of the requirements for the degree of Master of Science inThe Interdepartmental Program inVeterinary Medical Sciences through the Department ofVeterinary Medical Sciences B.A., Indiana University, 1995 D.V.M., Ross University, 2005 - May 2009 - p. 1 -10.

57. Grant, G. Barenholz ,Y. Bolotin ,E. Bansinath ,M. Turndorf ,H. Piskoun ,B. A. Novel Liposomal Bupivacaine Formulation to Produce Ultralong-Acting Analgesia. //Anesthesiology .2004, Vol. 101 (1) -P.133-137.

58. Griffiths, D. F.Diamond ,A. W. Cameron ,J .D. Postoperative extradural analgesia following thoracic surgery.AFeasibility Study .//British Journal Anaesthesia. 1975.Vol. 47 (l)-P.48-55.

59. Grimm, K.A. Dental Nerve Blocks. In: Greene S.A., editor. //Veterinary Anesthesia and Pain Management Secrets. Philadelphia : Hanley & Belfus-2002- P.311-314.

60. Grimm, K.A. Epidural Anesthesia. In : Greene S.A., editor. //Veterinary Anesthesia and Pain Management Secrets. Philadelphia : Hanley & Belfus - 2002 -P.315-318.

61. Guy, L. Weinberg, M.D. et al. Bupivacuine Inhibits Acylcarnitine Exchange in Cardiac Mitochondria. Anesthesiology. //American Society of Anesthesiologists, Inc lippincott Williams Sr Wilkins, Inc. 2000.Vol.92, -P523-528.

62. Hall, L.W. Clarke, K.W. Trim, C.M. Anaesthesia of the dog. //In Veterinary Anesthesia. 10th ed. London : WB Saunders . 2001 -P. 385-439.

63. Hall, L.W. Clarke, K.W. Trim, C.M. General principles of local analgesia. In: Veterinary Anesthesia. 10th ed. London: WB Saunders .2001 -P. 225-245.

64. Hall, L.W. Clarke, K.W. Part I Chapter 10: General Principles of Local Analgesia, in Veterinary Anaesthesia, Tindall B. London ,Editor .1991- p. 410.

65. Harkins, J.D. and Tobin, T. Lack of local anaesthetic efficacy of fentanyl in the abaxial sesamoid block model. //J Vet Pharmacol Ther. 1999. 22(1): - p. 52-55.

66. Harkins, J.D.Lehner,A.Karpiesiuk,W. Woods, W.E. Dirikolu, L. Boyles, J. Carter, W.G. and Tobin ,T. Bupivacaine in the horse: relationship of local anaesthetic responses and urinary concentration of-3hydroxybupivacaine. //J.vet.pharmacol.Therap.22. 1999- p. 181-195.

67.Heard, S.O., Edwards, W.T., Ferrari, D., et al. Analgesic effect of intraarticular bupivacaine or morphine after arthroscopic knee surgery: a randomized, prospective, double-blind study.Anesth Analg- 1992 Vol.74-P.822-826.

68. Heavner, J.E. Cardiac dysrhythmias induced by infusion of local anesthetics into the lateral cerebral ventricle of cats. //Anesth Analg -1986 .Vol.65-p.l33-138.

69. Heavner, J.E.Local anesthetics .//Vet.clin.North Am large Anim pract.1981. Vol.3 (1) -p.209-212.

70.Hoelzler, M.G., Harvey, R.C., Lidbetter D.A., et al. Comparison of perioperative analgesic protocols for dogs undergoing tibial plateau leveling osteotomy. Vet Surg- 2005 .Vol.34 - P.337-344.

71.1mai, M. Enhanced myocardial depression from bupivicaine in diabetic rats. //Anesthesiology. 1988.Vol.69-P.872.

72. James, E. Heavner, D.V.M. Cardiac Toxicity of Local Anesthetics in the Intact Isolated Heart Model. //A Review Reg Anesth Pain Med. 2002.Vol.27- p. 545555.

73. Jong , R .H. Physiology and Pharmacology of Local Anesthesia ed. 2 Springfield Illinois 1974.

74.Jones, E.W .Local Anesthetic Agents, in //Veterinary Anesthesia, Febiger, L.A., Editor. Chapter 15. 1984: Philadelphia. - p. 693

75. Kelvey, M.C. Holingshead, K.W. Special Techniques. //In Small Animal Anesthesia, Canine and Feline Practice. Saint Louis: Mosby.l994-P.283-310.

76. Kasten, G.W., Martin, S.T. Successful cardiovascular resuscitation after massive intravenous bupivacaine overdosage in anesthetized dogs. //Anesth Analg.1985.Vol.64-p.491-497.

77. Kona-Boun, J.J. Pibarot ,P. Quesnel ,A. Myoclonus and urinary retention following subarachnoid morphine injection in a dog. //Veterinary Anaesthesia and Analgesia.2003, Vol. 30-P. 257-264.

78. Kyoung, S. K. Chang, M.D. et al. Bupivacaine Inhibits Baroreflex Control of Heart Rate in Conscious Rats. // 2000 American Society of Anesthesiologists, Inc. Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Anesthesiology, V. 92, No 1, -Jan.

\ 2000.-P. 197-207.

79. Laura Zarucco et al.Sensory nerve conduction and nociception in the equine lower forelimb during perineural bupivacaine infusion along the palmar nerves.// The Canadian Journal of Veterinary Research. 2010. Vol.74 p.305-313.

80. Lawal, F. M. and Adetunji ,A. A comparison of epidural anaesthesia with lignocaine, bupivacaine and a lignocaine-bupivacaine mixture in cats. Department of Veterinary Surgery and Reproduction,Faculty of Veterinary Medicine, University of Ibadan,Ibadan, Nigeria. 0038-2809// J1 S.Afr.vet.Ass. 2009. Vol. 80(4): p.243-246.

81.Lemke, K.A. Other Local Anesthetic Techniques. In Greene S.A.,editor. //Veterinary Anesthesia and Pain Management secrets. Philadelphia: Hanley & Belfus.2002-P.319-322.

82. Lemke, K.A. Dawson, S.D. Local and Regional Anesthesia. //Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice .2000, Vol.30 (4) - P. 839-857.

83. Lofstrom, B. Clinical evaluation of local anesthestics Clinical.//Anesthesia. 1969. Vol.2-P. 19-43, 1969.

84. Lois, J. Herperger .Postoperative urinary retention in a dog following morphine with bupivacaine epidural analgesia. Can Vet J. 1998.Vol. 39 - P. 650-652.

85.Lumb, W.V. Jones, E.W. Local Anesthetic Agents, in //Veterinary Anesthesia, Febiger, L.A. Editor. Chapter 15. 1984: Philadelphia, -p. 693.

86. Maria CristinaVolpato et al. Anesthetic efficacy of Bupivacaine Solutions

in Inferior Alveolar Nerve Block. //Department of Physiological Sciences, Faculty of Dentistry of Piracicaba, State University of Campinas, Sa~o Paulo, Brazil. Anesth Prog.2005. Vol.52- P.132-135.

87. Markus, W. Hollmann, M.D and Marcel, E. Durieux, M.D. Local Anesthetics and the Inflammatory Response A New Therapeutic Indication. // 2000 American Society of Anesthesiologists, Inc. Lippincott Williams and Wilkins, Inc. Anesthesiology. 2000. Vol.93-p.858-933.

88.Martin, D.D. Tranquilli, W.J. Olson, W.A. Thurmon ,J.C. Benson, G.J. Hemodynamic Effects of Epidural Ketamine in Isoflurane-Anesthetized Dogs.//Veterinary Surgery. 1997, Vol. 26-P. 505-509.

89.Martinsson, T. Oda, T. Fernvik, E. Roempke, K. Dalsgaard, C.J. Svensjo, E. Ropivacaine inhibits leukocyte rolling, adhesion and CD1 lb/ CD 18 expression.// J Pharmacol Exp Ther. 1997, Vol. 283-P.59-65.

90.Martinsson, T. Ropivacaine inhibits serum-induced proliferation of colon adenocarcinoma cells in vitro.// J Pharmacol Exp Ther -1999,Vol.288- P.660-664.

91. Mather, L.E. Chang, D.H. Cardiotoxicity with modern local anaesthetics: //Is there a safer choice Drugs .2001.Vol. 61-p.333-342.

92. Mather, L. E., Long, G .J. Thomas, J .The intravenous toxicity and clearance of bupivacaine. //In man Clin Pharmacol Ther .1971 Vol.2- P .935.

93. Maxime Birague.Anesthésies nerveuses loco-régionales du membre thoracique du cheval :Bases anatomiques et pharmacologiques ./Thèse pour obternir le grade

de Docteur vétérinaire.Ecole nationale vétérinaire de Toulouse.Toulouse .2006 -P. 106-158.

94. Mazoit , J.X. Edouard, A. Anesthésiques locaux, in Anesthésie Réanimation Chirurgicale, Flammarion, M.-S., Chapitre 22 , Editor . 2003 -p. 213-219.

95. Mclure H.A., Rubin A.P.: Review of local anaesthetic agents. Minerva Anestesiol. 2005.Vol.71 -P. 59-74,

96. Michela Camorcia, M.D. Giorgio Capogna et al. Minimum Local Analgesic Doses of Ropivacaine, Levobupivacaine, and Bupivacaine for Intrathecal Labor Analgesia. //American Society of Anesthesiologists, Inc. Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Anesthesiology .2005.Vol. 102, №3 -p.646-650.

97. Muir, W.W. Hubbell Jae. Local Anesthesia in Dogs and Cats. In: Handbook of Veterinary Anesthesia. 2nd ed. Saint Louis: Mosby.l995-P. 96112.

98. Moens, N.M.and Caulkett, N.A.The use of a catheter to provide brachial plexus block in dogs.//Can.vet.J. -2000 September Vol.41 (9) -P. 685-689.

99. Moller, R.A. Progesterone-induced increase in cardiac sensitivity to bupivacaine. Anesthesiology Vol. 69:A675, 1988.

100. Nair, G. S. Abrishami, A. Lermitte, J. and Chung, F. Systematic review of spinal anaesthesia using bupivacaine for ambulatory knee arthroscopy .British Journal of Anaesthesia .2009 Vol .102 (3) -P. 307-315 .

101. Moore, D. C. Bridenbaugh, P. O. Bridenbaugh, L. D. ,Thompson ,G. E. Balfaur, R. I. Lysons, D. F. Bupivacaine compared with etidocaine for vaginal delivery.// Anesth Analg .1975.Vol.54 (2) -p.250-256 .

102. Moore, D. C. Bridenbaugh, L .D., Bridenbaugh, P.O.et al .Caudal and epidural blocks with bupivacaine for childbirth: Report of 657 parturients .//Obstet Gynecol. 1971. Vol.37-P.667.

103. Muir, W.W. Hubbell, J.A.E. Chapter 10: Local Anesthetics and Local Anesthetic Techniques in Horses, in //Equine Anesthesia - Monitoring and Emergency Therapy, Book, M.Y. Saint-Louis, Editor - 1991- p. 515.

104. Muir , W.W. Hubbell, J.A.E. Skarda ,R.T. Bednarski ,R.M. Local Anesthetic Drugs and Techniques, in //Handbook of Veterinary Anesthesia, Mosby, Chapter four , Editor .2000- p. 574.

105. Niemi, G. Advantages and disadvantages of adrenaline in regional anaesthesia. //Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology. 2005, Vol.19 (2) -P. 229-245.

106. Parsanezhad, M.E. Lahsafee, M. Albozi, S. Vafaei, H. Schmidt, E.H. Comparative, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of intraperitoneal of bupivacaine and lidocaine for pain control after diagnostic laparoscopy. //The Journal of the American Association of Gynecologic Laparoscopists .2003, Vol.10 (3) — p.311-315.

107. Pertti Pere, Leena Lindgren, Martti Vaara. Poor Antibacterial Effect of Ropivacaine Comparison with Bupivacaine. 1999 American Society of Anesthesiologists, Inc. Lippincott Williams & Wilkins, Inc. //Anesthesiology. 1999.Vol. 91-p.884-890.

108. Pertti Pere, M.D .et al. Poor Antibacterial Effect of Ropivacaine. Comparison with Bupivacaine. Laboratory report. //American Society of Anesthesiologists, Inc. Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Anesthesiology, Vol.91, No. 3, - Sep. 1999 -p.884-886.

109. Philip, R.Bromage. A comparison of Bupivacaine and tetracaine in epidural analgesia for surgey.// Can.Anaes.soc.j. vol.16, № ljanuary .1969 - p37-45.

110. Rang ,H.P. Dale, M.M. Local Anaesthetics and Others Drugs that Affect Excitable Membranes, in Pharmacology, Livingstone, C., Chapter 27: Editor. 1987: Edimburgh-p. 736.

111. Renck, H .Edstrom, H. Kinnberger, B. Brandt, G .Thoracic epidural analgesia- II: Prolongation in the early post operative period by continuous injection of 1.0% bupivacaine. //Acta Anesthesia Scandinavia .1976.Vol. 20 (1) -P.47-56.

3

i

112. Reynolds, F. Hargrove, R. L.Wyman, J. B. Maternal and foetal plasma concentrations of bupivacaine after epidural block. //British Journal Anaesthesia.1973.Vol. 45 (10) - P.1049-1102.

113. Robertson, S.A. Taylor, P.M. Pain management in cats-past, present and future. Part2. Treatment of pain-clinical pharmacology. //Journal of Feline Medicine and Surgery. 2004, Vol. 6-P. 321-333.

114. Robinson, E.P. Perioperative and Postoperative Pain Control in the Dog and Cat. In: //Animal Pain and its Control, Proceedings 226. Sydney: University of Sidney. 1994-P.423-437.

115. Rosenberg, P.H. Future of regional anaesthesia. //Acta Anaesthesiologica Scandinavica.2005, Vol.49 (7)-P.913-918.

116. Rosenberg, P.H., Renkonen, O.V. Antimicrobial activity of bupivacaine and morphine. Anesthesiology. 1985.vol. 62-p. 178-187

117. Skarda, R.T. Local and Regional Anesthetic and Analgesic Techniques: Dogs. In : Thurman ,J.C., Tranquilli, W.J., Benson, G.J., editors. //Lumb and Jone's Veterinary Anesthesia, 3rd ed. Baltimore: William and Wilkins.l999-P. 426-447.

118. Smithcors, J.F. History of Veterinary Anesthesia. //In Soma LR, editor. Textbook of Veterinary Anesthesia. Baltimore: Williams and Wilkins-1977 -P.l-23.

119. Tanya Duke. Local and regional anesthetic and analgesic techniques in the dog and cat.Part II, infiltration and nerve blocks. Departements of small Animal clinical Sciences Western college of Veterinary Medecine ,52 campus Drive , university of Saskatchewan ,Saskatoon,Saskatchewan S7K3J8.//Can .vet.j.Vol.41, - December. 2000-p.949-952.

120. Tapio Hyrkas et al. Effective postoperative pain prevention throuth administration of Bupivacaine and Diclofenac. //Departement of oral and maxillofacial surgery and Departement of pharmacology and toxicology university of Helsinski, Helsinki, Finland. 1994-p.6-9.

121. Thompson, S.E. Johnson, J.M. Analgesia in Dogs after Intercostal Thoracotomy: A Comparison of Morphine, Selective Intercostal Nerve Block, and Interpleural Regional Analgesia with Bupivacaine.// Veterinary Surgery. 1991, Vol. 20-p. 73-77.

122. Thurman, J.C. Tranquilli, W.J. Benson, G.J. History and Outline of Animal Anesthesia. In: //Lumb and Jone's Veterinary Anesthesia. 3rd ed. Baltimore: William and WÍlkins-1996-P. 2-4.

123. Torske, K.E. Dyson, D.H. Epidural Analgesia and Anesthesia. //Veterinary Clinics of North America, Small Animal Practice.2000, Vol.30 (4) -P. 839-857.

124. Troncy, E. Diss, N. Coupat, P. Cuvelliez ,S. Genevois, J.P. Anesthesie locoregionale chez les carnivores domestiques. Le Point Vétérinaire. 1999, vol. 30 (201) - P.437-450.

125. Tucker, G. T. Mather, L. E. Plasma protein binding of bupivacaine and its interaction with other drugs.// In man British Journal Anaesthesia .1975.Vol. 47 (9)-P. 1029-1059.

126. Tyack, A. J. Parsons, R. J. Millar, D. R .Nicholas, A. D. Uterine activity and plasma bupivacaine levels after caudal epidural analgesia.// Journal Obstet Gynaecol British. 1973. Vol. 80 (10) -P.896-901.

127. Van Elstraete, A.C. Pastureau, F. Lebrun, T. Mendoui, H. Caudal clonidine for postoperative analgesia in adults. //British Journal of Anaesthesia-2000, Vol 84(3)-P. 401-402.

128. Widman, B. Plasma concentration of local anesthetic agents in regard to absorption, distribution, and elimination, with special reference to Bupivacaine. // British Journal Anaesthesia. 1975 .Vol.47. - P. 231-237.

129. West, E. Andreoni, V. Keeley, B.J. Self, I.A. and Jones, B.R. Analgesic management of an eight-year-old springer spaniel after amputation of a thoracic limb.// British veterinary journal .2009.Vol.62(2) - p. 111 -118.

130. Scott ,D. B. Jebson, P. J., Boyes, R. N. Pharmacokinetic study of the local anesthetics bupivacaine (Marcaine) and etidocaine ( Duranest) in //Man British Journal Anaesthesia 1973 .Vol.45 (10)-P. 1010-1012.

131. Sjostrand, U. Widman, B .Distribution of bupivacaine in the rabbit under normal and acidotic conditions. //Acta Anaesthesia Scandinavia. 1973.Vol. 50 -P. 1-24.

132. Skarda ,R. Tranquilli ,W.J. Local Anesthetics, in Tranquilli W.J., Thurmon J.C., Grimm K.A.(eds): Lumb & Jones' .//Veterinary Anesthesia and Analgesia (ed 4th), Vol. Ames, IA,Blackwell Publishing. 2007.

133. Steffey, E.P. Booth, N.H. Local anesthetics, in Adams H.R. (ed): //Veterinary Pharmacology and Therapeutics (ed 7th), Vol. Ames, Iowa State University Press. 1995 -p. 358-371.

134. Stéphanie Rebondy.Anesthésie locorégionale chez les carnivores domestiques : Historiques , actualités et perspectives. //Thèse pour le doctorat vétérinaire . Ecole nationale vétérinaire d'Alfort .2006 -p. 19-25.

135. Steffey, E.P. Booth ,N.H. Local Anesthetics, in //Veterinary Pharmacology and Therapeutics, Ames, I.S.U.P., Chapter 15, Editor. -1995, H.R. Adams, - p. 1181.

136. Skarda, R. Tranquilli, W.J. Local Anesthetics, in Tranquilli WJ, Thurmon JC, Grimm KA (eds):// Lumb & Jones' Veterinary Anesthesia and Analgesia (ed 4th), Vol. Ames, IA, Blackwell Publishing .2007.

137. Steffey, E.P. Booth, N.H. Local anesthetics, in Adams HR (ed): //Veterinary Pharmacology and Therapeutics (ed 7th), Vol. Ames, Iowa State University Press. 1995, p 358-371.

138. Soltesz, E.G. van Pelt, F. Byrne, J.G. Emergent cardiopulmonary by pass for bupivacaine cardiotoxicity.// J. Cardiothorac Vase Anesth .2003. Vol. 17.p-357-358.

139. Rosenberg, H. Renkonen Olliv. Antimicrobial activity of bupivacaine and morphine.Laboratory report.// Anesthesiology .1985.Vol. 62-p. 178-187.

Справка

Выдана аспиранту кафедры физиологии Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана в том, что результаты его кандидатской диссертации по теме: «Фармако- токсикологические свойства бупивакаина гидрохлорида (Маркаин) и его применение в ветеринарии» используются в практической деятельности Лечебно- консультационного центра ФГБОУ ВГ10 «Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э. Баумана». Проведено 27 полостных операций на 12

кошках и 15 собаках с использованием двусторонней надплевральной бупивакаиновой блокады чревных нервов и пограничных симпатических стволов. После операционных осложнений ни в одном случае мы не

наблюдали.

Заведующая лечебно - консультационным государственная а«

ФГБОУ В110 «Казанская государственная ^^ТнзыуЗ^''

академия ветеринарной медицины им. Н.Э Бадодвдо.коНСУЛЬТАТИВНЫЙ

доцент кафедры общей хирургии, к.б.н - / ЧЙШ^Файзуллина

___/ Г.Ка«внь

<—~/7~~ Снбирс**й тракт. 35

' ТвлбЩон~[phone]

КРУГЛОСУТОЧНО

Справка

о внедрении результатов диссертационой работы аспиранта кафедры физиологии Нишемезве Жерар на тему: « Фармако-токсикологические свойства бупивакаина гидрохлорида (Маркаин) и его применение в ветеринарии» в учебный процесс ФГБОУ ВПО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э. Баумана

Материалы исследований, представленные в диссертации Нишемезве Жерар на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук по специальности 06.02.03- ветеринарная фармакология с токсикологией внедрены в учебный процесс и используются при чтении лекции и проведении лабораторных занятиях на кафедрах фармакологии с токсикологией, физиологии, ветеринарной хирургии и терапии и клинической хирургии с рентгенологией.

Результаты исследований автора расширяют и углубляют знания слушателей о роли нервной системы в регуляции функций организма и методах влияния различных блокад на исполнительные органы, а также о возможностях применения в ветеринарии бупивакаина гидрохлорида для выполнения двусторонней надплевральной блокады чревных нервов и симпатических стволов при оперативных вмешательствах в организм

животных.

Декан факультета ветеринарной медицины ФГБОУ ВПО

Галиуллин А.К.