Фармакологическая коррекция неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии синтетическими аналогами эритропоэтина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Покровский Владимир Михайлович

• Покровский Владимир Михайлович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Покровский Владимир Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология, этиология и патогенез гипоксически-ишемической

энцефалопатии

1.1.1 Эпидемиология и этиология развития гипоксически-ишемической энцефалопатии

1.2 Патогенез гипоксически - ишемической энцефалопатии

1.2.1 Первичная энергетическая недостаточность

1.2.2 Вторичные реперфузионно-воспалительные изменения

1.2.3 Поздние процессы ремоделирования и хронической нейродегенерации

1.3 Моделирование гипоксически-ишемической энцефалопатии в биомедицинских исследованиях

1.3.1 Общие принципы исследований

1.3.2 Обоснование использования лабораторных грызунов в биомедицинских исследованиях, связанных с коррекцией нарушений церебральной перфузии в неонатальном периоде

1.3.3 Моделирование ГИЭ на мышах. Модель Райса-Ваннучи

1.4. Нейропротективный потенциал эритропоэтина и его производных при нарушениях церебральной перфузии

1.4.1 Эритропоэтин и его рецепторы в ЦНС: структурно-функциональная организация и физиологическое значение

1.4.2 Механизм нейропротекторного эффекта эритропоэтина и его производных через гетерорецептор EPOR/pcR (CD131)

1.4.3 Предпосылки использования пептидов, имитирующих В спираль рецептора ЕРО для коррекции ГИЭ

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные животные и этические особенности

2.2 Объекты исследования

2.3 Подготовка популяции неонатальных мышей линии CD-1 для проведения экспериментальных работ

2.4 Моделирование гипоксически-ишемической энцефалопатии у мышей

2.5 Визуализация церебрального кровотока с использованием лазерной спекл-контрастной визуализации

2.6 Макроскопическая оценка повреждения тканей головного мозга

2.7 Оценка двигательно-координационных функций после моделирования

2.8 Оценка пространственно-ориентировочного поведения

2.8.1 Оценка поведенческого ответа на стимуляцию ЦНС после гипоксически ишемического поражения с использованием фармакологической пробы с кофеином

2.9 Оценка экспрессии генов методом ПЦР в реальном времени

2.10 Дизайн исследования. Выбор режимов введения для фармакологических агентов и их дозировки

2.10.1 Оценка разницы размера поражения и поведенческих изменений у мышей при разной степени тяжести ГИЭ

2.10.2 Изучение нейропротекторного действия синтетических пептидов аналогов эритропоэтина в фазе раннего ремоделирования

2.10.3 Изучение нейропротекторного действия синтетических пептидов аналогов эритропоэтина в фазе позднего ремоделирования

2.11 Статистическая обработка данных

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Стратификация животных по степени тяжести поражения тканей головного мозга с последующей оценкой изменений двигательно-координационных функций и ориентировочно-исследовательского поведения

3.1.1 Стратификация животных по степени тяжести патологии после моделирования гипоксически-ишемической энцефалопатии у мышей с использованием ЛСКВ

3.1.2 Оценка степени нарушений двигательно-координационныхфункций у мышей легкой и средней степени тяжести гипоксически-ишемической энцефалопатии

3.1.2.1 Изучение пространственно-ориентировочного поведения у мышей легкой и средней степени тяжести ГИЭ

3.2 Фармакологическая коррекция производными эритропоэтина гипоксически-ишемической энцефалопатии легкой степени тяжести в фазе раннего и позднего ремоделирования

3.2.1 Оценка нейропротекторного эффекта в фазе раннего ремоделирования производными эритропоэтина при коррекции легкой степени тяжести ГИЭ

3.2.2 Оценка нейропротекторного эффекта в фазе позднего ремоделирования производными эритропоэтина при коррекции легкой степени тяжести ГИЭ

3.3 Фармакологическая коррекция производными эритропоэтина гипоксически-ишемической энцефалопатии средней степени тяжести в фазе раннего и позднего ремоделирования

3.3.1 Оценка нейропротекторного эффекта в фазе раннего ремоделирования производными эритропоэтина при коррекции средней степени тяжести ГИЭ

3.3.2 Оценка нейропротекторного эффекта в фазе позднего ремоделирования производными эритропоэтина при коррекции средней степени тяжести ГИЭ

3.4 Проведение нейростимулирующего теста и изучение экспрессии генов нейровоспаления после фармакологической коррекции Лга-290 и Epobis гипоксически-ишемической энцефалопатии средней и легкой степени тяжести

3.4.1 Проведение нейростимуллирующего теста с кофеином после фармакологической коррекции производными эритропоэтина ГИЭ легкой и средней степени тяжести

3.4.2 Оценка изменений экспрессии генов белков нейровоспаления при коррекции ГИЭ легкой и средней степени тяжести в фазе раннего и позднего ремоделирования

3.4.2.1 Оценка изменений генов белков нейровоспаления при коррекции легкой и средней степени ГИЭ в фазе раннего ремоделирования

3.4.2.2 Оценка изменений генов белков нейровоспаления при коррекции ГИЭ

легкой и средней степени тяжести в фазе позднего ремоделирования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии синтетическими аналогами эритропоэтина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) - поражение головного мозга, которое развивается в первые часы жизни в результате сочетанного влияния гипоксии, ишемии и нарушения метаболической регуляции тканей головного мозга, характеризующееся комплексом неврологических нарушений различной степени тяжести в исходе заболевания [43, 120, 157, 158].

ГИЭ остается одной из ведущих причин постнатальных поражений центральной нервной системы и дальнейших нарушений нервно-психического развития у детей. По данным современных клинических наблюдений, гипоксически-ишемическое поражение головного мозга диагностируется у 1,5-3 на 1000 доношенных новорожденных и до 60 на 1000 недоношенных. Несмотря на прогресс интенсивной терапии выбора в виде гипотермии и развития методов нейропротекции, существующие подходы обеспечивают лишь частичное снижение неврологических последствий, а эффективных фармакологических средств с доказанным нейропротекторным действием остается мало [3, 29, 62, 91 111, 149, 157, 159].

Отдаленные последствия ГИЭ определяется степенью, локализацией и распространенностью постишемических повреждений головного мозга. Частота летальных исходов составляет 9,1-9,9% при первой стадии, а при третьей 70-80%. Данные эпидемиологических исследований указывают о развитии детского церебрального паралича в 20-50% процентов случаев, который возрастает в 3 раза при наличии в неонатальном периоде судорог и неонатального эпилептического статуса. Более 30% детей формируют структурную форму эпилепсии в постнеонатальном периоде. Самые распространенные дефициты наблюдаются в формировании поведения и интеллектуальной сферы которые возникают в 50-80% случаев [48, 88, 104, 127]. Таким образом, совокупность частоты возникновения патологии и тяжесть исходов патологического состояния ГИЭ формирует

социально значимую проблему, требующую новых подходов коррекции данного состояния.

Наиболее широко известный препарат с доказанным нейропротекторным, противовоспалительным эффектом, применяемый для терапии гипоксически-ишемической энцефалопатии, а также стимулирующий новообразование сосудов и широко апробированный в клинической практике с доказанной клинической эффективностью в комплексном терапевтическом подходе коррекции последствий ГИЭ является эритропоэтин (ЭПО) [154, 183]. Ряд клинических исследований продемонстрировал, что применение ЭПО в дозах 50-150 МЕ/кг в сутки в связи с его гемопоэтическим эффектом, сопровождается существенным увеличением риска тромботических осложнений и дополнительного повреждения головного мозга при терапии ишемического инсульта [69]. Более того, использование высоких доз ЭПО ассоциировано с развитием других серьёзных побочных эффектов, включая развитие вторичных инсультов, судорожных приступов, тромбозов артериовенозных шунтов и артериальной гипертензии, которые, в свою очередь, могут привести к энцефалопатии и судорогам [20, 74].

В связи с этим для минимизации побочных эффектов и сохранения тканезащитных свойств ЭПО были разработаны различные его производные. Это группа короткоцепочечных пептидов, являющиеся лигандами участков В-спирали молекулы ЭПО (helix-B surface peptides, HBSP) такие как Ara-290 или пептиды, связывающиеся с 1 сайтом рецептора EPOR изолированно такие как Epobis, не обладают гемостимулирующим эффектом[66, 73]. Одним из широко изученных пептидов данной группы является препарат Цибенитиб (Ara-290), находящийся в стадии клинических испытаний с целью лечения диабетического макулярного отека [15].

Таким образом, ограниченная эффективность существующих подходов и крайне узкий спектр разрешённых к применению у новорождённых фармакологических средств делают поиск безопасной и одновременно многоцелевой нейропротекции при ГИЭ особенно актуальным. Учитывая многокомпонентность патологического каскада от ранней энергетической

недостаточности до отсроченного воспаления и ремоделирования, перспективными выглядят соединения, способные воздействовать сразу на несколько звеньев патологического процесса. Производные эритропоэтина, включая короткоцепочечные пептиды аналоги эритропоэтина, представляют особый интерес как потенциальная альтернатива высокодозному ЭПО, поскольку при сохранении тканезащитных, противовоспалительных и проангиогенных свойств они не обладают гемопоэтическими свойствами, применение которых позволит снизить риск тромботических и гемодинамических осложнений. Это обосновывает необходимость дальнейшего системного изучение пептидных миметиков ЭПО при моделировании ГИЭ с фокусом на оптимальные дозовые режимы, сроки введения, и оценку долгосрочных неврологических исходов.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время фокус в лечении ГИЭ направлен на применение терапевтической гипотермии и медикаментозной коррекции метаболического лактат-ацидоза. Социально значимым вопросом является снижение рисков возникновения неблагоприятных исходов перенесенного состояния [48, 88, 104, 127]. Наибольший интерес у исследователей при проведении доклинических исследований вызывают выявление оптимальных терапевтических окон для имеющихся и новых нейропротекторов и веществ, стимулирующих компенсаторные механизмы, улучшающих исходы состояния. Выделяют три фазы течения патологического процесса, возникающего при данном состоянии [29, 62, 91, 157]. Первый (0-6 ч) - фаза острого энергетического дефицита, вторая-воспалительная (6-72 ч), третья - фаза ремоделирования по мнению большинства авторов начинающаяся через 72 часа и продолжающаяся около двух недель, в которой нейровоспаление переходит в хроническую форму течения, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов, глии, формируя двигательные функциональные дефициты в исходе состояния[91, 101, 122, 129].

Применение соединений, обладающих нейропротекторными свойствами в первую фазу патологического процесса ограничено в клинической практике, поскольку терапия состояния начинается не ранее 4-6 часов после начала развития

заболевания [17, 145]. Вторая фаза патологического процесса начинается после кратковременного восстановления кровотока в тканях головного мозга и является главной причиной возникновения отсроченных поражений [39, 98, 173]. В результате образования активных форм кислорода клеточные и митохондриальные мембраны повреждаются за чем следует активация нейровоспалительных каскадов, нарушение гомеостаза гематоэнцефалического барьера и инициация апоптоза в нейронах и олигодендроцитах [24, 56, 134, 138]. Основными молекулами воспалительного каскада данного этапа являются белки NF-kB, IL-1ß, TNF-a, NOX2 [35, 54, 86, 90, 110, 155]. В фазе позднего ремоделирования происходит утрата неповрежденных ранее нейронов вследствие хронического воспаления и глиальной дисрегуляции, что приводит к утрате синаптических связей, демиелинизации аксонов, нарушению нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа и образованию кавитационных очагов [45, 107, 112, 163, 184].

Таким образом, фармакологическую коррекцию ГИЭ на первом этапе могут осуществлять вещества, стабилизирующие мембраны митохондрий, на втором этапе вещества, обладающие антиоксидантным, противовоспалительным и антиапоптотическим действием. Третий этап может быть скорректирован стимуляцией нейрогенеза и ангиогенеза и поддержкой функций глии тканей головного мозга.

Перспективами фармакотерапевтического лечения ГИЭ в второй и третей фазах могут выступать агенты, снижающие каскад нейровоспаление, а также обладающие свойствами ингибирования микроглиальной активации и стимуляцией нейро- и ангиогенеза, при этом эффект терапии необходимо рассматривать при разных степенях поражения тканей головного мозга [45, 107, 112, 113, 186 ].

Известно, что EPO осуществляет свою основную функцию - гемопоэз, путем активации гомодимерного рецептора, состоящего из двух субъединиц EPOR, однако существует альтернативный гетерорецепторный комплекс, так же известный как врожденный рецептор репарации (IRR), состоящий из одной субъединицы EROR и ß -субъединицы CD131(ßсR) [130, 139]. Связывание лиганда

с этим комплексом не вызывает эритропоэз, но запускает цито-, ангио- и нейропротекторные сигнальные пути [61, 70]. Известно, что концентрация нативного EPO повышается в спинномозговой жидкости в течении трех дней после острого эпизода перинатальной асфиксии, что указывает на повышение его проницаемости в ЦНС в условиях нарушенной функции гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), однако данные о его проникновении в ЦНС в экзогенной форме с целью терапевтических вмешательств противоречивы [70, 124, 172, 178]. В связи с тем, что высокие дозы эритропоэтина для терапии ГИЭ способны вызвать тромбообразование, а размер молекулы сравнительно большой для проникновения ее в ткани головного мозга даже в условиях нарушенной целостности ГЭБ, перспективными для терапии ГИЭ являются модифицированные формы пептидов являющиеся лигандами ßсR субъединицы рецептора IRR (Ara-290), или пептиды миметики 1 сайта рецептора EPOR в IRR (Epobis) [130, 139, 170].

Ara-290 продемонстрировал цитопротективную активность и противовоспалительный эффект при аутоиммунном неврите, ишемии-реперфузии конечностей, саркоидозе, диабетической невропатии и ретинопатии, черепно-мозговых травмах, аутоиммунном энцефаломиелите и инфаркте миокарда [15, 26, 27, 52, 72, 73]. При этом отмечается, что соединение не обладает гемопоэтическими свойствами и имеет очень короткий период выведения после внутривенного введения, составляющий две минуты [22].

Пептид, представляющий собой синтезированную аминокислотную последовательность 36-NENITVPDTKVNFYAWKR-53, соответствующая аминокислотам 36-53 ЭПО в виде тримера получил название Epobis. Центральное отличие Epobis от EPO в том, что Epobis не является полноценным белком EPO, а представляет собой короткий пептидный минимальный эпитоп из участка EPO (С-конец петли AB и зона aB'), который воспроизводит лишь часть контакта EPO с рецептором EPOR. Из-за этого Epobis закрывает только часть интерфейса связывания (примерно половину площади 1 сайта). Он связывается с EPOR специфично, но слабее (KD около 60 нМ). Было зарегистрировано, что пептид вызывает нейритогенез в первичных культурах гранулярных нейронов мозжечка и

нейронов гиппокампа. В экспериментах in vitro на стимулированной липополисахаридами микроглиальной первичной культуре, полученной от крыс, было зарегистрировано снижение продукции фактора некроза опухоли (TNF-a) на 48% при добавлении к ней Epobis, что подтвердилось коррекцией клинических признаков аутоиммунного энцефаломиелита при моделировании его у крыс. Также известно, что он не обладает гемопоэтическими свойствами и при его однократном подкожном введении максимальная концентрация в спинномозговой жидкости достигается через два часа, а полная элиминация соединения из плазмы крови происходит через 24 часа [13, 66]. Ранее Ara-290 и Epobis не изучались при моделировании ГИЭ, но благодаря выраженной нейропротективной и нейромодулирующей активности их можно считать перспективными кандидатами для снижения объема повреждения головного мозга и коррекции степени последующих когнитивных и двигательных нарушений.

Цель исследования

Повышение эффективности фармакологической коррекции неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии с использованием синтетических короткоцепочечных пептидов аналогов эритропоэтина.

Задачи исследования

1. Разработать критерии стратификации животных при моделировании неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии у мышей по степени тяжести с использованием лазерной спекл-контрастной визуализации церебрального кровотока.

2. Изучить эффективность фармакологической коррекции последствий гипоксически-ишемической энцефалопатии в фазе раннего ремоделирования пептидными аналогами эритропоэтина Ara-290 и Epobis при легкой степени тяжести патологии.

3. Изучить эффективность фармакологической коррекции последствий гипоксически-ишемической энцефалопатии в фазе раннего ремоделирования пептидными аналогами эритропоэтина Ara-290 и Epobis при средней степени тяжести патологии.

4. Изучить эффективность фармакологической коррекции последствий гипоксически-ишемической энцефалопатии в фазе позднего ремоделирования пептидными аналогами эритропоэтина Лга-290 и Epobis при легкой степени тяжести патологии.

5. Изучить эффективность фармакологической коррекции последствий гипоксически-ишемической энцефалопатии в фазе позднего ремоделирования пептидными аналогами эритропоэтина Лга-290 и Epobis при средней степени тяжести патологии.

6. Оценить коррекцию реакции при проведении нейростимулирующего теста с кофеином и изучить экспрессию генов нейровоспаления после фармакологической коррекции Лга-290 и Epobis гипоксически-ишемической энцефалопатии средней и легкой степени тяжести в фазе раннего и позднего ремоделирования.

Научная новизна исследования

В работе на лабораторных новорожденных мышах проведена апробация использования комплекса лазерной спекл-контрастной визуализации с оценкой разницы перфузии в пораженном и коллатеральном полушарии головного мозга с целью стратификации животных по степени тяжести поражения для методически точного определения эффективности используемой терапии. Необходимость проведения данной стратификации связана с высокой степенью вариабельности объема очага поражения при моделировании ГИЭ.

Впервые показано, что степень неврологического дефицита, возникающего в результате ГИЭ, зависит от степени тяжести поражения головного мозга, что подтверждается результатами тестов, отражающих двигательно-координационные функции.

Впервые предложен способ оценки терапии отдаленных неврологических дефицитов, возникающих в результате перенесенного ГИЭ путем изучения ориентировочно-исследовательского поведения с использованием теста нейростимуляции кофеином, что позволяет оценить нейромодулирующие эффекты исследуемых препаратов.

Впервые показано, что Ага-290 обладает нейропротекторным эффектом в фазе раннего и позднего ремоделирования, наиболее выраженным при легкой степени тяжести ГИЭ, что выражалось в снижении объема макроскопического повреждения тканей головного мозга, коррекции двигательно-координационного дефицита и нарушений пространственно-ориентировочного поведения в сравнении сопоставимым с эффектом эритропоэтина.

Впервые показано, что Epobis обладает нейропротекторным эффектом в фазе раннего и позднего ремоделирования, при коррекции как легкой, так и средней степени тяжести ГИЭ, что подтверждается статистически значимым снижением объема макроскопического повреждения тканей головного мозга, коррекции двигательно-координационного дефицита и нарушений пространственно-ориентировочного поведения в сравнении с Ага-290 и эритропоэтином.

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе подтверждена высокая эффективность фармакологической коррекции фазы раннего и позднего ремоделирования ГИЭ легкой и средней степени тяжести синтетическими короткоцепочечными пептидами аналогами эритропоэтина Ага-290 и Epobis в сравнении с рекомбинантным эритропоэтином. Введение исследуемых препаратов в течение семи дней сразу после моделирования патологии снижало объем поражения тканей головного мозга и корректировало возникновение ранних нарушений двигательно-координационных функций. Кроме того, изучены нейромодулирующие эффекты исследуемых препаратов с началом введения через 7 дней после моделирования патологии, с оценкой пространственно-ориентировочного поведения и данных теста нейростимуляции кофеином, что позволяло оценить коррекцию сформировавшейся неврологической патологии.

В связи с тем, что исследуемые синтетические короткоцепочечные пептидные аналоги эритропоэтина не обладают гемостимулирующими эффектами и низкой доказательной клинической базой использования эритропоэтина при ГИЭ, полученные результаты позволяют рекомендовать Ага-290 и Epobis к

дальнейшему экспериментальному изучению коррекции состояний, связанных с нарушением церебрального кровотока в неонатальном и пренатальном периоде.

Методология и методы исследования Методология исследования соответствовала цели и задачам научно-квалификационной работы и основывалась на технологической базе НИИ Фармакологии живых систем ФГБОУ ВО «Белгородского национального исследовательского университета» Министерства образования Российской Федерации. Для повышения трансляционной значимости исследования, до оценки фармакологической коррекции ГИЭ была разработана методика стратификация животных по тяжести поражения для раздельного анализа коррекции макроповреждения, двигательно-координационных нарушений и ориентировочно-исследовательского поведения. Впервые апробировано использование комплекса лазерной спекл-контрастной визуализации при моделировании ГИЭ что позволило стратифицировать животных по степени тяжести поражения тканей головного мозга до начала фармакологической коррекции на основании снижения кровотока в пораженном полушарии через 3 часа после моделирования ГИЭ. Для оценки нейропротективных эффектов исследуемых препаратов в фазе раннего ремоделирования изучали коррекцию двигательно-координационных функций, которую проводили в тестах перевернутая сетка, горизонтальный шест и вертикальный шест через 7 суток после моделирования патологии с последующей оценкой объема макроскопического повреждения. Для оценки нейропротективных эффектов исследуемых препаратов в фазе позднего ремоделирования проводили исследование ориентировочно исследовательского поведения в тесте открытое поле на 15 день после моделирования патологии. Тест нейростиммуляции кофеином проводили на 16 день после патологии. Так же проводили изучение влияния исследуемых препаратов на уровень экспрессии генов нейровоспаления после коррекции фаз раннего и позднего ремоделирования. Статистическая обработка результатов и графическая иллюстрация показателей полученных в результате проведения работ проводилась в программе GraphPad Prism Software 8.0 ("GraphPad Software Inc", США). Числовые данные в тексте представлены как

среднее значение±стандартное отклонение (M±SD). Анализ распределения числовых данных проводили с использованием критерия Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения данных проводили дисперсионный анализ с использованием критерия Welch-ANNOVA с последующим анализом межгрупповых различий в пост-хок тесте Гамса-Ховелса. В случае отличного от нормального распределения данных проводили дисперсионный анализ с помощью критерия Краскета-Уолиса с последующим анализом межгрупповых различий в пост-хок тесте Данна.

Внедрение результатов научных исследований

Полученные результаты диссертационной работы используются в учебно-методической и научно-исследовательской деятельности кафедры фармакологии и клинической фармакологии и НИИ Фармакологии живых систем ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», что подтверждается соответствующими актами внедрения.

Положения, выносимые на защиту

1. Использование комплекса лазер спекл-контрастной визуализации позволяет стратифицировать животных по степени тяжести гипоксически-ишемической энцефалопатии на основании разницы перфузии кровотока пораженного и интактного полушария головного мозга после моделирования патологии.

2. Epobis и Ага-290 проявляют нейропротективные эффекты при коррекции легкой степени ГИЭ, при этом Epobis демонстрирует максимальную эффективность, обеспечивая выраженное улучшение координационно-двигательных показателей и уменьшение объема поражения тканей головного мозга в фазе раннего ремоделирования, а также нормализацию поведенческого профиля в фазе позднего ремоделирования, при этом Ага-290 и ЕРО проявили сопоставимый уровень эффективности.

3. Epobis и ЕРО корректируют нарушения координационно-двигательных показателей при средней степени ГИЭ, при этом Epobis демонстрирует максимальную эффективность, обеспечивая выраженное улучшение

координационно-двигательных показателей, снижение неврологического дефицита и уменьшение объема поражения тканей головного мозга в фазе раннего ремоделирования, а также нормализацию поведенческого профиля в фазе позднего ремоделирования.

4. Epobis, Лга-290 и ЕРО обеспечивают коррекцию патологических паттернов поведения, возникающих в тесте нейростимуляции кофеином при легкой и средней степени тяжести гипоксически-ишемической энцефалопатии в фазе позднего ремоделирования, а также обеспечивают снижение экспрессии провоспалительных генов (ГЬ-1Ь, IL-6, TNF-a) и повышают экспрессию 1Ь-4 в фазах раннего и позднего ремоделирования.

Степень достоверности и апробация результатов

Научные положения и выводы диссертации обоснованы адекватным решением поставленных задач путем выбора легко воспроизводимых экспериментальных моделей и методологии исследования, современного оборудования, отвалидированных методик и лицензированного программного обеспечения, необходимого для адекватной математической и статистической обработки полученных результатов.

Основные результаты диссертации представлены на XXVII Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва, 7-8 ноября 2025); Международной научной конференции «Современные исследования. Прикладной аспект» (Москва, 10 февраля 2026); X Международной научно-практической конференции «Инновационные исследования как основа развития научной мысли: от теории к практике» (Анапа, 6 марта 2026); XV Международной научно-практической конференции: «Наука. Образование. Инновации: новые подходы и актуальные исследования» (Анапа, 12 марта 2026); XVI Международной научно-практической конференции «Современные научные исследования: теория, методология, практика» (Анапа, 16 марта 2026); XV Международной научно-практической конференции «Научное пространство: результаты исследований и открытий» (Анапа, 18 марта 2026).

Публикации

Положения диссертации опубликованы в 10 работах в центральной печати, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, в том числе 4 статьи - в журналах, индексируемых в международной базе данных Scopus.

Личный вклад

Автор участвовал в определении концепции, целей и задач эксперимента под руководством научного руководителя, проанализировав труды отечественных и зарубежных ученых. Личное участие в выполнении всех экспериментальных модулей работы, обработка статистическими методами полученных данных, интерпретация результатов и формирование выводов. Непосредственное подготовка публикаций в соответствии с основными положениями исследования.

Структура и объем диссертации

Исследовательская работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов экспериментальных исследований, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы, включающего 187 источников.

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц и 37 рисунков.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология, этиология и патогенез гипоксически-ишемической

энцефалопатии

1.1.1 Эпидемиология и этиология развития гипоксически-ишемической

энцефалопатии

Гипоксически-ишемическая энцефалопатия - поражение головного мозга, которое развивается в первые часы жизни в результате сочетанного влияния гипоксии, ишемии и нарушения метаболической регуляции тканей головного мозга, характеризующееся комплексом неврологических нарушений различной степени тяжести в исходе заболевания [157, 158]. Выделяют три периода развития в которых разные синдромы могут приводить к поражению тканей головного мозга разной степени тяжести, из которых наиболее частым патогенетическим сценарием приводящим к тяжелой форме ГИЭ является комбинация хронической гипоксии и острой интранатальной асфиксии [111, 159]. Разнообразие причин определяет высокую вариабельность клинических проявлений и исходов заболевания (Таблица 1.1). В клинической практике частота выявления конкретной причины варьирует: до 70% случаев обусловлены интранатальной асфиксией. По данным мировой статистики, частота тяжёлой ГИЭ в популяции новорожденных составляет до 3 на 1000 родившихся живыми. Заболеваемость новорожденных внутриутробной гипоксией, асфиксией при родах на территории Российской Федерации в 2020 году составила 13,3%, а в мире составляет 5-9 случаев на 1000 родившихся живыми. ГИЭ является одной из ведущих причин неонатальной смертности и неврологической инвалидизации и является ключевым фактором формирования детского церебрального паралича, когнитивных расстройств и эпилепсии [149]. Разнообразие этиологических факторов объясняет гетерогенность клинических проявлений и исходов, а также необходимость индивидуальной оценки тяжести повреждения головного мозга [157, 158].

Таблица 1.1 - Этиология гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденного.

Пренатальный период

Этиологический фактор Патогенетический механизм Характер повреждения головного мозга

Хроническая плацентарная недостаточность Снижение маточно-плацентарного кровотока, хроническая гипоксия плода Диффузный метаболический дефицит и повышение уязвимости мозга [121]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Покровский Владимир Михайлович, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Изучение мнемотропной и антидепрессантоподобной активности низкомолекулярного миметика фактора роста нервов дипептида ГК 2 в условиях экспериментального ишемического инсульта у крыс / П.Ю. Поварнина, Н.М. Сазонова, Д.М. Никифоров, Т.А. Гудашева, В.Л. Дорофеев // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2024. - № 1. - С. 14-22.

2. Лиганды аденозиновых рецепторов: переоценка клинического потенциала, перспективы поиска и фармакологического изучения / Д. Яковлев, М. Серёгина, Л. Науменко и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2023. - Т. 86. - С. 164.

3. НОВЕЙШИЕ ДОСТИЖЕНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ГИПОКСИЧЕСКОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ НОВОРОЖДЁННЫХ / Н.Л. Стародубцева, Ч.М. Эльдаров, А.Р. Киртбая и др. // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2022. - № 4.

- С. 5-18.

4. Особенности экспрессии белка Клото в головном мозге крыс при экспериментальном моделировании сахарного диабета первого типа / М.В. Шмидт, А.В. Смирнов, И.Н. Тюренков и др. // Волгоградский научно медицинский журнал.

- 2024. - № 3. - С. 48-53.

5. Обезболивающая активность нового а1/а2а агониста - соединения cl-ala-oh-ar / М.С. Пшеничникова, Д.С. Яковлев, А.А. Спасов и др. // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2025. - № 3. - С. 12-18.

6. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / М во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения; редкол.: А.Н. Миронова и др. - Москва: Гриф и К, 2012. - Ч. 1. - 940 с.

7. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ: учеб. пособие / под ред. Р.У. Хабриева. - 2 е

изд., перераб. и доп. - Москва: Медицина; Шико, 2005. - 826 с. - ISBN 5 225 04219 8.

8. Тревожно депрессивные расстройства в раннем периоде ишемического инсульта и возможность их коррекции ампакинами / А.Л. Хохлов, Е.Г. Лилеева, Ю.В. Рыбачкова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2025. - Т. 125, № 12. - С. 82-87.

9. Фабомотизол не влияет на физиологическое развитие мышей линии BALB/c в раннем постнатальном периоде / И.Г. Капица, А.А. Алымов, Е.А. Вальдман и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2023. - № 5.

- С. 11-15.

10. Шабанов, П.Д. Оценка устойчивости плода к гипоксии с помощью теста Штанге как дополнение оценки здоровья новорождённого по шкале Апгар / П.Д. Шабанов, А.Л. Ураков, Н.А. Уракова // Медицинский академический журнал.

- 2023. - Т. 23, № 3. - С. 89-102.

11. Шабанов, П.Д. Развивающийся мозг как объект изучения становления оксидантных и антиоксидантных систем / П.Д. Шабанов, И.В. Зарубина // Психофармакология и биологическая наркология. - 2023. - Т. 14, № 4. - С. 229-236.

12. A critical role of erythropoietin receptor in neurogenesis and post-stroke recovery / P.T. Tsai, J.J. Ohab, N. Kertesz [et al.] // The Journal of Neuroscience. - 2006.

- Vol. 26, No. 4. - P. 1269-1274.

13. A new agonist of the erythropoietin receptor, Epobis, induces neurite outgrowth and promotes neuronal survival / S. Pankratova, B. Gu, D. Kiryushko [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 2012. - Vol. 121, No. 6. - P. 915-923.

14. A nuclease that mediates cell death induced by DNA damage and poly(ADP-ribose) polymerase-1 / Y. Wang, R. An, G.K. Umanah [et al.] // Science. - 2016. - Vol. 354, No. 6308. - P. aad6872.

15. A Phase 2 Clinical Trial on the Use of Cibinetide for the Treatment of Diabetic Macular Edema / N. Lois, E. Gardner, M. McFarland [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - Vol. 9, No. 7. - P. 2225.

16. A positive correlation between alpha-glutamate and glutamine on brain 1H-MR spectroscopy and neonatal seizures in moderate and severe hypoxic-ischemic encephalopathy / Y. Pu, A. Garg, R. Corby [et al.] // AJNR. American Journal of Neuroradiology. - 2008. - Vol. 29, No. 2. - P. 216.

17. A test of differential susceptibility in behavior trajectories of preterm infants from preschool to adulthood / M.M. Kelly, K. Arcoleo, A.L. D'Agata, M.C. Sullivan // Research in Nursing and Health. - 2023. - Vol. 46, No. 1. - P. 80-92.

18. A2A adenosine receptor signaling in lymphocytes and the central nervous system regulates inflammation during experimental autoimmune encephalomyelitis / J.H. Mills, D.G. Kim, A. Krenz [et al.] // Journal of Immunology. - 2012. - Vol. 188, No. 11. - P. 5713-5722.

19. Adenosine and autism: a spectrum of opportunities / S.A. Masino, M. Kawamura, J.L. Cote [et al.] // Neuropharmacology. - 2013. - Vol. 68. - P. 116-121.

20. Agarwal, R. Mechanisms and mediators of hypertension induced by erythropoietin and related molecules / R. Agarwal // Nephrology, Dialysis, Transplantation. - 2018. - Vol. 33, No. 10. - P. 1690-1698.

21. Almeida, A. Genetic determinants of neuronal vulnerability to apoptosis / A. Almeida // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2013. - Vol. 70, No. 1. - P. 71-88.

22. Alternative Erythropoietin Receptors in the Nervous System / D. Ostrowski, R. Heinrich // Journal of Clinical Medicine. - 2018. - Vol. 7, No. 2. - P. 24.

23. An age-related sprouting transcriptome provides molecular control of axonal sprouting after stroke / S. Li, J.J. Overman, D. Katsman [et al.] // Nature Neuroscience. -2010. - Vol. 13, No. 12. - P. 1496-1504.

24. Angelova, P.R. Role of mitochondrial ROS in the brain: from physiology to neurodegeneration / P.R. Angelova, A.Y. Abramov // FEBS Letters. - 2018. - Vol. 592, No. 5. - P. 692-702.

25. Antenatal and intrapartum risk factors for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy / P.J. Peebles, T.M. Duello, J.C. Eickhoff, R.M. McAdams // Journal of Perinatology. - 2020. - Vol. 40, No. 1. - P. 63-69.

26. ARA 290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain coupled with suppression of the spinal microglia response / M. Swartjes, M. van Velzen, M. Niesters [et al.] // Molecular Pain. - 2014. - Vol. 10. - P. 13.

27. ARA290, an alternative of erythropoietin, inhibits activation of NLRP3 inflammasome in schwann cells after sciatic nerve injury / G. Liu, W. Li, S. Jiang [et al.] // European Journal of Pharmacology. - 2025. - Vol. 997. - P. 177610.

28. Arandjelovic, S. Phagocytosis of apoptotic cells in homeostasis / S. Arandjelovic, K.S. Ravichandran // Nature Immunology. - 2015. - Vol. 16, No. 9. - P. 907-917.

29. Arnautovic, T. Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy and Hypothermia Treatment / T. Arnautovic, S. Sinha, A.R. Laptook // Obstetrics and Gynecology. - 2024. - Vol. 143, No. 1. - P. 67-81.

30. Aslam, S. Neonatal Encephalopathy: Need for Recognition of Multiple Etiologies for Optimal Management / S. Aslam, T. Strickland, E.J. Molloy // Frontiers in Pediatrics. - 2019. - Vol. 7. - P. 142.

31. Astrocytes: biology and pathology / M.V. Sofroniew, H.V. Vinters // Acta Neuropathologica. - 2010. - Vol. 119, No. 1. - P. 7-35.

32. Astrocytic adenosine kinase regulates basal synaptic adenosine levels and seizure activity but not activity-dependent adenosine release in the hippocampus / L.A. Etherington, G.E. Patterson, L. Meechan [et al.] // Neuropharmacology. - 2009. - Vol. 56, No. 2. - P. 429-437.

33. Autoimmune disease and impaired uptake of apoptotic cells in MFG-E8-deficient mice / R. Hanayama, M. Tanaka, K. Miyasaka [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 304, No. 5674. - P. 1147-1150.

34. Baicalin inhibits TLR2/4 signaling pathway in rat brain following permanent cerebral ischemia / X.K. Tu, W.Z. Yang, S.S. Shi [et al.] // Inflammation. - 2011. - Vol. 34, No. 5. - P. 463-470.

35. Bioactive Materials Facilitate the Restoration of Neurological Function Post Cerebral Ischemic Stroke / C. Wang, C. Sun, Z. Ding [et al.] // International Journal of Nanomedicine. - 2024. - Vol. 19. - P. 14171-14191.

36. Blood-brain barrier permeability for the first 24 hours in hypoxic-ischemic brain injury following cardiac arrest / Y. You, J.S. Park, J.H. Min [et al.] // Resuscitation.

- 2024. - Vol. 198. - P. 110150.

37. Bone marrow-derived endothelial progenitor cells participate in cerebral neovascularization after focal cerebral ischemia in the adult mouse / Z.G. Zhang, L. Zhang, Q. Jiang, M. Chopp // Circulation Research. - 2002. - Vol. 90, No. 3. - P. 284288.

38. Brain development in rodents and humans: Identifying benchmarks of maturation and vulnerability to injury across species / B.D. Semple, K. Blomgren, K. Gimlin [et al.] // Progress in Neurobiology. - 2013. - Vol. 106-107. - P. 1-16.

39. Brain-immune interactions in perinatal hypoxic-ischemic brain injury / B. Li, K. Concepcion, X. Meng, L. Zhang // Progress in Neurobiology. - 2017. - Vol. 159.

- P. 50-68.

40. Broad expression of Toll-like receptors in the human central nervous system / M. Bsibsi, R. Ravid, D. Gveric, J.M. van Noort // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. - 2002. - Vol. 61, No. 11. - P. 1013-1021.

41. Bunn, H.F. Erythropoietin / H.F. Bunn // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2013. - Vol. 3, No. 3. - P. a011619.

42. Cao, S.S. Endoplasmic reticulum stress and oxidative stress in cell fate decision and human disease / S.S. Cao, R.J. Kaufman // Antioxidants and Redox Signaling. - 2014. - Vol. 21, No. 3. - P. 396-413.

43. Causes and Terminology in Neonatal Encephalopathy: What is in a Name? Neonatal Encephalopathy, Hypoxic-ischemic Encephalopathy or Perinatal Asphyxia / A. Branagan, E.J. Molloy, N. Badawi, K.B. Nelson // Clinics in Perinatology. - 2024. - Vol. 51, No. 3. - P. 521-534.

44. Characterization of a strain-specific CD-1 reference genome reveals potential inter- and intra-strain functional variability / Y.H. Jung, H.V. Wang, S. Ali [et al.] // BMC Genomics. - 2023. - Vol. 24, No. 1. - P. 437.

45. Cherry, J.D. Neuroinflammation and M2 microglia: the good, the bad, and the inflamed / J.D. Cherry, J.A. Olschowka, M.K. O'Banion // Journal of Neuroinflammation. - 2014. - Vol. 11. - P. 98.

46. Chlorogenic acid exerts neuroprotective effect against hypoxia-ischemia brain injury in neonatal rats by activating Sirt1 to regulate the Nrf2-NF-KB signaling pathway / Y. Zheng, L. Li, B. Chen [et al.] // Cell Communication and Signaling. - 2022.

- Vol. 20, No. 1. - P. 84.

47. Chorionicity and neurodevelopmental outcomes in twin pregnancy: a systematic review and meta-analysis / S. Yan, Y. Wang, Z. Chen, F. Zhang // Journal of Perinatology. - 2023. - Vol. 43, No. 2. - P. 133-146.

48. Cizmeci, M.N. Neuroprognostication in neonatal encephalopathy due to presumed hypoxic-ischemic encephalopathy / M.N. Cizmeci, R. Christensen, A. van Steenis, L.S. de Vries // Pediatric Research. - 2025. - Vol. 98, No. 7. - P. 2459-2470.

49. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis / H. Li, H. Zhu, C.J. Xu, J. Yuan // Cell. - 1998. - Vol. 94, No. 4.

- P. 491-501.

50. Comparing phenotypic variation between inbred and outbred mice / A.H. Tuttle, V.M. Philip, E.J. Chesler, J.S. Mogil // Nature Methods. - 2018. - Vol. 15, No. 12. - P. 994-996.

51. Comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of one US-marketed and two European-marketed epoetin alfas: a randomized prospective study / M. Lissy, M. Ode, K. Roth // Drugs R D. - 2011. - Vol. 11, No. 1. - P. 61-75.

52. Corneal nerve fiber size adds utility to the diagnosis and assessment of therapeutic response in patients with small fiber neuropathy / M. Brines, D.A. Culver, M. Ferdousi [et al.] // Scientific Reports. - 2018. - Vol. 8, No. 1. - P. 4734.

53. Correlation of VEGF and angiopoietin expression with disruption of blood-brain barrier and angiogenesis after focal cerebral ischemia / Z.G. Zhang, L. Zhang, W.

Tsang [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2002. - Vol. 22, No. 4. - P. 379-392.

54. Cottonseed oil alleviates ischemic stroke injury by inhibiting the inflammatory activation of microglia and astrocyte / M. Liu, Z. Xu, L. Wang [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2020. - Vol. 17, No. 1. - P. 270.

55. Current analysis of hypoxic-ischemic encephalopathy research issues and future treatment modalities / H.Q. She, Y.F. Sun, L. Chen [et al.] // Frontiers in Neuroscience. - 2023. - Vol. 17. - P. 1136500.

56. Current Mechanistic Concepts in Ischemia and Reperfusion Injury / M.Y. Wu, G.T. Yiang, W.T. Liao [et al.] // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2018. -Vol. 46, No. 4. - P. 1650-1667.

57. Delayed erythropoietin therapy improves histological and behavioral outcomes after transient neonatal stroke / A. Larpthaveesarp, M. Georgevits, D.M. Ferriero, F.F. Gonzalez // Neurobiology of Disease. - 2016. - Vol. 93. - P. 57-63.

58. Developmental expression patterns of erythropoietin and its receptor in mouse brainstem respiratory regions / E.M. Schneider Gasser, E. Elliot-Portal, C. Arias-Reyes [et al.] // Respiratory Physiology and Neurobiology. - 2019. - Vol. 267. - P. 1219.

59. Diagnosis and Management of Cerebral Venous Thrombosis: A Scientific Statement From the American Heart Association / G. Saposnik, C. Bushnell, J.M. Coutinho [et al.] // Stroke. - 2024. - Vol. 55, No. 3. - P. e77-e90.

60. Diagnosis for Neonatal Sepsis-Associated Encephalopathy: Don't Forget Neuropathological Biomarkers / J. Hu, S. Xie, Y. Liao [et al.] // World Neurosurgery. -2025. - Vol. 196. - P. 123840.

61. Digicaylioglu, M. Erythropoietin-mediated neuroprotection involves crosstalk between Jak2 and NF-kappaB signalling cascades / M. Digicaylioglu, S.A. Lipton // Nature. - 2001. - Vol. 412, No. 6847. - P. 641-647.

62. Dolan, F. Updates in Treatment of Hypoxic-Ischemic Encephalopathy / F. Dolan, P. Wintermark // Clinics in Perinatology. - 2025. - Vol. 52, No. 2. - P. 321-343.

63. Douglas-Escobar, M. Hypoxic-ischemic encephalopathy: a review for the clinician / M. Douglas-Escobar, M.D. Weiss // JAMA Pediatrics. - 2015. - Vol. 169, No. 4. - P. 397-403.

64. Effects of erythropoietin combined with tissue plasminogen activator on the rats following cerebral ischemia and reperfusion / R. Wang, X. Wu, H. Zhao [et al.] // Brain Circulation. - 2016. - Vol. 2, No. 1. - P. 54-60.

65. Endoplasmic reticulum-mitochondria crosstalk: from junction to function across neurological disorders / P. Veeresh, H. Kaur, D. Sarmah [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2019. - Vol. 1457, No. 1. - P. 41-60.

66. Epobis is a Nonerythropoietic and Neuroprotective Agonist of the Erythropoietin Receptor with Anti-Inflammatory and Memory Enhancing Effects / O. Dmytriyeva, S. Pankratova, I. Korshunova, P.S. Walmod // Mediators of Inflammation. - 2016. - Vol. 2016. - P. 1346390.

67. Erythropoietin amplifies stroke-induced oligodendrogenesis in the rat / L. Zhang, M. Chopp, R.L. Zhang [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, No. 6. - P. e11016.

68. Erythropoietin as a Neuroprotective Drug for Newborn Infants: Ten Years after the First Use / S. Perrone, C. Lembo, F. Gironi [et al.] // Antioxidants. - 2022. -Vol. 11, No. 4. - P. 652.

69. Erythropoietin as neuroprotective and neuroregenerative treatment strategy: comprehensive overview of 12 years of preclinical and clinical research / D. Sargin, H. Friedrichs, A. El-Kordi, H. Ehrenreich // Best Practice and Research. Clinical Anesthesiology. - 2010. - Vol. 24, No. 4. - P. 573-594.

70. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common beta-subunit heteroreceptor / M. Brines, G. Grasso, F. Fiordaliso [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2004. - Vol. 101, No. 41. - P. 14907-14912.

71. Erythropoietin modulation of astrocyte water permeability as a component of neuroprotection / E. Gunnarson, Y. Song, J.M. Kowalewski [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2009. - Vol. 106, No. 5. - P. 1602-1607.

72. Erythropoietin-derived nonerythropoietic peptide ameliorates experimental autoimmune neuritis by inflammation suppression and tissue protection / Y. Liu, B. Luo, F. Han [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, No. 3. - P. e90942.

73. Erythropoietin-derived peptide ARA290 mediates brain tissue protection through the ß-common receptor in mice with cerebral ischemic stroke / R.L. Wang, Z.H. Yang, Y.Y. Huang [et al.] // CNS Neuroscience and Therapeutics. - 2024. - Vol. 30, No. 3. - P. e14676.

74. Erythropoietin-induced cluster of seizures in two children with cerebral palsy / B. Tatli, D. Bozgan, B. Ekici, C.A. Gürbüzer // Acta Neurologica Belgica. - 2020.

- Vol. 120, No. 4. - P. 969-970.

75. Extrapolating brain development from experimental species to humans / B. Clancy, B.L. Finlay, R.B. Darlington, K.J. Anand // Neurotoxicology. - 2007. - Vol. 28, No. 5. - P. 931-937.

76. Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll-like receptor 4 / S.T. Smiley, J.A. King, W.W. Hancock // Journal of Immunology. - 2001. -Vol. 167, No. 5. - P. 2887-2894.

77. Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: Long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin / M. Collino, C. Thiemermann, A. Cerami, M. Brines // Pharmacology and Therapeutics.

- 2015. - Vol. 151. - P. 32-40.

78. Gestationsdiabetes (GDM) (Update 2023) [Gestational diabetes mellitus (Update 2023)] / A. Kautzky-Willer, Y. Winhofer, H. Kiss [et al.] // Wiener Klinische Wochenschrift. - 2023. - Vol. 135, Suppl. 1. - P. 115-128.

79. Glutathione peroxidase 4 senses and translates oxidative stress into 1215-lipoxygenase dependent- and AIF-mediated cell death / A. Seiler, M. Schneider, H. Förster [et al.] // Cell Metabolism. - 2008. - Vol. 8, No. 3. - P. 237-248.

80. Gotchac, J. A Rodent Model of Mild Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy / J. Gotchac, L. Cardoit, M. Thoby-Brisson, O. Brissaud // Frontiers in Neurology. - 2021. - Vol. 12. - P. 637947.

81. Granger, D.N. Reperfusion injury and reactive oxygen species: The evolution of a concept / D.N. Granger, P.R. Kvietys // Redox Biology. - 2015. - Vol. 6.

- P. 524-551.

82. Greenberg, D.A. Growth factors and stroke / D.A. Greenberg, K. Jin // NeuroRx. - 2006. - Vol. 3, No. 4. - P. 458-465.

83. Gunn, A.J. Fetal hypoxia insults and patterns of brain injury: insights from animal models / A.J. Gunn, L. Bennet // Clinics in Perinatology. - 2009. - Vol. 36, No. 3. - P. 579-593.

84. Gurumurthy, C.B. Generating mouse models for biomedical research: technological advances / C.B. Gurumurthy, K.C.K. Lloyd // Disease Models and Mechanisms. - 2019. - Vol. 12, No. 1. - P. dmm029462.

85. He, C. Regulation mechanisms and signaling pathways of autophagy / C. He, D.J. Klionsky // Annual Review of Genetics. - 2009. - Vol. 43. - P. 67-93.

86. Hemorrhagic stroke-induced subtype of inflammatory reactive astrocytes disrupts blood-brain barrier / C. Liu, Y. Guo, S. Deng [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2024. - Vol. 44, No. 7. - P. 1102-1116.

87. Homeostatic control of brain function - new approaches to understand epileptogenesis / D. Boison, U.S. Sandau, D.N. Ruskin [et al.] // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2013. - Vol. 7. - P. 109.

88. How well does neonatal neuroimaging correlate with neurodevelopmental outcomes in infants with hypoxic-ischemic encephalopathy? / Y.W. Wu, S.E. Monsell, H.C. Glass [et al.] // Pediatric Research. - 2023. - Vol. 94, No. 3. - P. 1018-1025.

89. Hypoxia: molecular pathophysiological mechanisms in human diseases / Y. Della Rocca, L. Fonticoli, T.S. Rajan [et al.] // Journal of Physiology and Biochemistry.

- 2022. - Vol. 78, No. 4. - P. 739-752.

90. Hypoxic-Ischemic Encephalopathy and Mitochondrial Dysfunction: Facts, Unknowns, and Challenges / M. Rodriguez, V. Valez, C. Cimarra [et al.] // Antioxidants & Redox Signaling. - 2020. - Vol. 33, No. 4. - P. 247-262.

91. Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: Pathogenesis and Promising Therapies / M. Yang, K. Wang, B. Liu [et al.] // Molecular Neurobiology. - 2025. - Vol. 62, No. 2. - P. 2105-2122.

92. Immunohistochemical localization of erythropoietin and its receptor in the developing human brain / S.E. Juul, A.T. Yachnis, A.M. Rojiani, R.D. Christensen // Pediatric and Developmental Pathology. - 1999. - Vol. 2, No. 2. - P. 148-158.

93. Inflammation during fetal and neonatal life: implications for neurologic and neuropsychiatric disease in children and adults / H. Hagberg, P. Gressens, C. Mallard // Annals of Neurology. - 2012. - Vol. 71, No. 4. - P. 444-457.

94. Inhibition of reactive astrocytes with fluorocitrate retards neurovascular remodeling and recovery after focal cerebral ischemia in mice / K. Hayakawa, T. Nakano, K. Irie [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2010. - Vol. 30, No. 4. - P. 871-882.

95. Inhibition of the inflammasome complex reduces the inflammatory response after thromboembolic stroke in mice / D.P. Abulafia, J.P. de Rivero Vaccari, J.D. Lozano [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2009. - Vol. 29, No. 3. - P. 534-544.

96. Interleukin-10 modulates neuronal threshold of vulnerability to ischaemic damage / M. Grilli, I. Barbieri, H. Basudev [et al.] // The European Journal of Neuroscience. - 2000. - Vol. 12, No. 7. - P. 2265-2272.

97. Intra-artery infusion of recombinant human erythropoietin reduces blood-brain barrier disruption in rats following cerebral ischemia and reperfusion / R. Wang, X. Wu, J. Liang [et al.] // The International Journal of Neuroscience. - 2015. - Vol. 125, No. 9. - P. 693-702.

98. Intrauterine inflammation, insufficient to induce parturition, still evokes fetal and neonatal brain injury / M.A. Elovitz, A.G. Brown, K. Breen [et al.] // International Journal of Developmental Neuroscience. - 2011. - Vol. 29, No. 6. - P. 663-671.

99. JAK2/STAT5/Bcl-xL signalling is essential for erythropoietin-mediated protection against apoptosis induced in PC12 cells by the amyloid P-peptide A025-35 /

R. Ma, J. Hu, C. Huang [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 2014. - Vol. 171, No. 13. - P. 3234-3245.

100. Jiang, R.Q. Mitochondria associated ER membranes and cerebral ischemia: Molecular mechanisms and therapeutic strategies / R.Q. Jiang, Q.Q. Li, R. Sheng // Pharmacological Research. - 2023. - Vol. 191. - P. 106761.

101. Konrad, J. Advances in Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy / J. Konrad, V. Chau, T. Selvanathan // Pediatric Clinics of North America. - 2025. - Vol. 72, No. 5. - P. 939-955.

102. Kunze, R. Angioneurins - Key regulators of blood-brain barrier integrity during hypoxic and ischemic brain injury / R. Kunze, H.H. Marti // Progress in Neurobiology. - 2019. - Vol. 178. - P. 101611.

103. Lipopolysaccharide induces both a primary and a secondary phase of sensitization in the developing rat brain / S. Eklind, C. Mallard, P. Arvidsson, H. Hagberg // Pediatric Research. - 2005. - Vol. 58, No. 1. - P. 112-116.

104. Long-Term Outcomes Following Hypoxic Ischemic Encephalopathy / S.L. Huntingford, S.M. Boyd, S.J. McIntyre [et al.] // Clinics in Perinatology. - 2024. - Vol. 51, No. 3. - P. 683-709.

105. LOX-1 mediates inflammatory activation of microglial cells through the p38-MAPK/NF-KB pathways under hypoxic-ischemic conditions / Y. Aoki, H. Dai, F. Furuta [et al.] // Cell Communication and Signaling. - 2023. - Vol. 21, No. 1. - P. 126.

106. Maiese, K. Erythropoietin and mTOR: A "One-Two Punch" for Aging-Related Disorders Accompanied by Enhanced Life Expectancy / K. Maiese // Current Neurovascular Research. - 2016. - Vol. 13, No. 4. - P. 329-340.

107. Mallard, C. Microglia and Neonatal Brain Injury / C. Mallard, M.E. Tremblay, Z.S. Vexler // Neuroscience. - 2019. - Vol. 405. - P. 68-76.

108. Mallard, C. Modeling Ischemia in the Immature Brain: How Translational Are Animal Models? / C. Mallard, Z.S. Vexler // Stroke. - 2015. - Vol. 46, No. 10. - P. 3006-3011.

109. Mechanisms of immune suppression by interleukin-10 and transforming growth factor-beta: the role of T regulatory cells / A. Taylor, J. Verhagen, K. Blaser [et al.] // Immunology. - 2006. - Vol. 117, No. 4. - P. 433-442.

110. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles attenuate tPA-induced blood-brain barrier disruption in murine ischemic stroke models / L. Qiu, Y. Cai, Y. Geng [et al.] // Acta Biomaterialia. - 2022. - Vol. 154. - P. 424-442.

111. Methods for assessing the severity of perinatal asphyxia and early prognostic tools in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy treated with therapeutic hypothermia / W. Walas, M. Wilinska, M. Bekiesinska-Figatowska [et al.] // Advances in Clinical and Experimental Medicine. - 2020. - Vol. 29, No. 8. - P. 1011-1016.

112. Microglial and macrophage polarization-new prospects for brain repair / X. Hu, R.K. Leak, Y. Shi [et al.] // Nature Reviews Neurology. - 2015. - Vol. 11, No. 1. -P. 56-64.

113. Microglia-Mediated Neurodegeneration in Perinatal Brain Injuries / B. Fleiss, J. Van Steenwinckel, C. Bokobza [et al.] // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11, No. 1. - P. 99.

114. Mitochondrial dysfunction induced by nuclear poly(ADP-ribose) polymerase-1: a treatable cause of cell death in stroke / P. Baxter, Y. Chen, Y. Xu, R.A. Swanson // Translational Stroke Research. - 2014. - Vol. 5, No. 1. - P. 136-144.

115. Molecular mechanisms of neonatal brain injury / C. Thornton, C.I. Rousset, A. Kichev [et al.] // Neurology Research International. - 2012. - Vol. 2012. - P. 506320.

116. Monocyte, neutrophil, and whole blood transcriptome dynamics following ischemic stroke / P. Carmona-Mora, B. Knepp, G.C. Jickling [et al.] // BMC Medicine. -2023. - Vol. 21, No. 1. - P. 65.

117. Monocyte-related cytokines/chemokines in cerebral ischemic stroke / M. Bai, R. Sun, B. Cao [et al.] // CNS Neuroscience and Therapeutics. - 2023. - Vol. 29, No. 12. - P. 3693-3712.

118. Napoli, I. Microglial clearance function in health and disease / I. Napoli, H. Neumann // Neuroscience. - 2009. - Vol. 158, No. 3. - P. 1030-1038.

119. Nathan, C. Nonresolving inflammation / C. Nathan, A. Ding // Cell. - 2010.

- Vol. 140, No. 6. - P. 871-882.

120. Neonatal brain injury as a consequence of insufficient cerebral oxygenation / K. Placha, D. Luptakova, L. Baciak [et al.] // Neuro Endocrinology Letters. - 2016. -Vol. 37, No. 2. - P. 79-96.

121. Neonatal encephalopathy and hypoxic-ischemic encephalopathy: moving from controversy to consensus definitions and subclassification / E.J. Molloy, A. Branagan, T. Hurley [et al.] // Pediatric Research. - 2023. - Vol. 94, No. 6. - P. 18601863.

122. Neonatal encephalopathy and hypoxic-ischemic encephalopathy: the state of the art / E. Chakkarapani, L.S. de Vries, D.M. Ferriero, A.J. Gunn // Pediatric Research.

- 2025. - Vol. 98, No. 7. - P. 2444-2458.

123. Neonatal Hypoglycemia and Long-Term Pediatric Neurodevelopmental Outcomes: A Systematic Review / R.F. Abdelmonem Mahrous, S.H. Ali Hassanin, R.E. Elemam Elbashir [et al.] // Cureus. - 2025. - Vol. 17, No. 6. - P. e86183.

124. Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy and Hypothermia Treatment / T. Arnautovic, S. Sinha, A.R. Laptook // Obstetrics and Gynecology. - 2024. - Vol. 143, No. 1. - P. 67-81.

125. Neonatal MRI to predict neurodevelopmental outcomes in preterm infants / L.J. Woodward, P.J. Anderson, N.C. Austin [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2006. - Vol. 355, No. 7. - P. 685-694.

126. Neurobehavioral Assessments in a Mouse Model of Neonatal Hypoxic-ischemic Brain Injury / M. Kim, J.H. Yu, J.H. Seo [et al.] // Journal of Visualized Experiments. - 2017. - No. 129. - P. 55838.

127. Neurodevelopmental effect of intracranial hemorrhage observed in hypoxic ischemic brain injury in hypothermia-treated asphyxiated neonates - an MRI study / A. Lakatos, M. Kolossvary, M. Szabo [et al.] // BMC Pediatrics. - 2019. - Vol. 19, No. 1. -P. 430.

128. Neuroinflammatory reactive astrocyte formation correlates with adverse outcomes in perinatal white matter injury / P. Renz, M. Steinfort, V. Haesler [et al.] // Glia. - 2024. - Vol. 72, No. 9. - P. 1663-1673.

129. Neuroprotection for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: A review of novel therapies evaluated in clinical studies / N.H. Chan, C.C. Hawkins, B.V. Rodrigues [et al.] // Developmental Medicine and Child Neurology. - 2025. - Vol. 67, No. 5. - P. 591-599.

130. Neuroprotective and Neurorestorative Effects of Epo and VEGF: Perspectives for New Therapeutic Approaches to Neurological Diseases / M.E. Ureña-Guerrero, J.L. Castañeda-Cabral, M.C. Rivera-Cervantes [et al.] // Current Pharmaceutical Design. - 2020. - Vol. 26, No. 12. - P. 1263-1276.

131. Neuroprotective effect of a new variant of Epo nonhematopoietic against oxidative stress / C. Castillo, S. Zaror, M. Gonzalez [et al.] // Redox Biology. - 2018. -Vol. 14. - P. 285-294.

132. Neuroprotective effect of Neuro-EPO in neurodegenerative diseases: "Alea jacta est" / R. Rama, F. Garzón, Y. Rodríguez-Cruz [et al.] // Neural Regeneration Research. - 2019. - Vol. 14, No. 9. - P. 1519-1521.

133. Neuroprotective effect of Vanillin on hypoxic-ischemic brain damage in neonatal rats / X.B. Lan, Q. Wang, J.M. Yang [et al.] // Biomedicine and Pharmacotherapy. - 2019. - Vol. 118. - P. 109196.

134. Neuroprotective strategies following perinatal hypoxia-ischemia: Taking aim at NOS / M. Albrecht, K. Zitta, F. Groenendaal [et al.] // Free Radical Biology and Medicine. - 2019. - Vol. 142. - P. 123-131.

135. Neurotherapeutic potential of erythropoietin after ischemic injury of the central nervous system / F. Simon, N. Floros, W. Ibing [et al.] // Neural Regeneration Research. - 2019. - Vol. 14, No. 8. - P. 1309-1312.

136. Neutrophil depletion decreases VEGF-induced focal angiogenesis in the mature mouse brain / Q. Hao, Y. Chen, Y. Zhu [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2007. - Vol. 27, No. 11. - P. 1853-1860.

137. Neutrophil dynamics, plasticity and function in acute neurodegeneration following neonatal hypoxia-ischemia / K. Mülling, A.J. Fischer, E. Siakaeva [et al.] // Brain, Behavior, and Immunity. - 2021. - Vol. 92. - P. 234-244.

138. Northington, F.J. Neuronal cell death in neonatal hypoxia-ischemia / F.J. Northington, R. Chavez-Valdez, L.J. Martin // Annals of Neurology. - 2011. - Vol. 69, No. 5. - P. 743-758.

139. Ostrowski, D. Alternative Erythropoietin Receptors in the Nervous System / D. Ostrowski, R. Heinrich // Journal of Clinical Medicine. - 2018. - Vol. 7, No. 2. - P. 24.

140. Oxidative Stress in Preeclampsia and Placental Diseases / R. Aouache, L. Biquard, D. Vaiman, F. Miralles // International Journal of Molecular Sciences. - 2018.

- Vol. 19, No. 5. - P. 1496.

141. Oxidative Stress: A Key Modulator in Neurodegenerative Diseases / A. Singh, R. Kukreti, L. Saso, S. Kukreti // Molecules. - 2019. - Vol. 24, No. 8. - P. 1583.

142. Palmitate deranges erythropoietin production via transcription factor ATF4 activation of unfolded protein response / T. Anusornvongchai, M. Nangaku, T.M. Jao [et al.] // Kidney International. - 2018. - Vol. 94, No. 3. - P. 536-550.

143. Pathophysiology of hypoxic-ischemic encephalopathy: a review of the past and a view on the future / P. Greco, G. Nencini, I. Piva [et al.] // Acta Neurologica Belgica.

- 2020. - Vol. 120, No. 2. - P. 277-288.

144. Peng, B. Erythropoietin and its derivatives: from tissue protection to immune regulation / B. Peng, G. Kong, C. Yang, Y. Ming // Cell Death and Disease. - 2020. -Vol. 11, No. 2. - P. 79.

145. Perinatal risk and psychiatric outcome in adolescents born preterm with very low birth weight or term small for gestational age / M.S. Indredavik, T. Vik, K.A. Evensen [et al.] // Journal of Developmental and Behavioral Pediatrics. - 2010. - Vol. 31, No. 4.

- P. 286-294.

146. Peter, M.E. The CD95(APO-1/Fas) DISC and beyond / M.E. Peter, P.H. Krammer // Cell Death and Differentiation. - 2003. - Vol. 10, No. 1. - P. 26-35.

147. Poly (ADP-ribose) polymerase-1 initiated neuronal cell death pathway-do androgens matter? / K. Vagnerova, K. Liu, A. Ardeshiri [et al.] // Neuroscience. - 2010. - Vol. 166, No. 2. - P. 476-481.

148. Potential biomarkers for neuroinflammation and neurodegeneration at short and long term after neonatal hypoxic-ischemic insult in rat / N. Borjini, S. Sivilia, A. Giuliani [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2019. - Vol. 16, No. 1. - P. 194.

149. Predictors of Death or Severe Impairment in Neonates With Hypoxic-Ischemic Encephalopathy / H.C. Glass, T.R. Wood, B.A. Comstock [et al.] // JAMA Network Open. - 2024. - Vol. 7, No. 12. - P. e2449188.

150. Predominant phagocytic activity of resident microglia over hematogenous macrophages following transient focal cerebral ischemia: an investigation using green fluorescent protein transgenic bone marrow chimeric mice / M. Schilling, M. Besselmann, M. Müller [et al.] // Experimental Neurology. - 2005. - Vol. 196, No. 2. -P. 290-297.

151. Qiao, C. The Implications of Microglial Regulation in Neuroplasticity-Dependent Stroke Recovery / C. Qiao, Z. Liu, S. Qie // Biomolecules. - 2023. - Vol. 13, No. 3. - P. 571.

152. Reactive astrocyte COX2-PGE2 production inhibits oligodendrocyte maturation in neonatal white matter injury / L.R. Shiow, G. Favrais, L. Schirmer [et al.] // Glia. - 2017. - Vol. 65, No. 12. - P. 2024-2037.

153. Recapitulation of Structure-Function-Regulation of Blood-Brain Barrier under (Patho)Physiological Conditions / H. Fong, B. Zhou, H. Feng [et al.] // Cells. -2024. - Vol. 13, No. 3. - P. 260.

154. Recombinant human erythropoietin in the treatment of human brain disease: focus on cognition / H. Ehrenreich, C. Bartels, D. Sargin [et al.] // Journal of Renal Nutrition. - 2008. - Vol. 18, No. 1. - P. 146-153.

155. Repeated neonatal sevoflurane induced neurocognitive impairment through NF-KB-mediated pyroptosis / J. Dai, X. Li, C. Wang [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2021. - Vol. 18, No. 1. - P. 180.

156. Revisiting adult neurogenesis and the role of erythropoietin for neuronal and oligodendroglial differentiation in the hippocampus / I. Hassouna, C. Ott, L. Wustefeld [et al.] // Molecular Psychiatry. - 2016. - Vol. 21, No. 12. - P. 1752-1767.

157. Ristovska, S. Hypoxic Ischemic Encephalopathy (HIE) in Term and Preterm Infants / S. Ristovska, O. Stomnaroska, D. Danilovski // Prilozi (Makedonska akademija na naukite i umetnostite. Oddelenie za medicinski nauki). - 2022. - Vol. 43, No. 1. - P. 77-84.

158. Russ, J.B. Neonatal Encephalopathy: Beyond Hypoxic-Ischemic Encephalopathy / J.B. Russ, R. Simmons, H.C. Glass // NeoReviews. - 2021. - Vol. 22, No. 3. - P. e148-e162.

159. Sarnat, H.B. Neonatal encephalopathy following fetal distress. A clinical and electroencephalographic study / H.B. Sarnat, M.S. Sarnat // Archives of Neurology. -1976. - Vol. 33, No. 10. - P. 696-705.

160. Selective ablation of proliferating microglial cells exacerbates ischemic injury in the brain / M. Lalancette-Hebert, G. Gowing, A. Simard [et al.] // The Journal of Neuroscience. - 2007. - Vol. 27, No. 10. - P. 2596-2605.

161. Selective and long-term learning impairment following neonatal hypoxic-ischemic brain insult in rats / T. Ikeda, K. Mishima, T. Yoshikawa [et al.] // Behavioural Brain Research. - 2001. - Vol. 118, No. 1. - P. 17-25.

162. Selective vulnerability of late oligodendrocyte progenitors to hypoxia-ischemia / S.A. Back, B.H. Han, N.L. Luo [et al.] // The Journal of Neuroscience. - 2002.

- Vol. 22, No. 2. - P. 455-463.

163. Semple, B.D. Role of chemokines in CNS health and pathology: a focus on the CCL2/CCR2 and CXCL8/CXCR2 networks / B.D. Semple, T. Kossmann, M.C. Morganti-Kossmann // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2010. - Vol. 30, No. 3. - P. 459-473.

164. Serum erythropoietin and outcome after ischaemic stroke: a prospective study / N.D. Aberg, T.M. Stanne, K. Jood [et al.] // BMJ Open. - 2016. - Vol. 6, No. 2.

- P. e009827.

165. Sinclair, A.M. Erythropoiesis stimulating agents: approaches to modulate activity / A.M. Sinclair // Biologics: Targets and Therapy. - 2013. - Vol. 7. - P. 161-174.

166. Single-cell transcriptomic analysis of neuroepithelial cells and other cell types of the gills of zebrafish (Danio rerio) exposed to hypoxia / W. Pan, R.S. Godoy, D.P. Cook [et al.] // Scientific Reports. - 2022. - Vol. 12, No. 1. - P. 10144.

167. Skaper, S.D. Poly(ADP-Ribose) polymerase-1 in acute neuronal death and inflammation: a strategy for neuroprotection / S.D. Skaper // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2003. - Vol. 993. - P. 217-228.

168. Sofroniew, M.V. Astrogliosis / M.V. Sofroniew // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2014. - Vol. 7, No. 2. - P. a020420.

169. Strain-related brain injury in neonatal mice subjected to hypoxia-ischemia / R.A. Sheldon, C. Sedik, D.M. Ferriero // Brain Research. - 1998. - Vol. 810, No. 1-2. -P. 114-122.

170. Suresh, S. The Many Facets of Erythropoietin Physiologic and Metabolic Response / S. Suresh, P.K. Rajvanshi, C.T. Noguchi // Frontiers in Physiology. - 2020. -Vol. 10. - P. 1534.

171. Takeda, K. TLR signaling pathways / K. Takeda, S. Akira // Seminars in Immunology. - 2004. - Vol. 16, No. 1. - P. 3-9.

172. Temporal and Spatial Gene Expression Profile of Stroke Recovery Genes in Mice / J. Götz, F. Wieters, V.J. Fritz [et al.] // Genes. - 2023. - Vol. 14, No. 2. - P. 454.

173. The role of inflammation in perinatal brain injury / H. Hagberg, C. Mallard, D.M. Ferriero [et al.] // Nature Reviews Neurology. - 2015. - Vol. 11, No. 4. - P. 192208.

174. The Role of Mitochondrial and Endoplasmic Reticulum Reactive Oxygen Species Production in Models of Perinatal Brain Injury / G. Singh-Mallah, S. Nair, M. Sandberg [et al.] // Antioxidants & Redox Signaling. - 2019. - Vol. 31, No. 9. - P. 643663.

175. Therapeutic hypothermia in neonatal hypoxic encephalopathy: A systematic review and meta-analysis / J.L. Mathew, N. Kaur, J.M. Dsouza // Journal of Global Health. - 2022. - Vol. 12. - P. 04030.

176. TLR signaling tailors innate immune responses in human microglia and astrocytes / C.S. Jack, N. Arbour, J. Manusow [et al.] // Journal of Immunology. - 2005.

- Vol. 175, No. 7. - P. 4320-4330.

177. TNF-a contributes to caspase-3 independent apoptosis in neuroblastoma cells: role of NFAT / S. Alvarez, A. Blanco, M. Fresno, M. Á. Muñoz-Fernández // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, No. 1. - P. e16100.

178. Trial of Erythropoietin for Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in Newborns / Y.W. Wu, B.A. Comstock, F.F. Gonzalez [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2022. - Vol. 387, No. 2. - P. 148-159.

179. UDP acting at P2Y6 receptors is a mediator of microglial phagocytosis / S. Koizumi, Y. Shigemoto-Mogami, K. Nasu-Tada [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 446, No. 7139. - P. 1091-1095.

180. Update of the stroke therapy academic industry roundtable preclinical recommendations / M. Fisher, G. Feuerstein, D.W. Howells [et al.] // Stroke. - 2009. -Vol. 40, No. 6. - P. 2244-2250.

181. Up-regulation of a serine protease inhibitor in astrocytes mediates the neuroprotective activity of transforming growth factor beta1 / A. Buisson, O. Nicole, F. Docagne [et al.] // FASEB Journal. - 1998. - Vol. 12, No. 15. - P. 1683-1691.

182. Vannucci, R.C. Perinatal hypoxic-ischemic brain damage: evolution of an animal model / R.C. Vannucci, S.J. Vannucci // Developmental Neuroscience. - 2005. -Vol. 27, No. 2-4. - P. 81-86.

183. Velly, L. Erythropoietin 2nd cerebral protection after acute injuries: a double-edged sword? / L. Velly, L. Pellegrini, B. Guillet [et al.] // Pharmacology and Therapeutics. - 2010. - Vol. 128, No. 3. - P. 445-459.

184. Volpe, J.J. Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destructive and developmental disturbances / J.J. Volpe // The Lancet Neurology. - 2009.

- Vol. 8, No. 1. - P. 110-124.

185. Wajant, H. The Fas signaling pathway: more than a paradigm / H. Wajant // Science. - 2002. - Vol. 296, No. 5573. - P. 1635-1636.

186. White matter injury in the neonatal hypoxic-ischemic brain and potential therapies targeting microglia / R. Shao, D. Sun, Y. Hu, D. Cui // Journal of Neuroscience Research. - 2021. - Vol. 99, No. 4. - P. 991-1008.

187. Yang, X. Knockdown of interleukin-6 plays a neuroprotective role against hypoxia-ischemia in neonatal rats via inhibition of caspase 3 and Bcl-2-associated X protein signaling pathway / X. Yang, K.H. Liao, I.B. Deng, L.C. Zhang // Ibrain. - 2022. - Vol. 8, No. 3. - P. 413-428.