Фармакологическая коррекция преэклампсии с использованием ацетилсалициловой кислоты и ингибитора аргиназы 2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Северинова Ольга Владимировна

• Северинова Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Северинова Ольга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патофизиологические аспекты преэклампсии

1.2 Ацетилсалициловая кислота - перспективное направление терапии преэклампсии

1.3 Ингибитор аргиназы 2 и эндотелиальная дисфункция, как мишень для поиска

новых лекарственных средств для профилактики и лечения преэклампсии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Изучение влияния ацетилсалициловой кислоты и селективного ингибитора аргиназы 2 КУД 975 на коррекцию нарушений системы гемостаза

при АОМА-подобной преэклампсии

3.2 Изучение влияния ацетилсалициловой кислоты на морфофункциональные нарушения при АОМА-подобной преэклампсии

3.3 Изучение влияния селективного ингибитора аргиназы 2 КУД 975 на морфофункциональные нарушения при АОМА-подобной преэклампсии

3.4 Изучение влияния введения комбинации ацетилсалициловой кислоты и селективного ингибитора аргиназы 2 КУД 975 с метилдопой

на морфофункциональные нарушения при АОМА-подобной преэклампсии

3.5 Изучение влияния сочетанного применения ацетилсалициловой кислоты и селективного ингибитора аргиназы 2 КУД 975 на морфофункциональные

нарушения при АОМА-подобной преэклампсии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция преэклампсии с использованием ацетилсалициловой кислоты и ингибитора аргиназы 2»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Одной из ведущих причин, приводящих к серьёзным осложнениям, длительной инвалидности и летальному исходу у матерей и младенцев, являются гипертензивные нарушения во время беременности. Гипертензивные расстройства во время беременности встречаются с частотой около 10 % беременностей; частота преэклампсии составляет 2-8 % [63, 97]. В структуре перинатальной смертности гипертензивные расстройства во время беременности составляют до 25% от общего количества случаев, а также занимают главенствующие места в структуре причин материнской смертности, по данным ВОЗ [29, 64]. Частота преждевременных родов (10-12%) у беременных с гипертензивными расстройствами в значительной степени превалируют над соответствующими значениями у женщин с физиологически протекающей беременностью [73, 121]. Наиболее опасными среди гипертензивных состояний, приводящим к осложнениям беременности, являются преэклампсия и эклампсия, которые являются ключевыми причинами в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [26].

В Белгородской области в период с 2015 г. по 2017 г. частота случаев гипертензивных расстройств во время беременности составила в среднем 7,99%, что не отличается от цифр мировой статистики (2-8%).

На протяжении последнего десятилетия преэклампсия, которая является частным случаем гипертензивных расстройств во время беременности, является объектом повышенного внимания, так как данное осложнение становится причиной каждого 3-го случая акушерской заболеваемости и ежегодно уносит до 50000 жизней молодых женщин по всему миру.

Согласно современным представлениям о полиэтиологичности заболевания, предрасполагающими факторами развития и/или более тяжелого течения преэклампсии, могут считаться: преэклампсия в анамнезе; раннее начало преэклампсии и преждевременные роды в сроке менее 34 недель в анамнезе; преэклампсия больше чем в одной предшествующей беременности; хронические

заболевания почек; аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром; наследственная тромбофилия; сахарный диабет 1 или 2 типа; хроническая гипертония; первая беременность; интервал между беременностями более 10 лет; новый половой партнер; вспомогательные репродуктивные технологии; семейная история преэклампсии (мать или сестра); чрезмерная прибавка веса во время беременности; инфекции во время беременности; многократные беременности; возраст 40 лет или более; этническая принадлежность: скандинавский, чернокожий, южноазиатский или тихоокеанский регион; индекс массы тела 35 кг/м2 или более при первом посещении; систолическое АД более 130 мм рт. ст. или диастолическое АД более 80 мм рт. ст.; увеличенный уровень триглицеридов перед беременностью; семейная история сердечно-сосудистых заболеваний; низкий социально-экономический статус; прием кокаина, метамфетамина [7, 53, 57, 66, 67, 94].

Таким образом преэклампсия является актуальной проблемой современного акушерства, а этот факт в свою очередь, служит предметом поиска эффективных препаратов для коррекции и профилактики данного осложнения.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время оптимальных методов медикаментозного и немедикаментозного лечения и профилактики преэклампсии так и не выработано, несмотря на большое количество проводимых исследований, которые направлены на изучение этиопатогенетических факторов развития преэклампсии, а также до сих пор нет чёткого алгоритма ведения беременных с данной патологией. В настоящее время самым эффективным методом лечения остается родоразрешение, целью которого в первую очередь является минимизация угрозы жизни беременной. Современные методы лечения и профилактики преэклампсии, используемые в повседневной практике врачей акушеров - гинекологов, направлены в первую очередь на коррекцию, непосредственно, доминирующего синдрома и с недостаточным уровнем учета патогенетической составляющей. Вместе с тем нужно отметить, что в современной литературе имеются сведения об экспериментальных работах, посвященных различным подходам коррекции,

моделируемой преэклампсии. В качестве патотофизиологически обоснованных подходов в них используются способы направленные на: коррекцию ишемии плаценты с использованием препаратов улучшающих глубину плацентации и кровоток в спиральных артериях матки [2, 33, 82], а так же использование дистанционного ишемического прекондиционирования и фармакологического прекондиционирования, как активаторов процессов естественной цитопротекции [68], улучшение нарушенной функции эндотелия и восстановление активности eNOS [1, 2, 6], коррекция системы гемостаза [2, 7, 9, 55], устранение проявлений «Оксидативного стресса» [80, 103], коррекция баланса цитокинов и других гуморальных факторов [69, 78].

В настоящее время единственным наиболее эффективным способом профилактики признано извользование низких доз ацетилсалициловой кислоты, однако, режим дозирования данного препарата так и остается объектом спора для ученых всего мира. Так, например, в ряде международных рекомендаций, в том числе в рекомендациях ВОЗ, говорится о том, что после 12 недель беременности требуется назначение ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-100 мг в сутки [81, 122]. Однако, в других исследованиях была продемонстрирована эффективность данного метода профилактики только для женщин, относящихся к группе высокого риска по развитию преэклампсии, для которых аспирин снижал риск развития ранней и тяжелой преэклампсии [55, 96]. В более современных исследованиях были сделаны выводы о том, что доза аспирина должна быть более чем 100 мг в сутки, а назначение его после 16 недель беременности имеет больше преимуществ для профилактики преэклампсии [118, 122].

В клинических протоколах для ведения беременных женщин, которые используются в Португалии женщинам, имеющим более одного фактора риска развития гипертензивных расстройств и угрожаемых по развитию преэклампсии, аспирин назначается в дозе 100 мг в сутки [110]. Применение с профилактической целью магнезиальной терапиия, полиненасыщенных жирных кислот, витаминов ^ D и E в настоящее время не является эффективным, так как не имеет доказательной базы [26].

Исследования последних лет свидетельствуют об эффективности профилактического приема препаратов кальция у беременных, угрожаемых по развитию гипертензивных расстройств [26, 120, 123], однако, полученные данные в проведенных исследованиях оказались недостаточно убедительными [38]. При этом, прием препаратов кальция в комбинации с витамином О3 оказался больлее эффективным для снижения риска развития преэклампсии, чем монотерапия препаратами кальция [16, 52].

Для профилактики развития гипертензивных расстройств, в частности преэклампсии в настоящее время широко обсуждается применение низкомолекулярных гепаринов, а также комбинация с ацетилсалициловой кислотой. Снижение риска развития гипертензивных расстройств во время беременности может быть достигнуто за счёт противовоспалительной и антиакоагуляционной активности данных препаратов [16, 52]. Согласно проведенному мета-анализу отечественных и зарубежных баз данных о клинических исследованиях, женщин, которые в анамнезе имели преэклампсию, применение низкомоллекулярных гепаринов в сочетании с ацетилсалициловой кислотой имеет значительно большую эффективность в сравнении с монотерапией [16, 99].

В профилактике дисфункции эндотелия обладает доказанной эффективностью использование L-аргинин. Его использование на сроке с 10 до 37 недели гестации снижает риск развития преэклампсии до 79,2%, внутриутробная задержка развития плода снижается на 16%, а также уменьшаются риски наступления преждевременных родов, улучшаются показатели кровотока в маточно-плацентарных артериях [16]. Возможность применения L-аргинина на ранних сроках, обусловлено отсутствием у него тератогенных эффектов [4, 24].

Учитывая тот факт, что материнская и перинатальная смертность от гипертензивных расстройств у беременных в настоящее время не имеет тенденции к снижению, несмотря на все современные методы, направленные на профилактику и лечение данного осложнения беременности, применяемые врачами акушерами-гинекологами. Поиск и изучение эффективности новых или уже используемых

лекарственных средств, которые направлены на профилактику и коррекцию преэклмпсии и ее осложнений, по-прежнему остается актуальной задачей современной фармакологии.

Учитывая тот факт, что основной причиной развития преэклапсии является аномальное течение процесса плацентации, который сопровождается недостаточностью ремоделирования спиральных маточных артерий, что в последствии проявляется ишемией плаценты и сопровождается нарушением микроциркуляции, окислительным стрессом, а также дисфункцией сосудистого эндотелия, которая приводит к дисбалансу между вазоконстрикторами и вазодилататорами [65]. Перспективным направлением в поиске фармакологических агентов для лечения и профилактики преэклампсии может стать комбинация препаратов, способных купировать все вышеперечисленные патогенетические звенья данного осложнения беременности.

В доклинических экспериментах продемонстрировано положительное влияние резвератрола [23], рекомбинантного эритропоэтина [13], тадалафила [14].

К перспективной группе препаратов для лечения гипертензивных состояний у беременных относятся ингибиторы аргиназы 2. Данные полученные в ходе большого количества экспериментальных исследований демонстрируют их выраженную эндотелиопротективную способность [1, 16]. При этом особый интерес представляют ингибиторы аргиназы 2, учитывая их селективность [4, 6, 12, 21, 42].

К сказанному выше нужно добавить, что одним из положительных свойств ацетилсалициловой кислоты является способность ацетилировать лизин eNOS. Это приводит к ее активации и усилению синтеза N0, не только в эндотелиальных клетках, но и в тромбоцитах. N0 - является не только мощнейшим вазодилататором, но и фактором, препятствующим активации тромбоцитов [59]. Более того, этот эффект оказался независимым от ингибирования ЦОГ-1 и продукции ТхА 2 [54]. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о возможности применения ацетилсалициловой кислоты не только с

профилактической целью, но и с терапевтической целью при преэклампсии (Рисунок 1).

ЭНДОТЕЛИАЛЪНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

Рисунок 1 - Основные патогенетические звенья преэклампсии

Логичным способом усиления действия ацетилсалициловой кислоты является увеличение биодоступности L-аргинина. Добиться этого можно применением селективных ингибиторов аргиназы 2. В частности, соединением под лабораторным шифром КУД-975. Под руководством проф. К.В. Кудрявцева в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса на 2014-2020 годы», основываясь на

результаты молекулярного докинга соединений, которые содержат привилегированную подструктуру - структурный фрагмент гетероциклического тиоацетамида, № 14.578.21.0012 было синтезировано соединение фенольной природы вещество с лабораторным шифром КУД 975 обладающее эффектом селективного блокирования агриназы 2 [16,111].

Рисунок 2 - Химическая формула ингибитора аргиназы II КУД 975 метилового эфира (2-((1 -гидроксинафталин-2-ил)тио)ацетил)-0-пролина

Не смотря на сказанное выше, в современной литературе отсутствуют данные о влиянии ацетилсалициловой кислоты и селективного ингибитора аргиназы 2 на агрегационную способность тромбоцитов в условии ЛОМЛ-подобной преэклампсии и возможностью коррекции возникающих нарушений при данной модели патологии. Данное обстоятельство и послужило причиной проведения представленного исследования.

Цель исследования Повышение эффективности фармакологической коррекции преэклампсии путем сочетанного использования ацетилсалициловой кислоты и селективного ингибитора аргиназы 2 КУД 975 в эксперименте.

Задачи исследования 1. Исследовать влияние ацетилсалициловой кислоты и селективного ингибитора аргиназы 2 КУД 975 на агрегационную способность тромбоцитов при ЛОМЛ-подобной преэклампсии.

2. Дать оценку эффективности использования ацетилсалициловой кислоты при коррекции патологических изменений, возникающих при ADMA-подобной преэклампсии.

3. Изучить влияние использования селективного ингибитора аргиназы 2 КУД 975 при коррекции патологических изменений, возникающих при ADMA-подобной преэклампсии.

4. Исследовать эффективность коррекции патологических изменений, возникающих при АОМА-подобной преэклампсии при использовании ацетилсалициловой кислоты и селективного ингибитора аргиназы 2 КУД 975 в комбинации с метилдопой.

5. Оценить эффективность коррекции патологических изменений, возникающих при АОМА-подобной преэклампсии комбинированного использования ацетилсалициловой кислоты и селективного ингибитора аргиназы 2 КУД 975.

Научная новизна исследования

В представленном научном исследовании впервые в серии экспериментов была исследована эффективность нового направления фармакологической коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих при развитии преэклампсии путем сочетанного использования ацетилсалициловой кислоты и селективного ингибитора аргиназы 2 соединением фенольной природы под лабораторным шифром КУД 975.

Основываясь на результатах проведенного исследования сделан вывод о том, что введение ацетилсалициловой кислоты (10 мг/кг/сут) и селективного ингибитора аргиназы 2 КУД 975 (3 мг/кг/сут) оказывает антиагрегантный и антитромботический эффект при АОМА-подобной преэклампсии.

В диссертационном исследовании впервые изучен протективный дозозависимый эффект от введения ацетилсалициловой кислоты (7 мг/кг/сут и 10 мг/кг/сут) и селективного ингибитора аргиназы 2 КУД 975 (1 мг/кг/сут и 3 мг/кг/сут) при коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих в условиях экспериментальной преэклампсии у крыс: улучшаются показатели микроциркуляции

в плаценте, снижается коэффициент эндотелиальной дисфункции, увеличивается концентрация N0 в плазме, снижается уровень протеинурии.

Достоверно продемонстрирован результат значительного превосходства сочетанного применения исследуемых фармакологических агентов на функциональные и биохимические показатели, уровень микроциркуляции в плаценте, показатели патомофологическиго и морфометрического исследования.

Новизна научного исследования подтверждена 2 патентами РФ на изобретение.

Теоретическая и практическая значимость работы

В данном исследовании на экспериментальном уровне обоснована перспективность сочетанного использования ацетилсалициловой кислоты и селективного ингибитора аргиназы 2 КУД 975, для профилактики и коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих при преэклампсии. Введение исследуемых препаратов при ЛОМЛ-подобной преэклампсии приводило к снижению уровня артериального давление, предотвращению развития дисфункции эндотелия, отражающееся в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции, снижение уровня протеинурии, увеличение синтеза оксида азота эндотелиальными клетками, улучшение микроциркуляции в плацентарной ткани, снижение или отсутствие морфологических изменений в плаценте. Наиболее выраженный эффект от проводимой терапии наблюдался при введении ацетилсалициловой кислоты в комбинации с селективным ингибитором аргиназы 2 КУД 975.

Полученные экспериментальные данные обосновывают обозримые перспективы для создания лекарственных препаратов для фармакологической коррекции и профилактики данного осложнения при беременности с учетом патогенетических составляющих, лежащих в основе его развития и раскрывают новые возможности для проведения дальнейших научно-исследовательских работ.

Методология и методы исследования

Представленные в работе методика моделирования патологии и критерии оценки возникающих патологических изменений широко используются зарубежными исследователями и отечественными авторами [3, 12, 24].

Дозы изучаемых препаратов были определены на основании данных, полученных из литературных источников или рассчитаны с учетом доз, используемых у человека и межвидового коэффициента [24].

Дизайн представленного эксперимента составлен согласно рекомендациям по проведению доклинических испытаний [24].

Положения, выносимые на защиту

1. Введение ацетилсалициловой кислоты достоверно улучшает морфофункциональные показатели при экспериментальной преэклампсии.

2. Использование селективного ингибитора аргиназы 2 КУД 975 оказывает положительное влияние на морфофункциональные показатели при АОМА-подобной преэклампси.

3. Комбинированное использование ацетилсалициловой кислоты и селективного ингибитора аргиназы 2 КУД 975 оказывает выраженный положительный эффект при коррекции патологических изменений, возникающих в условиях экспериментальной преэклампсии в сравнении с монотерапией.

Внедрение результатов исследования

На основании полученных результатов будет сформировано целостное представление о возможности профилактики и коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих при развитии преэклампсии.

Данные, полученные в ходе диссертационного исследования, будут положены в основу клинических испытаний селективного ингибитора аргиназы 2, соединения фенольной природы под лабораторным шифром КУД 975 в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Результаты диссертационной работы используются в учебно-методической и научно-исследовательской деятельности кафедры фармакологии и клинической фармакологии и НИИ Фармакологии живых систем ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», что подтверждается соответствующими актами внедрения.

Степень достоверности и апробация роботы

Научные положения и выводы диссертационной работы обоснованы

адекватным решением поставленных задач путем выбора легко воспроизводимых экспериментальных моделей и методологии исследования, современного оборудования, отвалидированных методик и лицензированного программного обеспечения, необходимого для адекватной математической и статистической обработки полученных результатов.

Основные положения диссертационной работы представлены на 5-й Российской конференции по медицинской химии с международным участием «МедХим-Россия 2021» (Волгоград, 16-19 мая 2022 г.), VI съезде фармакологов России «Смена поколений и сохранение традиций. Новые идеи - новые лекарства» (Москва, 20-24 ноября 2023 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Прорывные научные исследования: проблемы, пределы и возможности» (Пермь, 13 октября 2024 г.), LXV Международной научно-практической конференции «Российская наука в современном мире» (Москва, 15 октября 2024 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 работ в центральной и местной печати, среди них 9 работ в рецензируемых научных журналах, включённых в перечень изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание учёной степени, в том числе 5 статей в изданиях, индексируемых в международной базе данных Scopus, и 2 патента РФ на изобретения.

Личный вклад автора

Автором лично под руководством научного руководителя на основании углубленного изучения отечественных и зарубежных литературных источников была установлена основная проблематика и направление данного исследования, а также определены возможные мишени для фармакологического воздействия на морфофункциональные нарушения, которые возникают при развитии преэклампсии.

Автором лично осуществлен отбор и распределение животных по группам, регистрация исследуемых функциональных показателей, а также выполнен забор

экспериментального материала для морфологического и биохимического исследования с последующей систематизацией, интерпретацией, статистической обработкой и описанием полученных результатов, написана рукопись научной квалификационной работы, а также опубликованы материалы по выполненной работе.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 60 рисунками, 14 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов исследования (глава 2), результатов собственных исследований (глава 3), заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы, включающего 123 источника, в том числе 88 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патофизиологические аспекты преэклампсии

Патогенез преэклампсии до настоящего времени изучен еще не полностью. Несмотря на то, что влияние преэклампсии на беременность, может рассматриваться, как проблема мирового масштаба именно потому, что она представляет собой важную причину материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.

В настоящее время самой распространенной является плацентарная теория, в основе которой лежит нарушение инвазии трофобласта [5]. В результате чего возникает нарушение маточно-плацентарного кровотока и, как следствие возникает ишемия ворсин хориона [31].

При нормально протекающей беременности цитотрофобласты эмбрионального происхождения внедряются в спиральные артерии матери и заменяют слой эндотелиальных клеток. Этот процесс превращает спиральные артерии из узких прочных сосудов в ёмкие сосуды большого калибра, которые способны обеспечить достаточным количеством крови и питательных веществ развивающийся плод. В процессе сосудистой инвазии цитотрофобласты дифференцируются из эпителиального фенотипа эндотелия, процесса, называемого псевдоваскулогенезом, или сосудистой имитацией (Рисунок 3). В условиях развившейся преэклампсии цитотрофобласты не могут приобретать инвазивные свойства эндотелиальных фенотипов, поэтому инвазия спиральных артерий недостаточна, так как их просвет узок, а стенка высокорезистентна (Рисунок 3) [95].

Сосудистым факторам роста в настоящее время уделяется особое внимание, так как было установлено, что для преэклампсии характерно снижение уровня проангиогенного фактора роста (PlGF) и увеличением уровней антиангиогенных факторов роста ^к-1) и эндоглина. Аномальная инвазия трофобласта приводит к повышению синтеза тирозинкиназы 1 ^к-1) [60]. sFlt-1 связывается в крови как с VEGF, так и с PlGF. Повышение уровня sFlt-1 и снижением VEGF / PlGF связано с

развитием гипертензии [39, 60]. Последние данные показали, что в сыворотке крови увеличивается концентрация sFlt-1, данные изменения могут быть обнаружены за 5-6 недель до начала клинических проявлений преэклампсии [51]. Важным условием для нормального развития и функционирования плаценты является баланс в различных механизмах ангиогенеза, а также равновесие между процессом ангиогенеза и апоптозом. Два этих процесса оказывают влияние на соотношение проангиогенных и антиангиогенных факторов, которые вырабатываются как эндотелиальными клетками, так и клетками микроокружения. При развитии преэклампсии преобладают антиангиогенные факторы, что может служить маркером развития данного осложнения [51, 85, 102].

Цитотрофобласт

Рисунок 3 - Плацента при нормально протекающей беременности и ангиогенез

при преэклампсии [95]

Некоторые данные подтверждают гипотезу участия материнской иммунной системы в развитии преэклампсии. Трофобластические клетки имеют особые свойства, касающиеся экспрессии молекул НЬА (главный комплекс антигенов гистосовместимости человека). В отличие от большинства клеток в организме, трофобласт экспрессирует только молекулы НЬА^, НЬА-С и НЬА-Е [69]. Снижение количества этих клеток, вырабатывающих цитокины, и отвечающих за их адекватный баланс может быть критическим во время беременности. Снижение процента регуляторных Т-клеток у беременных женщин с преэклампсией, приводит к большей активации лимфоцитов и, следовательно, большей воспалительной реакции [48]. Таким образом, можно предположить, что нарушение иммунологической толерантности у матери может привести к нарушенной плацентации, воспалительной реакции и, следовательно, к преэклампсии.

Патологическая трофобластическая инвазия так же влечет за собой недостаточную межклеточную оксигенацию в ранниеих сроки беременности, влечет за собой гипоксию и ишемию тканей. В этих случаях кровь омывает ворсинки хориона в виде «прерывистых струй» под высоким давлением. Таким образом, маточно-плацентарный кровоток имитирует то, что происходит в случаях ишемическо - реперфузионного повреждения [48, 50]. Плацентарная ткань, в основном синцитиотрофобласт, обладает небольшой антиоксидантной способностью. Следовательно, нарушение микроциркуляциив межворсинчатом пространстве вызывает развитие изменений характерных для оксидативного стресса [51]. Для оксидативного стресса характерна повышенная продукция свободных радикалов, или активных форм кислорода, при этом возможности естественной антиоксидантной защиты организма снижены. Образование супероксидных молекул, которые в ситуациях отсутствия или недостаточной антиоксидантной способности ткани запускают каскад событий с более высокой продукцией активных форм кислорода и перекисным окислением липидов. Все эти молекулы приводят к воспалительной реакции и повреждению клеток [51]. Патологические процессы пероксидации и антиоксидантной защиты начинаются в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Северинова Ольга Владимировна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аргиназа - новая мишень для фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / В.И. Якушев, М.В. Покровский, М.В. Корокин [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2012. - № 22 (141), вып. 20/3. - С. 36-40.

2. Ацетилсалициловая кислота в профилактике преэклампсии и ассоциированных акушерских и перинатальных осложнений / З.С. Ходжаева, А.М. Холин, В.С. Чулков, К.Т. Муминова // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 8. -С. 12-19.

3. Барсук, А.А. Фармакологическая коррекция гестоза L-аргинином при моделировании дефицита оксида азота в эксперименте : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / А.А. Барсук. - Курск, 2011. - 120 с.

4. Венцковская, И.Б. L-аргинин в профилактике развития и прогрессирования гестоза / И.Б. Венцковская, Ю.О. Яроцкая // Современная медицина: тенденции развития : материалы XVIII междунар. заочной науч.-практ. конф., Новосибирск, 6 мая 2013 г. / НП «СибАК». - Новосибирск, 2013. - С. 11-17.

5. Вереина, Н.К. Роль заболеваний внутренних органов, факторов тромботического риска и состояния гемостаза в развитии осложнений беременности, ассоциированных с тромбофилией: специальность 14.01.04 «Внутренние болезни», 14.01.01 «Акушерство и гинекология»: автореферат диссертации на соискание ученой степени д-ра мед. наук / Н.К. Вереина. -Челябинск, 2012. - 46 с.

6. Влияние L-аргинина, витамина В6 и фолиевой кислоты на показатели эндотелиальной дисфункции и микроциркуляции в плаценте при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота / М.В. Корокин, М.В. Покровский, О.О. Новиков [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 152, № 7. - С. 77-79.

7. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия : клинические рекомендации (протокол лечения) / Л.В. Адамян, Н.В. Артымук, Н.В. Башмакова [и др.] ; Рос. о-во акушеров-гинекологов, Ассоц. акушерских анестезиологов-реаниматологов. -Москва, 2016. - 72 с.

8. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц ; пер. с англ. Ю.А. Данилова ; под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. - Москва : Практика, 1999. - 459 с. - ISBN 5-89816-009-4.

9. Гомоцистеин, фолаты и исходы беременности / M.W. Kim, S.C. Hong, J.S. Choi [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - № 23. - С. 24-30.

10. Гуреев, В.В. Коррекция резвератролом ADMA-подобного гестоза в эксперименте / В.В. Гуреев, В.И. Кочкаров, Е.В. Проскурякова // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2010. - № 22 (93), вып. 12. - С. 5155.

11. Козлов, А.В. Методы определения белка в моче: возможности и перспективы / А.В. Козлов, В.В. Слепышева // Сборник трудов VII ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. - Санкт-Петербург, 1999. - C. 17-28.

12. Корокин, М.В. Влияние L-аргинина, витамина В6 и фолиевой кислоты на показатели эндотелиальной дисфункции и микроциркуляции в плаценте при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота / М.В. Корокин, М.В. Покровский, О.О. Новиков [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 152, № 7. - С. 77-79.

13. Коррекция ADMA-подобного гестоза в эксперименте / В.В. Гуреев, С.А. Алёхин, А.А. Должиков, А.С. Мостовой // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2012. - № 1. - С. 14-19.

14. Коррекция экспериментального гестоза тадалафилом. / М.В. Покровский, В.В. Гуреев, А.А. Должиков [и др.] // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2012. - № 10 (129), вып. 18/2. - С. 146-151.

15. Коррекция эндотелиальной дисфункции при никелевой интоксикации ингибиторами ENOS и аргиназы в эксперименте / С.Г. Дзугкоев, Ф.С. Дзугкоева, О.И. Маргиева, И.В. Можаева // Современные проблемы науки и образования. -2018. - № 4.

16. Локтева, Т.И. Коррекция асиалированным эритропоэтином и селективными ингибиторами аргиназы II KUD-974 и KUD-259 морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальной преэклампсии : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / Т.И. Локтева. - Белгород, 2020. - 152 с.

17. Лысенков, С.П. Неотложные состояния и анестезия в акушерстве: клиническая патофизиология и фармакотерапия / С.П. Лысенков, В.В. Мясникова, В.В. Пономарев. - 2-е изд. - Санкт-Петербург : ЭЛБИ-СПб, 2004. - 599 с. -(Руководство для врачей). - ISBN 5-901701-11-9.

18. Медведев, Б.И. Возможности профилактики преэклампсии / Б.И. Медведев, Е.Г. Сюндюкова, С.Л. Сашенков // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 2.

19. Метельская, В.А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции сосудистого эндотелия / В.А. Метельская, Н.Г. Гуманова, О.А. Литинская // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 9. - С. 86. - (Национальные дни лабораторной медицины России - 2004. Научно-практический симпозиум «Прогрессивные аналитические технологии и доказательная лабораторная медицина»).

20. Метельская, В.А. Характеристика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур / В.А Метельская, Н.Г. Гуманова, О.А. Литинская // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2004. - №2 2. - С. 34-39.

21. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированной модели дефицита

оксида азота в эксперименте / М.В. Покровский, В.И. Кочкаров, Т.Г. Покровская [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2006. - № 10. - С. 72-77.

22. Методы исследования и клиническое значение агрегации тромбоцитов. Фокус на спонтанную агрегацию / В.И. Козловский, О.М. Ковтун, О.П. Сероухова [и др.] // Вестник Витебского государственного медицинского университета. -2013. - Т. 12, № 4. - С. 79-91.

23. Новые подходы к коррекции ADMA-подобного гестоза / В.В. Гуреев, Е.Г. Ступакова, Е.Г. Гуреева, Д.В. Гончарова // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2014. - № 11 (182), вып. 26/1. - С. 157-160.

24. Полянская, О.С. Использование ингибитора аргиназ L-норвалина для коррекции L-NAME-индуцированного гестоза в эксперименте : специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / О.С. Полянская. - Белгород, 2013. - 129 с.

25. Преэклампсия : руководство / под ред. Г.Т. Сухих, Л.Е. Мурашко. -Москва : ГЕОТАР-медиа, 2010. - 566 с. - (Библиотека врача-специалиста. Акушерство. Гинекология). - ISBN 978-5-9704-1409-5.

26. Рекомендации ВОЗ по профилактике и лечению преэклампсии и эклампсии / Всемирная организация здравоохранения. - Женева, Швейцария, 2014. - 38 с. - ISBN 978-92-4-454833-2.

27. Сидоренко, В.Н. Молекулярно-мембранные механизмы нарушения функционирования активности и протеазо-индуцированной агрегации тромбоцитов при беременности, осложненной гестозом / В.Н. Сидоренко, В.М. Мажуль, Т.С. Черновец // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2007. - № 2. - С. 35-38.

28. Соотношение ангиогенных и антиангиогенного факторов при преэклампсии / Н.Ю. Яковлева, Е.Л. Хазова, Е.Ю. Васильева, И.Е. Зазерская // Артериальная гипертензия. - 2016. - Т. 22, № 5. - С. 488-494.

29. Статистика преэклампсии и эклампсии / Т.К. Гребенник, И.Н. Рябинкина, С.В. Павлович [и др.] // Мать и дитя: материалы VIII регион. науч. форума, Сочи, 29 июня - 1 июля 2015 г. / Науч. центр акушерства, гинекологии и

перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Рос. о-во акушеров-гинекологов [и др.]; гл. ред. Г.Т. Сухих. - Москва, 2015. - С. 163-164.

30. Ступакова, Е.Г. Коррекция никорандилом и резвератролом морфофункциональных нарушений сердечно-сосудистой системы при экспериментальной модели преэклампсии: специальность 14.03.06 «Фармакология, клиническая фармакология»: диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / Е.Г. Ступакова. - Курск, 2019. - 117 с.

31. Хромылев, А.В. Патогенетические механизмы тромбоэмболических осложнений метаболического синдрома у беременных / А.В. Хромылев, А.Д. Макацария // Акушерство. Гинекология. Репродукция. - 2014. - Т. 8, № 1. - С. 6873.

32. Цхай, В.Б. Современные теории патогенеза преэклампсии. Проблема функциональных нарушений гепатобилиарной системы у беременных / В.Б. Цхай, Н.М. Яметова, М.Я. Домрачева // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2017.

- Т. 11, № 1. - С. 49-55.

33. Эндотелиопротекторы - новый класс фармакологических препаратов / И.Н. Тюренков, А.В. Воронков, А.А. Слиецанс, Е.В. Волотова // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - Т. 67, № 7. - С. 50-57.

34. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / под ред. Н.У. Тица ; пер. с англ. В.В. Меньшиков [и др.] ; гл. ред. рус. изд. В.В. Меньшиков. - Москва : Лабинформ, 1997. - 942 с. - ISBN 0-7216-5035-Х.

35. Эффективность профилактики преэклампсии и плацентарной недостаточности / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, А.В. Приходько, Е.В. Жернакова // Вестник медицинского института «РЕАВИЗ»: реабилитация, врач и здоровье. -2016. - № 2 (22). - С. 78-87.

36. Activation of the complement system in normal pregnancy and preeclampsia / Z. Derzsy, Z. Prohászka, J. Rigó Jr. [et al.] // Mol. Immunol. - 2010. - Vol. 47, № 7-8.

- P. 1500-1506.

37. Adhering maternal platelets can contribute to the cytokine and chemokine cocktail released by human first trimester villous placenta / A. Blaschitz, M. Siwetz, P. Schlenke, M. Gauster // Placenta. - 2015. - Vol. 36, № 11. - P. 1333-1336.

38. Alzate, A. Preeclampsia prevention: a case-control study nested in a cohort / A. Alzate, R. Herrera-Medina, L.M. Pineda // Colomb. Med. (Cali). - 2015. - Vol. 46, № 4. - P. 156-161.

39. Angiogenic and antiangiogenic factors in preeclampsia / F.R. Helmo, A.M.M. Lopes, A.C.D.M. Carneiro [et al.] // Pathol. Res. Pract. - 2018. - Vol. 214, № 1. - P. 714.

40. Animal models of preeclampsia; uses and limitations / F.P. McCarthy, J.C. Kingdom, L.C. Kenny, S.K. Walsh // Placenta. - 2011. - Vol. 32. № 6. - P. 413-419.

41. Antiplatelet therapy before or after 16 weeks' gestation for preventing preeclampsia: an individual participant data meta-analysis / S. Meher, L. Duley, K. Hunter, L. Askie // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 216, № 2. - P. 121-128.e2.

42. Arginase inhibition restores NOS coupling and reverses endothelial dysfunction and vascular stiffness in old rats / J.H. Kim, L.J. Bugaj, Y.J. Oh [et al.] // J. Appl. Physiol. - 2009. - Vol. 107, № 4. - P. 1249-1257.

43. Aspirin and P2Y12 Inhibitors in platelet-mediated activation of neutrophils and monocytes / W.C. Schrottmaier, J.B. Kral, S. Badrnya, A. Assinger // Thromb. Haemost. - 2015. - Vol. 114, № 3. - P. 478-489.

44. Aspirin for prevention of preeclampsia / A. Atallah, E. Lecarpentier, F. Goffinet [et al.] // Drugs. - 2017. - Vol. 77, № 17. - P. 1819-1831.

45. Barbato, J.E. Nitric oxide and arterial disease / J.E. Barbato, E. Tzeng // J. Vasc. Surg. - 2004. - Vol. 40, № 1. - P. 187-193.

46. Assessment of the nephroprotective properties of the erythropoietin mimetic peptide and infliximab in kidney ischemia-reperfusion injury in rats / A.S. Netrebenko, V.V. Gureev, M.V. Pokrovskii [et al.] // Arch. Razi. Inst. - 2021. - Vol. 76, № 4. - P. 995-1004.

47. Bernard-Soulier syndrome in pregnancy: case report and review of the literature / A. Khalil, M. Seoud, R. Tannous [et al.] // Clin. Lab. Haematol. - 1998. - Vol. 20, № 2. - P. 125-128.

48. Burton, G.J. Regulation of vascular growth and function in the human placenta / G.J. Burton, D.S. Charnock-Jones, E. Jauniaux // Reproduction. - 2009. - Vol. 138, № 6. - P. 895-902.

49. Calibrated automated thrombin generation in normal uncomplicated pregnancy / A. Rosenkranz, M. Hiden, B. Leschnik [et al.] // Thromb. Haemost. - 2008.

- Vol. 99, № 2. - P. 331-337.

50. Cindrova-Davies, T. Gabor Than Award lecture 2008: pre-eclampsia - from placental oxidative stress to maternal endothelial dysfunction / T. Cindrova-Davies // Placenta. - 2009. - Vol. 30, suppl. A. - P. S55-S65.

51. De Oliveira, L.G. Preeclampsia: oxidative stress, inflammation and endothelial dysfunction / L.G. De Oliveira, A. Karumanchi, N. Sass // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. - 2010. - Vol. 32, № 12. - P. 609-616.

52. De-Regil, L.M. Vitamin D supplementation for women during pregnancy / L.M. De-Regil, C. Palacios, L.K. Lombardo [et al.] // Sao Paulo Med. J. - 2016. - Vol. 134, № 3. - P. 274-275.

53. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy: executive summary : SOGC Clinical Practice Guideline № 307 May 2014 (Replaces No. 206, March 2008) / L.A. Magee, A. Pels, Mi. Helewa [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Can. - 2014. - Vol. 36, № 5. - P. 416-438.

54. Dzeshka, M.S. Effects of aspirin on endothelial function and hypertension / M.S. Dzeshka, A. Shantsila, G.Y. Lip // Curr. Hypertens. Rep. - 2016. - Vol. 18, № 11.

- Art. 83.

55. Early administration of low-dose aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: a systematic review and meta-analysis / S. Roberge, P. Villa, K. Nicolaides [et al.] // Fetal. Diagn. Ther. - 2012. - Vol. 31, № 3. - P. 141-146.

56. Early first trimester uteroplacental flow and the progressive disintegration of spiral artery plugs: new insights from contrast-enhanced ultrasound and tissue

histopathology / V.H.J. Roberts, T.K. Morgan, P. Bednarek [et al.] // Hum. Reprod. -2017. - Vol. 32, № 12. - P. 2382-2393.

57. Early pregnancy prediction of preeclampsia in nulliparous women, combining clinical risk and biomarkers: the Screening for Pregnancy Endpoints (SCOPE) international cohort study / L.C. Kenny, M.A. Black, L. Poston [et al.] // Hypertension. -2014. - Vol. 64, № 3. - P. 644-652.

58. El-Sayed, A.A.F. Preeclampsia: a review of the pathogenesis and possible management strategies based on its pathophysiological derangements / A.A.F. El-Sayed // Taiwan. J. Obst. Gynecol. - 2017. - Vol. 56, № 5. - P. 593-598.

59. Estevez, B. New concepts and mechanisms of platelet activation signaling / B. Estevez, X. Du // Physiology (Bethesda). - 2017. - Vol. 32, № 2. - P. 162-177.

60. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase I (sFlt-1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension and proteinuria in pregnancy / S.E. Maynard, J.Y. Min, J. Merchan [et al.] // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 111, № 5. - P. 649-658.

61. Gardiner, C. Impact of haemostatic mechanisms on pathophysiology of preeclampsia / C. Gardiner, M. Vatish // Thromb. Res. - 2017. - Vol. 151, suppl. № 1. -P. S48-S52.

62. Gewaltig, M.T. Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms and therapeutic potential / M.T. Gewaltig, G. Kojda // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 55, № 2. - P. 250260.

63. Ghulmiyyah, L. Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia / L. Ghulmiyyah, B. Sibai // Semin. Perinatol. - 2012. - Vol. 36, № 1. - P. 56-59.

64. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis / L. Say, D. Chou, A. Gemmill [et al.] // Lancet Glob. Health. - 2014. - Vol. 2, № 6. - P. e323-e33.

65. Hussien, N.I. The potential protective effects of erythropoietin and estrogen on renal ischemia reperfusion injury in ovariectomized rats / N.I. Hussien, H.T. Emam // Alexandria Journal of Medicine. - 2016. - Vol. 52, № 4. - P. 325-335.

66. Hypertension in pregnancy : the management of hypertensive disorders during pregnancy : quick reference guide / National Collaborating Centre for Women's and Children's Health (UK). - London : RCOG Press, 2011. - 288 p. : col. ill.

67. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists' Task Force on Hypertension in Pregnancy // Obstet. Gynecol. - 2013.

- Vol. 122, № 5. - P. 1122-1131.

68. Hypoxia-induced activation of JAK/STAT3 signaling pathway promotes trophoblast cell viability and angiogenesis in preeclampsia / C. Xu, X. Li, P. Guo, J. Wang // Med. Sci. Monit. - 2017. - Vol. 23. - P. 4909-4917.

69. Inadequate tolerance induction may induce pre-eclampsia / S. Saito, M. Sakai, Y. Sasaki [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 76, № 1-2. - P. 30-39.

70. Influence of arginase polymorphisms and arginase levels/activity on the response to erectile dysfunction therapy with sildenafil / R. Lacchini, J.J. Muniz, Y.T.D.A. Nobre [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2018. - Vol. 18, № 2. - P. 238-244.

71. Käehne, L.V. Treatment with low-dose acetylsalicylic acid can reduce risk of pre-eclampsia in high-risk pregnant women / L.V. Käehne, C. R0rbye // Ugesk. Laeger.

- 2017. - Vol. 179, № 14. - Art. V07160511.

72. Kaufmann, P. The fibrinoids of the human placenta: origin, composition and functional relevance / P. Kaufmann, B. Huppertz, H.G. Frank // Ann. Anat. - 1996. - Vol. 178, № 6. - P. 485-501.

73. Klycheva, O.I. Pharmacological correction of fetoplacental insufficiency with fetal growth retardation syndrome / O.I. Klycheva, G.A. Lazareva, A.B. Khuraseva // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2017. - Vol. 3, № 2. - P. 64-78.

74. Kohli, S. Placental hemostasis and sterile inflammation: new insights into gestational vascular disease / S. Kohli, B. Isermann // Thromb. Res. - 2017. - Vol. 151, suppl. 1. - P. S30-S33.

75. LeFevre, M.L. Low-dose aspirin use for the prevention of morbidity and mortality from preeclampsia: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement / M.L. LeFevre ; U.S. Preventive Services Task Force // Ann. Intern. Med. -2014. - Vol. 161, № 11. - P. 819-826.

76. Leukocytosis is proportional to HELLP syndrome severity: evidence for an inflammatory form of preeclampsia / D.A. Terrone, B.K. Rinehart, W.L. May [et al.] // South. Med. J. - 2000. - Vol. 93, № 8. - P. 768-771.

77. Luiking, Y.C. Regulation of nitric oxide production in health and disease / Y.C. Luiking, M.P. Engelen, N.E. Deutz // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2010. - Vol. 13, № 1. - P. 97-104.

78. Makarenko, M.V. Systemic production of cytokines and growth factors in various forms of syndrome of delayed fetal growth / M.V. Makarenko // Klin. Khir. -2014. - № 11. - C. 67-70.

79. Maternal extracellular vesicles and platelets promote preeclampsia via inflammasome activation in trophoblasts / S. Kohli, S. Ranjan, J. Hoffmann [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 128, № 17. - P. 2153-2164.

80. Maternal vitamin D supplementation during pregnancy / E.M. Curtis, R.J. Moon, N.C. Harvey, C. Cooper // Br. Med. Bull. - 2018. - Vol. 126, № 1. - P. 57-77.

81. Medical management of severe hypertension, severe pre-eclampsia or eclampsia in a critical care setting // Hypertension in pregnancy: diagnosis and management : NICE guideline NG133 : Published: 25 June 2019 : Last updated 17 April 2023 / National Institute for Health and Care Excellence. - London, UK, 2023. - P. 3235.

82. Meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent recurrent placenta-mediated pregnancy complications / A.M. Rodger, M. Carrier, G. Le Gal [et al.] ; Low-Molecular-Weight Heparin for Placenta-Mediated Pregnancy Complications Study Group // Blood. - 2014. - Vol. 123, № 6. - P. 822-828.

83. Miller, A.L. The effects of sustained-release-L-arginine formulation on blood pressure and vascular compliance in 29 healthy individuals / A.L. Miller // Altern. Med. Rev. - 2006. - Vol. 11, № 1. - P. 23-29.

84. Moretto, J. The role of arginase in aging: a systematic review / J. Moretto, C. Girard, C. Demougeot // Exp. Gerontol. - 2019. - Vol. 116. - P. 54-73.

85. Novel biomarkers in preeclampsia / E.M. Smets, A. Visser, A.T. Go [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2006. - Vol. 364, № 1-2. - P. 22-32.

86. Obesity and preeclampsia: common pathophysiological mechanisms / P. Lopez-Jaramillo, J. Barajas, S.M. Rueda-Quijano [et al.] // Front. Physiol. - 2018. - Vol. 9. - Art. 1838.

87. Pernow, J. The emerging role of arginase in endothelial dysfunction in diabetes / J. Pernow, C. Jung // Curr. Vasc. Pharmacol. - 2016. - Vol. 14, № 2. - P. 155162.

88. Platelet aggregation in healthy women during normal pregnancy - a longitudinal study / L.R.F. Blomqvist, A.M. Strandell, F. Baghaei, M.S.E. Hellgren // Platelets. - 2019. - Vol. 30, № 4. - P. 438-444.

89. Platelet count and platelet indices in women with preeclampsia / M.A. AlSheeha, R.S. Alaboudi, M.A. Alghasham [et al.] // Vasc. Health Risk Manag. - 2016.

- Vol. 12. - P. 477-480.

90. Platelet counts in women with normal pregnancies: a systematic review / J.A. Reese, J.D. Peck, J.J. Mcintosh [et al.] // Am. J. Hematol. - 2017. - Vol. 92, № 11. - P. 1224-1232.

91. Platelet function in preeclampsia - a systematic review and meta-analysis / C. Jakobsen, J.B. Larsen, J. Fuglsang, A.M. Hvas // Platelets. - 2019. - Vol. 30, № 5. - P. 549-562.

92. Platelet sequestration and consumption in the placental intervillous space contribute to lower platelet counts during pregnancy / J.A. Reese, J.D. Peck, Z. Yu [et al.] // Am. J. Hematol. - 2019. - Vol. 94, № 1. - P. E8-E11.

93. Platelets in pregnancy / P. Juan, G. Stefano, S. Antonella, C. Albana // J. Prenat. Med. - 2011. - Vol. 5, № 4. - P. 90-92.

94. Poon, L.C. Early prediction of preeclampsia / L.C. Poon, K.H. Nicolaides // Obstet. Gynecol. Int. - 2014. - Vol. 2014. - Art. 297397.

95. Powe, C.E. Preeclampsia, a disease of the maternal endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease / C.E. Powe, R.J. Levine, S.A. Karumanchi // Circulation. - 2011. - Vol. 123, № 24. - P. 2856-2869.

96. Pre-eclampsia / B.W.J. Mol, C.T. Roberts, S. Thangaratinam [et al.] // Lancet.

- 2016. - Vol. 387, № 10022. - P. 999-1011.

97. Pre-eclampsia / E.A.P. Steegers, P. von Dadelszen, J.J. Duvekot, R. Pijnenborg // Lancet. - 2010. - Vol. 376, № 9741. - P. 361-442.

98. Preeclampsia and extracellular vesicles / S.I. Gilani, T.L. Weissgerber, V.D. Garovic, M. Jayachandran // Curr. Hypertens. Rep. - 2016. - Vol. 18, № 9. - Art. 68.

99. Prevention of pre-eclampsia by low-molecular-weight heparin in addition to aspirin: a meta-analysis / S. Roberge, S. Demers, K.H. Nicolaides [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 47, № 5. - P. 548-553.

100. Quantitative assessment of placental perfusion by contrast-enhanced ultrasound in macaques and human subjects / V.H. Roberts, J.O. Lo, J.A. Salati [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 214, № 3. - P. 369.E1-369.E8.

101. Rabelink, T.J. Endothelial nitric oxide synthase host defense enzyme of the endothelium? / T.J. Rabelink, T.F. Luscher // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - Vol. 26, № 2. - P. 267-271.

102. Ramos, J.G.L. Preeclampsia / J.G.L. Ramos, N. Sass, S.H.M. Costa // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. - 2017. - Vol. 39, № 9. - P. 496-512.

103. Regulation of p53 under hypoxic and inflammatory conditions in periodontium / S. Memmert, L. Gölz, P. Pütz [et al.] // Clin. Oral. Investig. - 2016. - Vol. 20, № 7. - P. 1781-1789.

104. Roberge, S. Aspirin for the prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction / S. Roberge, A.O. Odibo, E. Bujold // Clin. Lab. Med. - 2016. - Vol. 36, № 2. - P. 319-329.

105. Role of prostacyclin in pulmonary hypertension / J.A. Mitchell, B. Ahmetaj-Shala, N.S. Kirkby [et al.] // Glob. Cardiol. Sci. Pract. - 2014. - Vol. 2014, № 4. - P. 382-393.

106. Sarma, A. Aspirin use in women: current perspectives and future directions / A. Sarma, N.S. Scott // Curr. Atheroscler. Rep. - 2016. - Vol. 18, № 12. - Art. 74.

107. Sava, R.I. Hypertension in pregnancy: taking cues from pathophysiology for clinical practice / R.I. Sava, K.L. March, C.J. Pepine // Clin. Cardiol. - Vol. 41, № 2. -P. 220-227.

108. Sherer, D.M. Glanzmann's thrombasthenia in pregnancy: a case and review of the literature / D.M. Sherer, R. Lerner // Am. J. Perinatol. - 1999. - Vol. 16, № 6. - P. 297-301.

109. Should we recommend universal aspirin for all pregnant women? / F. Mone, C. Mulcahy, P. McParland, F.M. McAuliffe // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 216, № 2. - P. 141.e1-141.e5.

110. Silva, V. Distúrbios hipertensivos / V. Silva, J. Palmira // Normas de orienta?äo clínica / coord. F.N. Martins ; eds.: N.N. Martins, R. Veríssimo ; Hospital de S. Teotónio-Departamento de Obstetricia e Ginecologia. - Viseu, 2014. - P. 257-278.

111. Study of Endothelial Protective Activity of Phenol-Derived Thrombin and Arginase-2 Inhibitors KUD-259 and KUD-974 / Pokrovskii M.V., Korokin M.V., Kudryavtsev K.V., Pokrovskaya T.G., Gudyrev O.S., Gureev V.V., Korokina L.V., Povetkin S.V. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine Kluwer Academic Publishers (Netherlands). - 2017 - Vol. 163, № 4, c. 436-438.

112. Stanek, J. Placental pathology varies in hypertensive conditions of pregnancy / J. Stanek // Virchows Arch. - 2018. - Vol. 472, № 3. - P. 415-423.

113. Syncytiotrophoblast extracellular vesicles from pre-eclampsia placentas differentially affect platelet function / D.S. Tannetta, K. Hunt, C.I. Jones [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 11. - Art. e0142538.

114. Synthesis of sFlt-1 by platelet-monocyte aggregates contributes to the pathogenesis of preeclampsia / H.D. Major, R.A. Campbell, R.M. Silver [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2014. - Vol. 210, № 6. - P. 547.e1-547.e7.

115. The impact of platelet functions and inflammatory status on the severity of preeclampsia / S. Sahin, O.B. Ozakpinar, M. Eroglu [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2015. - Vol. 28, № 6. - P. 643-648.

116. The vascular effects of different arginase inhibitors in rat isolated aorta and mesenteric arteries / N.N. Huynh, E.E. Harris, J.F.P. Chin-Dusting, K.L. Andrews // Br. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 156, № 1. - P. 84-93.

117. TNF-a alters the inflammatory secretion profile of human first trimester placenta / M. Siwetz, A. Blaschitz, U. El-Heliebi [et al.] // Lab. Invest. - 2016. - Vol. 96, № 4. - P. 428-438.

118. Tong, S. Preventing preeclampsia with aspirin: does dose or timing matter? / S. Tong, B.W. Mol, S.P. Walker // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 216, № 2. - P. 95-97.

119. Turner, R.J. Successful cesarean section in a gravida with the thrombocytopenia with absent radius syndrome. A case report / R.J. Turner, R.A. Spencer, K. Miyazawa // J. Reprod. Med. - 1986. - Vol. 31, № 4. - P. 260-262.

120. Vlk, R. Prevention of preeclampsia - review / R. Vlk, J. Matecha, V. Drochytek // Ceska Gynekol. - 2015. - Vol. 80, № 3. - P. 229-235.

121. Waterstone, M. Incidence and predictors of severe obstetric morbidity. Case-control study / M. Waterstone, S. Bewley, C. Wolfe // BMJ. - 2001. - Vol. 322, № 7294.

- P. 1089-1094.

122. WHO recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia / World Health Organization. - Geneva, Switzerland : WHO, 2011. - 48 p. -ISBN 978-92-4-154833-5.

123. Yao, S. Early intervention with aspirin for preventing preeclampsia in high-risk women: a meta-analysis / S. Yao, H. Wu, Y. Yu // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.

- 2015. - Vol. 35, № 6. - P. 868-873.