Фармакологические свойства лекарственного средства на основе лития цитрата, иммобилизованного на матрице-носителе из оксида алюминия и кремний-органического полимера (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Королев Максим Александрович

• Королев Максим Александрович
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Королев Максим Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные аспекты клинического применения соединений лития

1.2 Современные фармакологические технологии использования сорбентов

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы

2.1.1 Технологическая схема получения ЛОАП

2.1.2 Подготовка суспензии ЛОАП для введения

2.2 Экспериментальные животные и обоснование их использования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Методы исследования физико-химических свойств ЛОАП

2.3.2 Методы исследования стабильности физико-химических свойств ЛОАП

2.3.3 Методы исследования специфической фармакологической активности лекарственного средства на основе ЛОАП

2.3.4 Методы исследования фармакокинетики лекарственного средства на основе ЛОАП

2.3.5 Методы исследования острой токсичности лекарственного средства на основе ЛОАП

2.3.6 Методы исследования хронической токсичности лекарственного средства на основе ЛОАП

2.3.7 Методы исследования иммунотоксичности лекарственного средства на основе ЛОАП

2.3.8 Методы исследования репродуктивной токсичности лекарственного средства на основе ЛОАП

2.3.9 Методы исследования мутагенности лекарственного средства

на основе ЛОАП

2.3.10 Методы исследования канцерогенности лекарственного средства на основе ЛОАП

2.3.11 Методы исследования иммуногенности лекарственного средства на основе ЛОАП

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЁННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Результаты исследования физико-химических свойств ЛОАП

3.2 Результаты исследования стабильности лекарственного средства на основе ЛОАП

3.3 Результаты исследования специфической фармакологической активности лекарственного средства на основе ЛОАП

3.3.1 Влияние ЛС на основе ЛОАП на реакцию поведенческого отчаяния

3.3.2 Влияние ЛС на основе ЛОАП на показатели иммобилизационного стресса

3.3.3 Влияние ЛС на основе ЛОАП на ориентировочно-исследовательское поведение

3.3.4 Влияние ЛС на основе ЛОАП на показатели физической работоспособности

3.3.5 Влияние ЛС на основе ЛОАП на показатели зоосоциального поведения

3.3.6 Влияние ЛС на основе ЛОАП на поведение в конфликтной ситуации

3.3.7 Влияние ЛС на основе ЛОАП на агрессивное поведение

3.3.8 Влияние ЛС на основе ЛОАП на выработку и воспроизведение сложного условного питьевого рефлекса

3.3.9 Влияние ЛС на основе ЛОАП на поведение в приподнятом крестообразном лабиринте

3.3.10 Влияние ЛС на основе ЛОАП на электрофизиологическую активность мозга

3.3.11 Выводы

3.4 Результаты исследования фармакокинетики лекарственного средства на основе ЛОАП

3.4.1 Оценка содержания лития в плазме крови кроликов после однократного внутривенного введения лития цитрата четырех водного в дозе, эквивалентной дозе ЛОАП 200 мг/кг

3.4.2 Оценка концентрации лития в плазме крови кроликов после однократного внутрижелудочного введения в дозе 200 мг/кг

3.4.3 Оценка концентрации лития в плазме крови кроликов после однократного внутрижелудочного введения в дозе 400 мг/кг

3.4.4 Оценка концентрации лития в плазме крови кроликов после однократного внутрижелудочного введения в дозе 800 мг/кг

3.4.5 Оценка концентрации лития в плазме крови крыс после однократного внутрижелудочного введения в дозе 400 мг/кг

3.4.6 Оценка концентрации лития в плазме крови крыс после многократного внутрижелудочного введения в дозе 400 мг/кг

3.4.7 Оценка концентрации лития в ткани печени

3.4.8 Оценка концентрации лития в ткани почек

3.4.9 Оценка концентрации лития в ткани головного мозга

3.4.10 Оценка концентрации лития в мышечной ткани

3.4.11 Оценка концентрации лития в ткани сердца

3.4.12 Оценка концентрации лития в жировой ткани

3.4.13 Распределение ЛС на основе лития цитрата в тканях крыс

3.5 Результаты исследования острой токсичности лекарственного средства на основе ЛОАП

3.5.1 Результаты исследования острой токсичности ЛС на основе ЛОАП на мышах после однократного внутрижелудочного введения

3.5.2 Результаты исследования острой токсичности ЛС на основе ЛОАП на крысах после однократного внутрижелудочного введения

3.5.3 Выводы

3.6 Результаты исследования хронической токсичности лекарственного

средства на основе ЛОАП

3.6.1 Результаты исследования хронической токсичности ЛС на основе ЛОАП на крысах

3.6.2 Результаты патоморфологического исследования хронической токсичности на крысах

3.6.3 Результаты изучения хронической токсичности лекарственного средства на основе ЛОАП на кроликах

3.6.4 Патоморфологическое исследование хронической токсичности на кроликах

3.6.5 Выводы

3.7 Иммунотоксичность лекарственного средства на основе ЛОАП

3.7.1 Предварительная оценка иммунотоксичности при однократном введении

3.7.2 Определение массы и клеточности органов иммунной системы

3.7.3 Оценка фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов

3.7.4 Влияние лекарственного средства при курсовом введении на фагоцитарную активность нейтрофилов

3.7.5 Оценка уровня гемагглютинов в сыворотке крови к эритроцитам барана

3.7.6 Оценка влияния лекарственного средства на реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)

3.7.7 Выводы

3.8 Репродуктивная токсичность лекарственного средства на основе ЛОАП

3.8.1 Влияние ЛС на основе ЛОАП на антенатальный период развития потомства

3.8.2 Влияние ЛС на основе ЛОАП на постнатальный период развития потомства

3.8.3 Влияние ЛС на основе ЛОАП на генеративную функцию исследуемых животных (на стадиях прогенеза)

3.8.4 Изучение влияния ЛС на основе ЛОАП на генеративную функцию крыс-самцов

3.9 Мутагенность лекарственного средства на основе ЛОАП

3.9.1 Исследование мутагенной активности ЛС на основе ЛОАП методом учета хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей

3.9.2 Учет соматической рекомбинации у Drosophila melanogaster

при использовании маркеров yellow и singed

3.10 Канцерогенность лекарственного средства на основе ЛОАП (метод ДНК-комет)

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические свойства лекарственного средства на основе лития цитрата, иммобилизованного на матрице-носителе из оксида алюминия и кремний-органического полимера (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы исследования

Инновационная модель развития фармакологии и фармацевтической промышленности, изложенная в программных документах Правительства Российской Федерации, предполагает не только поиск, разработку и внедрение абсолютно оригинальных лекарственных средств, но и улучшение фармакологических свойств тех препаратов, которые уже присутствуют в обращении. Это направление имеет существенное значение, как для клинической медицины, так и для экономики страны на разных уровнях. Разработка и внедрение традиционных лекарственных препаратов с улучшенными фармакологическими свойствами позволяет достичь лучшего соотношения эффективности и безопасности их применения, снизить затраты на лечение.

В настоящее время лекарственные препараты на основе лития остаются важными средствами в списке психофармакологических препаратов, как в России, так и за рубежом. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), депрессией страдают примерно 26 % женщин и 12 % мужчин [189]. Число пациентов с психическими расстройствами, обратившихся в психоневрологические организации Российской Федерации в 2018 году составило почти 4 млн. человек (абсолютное число - 3 933 156 человек) [92]. В недавнем обзоре [171], посвящённом клиническому применению лития в США, автор указывает, что использование соединений лития для лечения расстройств настроения остается довольно низким, особенно в Соединенных Штатах по сравнению с некоторыми европейскими странами. Проблемы отказа от терапии препаратами лития рассматриваются в нескольких обзорах 2018 г. [164, 174]. Причиной неудовлетворённости результатами лечения препаратами лития является то обстоятельсво, что литий в организме человека имеет «узкое терапевтическое окно». Диапазон безопасного применения находится в пределах двукратного повышения дозы. Это обстоятельство, в свою очередь, предъявляет строгие ограничения к болюсному введению препаратов лития.

Трудности применения солей лития инициирует внедрение лекарственных препаратов других групп для лечения биполярных расстройств. Однако не всегда проведённые клинические исследования достигают поставленной цели. Во время написания текста диссертации появились новости о том, что препарат Brexpiprazole датской компании H. Lundbeck A/S и японской Otsuka Pharmaceutical не достиг первичной конечной точки в двух клинических исследованиях III фазы, в которых изучали его применение при маниакальных эпизодах у пациентов с биполярным расстройством I типа. Этот препарат под торговым наименованием Rexulti (США) и Rxulti (ЕС) был зарегистрирован для терапии у взрослых с большим депрессивным расстройством и взрослых с шизофренией (https://pharmvestnik.ru/content/news/Antipsihotik-Rexulti-provalil-dva-klinicheskih-issledovaniya-III-fazy-po-primeneniu-pri-bipolyarnom-rasstroistve.html). FDA одобрило Rexulti для медицинского применения на территории США в 2015 г. В 2017 г. он зарегистрирован в Канаде, в 2018 г. в ЕС. Очевидно, что абсолютно инновационная фармакологическая разработка для лечения депрессии и шизофрении потерпела поражение на хорошо изученном нозологическом поле биполярных расстройств.

Наряду с этем, фармакологические эффекты лития отслеживают основные патогенетические звенья развития биполярных расстройств, соответственно, лекарственные препараты на основе лития могут вполне успешно решать проблему лечения данных заболеваний. Необходимо устранить эффект «узкого терапевтического окна». Оптимальное применение лития заключается в его пролонгированном, неболюсном поступлении в кровоток и распределению в организме. Эффект болюса можно исключить посредством модификации лекарственного препарата лития - создания его пролонгированных форм. Одним из возможных путей модификации лекарственных препаратов является применение так называемых систем доставки, в англоязычной литературе используется термин - «drug delivery». Современная фармакология наследует достаточно большой арсенал разработок систем доставки, и большинство из них успешны. К ним относятся: трансдермальные терапевтические системы,

субкутанные имплантаты, полимеросомы, липосомы и другие. Однако системы доставки лекарственных средств для энтерального приёма представлены в ограниченном количестве. Предполагается, что система доставки не должна изменять физико-химических свойств фармакологически активного ингредиента и его механизм действия (первичная фармакодинамика), но при этом должна модифицировать фармакокинетические параметры с целью улучшить вторичную фармакодинамику. Таким образом, разработка оптимальных лекарственных форм необходима для обеспечения лучшего соотношения эффективности и безопасности. Существует ещё один подход к решению указанной проблемы. Необходимо изучать фармакологические свойства различных солей лития. В России используется преимущественно карбонат лития, в зарубежных странах хлорид и оротат лития. Транспорт ионов лития внутрь клетки существенно затруднён, и большая часть ионов лития рассеивается в межклеточной жидкости. В отличие от неорганических солей, соли с органическими анионами (аскорбат, никотинат, оксибутират и др.), способные к более специфическим взаимодействиям с белками, обеспечивают более эффективный транспорт ионов лития внутрь клетки и, кроме того, могут также проявлять специфические эффекты [79]. Различные соли лития существенно отличаются по своим фармакокинетическим и другим биологическим свойствам, что обуславливает существенные различия в их биодоступности и фармакологическом воздействии.

Степень разработанности

Терапевтический потенциал лития не исчерпывается его фармакологическими эффектами при биполярных расстройствах. Сфера применения лития расширяется не только воздействием на центральную нервную систему. Многочисленные экспериментальные исследования последних лет демонстрируют его эффективность при многих патологических состояниях. Литий, в качестве активного фармакологического ядра, является во многом уникальным элементом. Фармакодинамические и фармакокинетические эффекты лития находятся в чёткой зависимости от молекулярной структуры, - различные

соли лития разнятся по механизму воздействия на организм. Помимо этого, есть чёткая дозозависимость фармакологических эффектов. Наряду с явными перспективами расширения показаний к клиническому применению препаратов лития, проблема оптимального сочетания эффективности и безопасности его применения стоит остро. Наиболее перспективной технологией создания оптимального лекарственного препарата лития является иммобилизация малоизученной соли - цитрата лития на матрице из оксида алюминия и полиметилсилоксана. На сегодняшний день цитрат лития является малоизученным фармакологическим агентом. Выбор оксида алюминия и полиметилсилоксана в качестве носителя активных фармакологических ингредиентов базируется на основе многолетних фундаментальных и прикладных исследований по разработке и применению углеродминерального медицинского сорбента на основе минеральной матрицы оксида алюминия [83, 73].

Анализ литературных данных демонстрирует, что свойствами сорбентов обладают следующие группы пористых: оксиды металлов - оксид магния, оксид кальция, на основе кремния - диоксид кремния, керамики (оксид алюминия, циркон, шпинель, карбид кремния, оксид олова, оксид циркония, кианит, кордиерит и т.д.), гидроксиапатита (ГАП) и силиката кальция [75, 69, 102, 115, 134, 151, 146]. Каждый из этих материалов имеет разную площадь поверхности, например, у созданных китайскими учеными капсул на основе ГАП она может достигать 220 м2/г, что является очень большим значением для пористых материалов на этой основе. Кроме того, для всех вышеперечисленных материалов доказан эффект пролонгированного высвобождения активного компонента и с поверхности, и из полости пор, а также доказана безопасность применения, в некоторых случаях - биодеградируемость [134].

Одним из перспективных материалов с развитой пористой структурой в этом направлении можно выделить оксид-гидроксид алюминия, выступающего в роли пористого тела - как носителя, так и сорбента с развитой мезо-, макропористой структурой. По своей природе матрица оксид-гидроксида является продуктом крупнотоннажной химической промышленности - рентгеноаморфный

гидроксид алюминия с примесью гиббсита (оксид - гидроксид), получаемый термическим разложением гидроокиси алюминия, однако, она не имеет соответствующей документации, регламентирующей использование в медицинской промышленности [99]. Сама по себе матрица (монокомпонент) не является привлекательным материалом для использования в области медицины, поскольку её поверхность характеризуется наличием кислых и основных центров разной силы. Для получения «мягкой» химической природы пористого оксида-гидроксида алюминия, перспективно использовать гидрофобизирующий модификатор - кремний-органическую полиметилсилоксановую жидкость, призванную нивелировать сильные кислотные и основные центры на поверхности матрицы [11, 84].

Таким образом, представляется весьма перспективным провести масштабное доклиническое исследование нового лекарственного средства на основе цитрата лития, иммобилизированного на матрице-носителе из пористого оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана с учётом требований для получения разрешения на проведение клинических исследований. Аналогичных лекарственных препаратов на фармацевтическом рынке нет. В созданном лекарственном средстве будут реализованы две инновационные идеи: исследована специфическая фармакологическая активность цитрата лития и оценена возможность расширения «терапевтического окна» лития за счёт применения энтеральной системы доставки с пролонгированным высвобождением активного фармацевтического ингредиента.

Цели и задачи

Цель исследования - изучить фармакологические свойства нового лекарственного средства на основе цитрата лития, созданного по технологии иммобилизации фармакологического активного ингредиента на матрице-носителе из оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана, являющейся энтеральной системой доставки.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи

исследования:

1. В экспериментах in vivo при энтеральном введении изучить специфические фармакодинамические свойства лекарственного средства на основе цитрата лития, иммобилизированного на матрице-носителе из пористого оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана.

2. В экспериментах in vivo при энтеральном введении изучить фармакокинетические параметры лекарственного средства цитрата лития, иммобилизованного на матрице-носителе из пористого оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана.

3. В экспериментах in vivo при энтеральном введении изучить параметры токсичности лекарственного средства цитрата лития, иммобилизированного на матрице-носителе из пористого оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана.

4. Изучить in vitro физико-химические свойства комплекса пористого оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана в качестве матрицы-носителя и системы доставки активных фармакологических ингредиентов на примере цитрата лития.

5. В экспериментах in vitro изучить абсорбцию и кинетику высвобождения активного фармакологического ингредиента - лития - из матрицы-носителя из пористого оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана.

6. Обосновать применение комплекса пористого оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана в качестве матрицы-носителя и системы доставки активных фармакологических ингредиентов для создания инновационных лекарственных препаратов.

Научная новизна

Впервые проведено экспериментальное исследование фармакологических свойств инновационного лекарственного средства на основе цитрата лития. Лекарственных препаратов цитрата лития в настоящий момент не

зарегистрировано.

Впервые создана матрица-носитель для цитрата лития, состоящая из оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана. Созданная матрица является абсолютно инновационным продуктом. Проведены экспериментальные исследования физико-химических свойств in vitro. Матрица является энтеральной системой доставки цитрата лития. На её основе создано лекарственное средство, представляющее собой комплекс из цитрата лития, оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана (ЛОАП). Аналогичного лекарственного средства в настоящий момент нет. Энтеральное введение ЛОАП лабораторным животным демонстрирует полноценные класс-специфические эффекты лития на экспериментальных моделях.

Впервые проведено крупномасштабное сравнительное исследование фармакологических свойств цитрата лития (ЛОАП) и карбоната лития на экспериментальных моделях in vivo. В рамках данного исследования показано, что цитрат лития имеет преимущественные фармакологические свойства перед карбонатом лития. Впервые показано, что использование системы доставки из оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана существенно меняет фармакокинетические параметры лития, в результате чего расширяется его терпапевтическое окно. Показано, что энтеральное введение ЛОАП в терапевтической дозе не вызывает токсического повреждения организма лабораторных животных и ЛОАП относится к 4 классу опасности согласно ГОСТ 12.1.007-76 (малоопасные вещества).

На основании полученных данных впервые сформулирована концепция терапевтического применения инновационного лекарственного средства на основе цитрата лития - ЛОАП. ЛОАП имеет характеристики существенно отличающие его от карбоната лития.

Впервые в рамках данного исследования предложено использование матрицы из оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана в качестве системы доставки других активных

фармакологических ингредиентов (ёгц§ ёеНуегу). Показано, что технология её использования проста и малозатратна. Использование данной матрицы позволит достичь пролонгированного высвобождения и, соответственно, ликвидировать болюсный характер поступления активных фармакологических ингредиентов в кровоток. В отношении цитрата лития показано, что благодаря инновационной конструкции ЛОАП литий может быть использован не только в качестве нормотимика, но и реализовать свои плюрипотентные свойства, характерные для его не болюсного, малодозного применения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведённое исследование имеет фундаментальный и прикладной характер, как для фармакологии, так и для клинической медицины. В фармакологической части впервые представлены результаты крупномасштабного исследования фармакологических свойств цитрата лития. Полученные данные существенно расширяют представление о фармакологических эффектах цитрата лития и формируют его альтернативный статус в сфере применения современных препаратов лития. Большой значимостью для фармакологии и фармацевтики имеют исследования комплекса оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана в качестве матрицы-носителя активных фармакологических ингредиентов. Это расширяет теоретические представления о возможностях и демонстрирует пути практической реализации идей по созданию энтеральных систем доставки лекарственных препаратов (ёги§ ёеНуегу).

Для клинической медицины полученные данные являются очень ценными в плане понимания возможностей изменения «терапевтического окна» лития. Несмотря на длительное использование лития в практической медицине, малый диапазон между эффективной дозой и дозой наступления побочных эффектов является самым главным сдерживающим фактором применения лития. В представленном диссертационном исследовании представлена гипотеза использования цитрата лития в составе ЛОАП, как альтернативы карбонату лития. В свете проведённых исследований идея создания такого лекарственного

средства становится очевидной и доступной. Проведённые исследования инициируют комплекс клинических исследований цитрата лития, как для психиатрической практики, так и в других областях практической медицины.

Материалы данного диссертационного исследования представляют интерес и для высшего профессионального образования в профильных ВУЗах. Результаты проведённого исследования неприменно внесут вклад в преподавание фармакологии, клинической фармакологии, психиатрии, фармацевтики.

Методология и методы исследования

Объектом исследования являлось новое лекарственное средство на основе цитрата лития, иммобилизированного на матрице-носителе из пористого оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана.

Эксперименты по изучению специфической фармакологической активности, фармакокинетике и разных видов токсичности ЛОАП выполнялись на мышах линии СВА/СаЬас, мышах-гибридах F1(CBAxC57Bl/6), половозрелых конвенциональных аутбредных крысах, полученных из питомника отдела экспериментального биомоделирования НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга или отдела экспериментальных биологических моделей

Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», и половозрелых конвенциональных кроликах породы шиншилла, полученных из личного подсобного хозяйства «Барин», г. Томск. Экспериментальные исследования на лабораторных животных проведены в соответствии с современными общепринятыми методическими руководствами по доклиническому исследованию лекарственных средств.

Методы исследования физико-химических свойств ЛОАП: метод определения насыпной плотности носителей и образцов, метод определения влагоемкости, метод определения величины водородного показателя рН, метод определения смачиваемости, метод низкотемпературной сорбции паров азота для

исследования пористой структуры носителей, метод атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой для определения содержания лития в образцах, спектрофотометрический метод для оценки адсорбционной способности сорбента в отношении красителя метиленового голубого, метод фотон-корреляционной спектроскопии для оценки гидродинамического диаметра частиц водной эмульсии, метод лазерной дифрактометрии для определения размера частиц тонкодисперсного носителя, метод ускоренного старения для изучения стабильности физико-химических свойств ЛОАП.

Методы исследования специфической фармакологической активности ЛОАП: реакция поведенческого отчаяния, реакция на иммобилизационный стресс, влияние на ориентировочно-исследовательское поведение, влияние на физическую работоспособность, влияние на зоосоциальное поведение, влияние на агрессивное поведение, влияние на выработку и воспроизведение сложного условного питьевого рефлекса у здоровых животных, исследование поведения в конфликтной ситуации, исследование противотревожных свойств, исследование электрофизиологической активности мозга.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакетов программ StatPlus 2009, Statistica 10.0, Statistica 6.0. В качестве показателей описательной статистики использовались среднее арифметическое, стандартное отклонение, стандартная ошибка среднего и коэффициент вариации. Проверка на нормальность распределения проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Сравнение выборочных средних осуществлялось по ^критерию в случае нормального распределения или по критериям Манна-Уитни и Крускалла-Уоллиса для несвязанных выборок в случае распределения, отличающегося от нормального. В качестве критического значения уровня статистической значимости использовалось р = 0.05.

Положения, выносимые на защиту:

1. Лекарственное средство на основе цитрата лития, иммобилизированного на матрице-носителе из комплекса пористого оксида алюминия и кремний-

органического полимера полиметилсилоксана, при энтеральном введении обладает выраженной специфической фармакологической активностью, характерной для солей лития и превосходит препарат сравнения - карбонат лития.

2. Цитрат лития за счёт иммобилизации на матрице-носителе из комплекса пористого оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана при энтеральном введении демонстрирует благоприятные для лекарственного средства фармакокинетические параметры: высокую биодоступность, длительное время удержания и пролонгированные концентрации в тканях без выраженных пиковых концентраций.

3. Энтеральное введение в организм цитрата лития на матрице-носителе из комплекса пористого оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана в терапевтической дозе является безопасным.

4. Комплекс из пористого оксида алюминия и кремний-органического полимера полиметилсилоксана может быть использован в качестве матрицы-носителя для активных фармакологических ингредиентов, является энтеральной системой доставки и решает проблему узкого терапевтического окна препаратов лития.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности полученных данных подтверждается большим количеством экспериментальных исследований, выполненных по современным методическим рекомендациям, использующимися для подготовки регистрационного досье лекарственного средства. В диссертационном исследовании применено современное высокоточное оборудование, использовались высококачественные реактивы. Протоколы исследований и представленные в них методологические подходы соответствовали поставленным задачам. Выводы, сформулированные в диссертации, подтверждены

экспериментальными данными, анализом литературы, точностью статистической обработки полученных результатов.

Материалы диссертации изложены и обсуждены на международных и российских научных конференциях: Международном симпозиуме «Системная биология и биомедицина» (Systemic Biology and Biomedicine - SBioMed-2016) (Новосибирск, 2016), XII международной юбилейной научно-практической конференции «Лимфология: от фундаментальных исследований к медицинским технологиям», (Новосибирск, 2016), Международной мультиконференции по инжиниринговым, компьютерным и информационным наукам (SIBIRCON) (Новосибирск, 2017), Санкт-Петербургском лимфологическом форуме (Санкт-Петербург, 2017), XIII Международной научно-практической конференции «Лимфология: от фундаментальных исследований к медицинским технологиям» (Новосибирск, 2018), Международной конференции «Системная биология и Биомедицина» (SBioMed-2018) (Новосибирск, 2018), XIV Евразийском симпозиуме «Проблемы саногенного и патогенного эффектов эндо-и экзоэкологического воздействия на внутреннюю среду организма» (Кыргызия, Чолпон-Ата, 2018), конференции «Актуальные вопросы токсикологии и фармакологии» (Санкт-Петербург, 2019), Международной мультиконференции по инжиниринговым, компьютерным и информационным наукам (SIBIRCON) (Новосибирск, 2019), III Международной школе-конференции "Прикладные нанотехнологии и нанотоксиколгия" (Сочи, 2019), Международной конференции «Системная биология и биомедицина» (SBioMed-2020) (Новосибирск, 2020).

По теме диссертации опубликовано 24 работы, из них 12 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных научных результатов кандидатских и докторских диссертаций, в том числе 5 статей в изданиях, входящих в международные реферативные базы данных и системы цитирования Scopus и Web of Science. Получено 2 патента (RU) на изобретение.

Объем и структура работы

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, главы 1 - анализ состояния проблемы (обзор литературы), главы 2 - материалы и методы, главы 3 - результаты и обсуждение, главы 4 - обсуждение результатов работы, выводов. Диссертация изложена на 390 страницах машинописного текста, содержит 203 таблицы и 31 рисунков. Библиографический список включает 213 источников, в том числе 102 отечественных и 111 иностранных.

Личное участие автора

Автор сформулировал концепцию данной диссертации и разработал план всех экспериментальных исследований. Автор самостоятельно провёл информационный поиск по отечественным и зарубежным базам данных. Автор непосредственно исполнял и принимал участие в экспериментальных работах in vitro и in vivo. Автор принимал участие в статистической обработке экспериментальных данных. Автором самостоятельно обобщены результаты всех исследований. Диссертация написана собственноручно.

ГЛАВА 1 АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные аспекты клинического применения соединений лития

Лекарственные препараты на основе химических соединений лития в настоящее время широко используются в психиатрии. Это обстоятельство делает препараты лития чрезвычайно востребованными, поскольку психические расстройства, вызванные тревожными и депрессивными состояниями, усугубленные сопутствующими патологиями, социальными факторами, являются большой медико-биологической и социальной проблемой для всего мира. Лекарственные препараты на основе лития имеют многолетнюю историю клинического применения, преимущественно в психиатрии в качестве нормотимического средства. Литий оказывает положительное влияние на профилактику депрессии и самоубийств, когнитивные способности и снижение заболеваемости деменцией. Новые данные указывают на важность долгосрочной профилактики после первого маниакального эпизода, чтобы уменьшить рецидив эпизода, позволить когнитивному восстановлению прийти в норму и предотвратить различные аспекты прогрессирования болезни. Учитывая крайне рецидивирующее и прогрессирующее течение биполярного расстройства, иногда даже в условиях традиционного лечения, роль и расширенное применение соединений лития заслуживает пересмотра. В 2018 г. опубликована фундаментальная работа о понимании влияния лития на аффективные и нейродегенеративные нарушения с позиции системной биологии [135].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Королев Максим Александрович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азарашвили, А. А. Исследование механизмов памяти с помощью физиологически активных соединений / А. А. Азарашвили. - М. : Наука, 1981. -183 с.

2. Айлер, Р. Химия кремнезема / Р. Айлер. - М. : Мир, 1982. - Т. 1. - 416 с.

3. Бгатова, Н. П. Комплексное лечение ожоговых ран / Н. П. Бгатова,

A. Б. Уметалиева // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. -2007. - Т. 11, № 7. - С. 57-60.

4. Белицкий, Г. А. Методические указания по оценке канцерогенности фармакологических средств и вспомогательных веществ в краткосрочных тестах : руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Г. А. Белицкий и др.; под ред. А. Н. Миронова. - М. : Медицина, 2013. -129 с.

5. Беляков, Н. А. Энтеросорбция / Н. А. Беляков, А. В. Соломенников // Центр сорбционных технологий. - 1991. - С. 328.

6. Беляков, Н. А. Энтеросорбция в лечении ожирения / Н. А. Беляков, К. А. Похис // Эфферентная терапия. - 1998. - Т. 5, № 2. - С. 45-47.

7. Бобков, Ю. Г. Фармакологическая коррекция утомления / Ю. Г. Бобков,

B. М. Виноградов, В. Ф. Катков. - М. : Медицина, 1984. - 207 с.

8. Бондарев, А. В. Анализ российского фармацевтического рынка энтеросорбционных лекарственных препаратов / А. В. Бондарев // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. - 2013. - № 10 (2). - С. 259-261.

9. Бондаренко, Н. А. - Рукопись деп. ВИНИТИ. 1986. № 20. С.38-80.

10. Бородин, Ю. И. Соединения лития в биологии и медицине / Ю. И. Бородин, М. В. Робинсон, И. С. Дарнева и др. - Новосибирск : Изд. ООО «Азарт», 2016. - 50 с.

11. Бородин, Ю. И. Энтеросорбент Ноолит. Для физической и психологической реабилитации / Ю. И. Бородин, Л. Н. Рачковская, И. С. Дарнева, Г. И. Новоселова. - Новосибирск : Сова, 2006. - 220 с.

12. Бородин, Ю. И. Сорбционно-аппликационные и лимфотропные методы в комплексном лечении ожогов / Ю. И. Бородин, М. С. Любарский, А. Ю. Летягин и др. - Новосибирск : СибВО, 1995. - 142 с.

13. Бородин, Ю. И. Препарат Биосорб-Бифидум для нормализации экологии внутренней среды организма / Ю. И. Бородин, Г. С. Солдатава, В. А. Бурмистров // Проблемы лимфологии и эндокринологии : Материалы международного симпозиума - Новосибирск, 1998. - С. 59-61.

14. Бородин, Ю. И. О функциональном взаимодействии сорбирующих веществ с лимфатическими структурами / Ю. И. Бородин // Проблемы сорбционной детоксикации внутренней среды организма : Материалы международного симпозиума НИИКиЭЛ СО РАМН - Новосибирск, 1995. - С. 37.

15. Бородин, Ю. И. Сорбционно - лимфатический дренаж в гнойно-септической хирургии / Ю. И. Бородин, В. А. Труфакин, М. С. Любарский и др. -Бишкек, Новосибирск : Илим, 1996. - 408 с.

16. Бочков, Н. П. Метод учета хромосомных аберраций как биологический индикатор влияния факторов среды на человека. Методические рекомендации для научно-исследовательских и санитарно-эпидемиологических учреждений / Н. П. Бочков. - М., 1974. - 31 с.

17. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж. П. Хьюстон. - М. : Высшая школа, 1991. - 398 с.

18. Бурсуков, А. В. Изучение токсических свойств соли лития цитрата / А. В. Бурсуков. // Успехи естествознания. - 2004. - № 1. - С. 90-91.

19. Ветеринарно-санитарные нормы и требования к качеству кормов для непродуктивных животных [утверждены Департаментом ветеринарии Министерства сельского хозяйства и продовольствия Российской Федерации 15.07.1997 № 13-7-3/1010, ред. от 06.05.1999].

20. Вихляев, Ю. И. Феназепам / Ю. И. Вихляев, Т. А. Воронина, Т. Л. Габирова. - Киев : Научная думка, 1982. - 452 с.

21. Волков, А. Ю. Доклиническое изучение фармакокинетики аскорбата лития / Волков А. Ю., Гоголева И. В., Громова О. А. и др. // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2016. - №2. - С. 18-25.

22. Володин, В. Д. Законодательный бедлам, или муки импортозамещения / В. Д. Володин, В. В. Агеев // Медицина. - 2017. - № 12. - С. 61-63.

23. Воронина, Т. А. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ : Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Т. А. Воронина, Б. С. Середенин; под общ. ред. чл.-корр. РАМН Р. У. Хабриева. - 2 изд. перераб. и доп. - М. : ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С. 253 - 263.

24. Гольдберг, Е. Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е. Д. Гольдберг, А. М. Дыгай, В. П. Шахов. - Томск : Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Национальный исследовательский Томский государственный университет, 1992. - 264 с.

25. ГОСТ Р 51849-2001 Продукция комбикормовая. Информация для приобретателя. Общие требования (с Поправкой, с Изменениями N 1, 2). - М. : ИПК Издательство стандартов, 2002.

26. ГОСТ Р 50258-92 Комбикорма полнорационные для лабораторных животных. Технические условия. - М. : Издательство стандартов, 1992. - 7 с.

27. ГОСТ Р 8.777-2011 Государственная система обеспечения единства измерений. Дисперсный состав аэрозолей и взвесей. Определение размеров частиц по дифракции лазерного излучения. - М. : Стадартинформ, 2012. - 8 с.

28. Грей, Дж. Нейропсихология эмоций и структура личности / Дж. Грей // Журнал высшей нервной деятельности. - 1987. - Т. 37, № 6. - С. 1011-1024.

29. Государственная фармакопея Российской Федерации в 3-х т. : 13 изд. [Электронный ресурс]. - М. : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2015. - Режим доступа: http://www.femb.ru/feml.

30. Грег, С. Адсорбция, удельная поверхность, пористость / С. Грег,

К. Синг. - М. : Мир, 1984. - 310 с.

31. Громова О. А. Аскорбат лития улучшает адаптацию к стрессу на моделях in vitro и in vivo / О. А. Громова, И. Ю. Торшин, И. С. Сардарян и др. // Фармакокинетика и Фармакодинамика. - 2016. - №3. - С. 13-21.

32. Грушевская, Л.Н. Разработка состава, технологии изготовления и стандартизация твердой дозированной лекарственной формы нового атипичного нейролептика дилепта / Л. Н. Грушевская М. В. Гусев, Е. В. Блынская и др. // Вестник Московского Университета. - 2013. - Т. 54, № 5. - С. 288-294.

33. Гублер, Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е. В. Гублер. - М. : Медицина, 1978. - С. 72-75.

34. Гусельников, В. И. Электрофизиология головного мозга / В. И. Гусельников. - М. : Высшая школа, 1976. - 325 с.

35. Дайер, Дж. Р. Приложения адсорбционной спектроскопии органических соединений / Дж. Р. Дайер.; пер. с англ. - М. : Химия, 1970. - 164 с.

36. Джиордано, К. Сорбенты и их клиническое применение / К. Джиордано; пер. с итал. - Киев : Выща школа, 1989. - 400 с.

37. Дзисько, В. А. Физико-химические основы синтеза окисных катализаторов / В. А. Дзисько, А. П. Карнаухов, Д. В. Тарасова. - Новосибирск : Наука, 1978. - 384 с.

38. Добряков, Ю. И. Скрининговый метод оценки антистрессорного действия препаратов / Ю. И. Добряков. // Стресс и адаптация: тезисы всесоюзного симпозиума. - Кишинев, 1978. - С. 172.

39. Дурнев, А. Д. Применение метода щелочного гель-электрофореза изолированных клеток для оценки генотоксических свойств природных и синтетических соединений: метод. рекомендации / Рос. акад. мед. наук, Рос. акад. с.-х. наук ; [подгот.: Дурнев А. Д. и др.]. - Изд. офиц. - Москва, 2006 (М. : Фирма Блок). - 27 с.

40. Дурнев, А. Д. Методические рекомендации по оценке ДНК-повреждений методом щелочного гель-электрофореза отдельных клеток в фармакологических исследованиях: Руководство по проведению доклинических исследований

лекарственных средств / А. Д. Дурнев, В. А. Меркулов, А. К. Жанатаев и др. -Часть первая. - М. : Гриф и К, 2012. - С. 115-128.

41. Жанатаев, А. К. Изучение генотоксичности дигидрокверцетина in vivo /

A. К. Жанатаев, А. В. Кулакова, В. В. Насонова, А. Д. Дурнев. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 2008. - Т.145, №3. - С. 309-311.

42. Замощина, Т. А. 35 лет изучения солей лития / Т. А. Замощина. // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - Т. 5, Приложение 2. - 26-29 с.

43. Замощина, Т. А. Синтез и психотропная активность новых пролонгированных соединений лития / Т. А. Замощина, А. С. Саратиков,

B. П. Исупов, Л. Э. Чупахина. // Химико-фармацевтический журнал. - 1993. -№ 3. - 19-21 с.

44. Иммунологические методы / под ред. Г. Фримеля. - М. : Медицина, 1987. - 472с.

45. Кадырова, Р. Г. Биогенные свойства солей лития / Р. Г. Кадырова, Г. Ф. Кабиров, Р. Р. Муллахметов // Ученые записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. - 2012. - Т. 209. - С. 151156.

46. Каркищенко, Н. Н. Сравнительное исследование некоторых показателей антидепрессивной активности калия оротата и пирацетама / Н. Н. Каркищенко, М. И. Хайтин. // Фармакология и токсикология. - 1985. - № 2. - С. 32-35.

47. Каркищенко, Н. Н. Фармакокинетика. Учебное пособие / Н. Н. Каркищенко, В. В. Хоронько, С. А. Сергеева, В. Н. Каркищенко. - Ростов-на-Дону : Феникс, 2001. - 383 с.

48. Картель, И. Т. Возможности терапевтического действия медицинских сорбентов на основе активированных углей / И. Т. Картель // Эфферентная терапия. - 1995. - Т. 1, № 4. - С. 11-18.

49. Клыгуль, Т. А. Установка с автоматической регистрацией поведения крыс для оценки действия малых транквилизаторов / Т. А. Клыгуль, В. А. Кривопалов // Фармакология и токсикология. - 1966. - № 2. - С. 241-244.

50. Коненков, В. И. Биологические свойства энтеросорбента специфической

направленности в условиях ожоговой травмы / В. И. Коненков, Н. П. Бгатова, Ю. И. Бородин и др. // Оздоровительная, лечебная и восстановительная медицина.

- 2007. - Вып. 1. - С. 16-22.

51. Коненков, В. И. Лимфология : монография / В. И. Коненков, Ю. И. Бородин, М. С. Любарский. - Новосибирск : Манускрипт, 2012. - 1104 с.

52. Крушинский, Л. В. Биологические основы рассудочной деятельности / Л. В. Крушинский. - М. : Изд-во Московского ун-та, 1986. - 276 с.

53. Лабораторные животные. Положение и руководство / под ред. чл.-корр. РАМН Н. Н. Каркищенко. - М. : Межакадемическое издательство ВПК, 2003. -138 с.

54. Лакин, Г. Ф. Биометрия / Г. Ф. Лакин. - М. : Высш. шк., 1990. - 352 с.

55. Лопухин, Ю. М. Гемосорбция / Ю. М. Лопухин, М. Н. Молоденков. -М. : Медицина, 1985. - 300 с.

56. Медведев, Н. Н. Практическая генетика / Н. Н. Медведев. - Изд. 2, исп. и доп. - М. : Наука, 1968. - 296 с.

57. Мирошниченко, И. И. Основы фармакокинетики / И. И. Мирошниченко.

- М. : Издательский дом «ГЭОТАР-МЕД», 2002. - 188 с.

58. Михайленко, М. М. Руководство по клинической иммунологии, аллергологии, иммуногенетике и иммунофармакологии / М. М. Михайленко, В. И. Коненков, Г. А. Базанов, В. И. Покровский. - М. : ООО Изд. «Триада», 2005.

- Т. 1. - 150с.

59. Мичурина, С. В. Гепато-иммуно-эпифизарная ось межсистемных взаимодействий. Мелатонин и структурно-функциональные изменения печени и иммунной системы при ожирении и сахарном диабете 2 типа / С. В. Мичурина, А. Ю. Летягин, А. В. Шурлыгина, М. А. Королев и др. - Новосибирск : Изд. Дом Манускрипт, 2019. - 263с.

60. Морозов, А. С. Сорбенты для экстракорпорального удаления токсических веществ и молекул с нежелательной биологической активностью (обзор) / А. С. Морозов, И. В. Бессонов, А. В. Нуждина, В. М. Писарев. // Общая реаниматология. - 2016. - Т. 12, № 6. - С. 82-107.

61. Нарциссов, Р. П. Применение п-нитротетразолия фиолетового для количественного цитохимического определения дегидрогеназ лимфоцитов человека / Р. П. Нарциссов. // Арх. анат. - 1969. - № 5. - С. 85-91.

62. Новококшонов, А. А. Этиопатогенетическая терапия острых кишечных инфекций у детей на современном этапе [Электронный ресурс] /

A. А. Новококшонов, В. Ф. Учайкин, Н. В. Соколова. // Лечащий врач. - 2010. -№ 1. - Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2010/01/11755040/.

63. Ославский, А. И. Сорбционные средства и методы в комплексном лечении гнойных ран / А. И. Ославский. // Journal of the Grodno State Medical University. - 2016. - № 3. - С. 5-10.

64. Остренко, К. С. Антидепрессивный эффект аскорбата лития в экспериментальной модели стресса у крыс [Электронный ресурс] / К. С. Остренко, Е. М. Колоскова. // Вестник науки и образования. - 2016. - Т. 1, № 13. - Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/antidepressivnyy-effekt-aksorbata-litiya-v-eksperimentalnoy-modeli-stressa-u-krys.

65. Остренко, К. С. Влияние различных доз композиции аскорбата лития, пиридоксина гидрохлорида и тиамина мононитрата на нервно-психическое возбуждение и адаптивную активность у крыс / К. С. Остренко,

B. В. Расташанский. // Scienceandworld. - 2016. - Т. II, № 1 (29). - С. 104-105.

66. Остренко, К. С. Определение острой токсичности аскорбата лития при пероральном введении у крыс линии Вистар / К. С. Остренко, И. С. Сардарян. // Научный альманах. - 2015. - №12-2(14). - С. 422-426.

67. Патент № 2050852 Российская Федерация, МПК A61K 33/00 (1995.01). Способ пролонгирования биологической активности солей лития : № 5046371/14 ; заявл. 05.06.1992 ; опубл. 27.12.1995 / Исупов В. П., Чупахина Л. Э., Саратиков А. С., Замощина Т. А. ; Исупов В. П., Чупахина Л. Э., Саратиков А. С., Замощина Т. А.

68. Патент № 2142846 Российская Федерация, МПК B01J20/08, B01J20/00 (1995.01). Пористый сорбент на основе оксида алюминия - ноолит : № 98122692/12 : заявл. 17.12.1998 : опубл. 20.12.1999 / Бородин Ю. И., Рачковская

Л. Н. ; заявитель Рачковская Любовь Никифоровна.

69. Патент № 2283140 Российская Федерация, МПК А61К47/02, А61К9/14, А61К9/16, А61К9/20, А61Б2/02, А61Б2/28, А61Ь27/00 (2006.01). Применение пористого носителя : № 2003107682/15 : заявл. 21.08.2001 ; опубл. 10.09.2006 / Р. М. Сэмбрук, У. Остин, М. Р. Сэмбрук, М. Хэннон ; заявитель Дайтек корпорейшн лтд.

70. Патент № 2347610 Российская Федерация. МПК Б011 20/08, А61К 33/00 (2006.01). Нуклеопротекторное, клеточносберегающее сорбционное средство : № 2007147315/15, заявл. 18.12.2007 ; опубл. 27.02.2009 / Коненков В. И., Бородин Ю. И., Буркова В. Н., Бгатова Н. П., Дарнева И. С., Рачковская Л. Н., Королев М. М., Боев С. Г., Баранов В. Д. ; заявитель Коненков В. И., Бородин Ю. И., Буркова В. Н., Бгатова Н. П., Дарнева И. С., Рачковская Л. Н., Королев М. М., Боев С. Г., Баранов В. Д.

71. Патент № 2409423 Российская Федерация, МПК Б0Ш2/00, С01Б33/18 (2006.01). Способ получения мезопористого диоксида кремния : № 2009140527А : заявл. 02.11.2009 ; опубл. 20.01.2011 / Н. Б. Кондрашова, Ю. Г. Целищев, В. А. Вальцифер, В. Н. Стрельников ; заявитель Учреждение Российской академии наук Институт технической химии Уральского отделения РАН.

72. Патент № 2519659 Российская Федерация, МПК А61К33/38, В82В3/00, А61К47/38, А61Р31/04 (2006.01). Комплексный препарат для профилактики и лечения кишечных инфекций : № 2012153939/15 ; заявл. 14.12.2012 ; опубл. 20.06.2014 / В. А. Бурмистров, А. Н. Пестряков, Г. В. Олегова, И. В. Бурмистров, А. В. Бурмистров, Н. Е. Богданчикова ; заявитель ФГБОУ ВПО "Национальный исследовательский Томский политехнический университет".

73. Патент № 2529535 Российская Федерация, МПК Б0И 20/30, Б0И 20/08, Б0И 20/20 (2006.01). Способ получения углеродминерального сорбента : № 2013105964/05 ; заявл. 12.02.2013 ; опубл. 27.09.2014 / Рачковская Л. Н., Коненков В. И., Пармон В. Н., Бородин Ю. И., Летягин А. Ю., Королев М. А., Тертишников И. В. ; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение "Научно-исследовательский институт клинической и

экспериментальной лимфологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения Российской академии наук, Общество с ограниченной ответственностью "РосФарм".

74. Пиотровский, В. К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики / В. К. Пиотровский. // Фармакология и токсикология. - 1986. - № 5. - С. 118-125.

75. Попова, Т. В. Разработка состава и технологии серебросодержащего алюмокремниевого сорбента : дис. ... канд. фарм. наук: 14.04.01 / Попова Татьяна Викторовна. - М., 2019. - 190 с.

76. Попова, Т. В. Исследование ассортимента лекарственных средств, применяемых в терапии острых кишечных инфекций / Т. В. Попова, Н. О. Карабинцева, Т. Г. Толскотива // Здоровье и образование в XXI веке. - 2017.

- Т. 19, № 10. - С. 356-358.

77. Пошивалов, В. П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения / В. П. Пошивалов. - Ленинград : Наука, 1986. - 175 с.

78. Правила надлежащей лабораторной практики : [утв. Приказом Министерства здравоохранения РФ от 1 апреля 2016 г. N 199н].

79. Пронин, А. В. Исследование фармакокинетики и компартментализации аскорбата лития / А. В. Пронин, О. А. Громова, И. Ю. Торшин и др. // Молодой ученый. - 2016. - №15. - С. 547-555.

80. Пьянова, Л. Г. Углеродные сорбенты медицинского и ветеринарного назначения на основе нанодисперсного углерода: от идеи создания до практического применения / Л. Г. Пьянова. // Каучук и резина. - 2016. - № 3. -С.48-51.

81. Рассел, Д. Препараты лития / Д. Рассел, Р. Кон. // Print on demand. - 2012.

- 102 с.

82. Рассеяния света и спектроскопии корреляции / под ред. Е. Р. Пайк, J. B. Abbiss. - Kluwer Academic Publishers, 1997.

83. Рачковская, Л. Н. Углеродминеральные сорбенты для медицины /

Л. Н. Рачковская. - Новосибирск : Изд-во СОРСХН, 1996. - 234 с.

84. Рачковская, Л. Н. Модифицированные сорбенты для гигиенического использования / Л. Н. Рачковская, И. С. Дарнева, Т. В. Попова и др. // Вестник Кыргызско-Российского Славянского универитета. - 2019. - Т. 19, № 1. - С.94-96.

85. Рачковская, Л. Н. О разработке фармацевтической субстанции на основе мелатонина и пористого носителя / Л. Н. Рачковская, Э. Э. Рачковский, С. В. Мичурина и др. // В книге: Гепато-иммуно-эпифизарная ось межсистемных взаимодействий. Мелатонин и структурно-функциональные изменения печени и иммунной системы при ожирении и сахарном диабете 2 типа. -Новосибирск : 2019. - С. 100-117.

86. Рачковская, Л. Н. Протекторные свойства сорбентов, возможности применения в лимфологии / Л. Н. Рачковская, Н. П. Бгатова, Ю. И. Бородин, В. И. Коненков. // В книге: Лимфология. - Новосибирск : Изд. дом Манускрипт, 2012. - С. 1063-1094.

87. Регистр лекарственных средств (РЛС) [Электронный ресурс] - 2017. -Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/.

88. Робинсон, М. В. Механизмы действия соединений лития / М. В. Робинсон, А. А. Котлярова, А. В. Шурлыгина и др. // Сибирский научный медицинский журнал. - 2019. - Т. 39, № 5. - С. 62-67.

89. Рубцов, Н. Б. Методы работы с хромосомами млекопитающих : учебное пособие / Н. Б. Рубцов ; Федеральное агентство по образованию, Новосибирский гос. ун-т, Ин-т цитологии и генетики СО РАН. - Новосибирск : Новосибирский гос. ун-т, 2006. - 147 с.

90. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под. Общей редакцией Миронова А.Н. -М. : Гриф и К, 2013. - 944 с.

91. Сало, Д. Л. Изучение капиллярной влагоемкости модифицированных аэросилов / Д. Л. Сало, В. И. Чуешов, И. Г. Швагер и др. // Фармация. - 1977. -№ 5. - С. 20-23.

92. Социально-значимые заболевания населения России в 2018 году

(Статистические материалы) [Электронный ресурс]. - Москва, 2019. - С. 37. -Режим доступа: http: Rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2018-god.

93. Справочник лекарственных препаратов Видаль. Описание лекарственных средств [Электронный ресурс]. - 2016. - Режим доступа: https://www.vidal.ru/.

94. Тишков, Т. М. Современные вспомогательные вещества [Электронный ресурс] / Т. М. Тишков, А. В. Погребняк, Л. В. Погребняк. // Современные проблемы науки и обрзования. - 2015. - № 2. - Режим доступа: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22742.

95. Томпсон, М. Руководство по спектрометрическому анализу с индуктивно-связанной плазмой / М. Томпсон, Д. Н. Уолш: пер. с англ. - М. : Недра, 1988. - 288 с.

96. Торшин, И. Ю. Хемореактомное моделирование эффектов аскорбата, никотината, оксибутирата, комената и карбоната лития / И. Ю. Торшин, И. С. Сардарян, О. А. Громова, В. А. Расташанский, Л. Федотова // Фармакокинетика и Фармакодинамика. - 2016 - № 3. - С.47-58.

97. Фенелонов, В. Б. Пористый углерод / В. Б. Фенелонов - Новосибирск : Изд-во Ин-та катализа СО РАН, 1995. - 518 c.

98. Фрейдлин, И. С. Клетки иммунной системы / И. С. Фрейдлин, А. А. Тотолян. - СПб : Наука, 2001. - 390с.

99. Чукин, Г. Д. Строение оксида алюминия и катализаторов гидрообессеривания. Механизмы реакций / Г. Д. Чукин. - М. : Принта, 2010. -288 с.

100. Шемякина, И. В. Высокочистый карбонат лития для фармацевтики / И. В. Шемякина, С. В. Шемякин // М. : Интеграл. - 2009. - Т. 47, № 3. - С. 28-30.

101. Эмедова, Т. А. Изучение канцерогенности иммобилизированных субтилизинов методом ДНК - комет / Т. А. Эмедова, О. В. Мишенина, П. Г. Мадонов и др. // Медицина и образование в Сибири. - 2015. - № 6. - с.10-12.

102. Ярославов, А. А. Химия живых систем и нанобиотехнология /

A. А. Ярославов. - М. : МГУ имени М.В. Ломоносова, 2015. - 387 с.

103. Ahmed, I. Detection of lithium in breast milk and in situ elemental analysis of the mammary gland / I. Ahmed, F. A. M. Manno, S. H. C. Manno et al. // Biomed Opt Express. - 2018. - Vol. 9, Issue 9. - P. 4184-4195.

104. Ahmed, I. Rapid and in situ optical detection of trace lithium in tissues / I. Ahmed, J. Yang, A. W. L. Law et al. // Biomed Opt Express. - 2018. - Vol. 27, Issue 9(9). - P. 4459-4471.

105. Allagui, M. S. Long-term exposure to low lithium concentrations stimulates proliferation, modifies stress protein expression pattern and enhances resistance to oxidative stress in SH-SY5Y cells / M. S. Allagui, R. Nciri, M. F. Rouhaud et al. // Neurochem Res. - 2009. - Vol. 34, Issue 3. - P. 453-462.

106. Alsady, M. Lithium in the Kidney: Friend and Foe? / M. Alsady, R. Baumgarten, P. M. T. Deen, Th. Groot et al. // JASN. - 2016. - Vol. 27, Issue 6. -P. 1587-1595.

107. Altinay, M. Lithium monotherapy associated clinical improvement effects on amygdala-ventromedial prefrontal cortex resting state connectivity in bipolar disorder / M. Altinay, H. Karne, A. Anand. // J Affect Disord. - 2018. - Vol. 1, Issue 225. - P. 4-12.

108. Arathil, P. Lithium-induced Thyroiditis in a Patient Having Bipolar Affective Disorder - A Rare Case Report / P. Arathil, K. Mathew, D. Narayanan // Indian J Psychol Med. - 2018. - Vol. 40, Issue 6. - P. 577-579.

109. Arioka, M. Acceleration of bone regeneration by local application of lithium: Wnt signal-mediated osteoblastogenesis and Wnt signal-independent suppression of osteoclastogenesis / M. Arioka, F. Takahashi-Yanaga, M. Sasaki et al. // Biochem Pharmacol. - 2014 - Vol. 90. - P. 397-405.

110. Asgari, M. M. Association between Lithium Use and Melanoma Risk and Mortality: A Population-Based Study / M. M. Asgari, A. J. Chien, A. L. Tsai,

B. Fireman, C. P. Jr. Quesenberry. // Journal of Investigative Dermatology. - 2017. -Vol. 137, Issue 10. - P. 2087-2091.

111. Bao, H. Administration of a Single Dose of Lithium Promotes Recovery

from AKI / H. Bao, Y. Ge, Zh. Wang et al. // J Am Soc Nephrol. - 2014. - Vol. 25, Issue 3. - P. 488-500.

112. Bethesda, M.D. Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. / Bethesda M.D. // LiverTox National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. - 2019.

113. Bernick, J. Parameters for lithium treatment are critical in its enhancement of fracture-healing in rodents. / J. Bernick, Y. Wang, I. A. Sigal et al. // J Bone Joint Surg Am. - 2014. - Vol. 96. - P. 1990-1998.

114. Borodin, Yu. I. Modified sorbents for pharmacology / Yu. I. Borodin, L. N. Rachkovskaya, T. V. Popova et al. // Systems Biology and Biomedicine (SBioMed-2018): Symposium (21-22 Aug. 2018, Novosibirsk,Russia). - Novosibirsk : ICG SB RAS, 2018. - c.29.

115. Borsini, F. Is the forced swimming test a suitable model for revealing antidepressant activity? / F. Borsini, A. Meli. // Psychopharmacology. - 1988. - Vol. 94, Issue 2. - P. 147-160.

116. Buchholcz, G. Modified-release capsules containing sodium riboflavin 5'-phosphate / G. Buchholcz, A. Kelemen, K. Pintye-Hodi. // Drug development and industrial pharmacy. -2014. - Vol. 40, Issue 12. - P. 1632-1636.

117. Camins, A. Potential mechanisms involved in the prevention of neurodegenerativediseases by lithium / A. Camins, E. Verdaguer, F. Junyent et al. // CNS Neurosci Ther. - 2009. - Vol. 15, Issue 4. - P. 333-344.

118. Chang, C. W. L. Lithium Use in a Patient With Bipolar Disorder and EndStage Kidney Disease on Hemodialysis: A Case Report / C.W.L. Chang, C.S.H. Ho // Front Psychiatry. - 2020. - Vol. 11. - 6.

119. Chen, G. Enhancement of hippocampal neurogenesis by lithium / G. Chen, G. Rajkowska, F. Du, N. Seraji-Bozorgzad, H. K. Manji. // J Neurochem. - 2000. -Vol. 75. - P. 1729-1734.

120. Chen, G. The mood stabilizing agents lithium and valproate robustly increase the expression of the neuroprotective protein bcl-2 in the CNS // G. Chen, W. Z. Zeng, L. Jiang et al. // J Neurochem. - 1999. - Vol. 72. - P. 879-882.

121. Chen, R. W. Long term lithium treatment suppresses p53 and Bax expression but increases bcl-2 expression. A prominent role in neuroprotection against excitotoxicity / R. W. Chen, D. M. Chuang. // J Biol Chem. - 1999. - Vol. 274. -P. 6039-6042.

122. Chiu, C. T. The mood stabilizer lithium potentiates the antidepressant - like effects and ameliorates oxidative stress induced by acute ketamine in a mouse model of stress / C. T. Chiu, L. Scheuing, G.Liu et al. // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2014. -Vol. 18, Issue 6. - pii: pyu102.

123. Chokhawala, K. Lithium.StatPearls [Internet] / K. Chokhawala, A. Saadabadi // Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. - 2020.

124. Cipriani, A. Lithium in the prevention of suicide in mood disorders: updated systematic review and metaanalysis / A. Cipriani, K. Hawtn, S. Stockton, J. R. Geddes. // BMJ. - 2013. - Vol. 346. - f3646.

125. Cunningham, A. I. A method of increased sensitivity for detecting single antibody - forming cells / A. I. Cunningham. // Nature. - 1965. - Vol. 207, Issue 5001.

- P. 1106-1107.

126. Davis, J. Lithium and nephrotoxicity: a literature review of approaches to clinical management and risk stratification / J. Davis, M. Desmond, M. Berk. // BMC Nephrol. - 2018. - Vol. 19, Issue 1. - P. 305.

127. Delini-Stula, A. Enhanced functional responsiveness of dopaminergic system - the mechanism of antiimmobility effect of antidepressants in the behavioral despair test in rats / A. Delini-Stula, E. Radeke, H. Van Keizen // Neuropharmacology.

- 1988. - Vol. 27, Issue 9. - P. 943-947.

128. Devanand, D. P. Lithium Treatment for Agitation in Alzheimer's disease (Lit-AD): Clinical rationale and study design / D. P. Devanand, J. G. Strickler, E. D. Huey. // Contemp Clin Trials. - 2018. - Vol. 71. - P. 33-39.

129. El-Balkhi, S. Lithium poisoning: is determination of the red blood cell lithium concentration useful? / S. El-Balkhi, B. Megarbane, J. Poupon, F. J. Baud, M. Galliot-Guilley. // Clin Toxicol (Phila). - 2009. - Vol. 47, Issue 1. - P. 8-13.

130. Erguven, M. Lithium chloride has a biphasic effect on prostate cancer stem

cells and a proportional effect on midkine levels / M. Erguven, G. Oktem, A. N. Kara, A. Bilir. // Oncol Lett. - 2016. - Vol. 12, Issue 4. - P. 2948-2955.

131. Eugene, A. R. Predicting lithium treatment response in bipolar patients using gender-specific gene expression biomarkers and machine learning / A. R. Eugene, J. Masiak, B. Eugene. // F1000Res. - 2018. - Vol. 7. - P. 474.

132. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientific Purposes (ETS 123) [Электронный ресурс]. -Strasbourg, 1986. - Режим доступа: https://rm.coe.int/168007a67b.

133. Fessel, J. Prevention of Alzheimer's disease by treating mild cognitive impairment with combinations chosen from eight available drugs / Fessel, J. // Alzheimers Dement (N Y). - 2019. - Vol. 5. - P. 780-788.

134. Galli, C. GSK3b-inhibitor lithium chloride enhances activation of Wnt canonical signaling and osteoblast differentiation on hydrophilic titanium surfaces / C. Galli, M. Piemontese, S. Lumetti et al. // Clin Oral Implants Res. - 2013. - Vol. 24. -P. 921-927.

135. Ge, W. Systems Biology Understanding of the Effects of Lithium on Affective and Neurodegenerative Disorders / W. Ge, E. Jakobsson // Front Neurosci. -2018. - Vol. 12. - P. 933.

136. Geddes, J. R. Treatment of bipolar disorder / J. R. Geddes, D. J. Miklowitz // Lancet - 2013. - Vol. 381, Issue 9878. - P. 1672-1682.

137. Giret, S. Mesoporous-Silica-Functionalized Nanoparticles for Drug Delivery / S. Giret, M. Wong Chi Man, C. Carcel // Chem. Eur. J. - 2015. - Vol. 21, Issue 40. -P. 13850-13865.

138. Gong, R. What we need to know about the effect of lithium on the kidney / R. Gong, P. Wang, L. Dworkin. // Am J Physiol Renal Physiol. - 2016. - Vol. 311, Issue 6. - P. F1168-F1171.

139. Gould, T. D. Glycogen synthase kinase-3: a putative molecular target for lithium mimetic drugs / T. D. Gould, H. K. Manji. // Neuropsychopharmacology. -2005. - Vol. 30. - P. 1223-1237.

140. Greenwood, S. G. A Novel Neuroprotective Mechanism for Lithium That

Prevents Association of the p75NTR-Sortilin Receptor Complex and Attenuates proNGF-Induced Neuronal Death In Vitro and In Vivo / S. G. Greenwood., L. Montroull, M. Volosin et al. // A eNeuro. - 2018. - Vol. 5, Issue 1. -pii: ENEURO.0257-17.2017.

141. Hedya, S. A., Lithium Toxicity. StatPearls [Internet] / S.A. Hedya, A. Avula, H.D. Swoboda. // Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020.

142. Hiroi, T. Protracted lithium treatment protects against the ER stress elicited by thapsigargin in rat PC12 cells: roles of intracellular calcium, GRP78 and Bcl-2 / T. Hiroi, H. Wei, C. Hough, P. Leeds, D. M. Chuang. // Pharmacogenomics J. - 2005. -Vol. 5. - P. 102-111.

143. Hongisto, V. Lithium blocks the c-Jun stress response and protects neurons via its action on glycogen synthase kinase 3 / V. Hongisto, N. Smeds, S. Brecht et al. // Mol Cell Biol. - 2003. - Vol. 23. - P. 6027-6036.

144. Iadaresta, F. Application of graphitic sorbent for online microextraction of drugs in human plasma samples / F. Iadaresta, C. Crescenzi, Ahm. Amini et al. / Journal of Chromatography. - 2015. - Vol. 1422. - P. 34-42.

145. Inal, A. Lithium improved behavioral and epileptic symptoms in an adolescent with ring chromosome 20 and bipolar disorder not otherwise specified / A. Inal, B. Chaumette, M. Soleimani et al. // Clin Case Rep. - 2018. - Vol. 6, Issue 11. - P. 2234-2239.

146. Jin, Y. Lithium chloride enhances bone regeneration and implant osseointegration in osteoporotic conditions / Y. Jin, L. Xu, X. Hu et al. // Journal of Bone and Mineral Metabolism. - 2017. - Vol. 35, Issue 5. - P. 497-503.

147. Joshi, A. Pharmacological Therapies in Bipolar Disorder: a Review of Current Treatment Options / A. Joshi, A. Bow, M. // Psychiatr Danub. - 2019. - Issue Suppl 3. - P. 595-603.

148. Kandil, E. A profile of patients with hyperparathyroidism undergoing lithium therapy for affective psychiatric disorders / E. Kandil, A. P. Dackiw, H. Alabbas. // HeadNeck. - 2011. - Vol. 33, Issue 7. - P. 925-927.

149. Kerr, F. Molecular Mechanisms of Lithium Action: Switching the Light on

Multiple Targets for Dementia Using Animal Models / F. Kerr, I. Bjedov, O. Sofola-Adesakin. // Front Mol Neurosci. - 2018. - Vol. 11. - P. 297.

150. Kisby, B. Alzheimer's Disease and Its Potential Alternative Therapeutics / B. Kisby, J.T. Jarrell, M.E. Agar et al. // J Alzheimers Dis Parkinsonism. - 2019. -Vol. 9, Issue 5. - pii: 477.

151. Konieczna, L., New 3D-printed sorbent for extraction of steroids from human plasma preceding LC-MS analysis / L. Konieczna, M. Belka, M. Okonska et al. // Journal of Chromatography. - 2018. - Vol. 1545. - P. 1-11.

152. Ksenofontov, O. I. Porous silicon and its applications in biology and medicine / O. I. Ksenofontova, A. V. Vasin, V. V. Egorov et al. // Tech. Phys. - 2014. -Vol. 59, Issue 1. - P. 66-77.

153. Lewi, M. Developmental Ethanol-Induced Sleep Fragmentation, Behavioral Hyperactivity, Cognitive Impairment and Parvalbumin Cell Loss are Prevented by Lithium Co-treatment / M. Lewin, M. Ilina, J. Betz et al. // Neuroscience. - 2018. Vol. 369. - P. 269-277.

154. Li, L. Lithium doped calcium phosphate cement maintains physical mechanical properties and promotes osteoblast proliferation and differentiation / L. Li, R. Wang, B. Li et al. // J Biomed Mater Res B Appl Biomater. - 2017. - Vol. 105, Issue 5. - P. 944-952.

155. Li, L. Lithium Chloride Promotes Apoptosis in Human Leukemia NB4 Cells by Inhibiting Glycogen Synthase Kinase-3 Beta / L. Li, H. Song, L. Zhong et al. // Int J Med Sci. - 2015. - Vol. 12, Issue 10. - P. 805-810.

156. Lyoo, I. K. Lithium-induced gray matter volume increase as a neural correlate of treatment response in bipolar disorder: a longitudinal brain imaging study / I. K. Lyoo, S. R. Dager, J. E. Kim et al. // Neuropsychopharmacolog. - 2010. - Vol. 35. - P. 1743-1750.

157. Ma, M.-Y. Nanostructured porous hollow ellipsoidal capsules of hydroxyapatite and calcium silicate: preparation and application in drug delivery / M.Y. Ma, Y.-J. Zhu, L. Li // J. Mater. Chem. - 2008. - Vol. 1-8, Issue 23. - P. 2722-2727.

158. Maeng, Y. S. Lithium inhibits tumor lymphangiogenesis and metastasis

through the inhibition of TGFBIp expression in cancer cells / Y. S. Maeng, R. Lee, B. Lee, S. I. Choi, E. K. Kim. // Scientific Report. - 2016. - Vol. 6. - Article number: 20739.

159. Malhi, G. S. The science and practice of lithium therapy / G. S. Malhi, M. Tanious, P. Das, M. Berk, N. Z. Aust. // J Psychiatry. - 2012. - Vol. 46. - P. 192211.

160. Manji, H. K. Lithium at 50: have the neuroprotective effects of this unique cation been overlooked / H. K. Manji, G. J. Moore, G. Chen. // Biol Psychiatry - 1999. - Vol. 46. - P. 929-940.

161. Manji, H. K. Lithium up-regulates the cytoprotective protein Bcl-2 in the CNS in vivo: a role for neurotrophic and neuroprotective effects in manic depressive illness / H. K. Manji, G. J. Moore, G. Chen. // J. Clin Psychiatry. - 2000. - Vol. 61. -P. 82-96.

162. Marmol, F. Lithium: bipolar disorder and neurodegenerative diseases. Possible cellular mechanisms of the therapeutic effects of lithium / F. Marmol. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2008. - Vol. 32. - P. 1761-1771.

163. Minashima, T. Lithium protects against cartilage degradation in osteoarthritis / T. Minashima, Y. Zhang, Y. Lee, T. Kirsch. // Arthritis Rheumatol. -2014. - Vol. 66. - P. 1228-1236.

164. Muller-Oerlinghausen, B. Lithium reduces pathological aggression and suicidality: a minireview / B. Muller-Oerlinghausen, U. Lewitzka. // Neuropsychobiology. - 2010. - Vol. 62, Issue 1. - P. 43-49.

165. Munk-Olsen, T. Maternal and infant outcomes associated with lithium use in pregnancy: an international collaborative meta-analysis of six cohort studies / T. MunkOlsen, X. Liu, A. Viktorin et al. // Lancet Psychiatry. - 2018. - Vol. 5, Issue 8. - P. 644-652.

166. Mury, F. B.. Lithium activates brain phospholipase A2 and improves memory in rats: implications for Alzheimer's disease / F. B. Mury, W. C. da Silva, N. R. Barbosa et al. // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. - 2016. - Vol. 266, Issue 7. -P. 607-618.

167. Nam, D. Lithium for Fracture Treatment (LiFT): a double-blind randomised control trial protocol / D. Nam, P. Balasuberamaniam, K. Milner et al. // BMJ Open. -2020. - Vol. 7, Issue 10(1). - e031545.

168. Nciri, R. Effects of low doses of Li carbonate injected into mice. Functional changes in kidney seem to be related to the oxidative status / R. Nciri, M. S. Allagui, F. Croute, C. Vincent, A. Elfeki. // C. R. Biologies. - 2008. - Vol. 331, Issue 1. - P. 2331.

169. Nederlof, M. Monitoring of patients treated with lithium for bipolar disorder: an international survey / M. Nederlof, E. R. Heerdink, A. C. G. Egberts et al. // Int J Bipolar Disord. - 2018. - Vol. 6, Issue 1. - P. 12.

170. Nederlof, M. Evaluation of clarity of presentation and applicability of monitoring instructions for patients using lithium in clinical practice guidelines for treatment of bipolar disorder / M. Nederlof, R. W. Kupka, A. M. Braam, A. Egberts, E. R. Heerdink. // Bipolar Disord. - 2018. - Vol. 20, Issue 8. - P. 708-720.

171. Nikolaev, V. G. Analysis of medical use of carbon adsorbents in China and additional possibilities in this field achieved in Ukraine / V. G. Nikolaev, V. A. Samsonov. // Artif Cells Nanomed Biotechnol. - 2014. - Vol. 42, Issue 1. - P. 15.

172. Nowicki, M. O. Lithium inhibits invasion of glioma cells; possible involvement of glycogen synthase kinase-3 / M. O. Nowicki, N. Dmitrieva, A. M. Stein et al. // Neuro-Oncology. - 2008. - Vol. 10, Issue 5. - P. 690-699.

173. Öhlund, L. Reasons for lithium discontinuation in men and women with bipolar disorder: a retrospective cohort study / L. Öhlund, M. Ott, S. Oja et al. // BMC Psychiatry. - 2018. - Vol. 18, Issue 1. - P. 37.

174. Ostrovskaya, R. U. Neuroprotective Lithium Salts Protect Pancreatic ß-Cells from Damage / R. U. Ostrovskaya, S. V. Ivanov, A. D. Durnev. // Bull Exp Biol Med. -2018. - Vol. 165, Issue 6. - P. 758-762.

175. Pamathy, G. Lithium-induced Symptomatic Hypercalcemia and Hyperparathyroidism in a Patient with Bipolar Affective Disorder: A Case Report and Review of Literature / G. Pamathy, U. Jayarajah, T. Wangmo, A. S. K. Banagala. //

Indian J Psychol Med. - 2018. - Vol. 40, Issue 4. - P. 378-380.

176. Plotnikov, E. Lithium Salts of Krebs Cycle Substrates as Potential Normothymic Antioxidant Agents / E. Plotnikov, E. Korotkova, O. Voronova J. // Pharm Bioallied Sci. - 2018. - Vol. 10, Issue 4. P. 240-245.

177. Poels, E. M. P. Lithium during pregnancy and after delivery: a review / E. M. P. Poels, H. H. Bijma, M. Galbally, V. Bergink. // Int J Bipolar Disord. - 2018. -Vol. 6, Issue 1. - P. 26.

178. Poels, E. M. P. Long-term neurodevelopmental consequences of intrauterine exposure to lithium and antipsychotics: a systematic review and meta-analysis / E. M. P. Poels, L. Schrijver, A. M. Kamperman et al. // Eur Child Adolesc Psychiatry. -2018. - Vol. 27, Issue 9. - P. 1209-1230.

179. Porzolt, R. D. Pharmacological model of depression / R. D. Porzolt, A. Bertini, M. Jare. // Arch. Jut. Pharmacodyn. - 1977. - Vol. 229. - P. 327.

180. Post, R. M. The New News about Lithium: An Underutilized Treatment in the United States / R. M. Post. // Neuropsychopharmacology. - 2018. - Vol. 43, Issue 5. - P. 1174-1179.

181. Qassem, M. Methodology for rapid assessment of blood lithium levels in ultramicro volumes of blood plasma for applications in personal monitoring of patients with bipolar mood disorder / M. Qassem, I. Triantis, M. Hickey, E. Palazidou, P. Kyriacou. // J Biomed Opt. - 2018. - Vol. 23, Issue 10. - P. 1-6.

182. Rachkovskaya, L. N. Silver containing sorbents: Physicochemical and biological properties / L. N. Rachkovskaya, T. V. Popova, A. Yu. Letyagin et al. // Resource-Efficient Technologies. - 2016. - Vol. 2, Issue 2. - P. 43-49.

183. Rivera, A.D. Astrocytes are direct cellular targets of lithium treatment: novel roles for lysyl oxidase and peroxisome-proliferator activated receptor-y as astroglial targets of lithium / A.D. Rivera, A.M. Butt // Transl Psychiatry. - 2019. - Vol. 9, Tissue 1. - P. 211.

184. Rybakowski, J. K. Challenging the Negative Perception of Lithium and Optimizing Its Long-Term Administration / J. K. Rybakowski. // Front Mol Neurosci. -2018. - Vol. 11. - P. 349.

185. Saeidnia, S. Concerns on the growing use of lithium: the pros and cons / S. Saeidnia, M. Abdollahi. // Iran Red Crescent Med J. - 2013. - Vol. 15, Issue 8. -P. 629 - 632.

186. Saiardi, A. Lithium and fluoxetine regulate the rate of phosphoinositide synthesis in neurons: a new view of their mechanisms of action in bipolar disorder / A. Saiardi, A. W. Mudge. // Transl Psychiatry. - 2018. - Vol. 8, Issue 1. - P. 175.

187. Saleh, K. A. Utilization of lithium incorporated mesoporous silica for preventing necrosis and increase apoptosis in different cancer cells // K.A. Saleh, S.A.A. Aldulmani, N. S. Awwad et al. // BMC Chem. - 2019. - Vol 13, Issue 1. - P. 8.

188. Sarai, S. K. Lithium Suicide Prevention: A Brief Review and Reminder / S. K. Sarai, H. M. Mekala, S. Lippmann. // Innov Clin Neurosci. - 2018. - Vol. 15, Issue 11-12. - P. 30-32.

189. Scott, J. Can an Integrated Science Approach to Precision Medicine Research Improve Lithium Treatment in Bipolar Disorders? / J. Scott, B. Etain, F. Bellivier. // Front Psychiatry. - 2018. - Vol. 9. - P. 360.

190. Shafti, S. S. Aripiprazole Versus Lithium in Management of Acute Mania: a Randomized Clinical Trial / S. S. Shafti. // East Asian Arch Psychiatry. - 2018. -Vol. 3. - P. 80-84.

191. Song, Y. Mesoporous silica nanoparticles for stimuli-responsive controlled drug delivery: advances, challenges, and outlook / Y. Song, Y. Li, Q. Xu // Int J Nanomedicine. - 2016. - Vol. 12. - P. 87-110.

192. Stampone, E. High Dosage Lithium Treatment Induces DNA Damage and p57Kip2 Decrease / E. Stampone, D. Bencivenga, C. Barone et al. // Int J Mol Sci. -2020. - Vol. 21, Issue 3. - pii: E1169.

193. Squassina, A. Leukocyte telomere length positively correlates with duration of lithium treatment in bipolar disorder patients / A. Squassina, C. Pisanu, D. Congiu et al. // Eur Neuropsychopharmacol. - 2016. - Vol. 26, Issue 7. - P. 1241-1247.

194. Suga, Y. Structural variation in the glycogen synthase kinase 3ß and brain-derived neurotrophic factor genes in Japanese patients with bipolar disorders / Y. Suga, K. Yoshimoto, S. Numata et al. // Neuropsychopharmacol Rep. - 2020. - Vol. 40,

Tissue 1. - P. 46-51.

195. Tang, L. / Lithium chloride modulates adipogenesis and osteogenesis of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells // L. Tang, Y. Chen, F. Pei, H. Zhang. // Cell Physiol Biochem. - 2015. - Vol. 37. - P. 143-152.

196. Tang, Z. UV-cured poly(vinyl alcohol) ultrafiltration nanofibrous membrane based on electrospunnanofiber scaffolds / Z. Tang, J. Wei, L. Yung et al. // Journal of Membrane Science. - 2009. - Vol. 328, Issue 1-2. - P. 1-5.

197. Tedeschi, R. Effect of various central acting drugs on fighting behaviour of mice / R. Tedeschi, D. Tedeschi, E. Mucha. // J. Pharmacol. Exp. Ter. - 1959. - Vol. 125, Issue 1. - P. 28-34.

198. Tondo, L. Clinical use of lithium salts: guide for users and prescribers / L. Tondo, M. Alda, M. Bauer et al. // Int. J. Bipolar. Disord. - 2019. - Vol. 7, Issue 1. -Article number.

199. Tondo, L. Discontinuing psychotropic drug treatment / L. Tondo, R.J. Baldessarini // Psych Open. - 2020. - Vol. 6, Tissue 2. - e24.

200. Vachhani, K. Perceptions of using lithium in fracture management: a survey of orthopaedic surgeons, fracture patients and the general public / K. Vachhani, C.M. Whyne, A. Schaffer, D. Nam. // BMC Musculoskelet Disord. - 2019. - Vol. 20, Issue 1. - P. 389.

201. Vecchio, D. Lithium treatment impacts nucleus accumbens shape in bipolar disorder / D. Vecchio, F. Piras, F. Pira et al. // Neuroimage Clin. - 2020. - Vol. 25. -102167.

202. Walsh, R. N. The open-field test: a critical review / R. N. Walsh, R. A. Cummins. // Psychol. Bull. - 1976. - Vol. 83. - P. 482-504.

203. Wang, X. Systemic administration of lithium improves distracted bone regeneration in rats // X. Wang, S. Zhu, X. Jiang et al. // J. Calcif Issue Int. - 2015. -Vol. 96. - P. 534-540.

204. Wang, Y. Lithium chloride attenuates root resorption during orthodontic tooth movement in rats/ Y. Wang, S. Gao, H. Jiang et al. // Exp Ther Med. - 2014. -Vol. 7. - P. 468-472.

205. Wilting, I. Lithium use and the risk of fractures / I. Wilting, F. de Vries, B. M. Thio et al. // Bone. - 2007. - Vol. 40. - P. 1252-1258.

206. World Health Organization. ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics: Bipolar or related disorders [Электронный ресурс] - Режим доступа: https://icd.who.int/browse11/l-m/en.

207. Yang, C. Lithium chloride with immunomodulatory function for regulating titanium nanoparticle-stimulated inflammatory response and accelerating osteogenesis through suppression of MAPK signaling pathway / C. Yang, W. Wang, K. Zhu et al. // Int J Nanomedicine. - 2019. - Vol. 12, Tissue 14. - P. 7475-7488.

208. Yao, R. Lithium chloride inhibits cell survival, overcomes drug resistance, and triggers apoptosis in multiple myeloma via activation of the Wnt/ß-catenin pathway / R. Yao, X. Sun, Y. Xie et al. // Am J Transl Res. - 2018. - Vol. 10, Issue 8. - P. 26102618.

209. Zamani, A. Lithium's effect on bone mineral density / A. Zamani, G. R. Omrani, M. M. Nasab et al. // Bone. - 2009. - Vol. 44. - P. 331-334.

210. Zhang, J. Lithium chloride promotes proliferation of neural stem cells in vitro, possibly by triggering the Wnt signaling pathway / J. Zhang, L. He, Z. Yang, L. Li, W. Cai // Anim Cells Syst (Seoul). - 2018. - Vol. 23, Issue 1. - P. 32-41.

211. Zhang, L. Q. Transplantation of a Peripheral Nerve with Neural Stem Cells Plus Lithium Chloride Injection Promote the Recovery of Rat Spinal Cord Injury / L. Q. Zhang, W. M. Zhang, L. Deng et al. // Cell Transplant. - 2018. - Vol. 27, Issue 3. - P. 471-484.

212. Zhang, Y. Solver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel / Y. Zhang, M. Huo, J. Zhou, S. Xie // Comput Methods Programs Biomed. - 2010. - Vol. 99, Issue 3.- P. 306-314.

213. Zolezzi, M. Outcomes of patient education practices to optimize the safe use of lithium: A literature review / M. Zolezzi, Y. H. Eltorki, M. Almaamoon, M. Fathy, N. E. Omar // Ment Health Clin. - 2018. - Vol. 8, Issue 1. - P. 41-48.