Фибробластоподобные клетки поджелудочной железы в динамике экспериментального сахарного диабета 2 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Султанова Татьяна Рашидовна

• Султанова Татьяна Рашидовна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Султанова Татьяна Рашидовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 - СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФИБРОБЛАСТОПОДОБНЫХ КЛЕТКАХ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИХ РОЛИ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 - Морфологические и гистологические особенности поджелудочной железы крысы

1.2 - Сахарный диабет 2 типа

1.3 - Характеристика фибробластоподобных клеток

1.3.1 - Общая характеристика фибробластов

1.3.2 - Общая характеристика перицитов

1.3.3 - Общая характеристика мезенхимальных стромальных клеток

1.3.4 - Общая характеристика звёздчатых клеток и миофибробластов поджелудочной железы

1.3.5 - Идентификация звёздчатых клеток поджелудочной железы и миофибробластов

1.3.6 - Роль звёздчатых клеток поджелудочной железы и миофибробластов в поддержании гомеостаза

1.3.7 - Роль звёздчатых клеток поджелудочной железы и миофибробластов в развитии патологических процессов

ГЛАВА 2 - МЕТОДИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 - Характеристика экспериментальных животных

2.2 - Экспериментальные группы и модель экспериментального сахарного диабета 2 типа

2.3 - Методы биохимического анализа крови

2.3.1 - Метод определения глюкозы в крови

2.3.2 - Метод определения относительного содержания гликированного гемоглобина

2.4 - Методы исследования клеточных культур

2.4.1 - Выделение и культивирование первичной культуры звёздчатых клеток поджелудочной железы

2.4.2 - Определение жизнеспособности культуры клеток

2.4.3 - Иммуноцитохимия

2.4.4 - Оценка содержания липидных капель в клетке

2.5 - Методы гистологического исследования

2.5.1 - Иммуногистохимия

2.5.2 - Определение содержания коллагена в ткани

2.6 - Получение и анализ микрофотографий

2.7 - Статистический анализ данных

ГЛАВА 3 - МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗВЁЗДЧАТЫХ КЛЕТОК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В КЛЕТОЧНОЙ КУЛЬТУРЕ В НОРМЕ И ПРИ РАЗВИТИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

3.1 - Верификация экспериментального сахарного диабета 2 типа

3.2 - Характеристика выделенной методом экспланта культуры звёздчатых клеток поджелудочной железы от контрольных животных

3.3 - Сравнение параметров культуры звёздчатых клеток поджелудочной железы при экспериментальном сахарном диабете 2 типа на разные сроки культивирования

3.4 - Сравнение параметров культуры звёздчатых клеток поджелудочной железы контрольных животных и животных с экспериментальным сахарным диабетом 2 типа

ГЛАВА 4 - ХАРАКТЕРИСТИКА ФИБРОБЛАСТОПОДОБНЫХ КЛЕТОК И ИХ ВКЛАДА В КОЛЛАГЕНООБРАЗОВАНИЕ В ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЕ В ДИНАМИКЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА.... 66 4.1 - Сравнительная характеристика фибробластоподобных клеток в островковой и в ацинарной части в норме и в динамике экспериментального сахарного диабета 2 типа

4.1.1 - Характеристика фибробластоподобных клеток в островковой и ацинарной части в норме

4.1.2 - Сравнение популяций фибробластоподобных клеток в островковой и ацинарной части в норме и при развитии экспериментального сахарного диабета 2 типа

4.2 - Содержание коллагена в ацинарной и островковой части поджелудочной железы в норме и при развитии экспериментального сахарного диабета 2 типа

4.3 - Корреляционные взаимосвязи между количеством фибробластоподобных клеток и их субпопуляций и показателями тяжести экспериментального

сахарного диабета 2 типа

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фибробластоподобные клетки поджелудочной железы в динамике экспериментального сахарного диабета 2 типа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности.

Сахарный диабет второго типа (СД2) - хроническое заболевание, характеризующееся гипергликемией, которая возникает вследствие относительной инсулиновой недостаточности на фоне инсулинорезистентности клеток. Около 90% всех случаев сахарного диабета в популяции относится ко 2 типу. Гипергликемия приводит к возникновению осложнений, которые значительно снижают качество жизни больных и зачастую приводят к летальному исходу. Широкая распространённость СД2 и неуклонно увеличивающееся количество больных по всему миру обуславливают актуальность исследования патогенеза СД2 и поиск новых методов его терапии. Несмотря на большое количество исследований, посвящённых сахарному диабету 2 типа, большинство современных подходов направлено, в основном, на коррекцию гипергликемии, а не на развивающиеся осложнения, однако именно они становятся причиной инвалидизации населения [36, 119].

Соединительная ткань и её компоненты играют существенную роль в репаративных процессах при различных патологиях поджелудочной железы. Известно, что СД2 сопровождается изменением состава и соотношения соединительнотканных компонентов в поджелудочной железе, в частности белков внеклеточного матрикса и клеток микроокружения, что потенциально может вызвать накопление фиброзной ткани в органе [6, 10, 68].

Фиброз в поджелудочной железе является одним из распространённых осложнений при СД2. Он развивается из-за хронического воспаления, возникающего вследствие действия провоспалительных факторов, дисфункции и гибели бета-клеток (Р-клеток) островков Лангерганса. В свою очередь, разрастание фиброзной ткани может привести к дальнейшему прогрессированию нарушений экзокринных и эндокринных функций поджелудочной железы. Таким образом,

возникает порочный круг, в котором изменение клеточного компонента становится одним из факторов, препятствующих восстановлению работы железы и усугубляющих течение заболевания [68, 93]. Вопрос взаимосвязи активности клеток соединительной ткани и функционирования ß-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы недостаточно раскрыт в современной научной литературе и потому требует более детального изучения.

В связи с этим в последние время всё чаще внимание исследователей привлекает гетерогенная популяция фибробластоподобных клеток поджелудочной железы: перициты, мезенхимальные стромальные клетки, звёздчатые клетки, миофибробласты, которые, как и фибробласты, имеют мезенхимальное происхождение и способны синтезировать белки внеклеточного матрикса [85]. При похожей морфологии значительное разнообразие популяций данных клеток проявляется в различии их роли в норме и при патологии [85].

Наибольший интерес представляют звёздчатые клетки поджелудочной железы (pancreatic stellate cells - PSCs) и миофибробласты из-за неоднозначности их роли при патологическом процессе в железе [75, 77, 86]. В норме PSCs находятся в покоящемся состоянии, в их цитоплазме обнаруживаются липидные капли, белки промежуточных филаментов (глиальный фибриллярный кислый белок (glial fibrillary acidic protein, GFAP), десмин, виментин, нестин), клетки обладают низкой пролиферативной и миграционной активностью. Основная функция PSCs заключается в поддержании баланса синтеза и деградации белков внеклеточного матрикса (ВКМ) (коллаген I и III типов, фибронектин, ламинин), что способствует сохранению здоровой структуры поджелудочной железы [15, 86, 88].

Однако при повреждении железы PSCs активируются и приобретают миофибробластоподобный фенотип, который характеризуется уменьшением количества липидных капель, наличием маркера альфа-гладкомышечного актина (a-smooth muscle actin, a-SMA), повышенной пролиферативной и миграционной активностью. Во многих исследованиях экспрессию белка a-SMA в фибробластоподобных клетках связывают с их окончательной дифференциацией в миофибробласты [15, 86, 88, 102]. Данный белок определяет способность этих

клеток к сокращению, за счёт которой они могут стягивать края повреждённой ткани. Они также могут синтезировать белки ВКМ, как и фибробласты, причём в достаточно большом объёме, что позволяет быстро заполнить повреждённый участок. Однако довольно часто эти клетки рассматриваются в контексте патологических процессов, поскольку при хроническом воспалении данные клетки остаются в активированном состоянии продолжительное время, из-за чего белки внеклеточного матрикса откладываются в ткани в значительном количестве, что, в конечном счёте, может привести к фиброзу поджелудочной железы [15, 75, 77, 86, 88, 102].

Разрастание фиброзной ткани может вызвать гипоксию в железе и дальнейшую гибель клеток паренхимы, что будет также поддерживать миофибробласты в активированном состоянии [15, 56, 93]. При этом сами миофибробласты способны синтезировать цитокины, хемокины и факторы роста, которые по аутокринной связи будут поддерживать их активацию [77]. Таким образом, фибробластоподобные клетки являются одним из ключевых элементов при развитии фибротических изменений в поджелудочной железе.

Несмотря на значительное количество исследований, посвящённых фибробластоподобным клеткам поджелудочной железы, в большинстве работ данные клетки рассматриваются в контексте таких заболеваний как панкреатит, аденокарцинома, и не так много работ комплексно раскрывает изменения их активности и субпопуляционного состава при возникновении сахарного диабета 2 типа. Потому весьма актуально получение более полных данных о фибробластоподобных клетках поджелудочной железы и их роли при развитии СД2, которые в дальнейшем могут иметь прикладное значение при поиске потенциальных способов восстановления работы железы.

Одним из важных инструментов в исследовании фибробластоподобных клеток является культивирование in vitro. Этот метод позволяет выделить целевую популяцию клеток, что даёт возможность непосредственно изучать морфологию, фенотип этой культуры клеток, а также их реакцию на различные факторы, что в дальнейшем можно применить в исследованиях in vivo.

Таким образом, эффективное выделение и культивирование PSCs позволит получать стабильные результаты в исследованиях как in vitro, так и in vivo и обеспечит базу для дальнейшего изучения патогенетической роли PSCs, а детальное изучение морфологии и фенотипа PSCs способствует лучшему пониманию их значения в физиологических и патологических процессах, а также выявлению перспективных направлений терапии заболеваний поджелудочной железы.

Цель: Оценить реакцию фибробластоподобных клеток и их субпопуляций в поджелудочной железе в динамике экспериментального сахарного диабета 2 типа.

Задачи:

1. Провести сравнительный анализ исходного морфофункционального состояния, особенностей активации звездчатых клеток поджелудочной железы, полученных от здоровых животных и крыс с экспериментальным сахарным диабетом 2 типа, при их культивировании.

2. Дать сравнительную характеристику количества, размеров, локализации и функциональной активности фибробластоподобных клеток в островках и в ацинарной части в норме и в динамике экспериментального сахарного диабета 2 типа.

3. Сравнить коллагенпродуцирующую активность фибробластоподобных клеток в островковой и ацинарной части поджелудочной железы в норме и в динамике экспериментального сахарного диабета 2 типа.

4. Установить характер взаимосвязи между количеством фибробластоподобных клеток и их субпопуляций и показателями тяжести экспериментального сахарного диабета 2 типа.

Научная новизна. В ходе исследования впервые дана характеристика популяций фибробластоподобных клеток поджелудочной железы в составе островков Лангерганса и ацинарной части, включающая их количество, размеры и функциональную активность, в норме и в динамике экспериментального сахарного диабета 2 типа. Впервые выявлена неоднородность реакции фибробластоподобных клеток разных отделов поджелудочной железы в динамике развития

экспериментального сахарного диабета 2 типа. Общее количество фибробластоподобных клеток увеличивается только в островковой части поджелудочной железы, где также к 60 суткам развития сахарного диабета 2 типа изменяется соотношение звёздчатых клеток и миофибробластов.

Впервые в культуре звездчатых клеток поджелудочной железы, полученных методом экспланта, проанализированы особенности их активации в норме и в динамике экспериментального сахарного диабета 2 типа. Исходное состояние звёздчатых клеток поджелудочной железы влияет на скорость их активации в культуре. PSCs, полученные от животных из групп с СД2, активируются быстрее в процессе культивирования по сравнению с контрольной группой, что выражено в увеличении площади ядра и цитоплазмы, а также снижении доли липидных капель.

Впервые произведен сравнительный анализ количества коллагена и его типов в островках Лангерганса и ацинарной части в зависимости от срока развития экспериментального сахарного диабета 2 типа. При СД2 после увеличения доли коллагена в ацинарной части к 30 суткам происходит его возвращение к исходному уровню к 60 суткам. В островках Лангерганса отмечается стойкое повышение доли коллагена во все исследуемые сроки. Установлено, что уменьшение количества Р-клеток в островках и возрастание общего количества фибробластоподобных клеток коррелирует с увеличением доли коллагена в островковой части поджелудочной железы.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные результаты носят фундаментальный характер. Они расширяют существующие представления о фибробластоподобных клетках поджелудочной железы и о их роли в патологическом процессе при экспериментальном СД2. Активация фибробластоподобных клеток под влиянием хронического воспаления способствует отложению избыточного количества белков ВКМ, что, в конечном счёте, может привести к фиброзу ткани и усугублению дисфункции Р-клеток.

Проведенное исследование создает теоретическую основу для использования фибробластоподобных клеток в качестве мишени при разработке новых способов терапии инсулин-дефицитных состояний. Также культуральные исследования на

РБСб могут быть применены для разработки препаратов, модулирующих их функциональную активность.

Положения, выносимые на защиту:

1. Исходное состояние звёздчатых клеток поджелудочной железы определяет их функциональные особенности в культуре, что выражается в изменении их морфометрических характеристик и доли липидных капель в различные сроки культивирования.

2. Неоднородность реагирования субпопуляций фибробластоподобных клеток в островковой и ацинарной части поджелудочной железы в динамике экспериментального сахарного диабета 2 типа проявляется изменением соотношения звёздчатых клеток и миофибробластов.

3. Увеличение доли коллагена в островках Лангерганса в динамике экспериментального сахарного диабета 2 типа связано как с уменьшением количества Р-клеток, так и с ростом количества миофибробластов.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационного исследования находят применение в научно-исследовательской работе лаборатории морфологии и биохимии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук, а также в учебном процессе курса «Патохимия» на кафедре медицинской биохимии и биофизики Института естественных наук и математики Федерального государственого автономного образовательного учреждения высшего образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина».

Достоверность полученных результатов. Работа основывается на теоретической базе, опирающейся на анализ множества современных литературных источников по тематике исследования. При проведении экспериментов подбирались методики, адекватные поставленным задачам. Для статистического анализа набирался достаточный объём выборки, статистические критерии выбирались в соответствии с правилами их использования. Данные, полученные в ходе исследования, не противоречат данным, представленным в

других научных работах, что подтверждает верность сделанных в работе выводов. Сформулированные выводы и научные положения соответствуют заявленной цели и задачам.

Личный вклад автора состоит в непосредственном выполнении всех этапов диссертационного исследования. Совместно с научными руководителями, доктором биологических наук, доцентом И.Г. Даниловой и кандидатом биологических наук Е.А. Мухлыниной, была поставлена научная проблема, сформулирована рабочая гипотеза, разработан план эксперимента, а также осуществлены анализ и интерпретация полученных результатов. Автор самостоятельно проводил поиск и анализ литературы по теме диссертационного исследования, получал и обрабатывал первичные данные, писал и оформлял диссертацию. Результаты исследования опубликованы совместно с соавторами в научных периодических изданиях и представлены в докладах на научных конференциях.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на XV всероссийской конференции патофизиологов Урала (Россия, Екатеринбург, 2022), XXIX всероссийской конференции молодых учёных с международным участием "Актуальные проблемы биомедицины - 2023" (Россия, Санкт-Петербург, 2023), VII международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Россия, Екатеринбург, 2023) и международном I евразийском конгрессе по патофизиологии (Россия, Москва, 2024), V международной конференции "Врач-пациент-общество: наука и жизнь (Россия, Екатеринбург, 2025) и международной научной конференции «Актуальные вопросы биотехнологии» (Россия, Екатеринбург, 2025).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 4 печатные работы, из которых 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и/или индексируемых в международных наукометрических базах WoS, Scopus, RSCI.

Конкурсная поддержка. Исследование выполнено в рамках государственного задания ИИФ УрО РАН (Тема №122020900136-4).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 107 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы по исследуемому вопросу, описания экспериментальных животных и методики эксперимента, 2 глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов и списка использованной литературы, включающего 130 источника, среди которых 14 русскоязычных и 116 англоязычных. Работа содержит 6 таблиц и 19 рисунков.

Благодарности. Автор выражает искреннюю признательность специалистам, чей вклад способствовал работе над диссертацией: старшему научному сотруднику ИИФ УрО РАН, кандидату биологических наук И.Ф. Гетте, совместно с которой осуществлялось моделирование сахарного диабета второго типа и определение биохимических показателей крови экспериментальных животных и старшему научному сотруднику и заведующему лабораторией функционального дизайна нанокластерных полиоксометаллатов УрФУ, кандидату химических наук Гржегоржевскому Кириллу Валентиновичу за предоставленный доступ к поляризационному микроскопу Olympus BX51.

Исследование выполнено с использованием оборудования ЦКП ИИФ УрО

РАН.

ГЛАВА 1 - СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФИБРОБЛАСТОПОДОБНЫХ КЛЕТКАХ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ИХ РОЛИ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 - Морфологические и гистологические особенности поджелудочной железы крысы

Поджелудочная железа - это железа смешенной секреции, она принимает участие как в пищеварении, так и в эндокринной регуляции. У крыс в поджелудочной железе выделяют 4 сегмента: желудочный, парабилиарный, дуоденальный, селезёночный. Макроскопически выделяют 2 типа структуры поджелудочной железы: компактную и рассеянную. У крыс наблюдается промежуточный тип: селезёночная часть относительно компактная, а дуоденальная часть рассеяна в брыжейке [7, 94, 118].

В ткани поджелудочной железы различают экзокринную и эндокринную часть. Экзокринная часть представляет собой альвеолярно-трубчатую железу, покрытую тонким слоем соединительной ткани, которая разделяет её перегородками на дольки [1, 28, 94]. Структурно-функциональной единицей экзокринной части является ацинус, который состоит из секреторного отдела и вставочного протока. Секреторный отдел образован 8-12 ацинозными клетками, широкое основание которых обращено наружу и лежит на общей базальной мембране, а вершина направлена к центру, где также локализованы несколько мелких центроацинозных протоковых эпителиоцитов [1, 28, 94]. Центроацинарные клетки связывают ацинус и вставочный проток, который продолжается во внутридольковые протоки, образованные протоковыми клетками. Внутридольковые протоки далее сливаются, образуя междольковые протоки, которые в основном открываются в желчный проток или, в меньшей степени, непосредственно в просвет двенадцатиперстной кишки [94]. Снаружи ацинус

окружён тонкой прослойкой рыхлой соединительной ткани, где располагаются кровеносные капилляры, нервные волокна, небольшие скопления нейронов, а также звёздчатые клетки поджелудочной железы [1, 94, 118].

Эндокринная часть в поджелудочной железе крыс составляет менее 2%, при этом у крыс её доля выше в селезёночной части, чем в парабилиарной. Эндокринные функции выполняют островки Лангерганса, а также отдельные эндокринные клетки и небольшие их группы в ацинарной части и эпителии протоков. Островки локализованы между ацинусами, от которых они обычно отделены прослойкой соединительной ткани, и обнаруживаются во всех сегментах поджелудочной железы крыс [1, 28, 118]. В панкреатических островках выделяют следующие типы клеток:

• Альфа-клетки (а-клетки): 15-20% от общего количества клеточной массы, синтезируют глюкагон;

• Р-клетки: 65-80% от общего количества клеточной массы, синтезируют инсулин и амилин;

• Дельта-клетки (А-клетки): 3-10% от общего количества клеточной массы, синтезируют соматостатин;

• РР-клетки: 3-5% от общего количества клеточной массы, синтезируют панкреатический полипептид;

• Эпсилон-клетки (е-клетки): менее 1% от общего количества клеточной массы, синтезируют грелин [1, 40, 94].

У крыс в центральной части островков располагаются Р-клетки, а на периферии - а-клетки, А-клетки и РР-клетки [40, 118].

Также в различных сегментах поджелудочной железы крысы количество и размеры островков могут отличаться: в дуоденальной части параметры смещаются в сторону меньших размеров, а в селезёночной области - в сторону больших размеров. Кроме того, выявляются два типа островков: богатые панкреатическим полипептидом, характерные для нижней части дуоденального сегмента, и богатые глюкагоном, которые обнаруживаются в остальных сегментах поджелудочной железы крыс. Соотношение типов клеток в островках различается: количество Р-

клеток и Д-клеток на островок ниже в верхней части дуоденального сегмента по сравнению с другими областями, а количество а-клеток на островок снижено в верхней дуоденальной части по сравнению с желудочной и селезёночной. Данные различия могут отражать специфическую функциональную адаптацию островков отдельных сегментов железы [40].

Несмотря на то, что экзокринная и эндокринная часть поджелудочной железы обособлены друг от друга, они тесно взаимосвязаны друг с другом посредством островково-экзокринной портальной системы: у крыс артерии, снабжающие островки, сначала разветвляются в периферической зоне островка, а затем распадаются на несколько капилляров, в результате чего образуется клубочковая сеть, которая проникает в островки. Кровоток при этом направлен от центра к периферии островка: от Р-клеток к а-клеткам и Д-клеткам, после чего кровь поступает в ацинарную часть. Это уникальное анатомическое расположение островково-экзокринной портальной системы обеспечивает возможность влияния гормонов, секретируемых островками, на экзокринную ткань [1, 94].

Соединительнотканный компонент составляет малую долю поджелудочной железы, однако играет значительную роль в поддержании структуры и функционировании органа. Белки внеклеточного матрикса составляют основу соединительной ткани, из которых важнейшими являются коллаген, ламинин, фибронектин и другие. Эти белки образуют обширную сеть, которая окружает клетки и влияет на множество процессов, одновременно обеспечивая внутреннюю структуру органа [64, 101].

Так, внеклеточный матрикс, окружающий островки Лангерганса, поддерживает секрецию инсулина Р-клетками, их выживание, дифференцировку и морфологию. Островки имеют базальную мембрану, которая покрывает их наружную поверхность и сосуды, за счёт чего она отделяет эндокринные клетки островка от экзокринной части поджелудочной железы. Поскольку Р-клетки располагаются в центре островка, они в основном контактируют с базальной мембраной вокруг сосудов, в то время как клетки на периферии больше взаимодействуют с наружной базальной мембраной [64, 101, 117].

Хотя Р-клетки не способны самостоятельно формировать собственную базальную мембрану, они секретируют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) A, который связывается с рецептором VEGF 2 на эндотелиальных клетках, привлекая тех к островку. Эндотелиальные клетки отвечают за депонирование компонентов базальной мембраны сосудов, таких как коллаген, ламинин, фибронектин, которые играют важную роль в пролиферации и выживании Р-клеток [117].

Коллаген представляет собой спираль из трёх а-цепей и является основным белком внеклеточного матрикса в поджелудочной железе. На данный момент известно 28 типов коллагена, из которых в поджелудочной железе наиболее представлены коллагены I и IV типов, которые поддерживают структурную целостность островков Лангерганса, а также влияют на активность островковых клеток за счёт стимуляции рецепторов на их поверхности. Было показано, что коллаген I улучшает выживаемость островковых клеток и поддерживает кратковременную экспрессию инсулина. Однако со временем происходит развитие кистозных структур и снижение экспрессии инсулина. Коллаген IV типа и VI типа обычно присутствует в базальной мембране островков. При культивировании с коллагеном IV типа in vitro островки демонстрируют повышенную секрецию инсулина. Коллаген VI типа изучен меньше, чем коллаген IV типа, но известно, что он обладает цитопротекторными свойствами и регулирует аутофагию и клеточную дифференцировку в различных типах тканей [51, 101, 117].

Ламинины - это гликопротеины, состоящие из полипептидных цепей а, Р и Y, соединенных дисульфидными связями с образованием гетеротримеров. Ламинин составляет значительную часть (80%) базальной мембраны эпителиальных и эндотелиальных клеток. Известно, что in vitro в островках поджелудочной железы крыс ламинин-5 усиливает секрецию инсулина. В целом, исследования на клеточных культурах показали, что культивирование на ламинине увеличивает пролиферацию и выживаемость Р-клеток, снижает их гибель. Ламинин также используется для повышения выживаемости трансплантированных островков [64, 117].

Фибронектин - это гликопротеин, существующий в виде димера, состоящего из двух практически идентичных субъединиц, связанных парой дисульфидных связей. Фибронектин существует как в растворимой форме, циркулирующей в плазме, так и в нерастворимой форме, локализованной во внеклеточном матриксе. Роль фибронектина в пролиферации и выживании Р-клеток изучена мало, однако известно, что структура фибронектина содержит множество белок-связывающих доменов, с которыми могут связываться факторы роста, такие как фактор роста фибробластов и VEGF. В одном исследовании, посвященном изучению роли фибронектина в пролиферации Р-клеток, синтез ДНК значительно увеличивался при культивировании островков поджелудочной железы новорожденных крыс на фибронектине [44, 117].

Таким образом, белки ВКМ обеспечивают сохранение структуры поджелудочной железы, а также влияют на пролиферацию и активность Р-клеток.

1.2 - Сахарный диабет 2 типа

Сахарный диабет — это хроническое метаболическое заболевание, которое характеризуется высоким уровнем глюкозы в крови вследствие недостатка инсулина или снижения его активности. На данный момент нет эффективного метода лечения диабета, потому терапия направлена в основном на поддержание нормального уровня глюкозы в крови. Это достигается за счёт применения инсулина или сахароснижающих препаратов, а также коррекции питания и физической активности [2, 119].

В настоящее время сахарный диабет подразделяют на два основных типа: сахарный диабет 1 типа, при котором происходит аутоиммунное разрушение Р-клеток, обычно приводящее к абсолютной недостаточности инсулина; и сахарный диабет 2 типа, для которого характерно прогрессирующее снижение секреции инсулина Р-клетками, на фоне инсулинорезистентности [9, 119].

Также выделяют типы диабета, вызванные другими факторами: гестационный сахарный диабет, моногенные диабетические синдромы (такие как неонатальный диабет и диабет взрослого типа у молодых), заболевания

экзокринной части поджелудочной железы (такие как муковисцидоз и панкреатит) и диабет, вызванный лекарственными средствами или химическими веществами (например, при использовании глюкокортикоидов или после трансплантации органов) [8, 9, 119].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Султанова Татьяна Рашидовна, 2026 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Баранов, С.А. Поджелудочная железа как единый функционально взаимосвязанный орган / С.А. Баранов, В. М. Нечаев // Медицинский совет. - 2017. - № 11. - С. 148-151.

2. Завьялова, Я.С. Профилактика сахарного диабета / Я.С. Завьялова, В.Д. Богданова // CETERIS PARIBUS. - 2016. - № 12. - С. 32-34.

3. Климович, В.Б. Иммуномодулирующая активность мезенхимальных стромальных (стволовых) клеток / В.Б. Климович // Медицинская иммунология. -2014. - Т. 16, № 2. - С. 107-126.

4. Можейко, Л.А. Морфофункциональная характеристика звездчатых клеток эндокринных островков поджелудочной железы / Л.А. Можейко // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2020. - Т. 19, № 3. - С. 7075.

5. Можейко, Л.А. Экспериментальные модели для изучения сахарного диабета часть II. хирургический, стрептозотоциновый и дитизоновый диабет / Л.А. Можейко // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2013. - № 4. - С. 5-10.

6. Мухлынина, Е.А. Реакция соединительной ткани различных органов крыс на острое локальное воспаление / Е.А. Мухлынина, Б.Г. Юшков // Известия Коми научного центра УрО РАН. - 2013. - Т. 2, № 14. - С. 42-49.

7. Нагорная, Н.В. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы и методы её оценки / Н.В. Нагорная, М.П. Лимаренко // Здоровье ребенка. - 2012. -Т. 8, № 43. - С. 118-122.

8. Петрова, М.М. Классификация сахарного диабета / М.М. Петрова, О.Б. Курумчина, Г.А. Киричкова // Вестник Клинической больницы №51. - 2008. -№ 1. - С. 12-16.

9. Сахарный диабет / Ш.Ш. Михлиев, А.У.У. Сафарав, А.Х.У. Аминов, Н.С. Курбанова // Science and Education. - 2023. - Т. 4, № 5. - С. 544-554.

10. Северин, М.В. Регенерация тканей при экстремальных воздействиях на организм / М.В. Северин, Б.Г. Юшков, А. П. Ястребов. - Екатеринбург : УрГМИ, 1993. - 186 с.

11. Современные представления о патогенезе сахарного диабета 2-го типа / Д.В. Курокин, Е.И. Морковин, Д.А. Бакулин [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2022. - Т. 19, № 4. - С. 34-49.

12. Сушков, С.А. Перициты как потенциальный источник неоангиогенеза / С.А. Сушков, Е.И. Лебедева, О.Д. Мяделец // Новости хирургии. - 2019. - Т. 27, № 2. - С. 212-221.

13. Фибробласты и их роль в развитии соединительной ткани / И.А. Шурыгина, М.Г. Шурыгин, Н.И. Аюшинова, О.В. Каня // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - № 3. - С. 8-12.

14. Экспериментальная модель сахарного диабета типа 2 / А.А. Спасов, М.П. Воронкова, Г.Л. Снигур [и др.] // Биомедицина. - 2011. - № 3. - С. 12-18.

15. A Rising Star in Pancreatic Diseases: Pancreatic Stellate Cells / R. Xue, K. Jia, J. Wang [et al.] // Frontiers in Physiology. - 2018. - Vol. 9. - A Rising Star in Pancreatic Diseases. - P. 754.

16. A role of pancreatic stellate cells in islet fibrosis and P-cell dysfunction in type 2 diabetes mellitus / E. Lee, G.R. Ryu, S.-H. Ko [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2017. - Vol. 485, № 2. - P. 328-334.

17. Activated pancreatic stellate cells can impair pancreatic islet function in mice / G. Zang, M. Sandberg, P.-O. Carlsson [et al.] // Upsala Journal of Medical Sciences. -2015. - Vol. 120, № 3. - P. 169-180.

18. Agnetti, G. New roles for desmin in the maintenance of muscle homeostasis / G. Agnetti, H. Herrmann, S. Cohen // The FEBS Journal. - 2022. - Vol. 289, № 10. -P. 2755-2770.

19. Akash, M.S.H. Tumor Necrosis Factor-Alpha: Role in Development of Insulin Resistance and Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus / M.S.H. Akash,

K. Rehman, A. Liaqat // Journal of Cellular Biochemistry. - 2017. - Vol. 119, № 1. -P. 105-110.

20. Akbari, M. IL-6 signalling pathways and the development of type 2 diabetes / M. Akbari, V. Hassan-Zadeh // Inflammopharmacology. - 2018. - Vol. 26, № 3. -P. 685-698.

21. Apte, M. Isolation of quiescent pancreatic stellate cells from rat and human pancreas / M. Apte. - Text: electronic. - 2011. -URL: http://pancreapedia.org/?q=node/661 (date accessed: 20.11.2024).

22. Banerjee, M. Interleukin-1 (IL-1) family of cytokines: Role in Type 2 Diabetes / M. Banerjee, M. Saxena // Clinica Chimica Acta. - 2012. - Vol. 413, № 15-16.

- P. 1163-1170.

23. Berbudi, A. Interplay Between Insulin Resistance and Immune Dysregulation in Type 2 Diabetes Mellitus: Implications for Therapeutic Interventions / A. Berbudi, S. Khairani, A. I. Tjahjadi // ImmunoTargets and Therapy. - 2025. - Vol. 14.

- P. 359-382.

24. Bergers, G. The role of pericytes in blood-vessel formation and maintenance / G. Bergers, S. Song // Neuro-Oncology. - 2005. - Vol. 7, № 4. - P. 452-464.

25. Bernal, A. Nestin-expressing progenitor cells: function, identity and therapeutic implications / A. Bernal, L. Arranz // Cellular and Molecular Life Sciences: CMLS. - 2018. - Vol. 75, № 12. - P. 2177-2195.

26. Biology and function of pericytes in the vascular microcirculation / Y. Wu, J. Fu, Y. Huang [et al.]. - 2001. - № 8. - P. 288-292.

27. Biophysical and biochemical signatures of pancreatic stellate cell activation: insights into mechano-metabolic signalling from atomic force microscopy and Raman spectroscopy / J.J. Litewka, M.A. Jakubowska, M. Targosz-Korecka [et al.] // Cell Communication and Signaling : CCS. - 2025. - Vol. 23. - P. 363.

28. Bockman, D.E. Anatomy of the Pancreas / D.E. Bockman // The Pancreas: Biology, Pathobiology, and Disease. - New York : Raven Press Ltd., edited by Vay Liang W. Go, et al., 1993. - P. 789-802.

29. Bodegraven, E.J. van. Intermediate Filaments from Tissue Integrity to Single Molecule Mechanics / E.J. van Bodegraven, S. Etienne-Manneville // Cells. - 2021. -Vol. 10, № 8. - P. 1905.

30. Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Can Prevent Pancreatic Fibrosis in Mice with Chronic Pancreatitis by Inhibiting the Activation of Pancreatic Stellate Cells / T. Jin, H. Cheng, M. Li [et al.] // Journal of Inflammation Research. - 2025. - Vol. 18. -P. 11041-11053.

31. Brenner, M. Regulation of GFAP Expression / M. Brenner, A. Messing // ASN neuro. - 2021. - Vol. 13. - 1759091420981206.

32. Capetanaki, Y. Desmin in muscle formation and maintenance: knockouts and consequences / Y. Capetanaki, D. J. Milner, G. Weitzer // Cell Structure and Function.

- 1997. - Vol. 22, № 1. - P. 103-116.

33. Cell Counting and Viability Assessment of 2D and 3D Cell Cultures: Expected Reliability of the Trypan Blue Assay / F. Piccinini, A. Tesei, C. Arienti, A. Bevilacqua // Biological Procedures Online. - 2017. - Vol. 19, № 1. - P. 8.

34. Characterization of Macrophages and Myofibroblasts Appearing in Dibutyltin Dichloride-Induced Rat Pancreatic Fibrosis / A. Hashimoto, M.R. Karim, M. Kuramochi [et al.] // Toxicologic Pathology. - 2020. - Vol. 48, № 3. - P. 509-523.

35. Chatterjee, S. Type 2 diabetes / S. Chatterjee, K. Khunti, M.J. Davies // The Lancet. - 2017. - Vol. 389, № 10085. - P. 2239-2251.

36. Chen, L. The worldwide epidemiology of type 2 diabetes mellitus—present and future perspectives / L. Chen, D.J. Magliano, P.Z. Zimmet // Nature Reviews Endocrinology. - 2012. - Vol. 8, № 4. - P. 228-236.

37. Cherng, S. Alpha-Smooth Muscle Actin (a-SMA) / S. Cherng, J. Young, H. Ma // The Journal of American Science. - 2008. - Vol. 4, № 4. - P. 7-9.

38. Chronic Adipose Tissue Inflammation Linking Obesity to Insulin Resistance and Type 2 Diabetes / F. Zatterale, M. Longo, J. Naderi [et al.] // Frontiers in Physiology.

- 2019. - Vol. 10. - P. 1607.

39. Desmin related disease: a matter of cell survival failure / Y. Capetanaki, S. Papathanasiou, A. Diokmetzidou [et al.] // Current Opinion in Cell Biology. - 2015. -Vol. 32. - P. 113-120.

40. Elayat, A.A. An immunocytochemical and morphometric study of the rat pancreatic islets / A.A. Elayat, M.M. El-Naggar, M. Tahir // Journal of anatomy. - 1995.

- Vol. 186, № 3. - P. 629-637.

41. Equal distribution of lipid droplets in daughter cells is regulated by microtubules / J. Huang, Y. Jin, Z. Yu [et al.] // Cell Cycle. - 2023. - Vol. 22, № 12. -P. 1421-1433.

42. Evidence for Epithelial-Mesenchymal Transition in Adult Human Pancreatic Exocrine Cells / M. Fanjul, V. Gmyr, C. Sengenes [et al.] // Journal of Histochemistry and Cytochemistry. - 2010. - Vol. 58, № 9. - P. 807-823.

43. Exocrine Pancreas in Type 1 and Type 2 Diabetes: Different Patterns of Fibrosis, Metaplasia, Angiopathy, and Adiposity / J.J. Wright, A. Eskaros, A. Windon [et al.] // Diabetes. - 2023. - Vol. 73, № 7. - P. 1140-1152.

44. Extracellular matrix components supporting human islet function in alginate-based immunoprotective microcapsules for treatment of diabetes / A. Llacua, B.J. de Haan, S.A. Smink, P. de Vos // Journal of Biomedical Materials Research. Part A.

- 2016. - Vol. 104, № 7. - P. 1788-1796.

45. FAP-overexpressing fibroblasts produce an extracellular matrix that enhances invasive velocity and directionality of pancreatic cancer cells / H.-O. Lee, S.R. Mullins, J. Franco-Barraza [et al.] // BMC Cancer. - 2011. - Vol. 11, № 1. - P. 245.

46. FAS mediates apoptosis, inflammation, and treatment of pathogen infection / L. Hu, J. Lu, H. Fan [et al.] // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2025.

- Vol. 15. - 1561102.

47. Ferdek, P. E. Biology of pancreatic stellate cells—more than just pancreatic cancer / P.E. Ferdek, M.A. Jakubowska // Pflügers Archiv - European Journal of Physiology. - 2017. - Vol. 469, № 9. - P. 1039-1050.

48. Ghasemi, A. Streptozotocin-nicotinamide-induced rat model of type 2 diabetes (review) / A. Ghasemi, S. Khalifi, S. Jedi // Acta Physiologica Hungarica. - 2014.

- Vol. 101, № 4. - P. 408-420.

49. Glutathione prevents high glucose-induced pancreatic fibrosis by suppressing pancreatic stellate cell activation via the ROS/TGFß/SMAD pathway / J. Zhang, J. Bai, Q. Zhou [et al.] // Cell Death & Disease. - 2022. - Vol. 13, № 5. -P. 1-13.

50. Goossens, G.H. The Renin-Angiotensin System in the Pathophysiology of Type 2 Diabetes / G.H. Goossens // Obesity Facts. - 2012. - Vol. 5, № 4. - P. 611-624.

51. Gordon, M.K. Collagens / M.K. Gordon, R.A. Hahn // Cell and tissue research. - 2010. - Vol. 339, № 1. - P. 247-257.

52. Graus-Nunes, F. The renin-angiotensin system as a target to solve the riddle of endocrine pancreas homeostasis / F. Graus-Nunes, V. Souza-Mello // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2019. - Vol. 109. - P. 639-645.

53. Hamada, S. Pancreatic Stellate Cells and Metabolic Alteration: Physiology and Pathophysiology / S. Hamada, R. Matsumoto, A. Masamune // Frontiers in Physiology. - 2022. - Vol. 13. - 865105.

54. High Glucose Aggravates the Detrimental Effects of Pancreatic Stellate Cells on Beta-Cell Function / M. Zha, W. Xu, Q. Zhai [et al.] // International Journal of Endocrinology. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1-8.

55. Hohmann, T. The Cytoskeleton—A Complex Interacting Meshwork / T. Hohmann, F. Dehghani // Cells. - 2019. - Vol. 8, № 4. - P. 362.

56. Hypoxia Increases ß-Cell Death by Activating Pancreatic Stellate Cells within the Islet / J.J. Kim, E. Lee, G.R. Ryu [et al.] // Diabetes & Metabolism Journal. -2020. - Vol. 44, № 6. - P. 919-927.

57. Identification, culture, and characterization of pancreatic stellate cells in rats and humans / M.G. Bachem, E. Schneider, H. Groß [et al.] // Gastroenterology. - 1998.

- Vol. 115, № 2. - P. 421-432.

58. IL-6 in diabetes and cardiovascular complications / D. Qu, J. Liu, C.W. Lau, Y. Huang // British Journal of Pharmacology. - 2014. - Vol. 171, № 15. - P. 3595-3603.

59. Interleukin 6 in diabetes, chronic kidney disease, and cardiovascular disease: mechanisms and therapeutic perspectives / F.F. Kreiner, J.M. Kraaijenhof, M. von Herrath [et al.] // Expert Review of Clinical Immunology. - 2022. - Vol. 18, №2 4.

- P. 377-389.

60. Interleukin-6 and Cardiovascular and Kidney Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: New Insights From CANVAS / A. Koshino, M. Schechter, T. Sen [et al.] // Diabetes Care. - 2022. - Vol. 45, № 11. - P. 2644-2652.

61. Is Desmin Propensity to Aggregate Part of its Protective Function? / S.R. Singh, H. Kadioglu, K. Patel [et al.] // Cells. - 2020. - Vol. 9, № 2. - P. 491.

62. Islam, Md. S. Experimentally Induced Rodent Models of Type 2 Diabetes : Methods in Molecular Biology / Md. S. Islam, R. D. Wilson // Animal Models in Diabetes Research. - 2012. - Vol. 933. - P. 161-174.

63. Islet Inflammation Impairs the Pancreatic P-Cell in Type 2 Diabetes / M.Y. Donath, M. Boni-Schnetzler, H. Ellingsgaard, J.A. Ehses // Physiology. - 2009. -Vol. 24, № 6. - P. 325-331.

64. Jiang, F.-X. Distinct distribution of laminin and its integrin receptors in the pancreas / F.-X. Jiang, G. Naselli, L.C. Harrison // The Journal of Histochemistry and Cytochemistry: Official Journal of the Histochemistry Society. - 2002. - Vol. 50, № 12.

- P. 1625-1632.

65. Khalafalla, F.G. Inflammation and Epithelial-Mesenchymal Transition in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Fighting Against Multiple Opponents / F.G. Khalafalla, M.W. Khan // Cancer Growth and Metastasis. - 2017. - Vol. 10. -1179064417709287.

66. Kong, F. Activation and Regulation of Pancreatic Stellate Cells in Chronic Pancreatic Fibrosis: A Potential Therapeutic Approach for Chronic Pancreatitis / F. Kong, Y. Pan, D. Wu // Biomedicines. - 2024. - Vol. 12, № 1. - P. 108.

67. Kristiansen, O.P. Interleukin-6 and Diabetes: The Good, the Bad, or the Indifferent? / O.P. Kristiansen, T. Mandrup-Poulsen // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, № 2.

- P. 114-124.

68. Loss of beta-cells with fibrotic islet destruction in type 2 diabetes mellitus / J.-W. Kim, S.-H. Ko, J.-H. Cho [et al.] // Frontiers in Bioscience: A Journal and Virtual Library. - 2008. - Vol. 13. - P. 6022-6033.

69. Luca, C. de. Inflammation and Insulin Resistance / C. de Luca, J. M. Olefsky // FEBS letters. - 2008. - Vol. 582, № 1. - P. 97-105.

70. Macrophages, cytokines and beta-cell death in Type 2 diabetes / J.A. Ehses, M. Böni-Schnetzler, M. Faulenbach, M.Y. Donath // Biochemical Society Transactions. - 2008. - Vol. 36, № 3. - P. 340-342.

71. Meta-analysis investigating the role of interleukin-6 mediated inflammation in type 2 diabetes / N. Bowker, R.L. Shah, S.J. Sharp [et al.] // EBioMedicine. - 2020. -Vol. 61. - 103062.

72. Michalczyk, K. Nestin structure and predicted function in cellular cytoskeletal organisation / K. Michalczyk, M. Ziman // Histology and Histopathology. -2005. - Vol. 20, № 2. - P. 665-671.

73. Middeldorp, J. GFAP in health and disease / J. Middeldorp, E.M. Hol // Progress in Neurobiology. - 2011. - Vol. 93, № 3. - P. 421-443.

74. Molecular insights into connective tissue growth factor action in rat pancreatic stellate cells / A. Karger, B. Fitzner, P. Brock [et al.] // Cellular Signalling. -2008. - Vol. 20, № 10. - P. 1865-1872.

75. Myofibroblasts: Function, Formation, and Scope of Molecular Therapies for Skin Fibrosis / Y. Tai, E.L. Woods, J. Dally [et al.] // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11, № 8. - P. 1095.

76. Myofibroblasts. I. Paracrine cells important in health and disease / D.W. Powell, R.C. Mifflin, J.D. Valentich [et al.] // American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 1999. - Vol. 277, № 1. - P. 1-19.

77. Mysterious Myofibroblast: A Cell with Diverse Origin and Multiple Functions / S. Rao, J. Rao, J. Bm, V. Vk // Journal of Interdisciplinary Histopathology. -2017. - Vol. 5, № 1. - P. 12-17.

78. Nestin expression--a property of multi-lineage progenitor cells? / C. Wiese, A. Rolletschek, G. Kania [et al.] // Cellular and molecular life sciences: CMLS. - 2004.

- Vol. 61, № 19-20. - P. 2510-2522.

79. Nielsen, M.F.B. Identification of markers for quiescent pancreatic stellate cells in the normal human pancreas / M.F.B. Nielsen, M.B. Mortensen, S. Detlefsen // Histochemistry and Cell Biology. - 2017. - Vol. 148, № 4. - P. 359-380.

80. Novel therapeutics to treat chronic pancreatitis: targeting pancreatic stellate cells and macrophages / S. Iyer, M. Enman, P. Sahay, V. Dudeja // Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. - 2024. - Vol. 18, № 4-5. - P. 171-183.

81. Nowogrodzka, K. Emerging biomarker in carcinogenesis. Focus on Nestin / K. Nowogrodzka, A. Jankowska-Konsur // Advances in Dermatology and Allergology/Post^py Dermatologii i Alergologii. - 2022. - Vol. 39, № 6. - P. 1001-1007.

82. Oil red-O stains non-adipogenic cells: a precautionary note / A.D. Kinkel, M.E. Fernyhough, D.L. Helterline [et al.] // Cytotechnology. - 2004. - Vol. 46, № 1. -P. 49-56.

83. Ouzin, M. Mesenchymal Stromal Cells: Heterogeneity and Therapeutical Applications / M. Ouzin, G. Kogler // Cells. - 2023. - Vol. 12, № 16. - P. 2039.

84. Oxidative stress plays a role in high glucose-induced activation of pancreatic stellate cells / G.R. Ryu, E. Lee, H.-J. Chun [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2013. - Vol. 439, № 2. - P. 258-263.

85. Pancreatic Fibroblast Heterogeneity: From Development to Cancer / P. E. Garcia, M. K. Scales, B. L. Allen, M. Pasca Di Magliano // Cells. - 2020. - Vol. 9, № 11. - P. 2464.

86. Pancreatic stellate cell: Pandora's box for pancreatic disease biology / R.R. Bynigeri, A. Jakkampudi, R. Jangala [et al.] // World Journal of Gastroenterology.

- 2017. - Vol. 23, № 3. - P. 382.

87. Pancreatic stellate cells - rising stars in pancreatic pathologies / P. Hrabak, M. Kalousova, T. Krechler, T. Zima // Physiological Research. - 2021. - P. 597-616.

88. Pancreatic Stellate Cells: A Rising Translational Physiology Star as a Potential Stem Cell Type for Beta Cell Neogenesis / Y. Zhou, B. Sun, W. Li [et al.] // Frontiers in Physiology. - 2019. - Vol. 10. - P. 218.

89. Pancreatic stellate cells: Aiding and abetting pancreatic cancer progression / S.P. Pothula, R.C. Pirola, J.S. Wilson, M.V. Apte // Pancreatology: official journal of the International Association of Pancreatology (IAP). - 2020. - Vol. 20, № 3. - P. 409-418.

90. Pancreatic Stellate Cells and the Targeted Therapeutic Strategies in Chronic Pancreatitis / M. Chang, W. Chen, R. Xia [et al.] // Molecules. - 2023. - Vol. 28, № 14.

- P. 5586.

91. Pancreatic stellate cells have adipogenic and fibrogenic potentials but only show increased pro-fibrogenic propensity upon aging / G.A. Soultoukis, M. Leer, R. Kehm [et al.] // Redox Biology. - 2025. - Vol. 86. - 103791.

92. Pancreatic stellate cells in pancreatic cancer: as potential targets for future therapy / Z. Wang, R. He, S. Dong, W. Zhou // Frontiers in Oncology. - 2023. - Vol. 13.

- 1185093.

93. Pancreatic stellate cells in the islets as a novel target to preserve the pancreatic p-cell mass and function / Y. Yang, J. Kim, H. Park [et al.] // Journal of Diabetes Investigation. - 2020. - Vol. 11, № 2. - P. 268-280.

94. Pandiri, A.R. Overview of Exocrine Pancreatic Pathobiology / A.R. Pandiri // Toxicologic pathology. - 2014. - Vol. 42, № 1. - P. 207-216.

95. Periacinar stellate shaped cells in rat pancreas: identification, isolation, and culture / M.V. Apte, P.S. Haber, T.L. Applegate [et al.] // Gut. - 1998. - Vol. 43, № 1. -P. 128-133.

96. Picrosirius red staining: a useful tool to appraise collagen networks in normal and pathological tissues / R. Lattouf, R. Younes, D. Lutomski [et al.] // The Journal of Histochemistry and Cytochemistry: Official Journal of the Histochemistry Society. -2014. - Vol. 62, № 10. - P. 751-758.

97. Ramos-Vara, J. A. Principles and Methods of Immunohistochemistry / J.A. Ramos-Vara // Methods in Molecular Biology. - 2017. - Vol. 1641. - P. 115-128.

98. Research progress on the role of PDGF/PDGFR in type 2 diabetes / Z. Cao, Y. Liu, Y. Wang, P. Leng // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2023. - Vol. 164. -114983.

99. Retinoic Acid Ameliorates Pancreatic Fibrosis and Inhibits the Activation of Pancreatic Stellate Cells in Mice with Experimental Chronic Pancreatitis via Suppressing the Wnt/p-Catenin Signaling Pathway / W. Xiao, W. Jiang, J. Shen [et al.] // PLOS ONE.

- 2015. - Vol. 10, № 11. - e0141462.

100. Review of the mechanism of cell death resulting from streptozotocin challenge in experimental animals, its practical use and potential risk to humans / C.O. Eleazu, K.C. Eleazu, S. Chukwuma, U.N. Essien // Journal of Diabetes and Metabolic Disorders. - 2013. - Vol. 12. - P. 60.

101. Riopel, M. Collagen matrix support of pancreatic islet survival and function / M. Riopel // Frontiers in Bioscience. - 2014. - Vol. 19, № 1. - P. 77.

102. Roles of Pancreatic Stellate Cells in Pancreatic Inflammation and Fibrosis / A. Masamune, T. Watanabe, K. Kikuta, T. Shimosegawa // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2009. - Vol. 7, № 11. - P. 48-54.

103. Roles of vimentin in health and disease / K.M. Ridge, J.E. Eriksson, M. Pekny, R.D. Goldman // Genes & Development. - 2022. - Vol. 36, № 7-8. - P. 391407.

104. Sapra, K.T. Bend, Push, Stretch: Remarkable Structure and Mechanics of Single Intermediate Filaments and Meshworks / K.T. Sapra, O. Medalia // Cells. - 2021.

- Vol. 10, № 8. - P. 1960.

105. Schnittert, J. Targeting Pancreatic Stellate Cells in Cancer / J. Schnittert, R. Bansal, J. Prakash // Trends in Cancer. - 2019. - Vol. 5. - № 2. - P. 128-142.

106. StellaTUM: current consensus and discussion on pancreatic stellate cell research / M. Erkan, G. Adler, M.V. Apte [et al.] // Gut. - 2012. - Vol. 61, № 2. -P. 172-178.

107. Su, W. Desmin variants: Trigger for cardiac arrhythmias? / W. Su, S.W. van Wijk, B.J.J. M. Brundel // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2022.

- Vol. 10. - 986718.

108. Sunami, Y. Cellular Heterogeneity of Pancreatic Stellate Cells, Mesenchymal Stem Cells, and Cancer-Associated Fibroblasts in Pancreatic Cancer / Y. Sunami, J. Häußler, J. Kleeff // Cancers. - 2020. - Vol. 12, № 12. - P. 3770.

109. Szkudelski, T. The mechanism of alloxan and streptozotocin action in B cells of the rat pancreas / T. Szkudelski // Physiological Research. - 2001. - Vol. 50. - P. 537546.

110. Tanaka, T. IL-6 in Inflammation, Immunity, and Disease / T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2014. -Vol. 6, № 10. - a016295.

111. Thalla, D. G. Extracellular vimentin: Battle between the devil and the angel / D. G. Thalla, F. Lautenschläger // Current Opinion in Cell Biology. - 2023. - Vol. 85.

- 102265.

112. The Myofibroblast: One Function, Multiple Origins / B. Hinz, S.H. Phan, V.J. Thannickal [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2007. - Vol. 170, № 6.

- P. 1807-1816.

113. The pancreatic stellate cell: a star on the rise in pancreatic diseases / M.B. Omary, A. Lugea, A.W. Lowe, S.J. Pandol // Journal of Clinical Investigation. -2007. - Vol. 117, № 1. - P. 50-59.

114. The Role of Myofibroblasts in Physiological and Pathological Tissue Repair / R. Schuster, F. Younesi, M. Ezzo, B. Hinz // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2023. - Vol. 15, № 1. - a041231.

115. Thomas, D. Pancreatic Stellate Cells: The Key Orchestrator of The Pancreatic Tumor Microenvironment / D. Thomas, P. Radhakrishnan // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2020. - Vol. 1234. - P. 57-70.

116. Tong, Z. Distribution, contribution and regulation of nestin+ cells / Z. Tong, Z. Yin // Journal of Advanced Research. - 2023. - Vol. 61. - P. 47-63.

117. Townsend, S.E. Extracellular Matrix-Associated Factors Play Critical Roles in Regulating Pancreatic ß-Cell Proliferation and Survival / S.E. Townsend, M. Gannon // Endocrinology. - 2019. - Vol. 160, № 8. - P. 1885-1894.

118. Tsuchitani, M. A comparison of the anatomical structure of the pancreas in experimental animals / M. Tsuchitani, J. Sato, H. Kokoshima // Journal of Toxicologic Pathology. - 2016. - Vol. 29, № 3. - P. 147-154.

119. Type 2 Diabetes Mellitus: A Review of Multi-Target Drugs / A. Artasensi, A. Pedretti, G. Vistoli, L. Fumagalli // Molecules. - 2020. - Vol. 25, № 8. - P. 1987.

120. Vimentin and cytokeratin: Good alone, bad together / N.A. Kuburich, P. den Hollander, J.T. Pietz, S.A. Mani // Seminars in Cancer Biology. - 2022. - Vol. 86, № 3. - P. 816-826.

121. Vimentin at the core of wound healing / L.S. Coelho-Rato, S. Parvanian, M.K. Modi, J.E. Eriksson // Trends in Cell Biology. - 2024. - Vol. 34, № 3. - P. 239-254.

122. Vimentin Diversity in Health and Disease / F. Danielsson, M.K. Peterson, H. Caldeira Araujo [et al.] // Cells. - 2018. - Vol. 7, № 10. - P. 147.

123. Vimentin intermediate filaments as structural and mechanical coordinators of mesenchymal cells / M. Guo, I.Y. Wong, A.S. Moore [et al.] // Nature Cell Biology. -2025. - Vol. 27, № 8. - P. 1210-1218.

124. Vimentin: Regulation and pathogenesis / D. Paulin, A. Lilienbaum, S. Kardjian [et al.] // Biochimie. - 2022. - Vol. 197. - P. 96-112.

125. Vitamin A Deficiency Impairs Fetal Islet Development and Causes Subsequent Glucose Intolerance in Adult Rats / K.A. Matthews, W.B. Rhoten, H.K. Driscoll, B.S. Chertow // The Journal of Nutrition. - 2004. - Vol. 134, № 8. -P. 1958-1963.

126. Vitamin D Receptor-Mediated Stromal Reprogramming Suppresses Pancreatitis and Enhances Pancreatic Cancer Therapy / M.H. Sherman, R.T. Yu, D.D. Engle [et al.] // Cell. - 2014. - Vol. 159, № 1. - P. 80-93.

127. Wang, Z. Pancreatic stellate cells: Key players in pancreatic health and diseases (Review) / Z. Wang, S. Dong, W. Zhou // Molecular Medicine Reports. - 2024.

- Vol. 30, № 1. - P. 109.

128. Weir, G.C. Five Stages of Evolving Beta-Cell Dysfunction During Progression to Diabetes / G.C. Weir, S. Bonner-Weir // Diabetes. - 2004. - Vol. 53, № 3.

- P. 16-21.

129. Yamazaki, T. Tissue Specific Origin, Development, and Pathological Perspectives of Pericytes / T. Yamazaki, Y. Mukouyama // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2018. - Vol. 5. - P. 78.

130. Yang, Z. Glial Fibrillary acidic protein: From intermediate filament assembly and gliosis to neurobiomarker / Z. Yang, K. K. W. Wang // Trends in neurosciences. - 2015. - Vol. 38, № 6. - P. 364-374.