Формирование аллергического фенотипа у детей первого года жизни, рожденных от матерей с бронхиальной астмой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бойцова Елена Александровна

• Бойцова Елена Александровна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Бойцова Елена Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 .СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФОРМИРОВАНИИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ФЕНОТИПА У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Влияние бронхиальной астмы у беременных на здоровье матери и ребенка

1.2 Роль эпигенетических факторов в формировании аллергического фенотипа у детей

1.2.1 Материнская микробиота и формирование аллергического фенотипа ребенка

1.2.2 Особенности становления кишечной микробиоты у детей раннего возраста и ее влияние на формирование аллергического фенотипа

1.2.3 Влияние вида вскармливания и характера родоразрешения на становление кишечной микробиоты у детей раннего возраста

1.3 Про- и противовоспалительные цитокины в патогенезе пищевой аллергии у детей

1.3.1 Механизмы формирования оральной толерантности

1.3.2 Про- и противовоспалительные цитокины в формировании пищевой аллергии и пищевой толерантности

ГЛАВА2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА3.КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ, РОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

3.1 Особенности течения беременности и родов у женщин с бронхиальной астмой

3.2 Состояние здоровья детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой

3.2.1 Состояние здоровья новорожденных

3.2.2 Физическое и психомоторное развитие детей на первом году жизни

3.3 Гастроинтестинальные, кожные и респираторные симптомы у детей первого года жизни и факторы, влияющие на их реализацию

3.3.1 Характер родоразрешения как эпигенетических фактор реализации гастроинтестинальных, кожных и респираторных симптомов у детей первого года жизни

3.3.2 Вид вскармливания в раннем постнатальном периоде и сроки манифестации гастроинтестинальных, кожных и респираторных симптомов у детей

ГЛАВА 4. ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС ПУПОВИННОЙ КРОВИ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА РЕАЛИЗАЦИЮ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ФЕНОТИПА У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

4.1 Цитокиновый статус пуповинной крови

4.2 Микробиота цервикального канала беременных. Взаимосвязь с цитокинами пуповинной крови

ГЛАВА 5. ПРИСТЕНОЧНАЯ И ПОЛОСТНАЯ КИШЕНАЯ МИКРОБИОТА У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

5.1 Динамика становления пристеночной и полостной кишечной микробиоты на первом году жизни у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой

5.2 Влияние способа родоразрешения на становление пристеночной и полостной кишечной микробиоты у детей первого года жизни

5.3 Особенности пристеночной и полостной кишечной микробиоты у детей первого года жизни в зависимости от вида вскармливания

5.4 Способы прогнозирования атопического дерматита и нарушения бронхиальной проходимости у детей на первом году жизни

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Формирование аллергического фенотипа у детей первого года жизни, рожденных от матерей с бронхиальной астмой»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Аллергические заболевания являются наиболее значимой медико-социальной проблемой современного здравоохранения в связи с ростом распространенности патологии, достигающей масштабов эпидемии и охватывающей все возрастные категории [95, 112, 136, 144, 152, 207], смещением дебюта заболевания на более ранний возраст (первые месяцы и даже недели жизни), тяжестью клинических проявлений, варьирующих от легких до инвалидизирующих форм [52, 134, 195].

Становление микробиоты кишечника начинается задолго до рождения ребенка и продолжается преимущественно в первый год жизни, при этом трансформация во взрослый биоценоз зависит от целого ряда внутренних и внешних факторов. Гестационные нарушения онтогенеза кишечной микробиоты обеспечивают формирование аллергического фенотипа через пролонгацию персистенции иммунного ответа второго типа после рождения и повреждение механизмов становления оральной толерантности. Изменение последовательности постнатальных этапов становления микробиоценоза и его видового разнообразия, а также колонизации других биологических сред младенца способствуют не только раннему дебюту аллергических заболеваний, но и более длительному и тяжелому течению [10, 11, 23, 34, 178, 194].

Наличие бронхиальной астмы у беременной всегда связано не только с акушерско-гинекологическими и перинатальными рисками [40, 54, 71, 167, 252], но и может способствовать раннему дебюту аллергических заболеваний у ребенка в связи с дисбалансом основных про- и противовоспалительных цитокинов [51, 171, 186, 209], что приводит не только к смещению времени появления клинических симптомов на первые дни и недели жизни, но и оказывает долгосрочное влияние на здоровье потомства.

В настоящее время имеются единичные работы, изучающие влияние материнской бронхиальной астмы на физическое и психомоторное развитие детей первого года жизни, в то время как исследований, посвященных здоровью потомства, особенно наличию различных проявлений аллергии и времени их дебюта, недостаточно [40, 60, 111, 161, 190, 242, 243]. Кроме того, отсутствуют простые и точные способы, позволяющие прогнозировать возможность развития аллергических заболеваний у детей в раннем возрасте, особенно у пациентов, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, с целью проведения профилактических и лечебных мероприятий.

Взаимосвязь бронхиальной астмы беременной с особенностями состава ее вагинального микробиома, а также становления пристеночной и полостной кишечной микробиоты младенца, активностью про- и противовоспалительных цитокинов пуповинной крови, временем и характером дебюта первых симптомов аллергических заболеваний у ребенка изучены недостаточно.

Цель исследования

Разработать прогностические модели формирования аллергического фенотипа у детей 1 года жизни, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, на основании изучения клинико-анамнестических данных, цитокинового статуса пуповинной крови, состояния материнской вагинальной и динамики полостной и пристеночной кишечной микробиоты ребенка.

Задачи исследования

1. Дать клинико-анамнестическую характеристику детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой и установить влияние вида родоразрешения и характера вскармливания в раннем постнатальном периоде на реализацию клинических симптомов аллергических заболеваний.

2. Исследовать состав пренатальной вагинальной микробиоты беременных с бронхиальной астмой при сроке гестации 32-36 недель и оценить его влияние на реализацию гастроинтестинальных, кожных и респираторных симптомов у ребенка.

3. Изучить становление пристеночной и полостной кишечной микробиоты на протяжении первых 12 месяцев жизни детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой и оценить влияние характера кишечного микробиоценоза на реализацию гастроинтестинальных, кожных и респираторных симптомов у ребенка.

4. Выявить особенности цитокинового статуса пуповинной крови детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой и его взаимосвязь с пренатальной вагинальной микробиотой беременной и клиническими симптомами у детей.

5. Разработать прогностические модели формирования нарушения бронхиальной проходимости и атопического дерматита у детей первого года жизни.

Научная новизна

Проведена оценка перинатального периода, физического и психомоторного развития детей первого года жизни, рожденных от матерей с бронхиальной астмой.

Впервые установлено, что наличие бронхиальной астмы у матери, тип родоразрешения и вид вскармливания ребенка в раннем постнатальном периоде оказывают влияние на сроки реализации, характер и выраженность гастроинтестинальных, кожных и респираторных симптомов у детей первого года жизни; показана взаимосвязь между составом вагинальной микробиоты у беременных с бронхиальной астмой на 32-36-й неделе гестации и становлением лактации у будущей матери, а также возрастом появления первых симптомов атопического дерматита у ребенка; проведена оценка про- (Ш№у, 1Ь-18 и ТЫБ-а) и противовоспалительных (1Ь-10, 1Ь-13) цитокинов пуповинной крови у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, и выявлена их взаимосвязь с пренатальной вагинальной микробиотой матери, а также сроками появления и

характером симптомов атопического дерматита у детей раннего возраста; проанализирована общая биомасса, а также динамика становления отдельных представителей пристеночной и полостной кишечной микробиоты на протяжении первых 12 месяцев жизни у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой; продемонстрировано влияние вида родоразрешения и характера вскармливания (исключительно грудное или молочная смесь) в раннем постнатальном периоде на особенности формирования кишечного микробиоценоза; установлено, что у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, отмечается увеличение общей биомассы микробиоценоза, большее разнообразие как полостной, так и пристеночной микробиоты, а также изменение динамики становления отдельных представителей микроорганизмов на протяжении первого года жизни по сравнению с детьми, рожденными от здоровых матерей; предложены прогностические модели формирования атопического дерматита и нарушения бронхиальной проходимости у детей на первом году жизни на основании изучения клинико-анамнестических данных и состава кишечной микробиоты.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты способствуют расширению знаний о роли пре- и постнатальных факторов в становлении и реализации аллергического фенотипа у младенцев. Показано, что у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, гастроинтестинальные симптомы дебютировали на 1-2 неделе жизни в виде срыгиваний, колик, разжиженного стула и сопровождались наличием слизи и крови в стуле; кожные проявления носили распространенный характер, диагностировались в первые 3-4 месяца; респираторные симптомы регистрировались у 22,4% детей в виде 2-х и более эпизодов синдрома бронхиальной обструкции.

Установлено, что изменение состава вагинального микробиоценоза у беременной с бронхиальной астмой на 32-36 неделе гестации в сторону увеличения Eubacterium spp. (р=0,025) и снижения Lactobacillus spp. (р=0,025) способствует

более раннему появлению симптомов атопического дерматита у младенцев, а повышение в вагинальной микробиоте Mobiluncus spp./Corynebacterium spp. (р=0,044) приводит к более позднему началу лактации и, следовательно, докорму ребенка молочной смесью в постнатальном периоде, что является дополнительным фактором реализации аллергического фенотипа.

Показано, что у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, отмечается снижение основных про- (IFN-y, IL-18 и TNF-a) и противовоспалительных (IL-10, IL-13) цитокинов в пуповинной крови, что, возможно, свидетельствует о снижении толерогенной направленности реакций иммунитета и активации иммунного ответа второго типа еще внутриутробно и может определять ранний дебют симптомов пищевой аллергии. Выявлены положительные корреляционные связи между основными представителями вагинальной микробиоты матери при сроке гестации 32-36 недель и ключевыми противовоспалительными цитокинами пуповинной крови ребенка. Доказана отрицательная корреляционная связь между уровнем IL-18 в пуповинной крови и развитием атопического дерматита у ребенка в постнатальном периоде: при низких значениях (108,65 ±33,97пг/мл) атопический дерматит регистрировался, при высоких (195,35 ± 52,55пг/мл) - нет.

Установлено, что наличие бронхиальной астмы у матери оказывает выраженное модифицирующее влияние на показатели общей биомассы и количество отдельных представителей микроорганизмов, как в полостной, так и пристеночной кишечной микробиоте на протяжении первого года жизни.

Способ родоразрешения и характер вскармливания ребенка в раннем неонатальном периоде оказывали влияние на становление и состав представителей микробиоценоза кишечника: у детей, рожденных путем кесарева сечения, отмечалось повышение содержания Clostridium leptum gr- (3-4 мес.), Staphylococcus spp. и Lactococcus lactis (11-12 мес.) в полостной и Clostridium coccoides, Fusobacteriaceae и Clostridium leptum gr- (1-2 мес.), Lactobacillaceae и Suterella wadsworthensis (11-12 мес.) в пристеночной кишечной микробиоте; у детей на

искусственном вскармливании - Clostridium leptum gr+, Clostridium dificile, Clostridium coccoides (7-8; 9-10 мес.) в полостной и Clostridium leptum gr+, Parabacteroides spp., Erysipelotrichaceae (7-8 мес.) в пристеночной микробиоте.

Созданы 3 базы данных: «Пристеночная микробиота кишечника детей первого года жизни, рожденных от матерей с бронхиальной астмой» (свидетельство о регистрации базы данных RU 2024621387, 29.03.2024), «Полостная микробиота кишечника детей первого года жизни, рожденных от матерей с бронхиальной астмой» (свидетельство о регистрации базы данных RU 2024621232, 21.03.2024), «Вагинальная микробиота беременных с бронхиальной астмой средней степени тяжести» (свидетельство о регистрации базы данных RU 2024621120, 14.03.2024).

Подана заявка на изобретение: «Способ прогнозирования нарушения бронхиальной проходимости у детей на первом году жизни».

Методология и методы исследования

Методология диссертационной работы основана на изучении и обобщении данных отечественной и зарубежной литературы о состоянии здоровья беременных с бронхиальной астмой и детей с отягощенным аллергологическим анамнезом.

Исследование проведено в соответствии с законодательством Российской Федерации, одобрено этическим комитетом при ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России.

Тип исследования: проспективное лонгитюдное открытое исследование.

Применены анамнестический, клинический, лабораторный, молекулярно-генетический и статистический методы исследования.

Изучение вагинальной микробиоты беременных, пристеночной и полостной кишечной микробиоты детей осуществлялось методом ПЦР в реальном времени в научном подразделении ООО «ДНК-Технология», Москва. Уровень цитокинов в пуповинной крови (IL-10, IL-13, TGF-ß1, IL-18, TNF-a, IFN-y) определяли

количественно методом иммуноферментного анализа (ИФА) в лаборатории медико-социальных проблем в педиатрии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России.

Статистическую обработку материала проводили на ЭВМ с помощью программного пакета IBM SPSS Statictics 26. Для проверки гипотезы о нормальности распределения применяли критерий Шапиро-Уилка. Сравнение количественных показателей проводилось критерием Краскела-Уоллиса (post-hoc анализ с помощью критерия U-Манна-Уитни с поправкой на множественные сравнения). При уровне значимости p<0,05 результаты считали статистически значимыми.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наличие бронхиальной астмы у матери, тип родоразрешения и вид вскармливания в раннем постнатальном периоде являются факторами, оказывающими выраженное модифицирующее влияние на сроки реализации и характер гастроинтестинальных, кожных и респираторных симптомов у детей первого года жизни, а также общую биомассу, количество отдельных представителей кишечного микробиоценоза и динамику становления пристеночной и полостной микробиоты у ребенка на протяжении первых 12 месяцев жизни.

2. У детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, выявлен дисбаланс основных про- (IFN-y, IL-18 и TNF-a) и противовоспалительных (IL-10, IL-13) цитокинов пуповинной крови. Установлена положительная корреляционная связь между ключевыми противовоспалительными цитокинами пуповинной крови ребенка (IL-10, IL-13 и TGF-01) и основными представителями вагинальной микробиоты беременной, страдающей бронхиальной астмой, при сроке гестации 32-36 недель (Gardnerella vaginalis, Eubacterium spp., Sneathia spp.+Leptotrichia spp.+Fusobacterium spp. и Atopobium vaginae), а также отрицательная корреляционная связь между уровнем провоспалительного цитокина IL-18 и развитием атопического дерматита у младенца.

3. Разработанные прогностические модели донозологической диагностики кожных и респираторных проявлений аллергии у детей первого года жизни, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, позволяют своевременно выявлять пациентов для назначения профилактических мероприятий с целью предупреждения реализации заболевания.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты диссертационного исследования доложены на II, III, IV, VIII, IX, X Всероссийской научно-практической конференции «Пищевая непереносимость. Современные аспекты диагностики, лечения, профилактики и диетотерапии» (Санкт-Петербург, 2017, 2018, 2019, 2023, 2024, 2025), на XI междисциплинарной конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина -здоровый новорожденный» (Санкт-Петербург, 2018), на IX Europaediatrics Congress в виде постерного доклада «Method of feedind as an epigenetic factor of early implementation of allergy symptoms in children born from mothers with bronchial asthma» (Дублин, 2019), на X Europaediatrics Congress в виде постерного доклада «Imbalance of IL-10 and IL-13 umbilical cord blood in children born to mothers with asthma» (Загреб, 2020); V Российском гастроэнтерологическом конгрессе с международным участием «Гастроэнтерология России от рождения до старости» (Санкт-Петербург, 2022), XXIII научно-практической конференции с международным участием «Педиатрия и неонатология двух столиц» (Санкт-Петербург, 2025).

Внедрение результатов исследования в практику

Использование способов прогнозирования атопического дерматита и нарушения бронхиальной проходимости внедрено в лечебный процесс Консультативно-диагностического центра со стационаром дневного пребывания детского поликлинического отделения №8 СПб ГБУЗ «Детская городская

поликлиника №44», а также в учебный процесс кафедры детских болезней с клиникой ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие во всех этапах работы, в том числе: сборе и анализе данных литературы; планировании дизайна исследования; наборе пациентов согласно критериям включения; создании компьютерной базы данных пациентов детского возраста, рожденных от матерей с бронхиальной астмой; обобщении, анализе и интерпретации полученных результатов, статистической обработке данных; формулировании выводов и практических рекомендаций; подготовке публикаций и устных докладов на конференциях и конгрессах. Пациенты, наблюдавшиеся в консультативном отделении ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России, были осмотрены автором лично.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 36 работ, из них 14 статей в рецензируемых научных журналах, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук, из которых 6 статей входят в базу данных Scopus.

Зарегистрированы 3 базы данных: «Пристеночная микробиота кишечника детей первого года жизни, рожденных от матерей с бронхиальной астмой» (свидетельство о регистрации базы данных RU 2024621387, 29.03.2024), «Полостная микробиота кишечника детей первого года жизни, рожденных от матерей с бронхиальной астмой» (свидетельство о регистрации базы данных RU 2024621232, 21.03.2024), «Вагинальная микробиота беременных с бронхиальной астмой средней степени тяжести» (свидетельство о регистрации базы данных RU 2024621120, 14.03.2024). Подана заявка на изобретение: «Способ прогнозирования нарушения бронхиальной проходимости у детей на первом году жизни».

Структура и объем диссертации

Диссертация включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследований, результаты и их обсуждение, заключение, выводы и список литературы. Работа изложена на 188 страницах, содержит 33 рисунка и 35 таблиц. Список литературы содержит 273 источника.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФОРМИРОВАНИИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ФЕНОТИПА У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Влияние бронхиальной астмы у беременных на здоровье матери и ребенка

Бронхиальная астма (БА) характеризуется высокой распространенностью во всех возрастных группах во всем мире [112, 113], а ее частота у беременных колеблется от 3% до 13% [40, 207] и в последние годы возрастает [95]. Согласно Kwon et al. [152], увеличение числа беременных с БА вероятно является следствием изменений в образе жизни молодых женщин и урбанизации [136, 144]. У 19% беременных, страдающих БА, диагностируется тяжелая, а у 16% -неконтролируемая астма [113]. При этом беременность может по-разному влиять на течение БА: у 30% женщин симптомы утяжеляются, у 1/3 - отсутствует динамика, и у 1/3- наблюдается улучшение клинических симптомов [54]. Согласно Bravo-Solarte DC et al., 2023 г., БА обостряется у 40% беременных, что приводит к осложнениям как со стороны матери, так и плода [71].

При физиологической беременности в ответ на повышенные метаболические потребности матери и плода для обеспечения маточно-плацентарного кровообращения в первом триместре происходит снижение периферического сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса, частоты сердечных сокращений [399], потребления кислорода, скорости метаболизма (на 20%) [39, 205], а также адаптация дыхательной системы [71, 205]. По мере прогрессирования беременности происходит смещение диафрагмы вверх с увеличением окружности нижней грудной стенки и расширением реберного угла, следствием чего является уменьшение резерва выдоха и остаточных объемов [71], а повышение уровня прогестерона вызывает гипервентиляцию и снижение парциального давления углекислого газа (PaCO2) с транзиторным респираторным алкалозом. Все эти физиологические изменения могут способствовать появлению одышки у 60-70% беременных в течение первого и второго триместров [71]. При этом изменения функции легких более выражены у беременных с БА, чем у здоровых [55, 98].

Во время беременности также меняется характер иммунного ответа. Если в первом триместре при имплантации иммунные клетки (макрофаги, естественные киллеры, регуляторные Т-клетки (Т^) и дендритные клетки) создают провоспалительную среду для трофобластической инвазии [71, 80] с преобладанием ответа Т-хелперов типа 1 (ТЫ), то после первых недель гестации происходит уменьшение общего количества В-клеток [86, 120], увеличение регуляторных В-клеток, а изменения гормонального фона с постепенным повышением уровня эстрогена и прогестерона в конце первого триместра снижают выработку фактора некроза опухоли а (ТОТ-а), экспрессию интерферона у (ШК-у) и активность естественных клеток-киллеров (КК), способствуя формированию противовоспалительной направленности иммунного ответа [61, 79] с преобладанием Т-хелперов типа 2 (ТИ) [171, 186], что необходимо для формирования толерантности, чтобы избежать отторжения плода [187, 209]. При этом в ряде исследований показано наличие дисбаланса иммунокомпетентных клеток у беременных с БА по сравнению с женщинами, которые не страдают БА, а также снижение количества Tregs, что может препятствовать развитию толерантности [51, 61, 97, 209].

В то же время есть и противоположные данные. Так, ряд исследователей продемонстрировали более высокие уровни интерлейкинов (1Ь): ГЬ-4, ГЬ-6 и ШК-у [138], провоспалительного С5а у беременных с БА, что сопровождалось нарушением функции внешнего дыхания [220]. Кроме того, сообщалось о статистически значимой отрицательной корреляционной связи между уровнями ГЬ-4 и ШК-у и пиковой скоростью выдоха у беременных с БА [135], о снижении у них рН конденсата выдыхаемого воздуха по сравнению со здоровыми женщинами, что предполагает окислительное воспаление [72].

Многочисленные изменения, происходящие в организме беременной при БА связывают с широким спектром осложнений и неблагоприятных исходов для матерей на всех этапах беременности [1, 113, 210], которые включают самопроизвольный аборт, дородовое и послеродовое кровотечение, отслойку плаценты, гестационный диабет, артериальную гипертензию беременных,

преэклампсию или эклампсию, кесарево сечение, предлежание плаценты, преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды, более высокий риск тазового предлежания, тромбоэмболию легочной артерии и госпитализацию матери в отделение интенсивной терапии [3, 17, 26, 68, 132, 165, 167, 168, 197, 210, 252]. Метаанализ показал, что материнская астма связана с 45% повышенным риском развития гипертензии, вызванной беременностью [относительный риск (ОР), 1,45; 95% ДИ, 1,29-1,63], при этом удваивается риск транзиторной гипертензии (ОР 2,00; 95% ДИ, 1,52-2,63) [85]. Риск развития преэклампсии у беременных с БА на 43% выше (ОР 1,43; 95% ДИ 1,31-1,57), а для эклампсии он также на 56% выше (ОР 1,56; 95% ДИ 1,13-2,15) [93]. Риск осложнений связан с тяжестью БА (неблагоприятные исходы чаще встречаются у беременных с умеренной и тяжелой БА) [36] и наличием коморбидных состояний (чем выше масса тела во время беременности у женщин с БА, тем хуже исход беременности) [42, 52]. Среди причин осложнений беременности при БА описывают табакокурение и распространенность психосоциальных проблем [247].

Материнская БА может быть связана с повышенным риском заболеваний у потомства: врожденные аномалии, недоношенность, инфекционные, респираторные, кожные, гематологические и аллергические [52, 69, 94, 134, 167, 195, 188, 190, 203, 214]. Исследование КаПеп а1., 2000 г. продемонстрировало, что новорожденные от матерей с БА, имеют на 49% более высокий риск неонатальной смертности (ОР 1,49; 95% ДИ 1,11-2,00) и на 50% - госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОРИТ) (ОР 1,50; 95% ДИ 1,032,20) по сравнению с младенцами от матерей без БА. Общий риск перинатальной смертности у детей от матерей с БА повышен на 25% (ОР 1,25; 95% ДИ 1,05-1,50) [148]. Более частая госпитализация младенцев от матерей с БА в ОРИТ связана как с повышенной распространенностью у них респираторного дистресс синдрома, связанного с влиянием материнской БА на развитие и функцию легких плода [251], так и с возможным обострением респираторных симптомов у новорожденных, подвергшихся воздействию триггеров или аллергенов во время беременности. Однако есть и исследование, не обнаружившее существенной связи между

материнской БА и баллами по шкале Апгар или респираторным дистресс-синдромом [214]. Риск преждевременных родов на 41% выше у беременных с БА по сравнению с женщинами без астмы (ОР 1,41; 95% ДИ 1,23-1,62) [111].

Системное воспаление при обострении БА может спровоцировать начало родовой деятельности, а эпизоды гипоксии, часто возникающие во время обострений, нарушают баланс, необходимый для поддержания беременности до ее завершения в срок. Преждевременные роды и связанные с ними осложнения [53, 121, 267] несут риск для здоровья матери и новорожденного. В недавнем обзоре Caffarelli C. et al., 2023 г., основанном на нескольких метаанализах, продемонстрировано, что недоношенность сама по себе, независимо от наличия или отсутствия БА у матери, предрасполагает к развитию вирусных инфекций дыхательных путей, бронхиолитов на первом году жизни и БА как в раннем возрасте, так и в отдаленной перспективе. При этом многочисленные популяционные исследования подтвердили значимое увеличение распространенности БА у недоношенных детей [47, 116, 145, 212, 213, 221, 239]. Кроме того, в ряде исследований показано, что материнская астма является фактором риска задержки роста плода, рождения ребенка с низкой массой тела (ОР 1,46; 95% ДИ 1,22-1,75), маловесности к сроку гестации увеличивается на 22% (ОР 1,22; 95% ДИ 1,14-1,31) [40, 60, 111, 190, 243] по сравнению с женщинами без БА. Исследователи связывают это с меньшим насыщением крови кислородом при обострениях БА и/или тяжелом ее течении [93, 111, 140]. Метаанализ 2021 г. показал умеренное (4-24%) увеличение шансов рождения ребенка с низкой массой тела и малым весом для гестационного возраста среди беременных с тяжелой БА по сравнению с легкой формой заболевания [56]. В то же время в последние годы появились исследования с совершенно противоположными результатами [164, 166, 214, 243]. Так, шведское когортное исследование не нашло доказательств, подтверждающих влияние материнской БА на рост плода [60], а данные Stevens DR et al., 2023 г. показали, что размер и компонентный состав тела младенцев существенно не различались в зависимости от наличия БА и ее тяжести у матери [56]. Кроме того, не выявило различий в физических параметрах младенцев,

рожденных от матерей с различными фенотипами астмы [56, 232, 271].Различия могут быть обусловлены как разным дизайном, так и улучшением контроля БА в последнее время, применением эффективных и безопасных для матери и младенца лекарственных средств, исследованием пар мать-ребенок с разным фенотипом БА [5, 60, 269]. Следует отметить, что влияние БА на физическое развитие детей изучалось только в периоде новорожденности; долгосрочные эффекты и прогнозы изучены недостаточно [106, 151, 233]. Так, имеются сведения, что дети от матерей с БА в возрасте 6-7 лет чаще имеют ожирение и избыточную массу тела [163, 233].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бойцова Елена Александровна, 2026 год

Г /

Г-1

/

г X

/ /

0,2 0,4 0,6

1 - Специфичность

0,8 1,0

РОС Кривые

и 0,4

ш

>

1 /

/ /

] /

-

0,0 0,2 0,4 0,0 0,0 1,0

1 - Специфичность

Clostridium_dificile

Parabacteroides_spp

Anaerococcus_spp

Prevotella_spp

Clostridium_leptum

Erysipelotrichaceae

ЮС Кривые

0.0 0,2 0,4 0,0 0,8 1,0

1 - Специфичность

Вся модель

Рисунок 33 - ЯОС-кривые анализа пристеночной кишечной микробиоты в

возрасте 9 месяцев

Было построено уравнение логистической регрессии

е (2,727Х1 + 1,066Х2+3,195Х3 + 0,133Х4 + 5,223Х5-0,424Х6-5,2 5Х7-0,908Х8-20,366) ^ 1 + е (2,727Х1 + 1,066Х2 + 3,195Х3 + 0,13 3Х4 + 5,223Х5-0,424Х6-5,25Х7-0,908Х8-20,366)' (2)

где е - экспонента (2,718);

Хх — Qostridшm_difitile;

Х2 — Parabacteroides_spp;

Х3 — Anaerococcus_spp;

Х4 — Prevotella_spp;

Х5 — Qostridшm_leptum;

Х6 — Erysipelotrichaceae;

Х7 — Общая бактериальная масса;

Х8 — Qostridium_coccoides.

Таким образом, при сочетании независимых переменных: содержание общей бактериальной массы, Clostridium_coccoides, Clostridium_dificile, Parabacteroides_spp, Апаеюсоссш^рр, Prevotella_spp, ClostridiumJeptum и Erysipelotrichaceae, при значении Y равном или превышающем 0,331 у детей 9-ти

мес. в пристеночной КМ прогнозируется высокий риск развития нарушения бронхиальной проходимости в течение первого года жизни. Чувствительность и специфичность метода составили 90% и 92,9% соответственно.

Была предпринята попытка создания способа прогнозирования атопического дерматита и нарушения бронхиальной проходимости у детей на первом году жизни по совокупности данных анамнеза, клинической картины, уровня цитокинов пуповинной крови, вагинальной микробиоты беременных и кишечной микробиоты детей, но модели имели недостаточно высокую чувствительность и специфичность, поэтому подробно мы их не рассматриваем.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Многочисленные изменения, происходящие в организме беременной женщины с БА, связывают с широким спектром осложнений и неблагоприятных исходов для матерей на всех этапах беременности [113]. Так, по данным метаанализа [85] было установлено, что материнская астма связана с 45% повышенным риском развития артериальной гипертензии. Кроме того, у женщин с БА риск развития преэклампсии или эклампсии увеличивается на 28% [93]. При этом риск осложнений чаще связывают с тяжелой БА [252] и с наличием коморбидных состояний (чем выше ИМТ во время беременности у женщин с БА, тем хуже исход беременности) [42].

В проведенном исследовании была дана оценка влияния контролируемой БА средней степени тяжести у матери на течение беременности и родов. В группе матерей с БА и без нее хронические заболевания сердечно-сосудистой, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной и эндокринной системы встречались с примерно одинаковой частотой без значимой разницы между показателями. Но наличие у женщины БА значимо увеличивало количество хронических заболеваний дыхательной системы.

При изучении данных о течении беременности и родов было установлено отсутствие значимой разницы в частоте встречаемости патологических состояний во время беременности и родов между группами женщин с БА и без нее. Возможно, это может быть связано с тем, что в исследование включались беременные с контролируемой БА на адекватных средней степени тяжести заболевания дозах базисной противовоспалительной контролирующей терапии и без обострений основного заболевания во время беременности, которые могли бы спровоцировать развитие гипоксии плода и значительно осложнить течение беременности и родов.

По данным ряда авторов материнская БА является фактором риска задержки роста плода, низкой массы тела детей при рождении и маловесности к сроку гестации [243]. Исследователи связывают это с меньшим насыщением крови кислородом при обострениях БА и/или тяжелом ее течении [93, 111]. По данным

метаанализа 2021 года [56] было установлено умеренное (4-24%) увеличение шансов рождения ребенка с низкой массой тела и малым весом для гестационного возраста среди беременных с тяжелой БА по сравнению с беременными с легкой формой заболевания. Однако, имеются и противоположные данные [164, 214, 243]. Поэтому мы оценили влияние БА у матери на показатели раннего неонатального периода детей. Полученные данные показали, что в обеих группах средние показатели длины и массы тела при рождении не имели значимых отличий (52,1 см и 52,7 см соотв.; р=0,48; 3500 гр. и 3590 гр. соотв.; р=0,41), процент максимальной убыли массы тела статистически значимых различий в группах также не имел (5,6% и 5,7% соотв.; р=0,25). Транзиторные состояния новорожденных встречались с одинаковой частотой в обеих группах без значимой разницы между показателями: физиологическая желтуха новорожденных (48,3% и 44,7% соотв.; р=0,76), токсическая эритема (41,3% и 34,2% соотв.; р=0,48), половой криз (31,1% и 28,9% соотв.; р=0,28).

При оценке характера вскармливания после рождения не выявлено значимой разницы между группами в возможности исключительно ГВ (ИГВ) без необходимости использования докорма ДМС в роддоме, однако в группе детей от матерей с БА ИГВ встречалось реже (31% и 42,1% соотв., р=0,27). По времени прикладывания новорожденного к груди значимых различий между группами также не получено: приложен в родзале - 53,4% и 47,3% (р=0,56); в первые 12 часов после рождения - 18,9% и 15,7% (р=0,13); через 12-24 часа - 8,6% и 10,5% (р=0,16); через 24 часа - 18,9% и 26,3% (р=0,3).

Полученные результаты демонстрируют, что показатели раннего неонатального периода детей, рожденных от матерей с БА и от здоровых матерей не имеют значимых различий. Следует отметить, что в основную группу были включены беременные с БА средней степени тяжести, но все они были в ремиссии заболевания и на адекватной базисной противовоспалительной терапии, которая позволяла избегать выраженных обострений БА во время беременности и развитие гипоксии плода, что могло бы повлиять на нарушение течения раннего неонатального периода.

Достаточное количество исследований посвящено изучению влияния БА на физическое развитие детей в периоде новорожденности, но долгосрочные эффекты и прогнозы изучены недостаточно [151, 233]. Так, имеются сведения, что дети от матерей с БА в возрасте 6-7-ми лет чаще имеют ожирение и избыточную массу тела [163]. Нами проведен анализ динамики соматометрических показателей, уровня и гармоничности физического развития (ФР) с рождения до 12-ти месяцев в основной и контрольной группах. Проведенные исследования показали отсутствие значимых различий в длине и массе тела, а также гармоничности ФР у обследованных детей с рождения и до 12 месяцев. При этом в литературе описывают, что дети с проявлениями пищевой аллергии имеют отставание в физическом развитии. В нашем исследовании дети, рожденные от матерей с БА, имели высокий процент реализации атопии в виде кожных и/или гастроинтестинальных симптомов, что могло способствовать развитию недостаточности питания, но, возможно, ежемесячное наблюдение аллергологом способствовало ранней диагностике проявлений пищевой аллергии и своевременному подбору лечебных смесей и гипоаллергенной диеты для матери, что позволяло развиваться детям с аллергией в пределах возрастной нормы.

Кроме эффектов материнской БА на физическое развитие, активно изучается взаимосвязь БА и психомоторного развития ребенка [161, 242]. Показано, что дети, рожденные от матерей с БА, чаще имеют расстройства аутистического спектра, нарушения развития нервной системы, синдром дефицита внимания и гиперактивности и шизофрению, частота выявления которых зависит от количества обострений БА [162, 169]. Предполагается, что медиаторы воспаления могут проникать через плацентарный барьер и оказывать прямое или косвенное воздействие на миграцию нейронов, синаптогенез и миелинизацию нервных волокон, а материнские антитела, включая ^Е, проникают через плаценту и взаимодействуют с нервными тканями плода, нарушая нормальное развитие его нервной системы [106]. В нашем исследовании была проведена оценка ПМР детей на первом году жизни, которая показала, что ПМР детей, рожденных от матерей с БА и от здоровых матерей, не имеет значимого отличия по основным параметрам

на протяжение первых 12-и месяцев жизни ребенка. Отсутствие разницы показателей ПМР детей основной и контрольной групп на протяжение всего периода наблюдения может быть объяснено тем, что, во-первых, одним из критериев включения в исследование было отсутствие обострений БА у матери во время беременности, которые могли бы приводить к гипоксии плода и нарушать внутриутробное формирование нервной системы и впоследствии проявиться задержкой ПМР, а, во-вторых, матери обследованных детей получали адекватную степени тяжести заболевания базисную противовоспалительную контролирующую терапию, что также способствовало отсутствию обострений заболевания в течение беременности и не приводило к развитию гипоксии у плода. Следовательно, базисная противовоспалительная терапия БА у беременных в период гестации является фактором, способствующим нормальному ПМР ребенка в постнатальном периоде.

В доступной литературе встречаются исследования, посвященные взаимосвязи материнской БА и развитию у потомства аллергических заболеваний. Наименее изучено влияние материнской БА на формирование нарушений ЖКТ у младенцев. В связи с его незрелостью у детей раннего возраста часто развиваются симптомы функциональных расстройств органов пищеварения (ФРОП) [2]. При этом аллергия к белкам коровьего молока часто проявляется ранними симптомами именно со стороны ЖКТ и регистрируется у детей первых месяцев жизни, особенно с отягощенной наследственностью по аллергии [19]. Это вызывает определенные трудности при дифференциальной диагностике ФРОП и желудочно-кишечных симптомов ПА, поскольку 25% детей с АБКМ могут не иметь других симптомов атопии [2, 75]. Проведенные исследования позволили установить, что значимо чаще у детей основной группы встречались симптомы со стороны ЖКТ в виде срыгиваний (87,9% и 44,8% соотв.; р=0,01), колик (75,9% и 31,5% соотв.; р=0,01), а также разжиженного стула с примесью слизи (70,6%% и 30% соотв.; р=0,03) и крови (20,7% и 0% соотв.; р=0,04), появление которых у внешне здоровых младенцев может свидетельствовать об аллергическом проктоколите, который чаще отмечается у детей с отягощенной наследственностью по аллергии. У детей

контрольной группы также встречались признаки АБКМ (15%), что не противоречит данным литературы и свидетельствует о возможности формирования аллергического фенотипа у младенцев без отягощенной наследственности [2, 19].

При анализе частоты сочетанной гастроинтестинальной симптоматики у обследованных детей было установлено, что значимо чаще в группе детей от матерей с БА встречались: срыгивания + метеоризм (82,8% и 55,3%; р=0,004); срыгивания + колики (74,1% и 47,4%; р=0,008); срыгивания + метеоризм + колики (70,7% и 39,5%; р=003).

Мы не приводим данные частоты выявленной ПА у детей, т.к. не использовали провокационную пробу после элиминации подозреваемого пищевого продукта. Но при наличии у ребенка симптомов ФРОП проводили соответствующие лечебные мероприятия, согласно Рекомендациям общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов по ведению детей с ФРОП, при этом эффект от лечения получили у 12% детей, рожденных от матерей с БА и у 68% детей, рожденных от здоровых матерей (р=0,02). При отсутствии эффекта от лечебных мероприятий по поводу ФРОП, а также при установлении диагноза АБКМ проводилась элиминация аллергена. Эффект элиминации БКМ отмечен у 87% детей, рожденных от матерей с БА и 15% детей от здоровых матерей (р=0,01). Следовательно, при развитии симптомов ФРОП (особенно срыгиваний на 2 балла и более и младенческих колик) у ребенка с наследственной отягощенностью по аллергии в виде БА средней степени тяжести у матери, необходимо сразу относить его в группу высокого риска АБКМ и проводить соответствующие лечебные мероприятия.

При оценке кожных симптомов аллергии у обследованных детей было установлено, что у младенцев, рожденных от матерей с БА, симптомы атопического дерматита (АД) встречались в 2 раза чаще, чем у детей, рожденных от здоровых матерей (86,2% и 42,1% соотв.; р=0,01), первые высыпания появлялись уже на первом месяце жизни, в то время как у детей, рожденных от здоровый матерей, в более старшем возрасте (80% и 37,5% соотв.; р=0,02), в 66% случаев были характерны распространенные кожные высыпания (лицо, грудь, конечности,

оSCORAD>16), а у детей от здоровых матерей - в 75% случаев - локализованные (лицо) (р=0,01, оSCORAD<15).

При оценке симптомов со стороны дыхательной системы было выявлено, что 13 (22,4%) детей группы мБА+ на первом году жизни перенесли 2 и более эпизодов синдрома бронхиальной обструкции (СБО), при этом у 10 детей (17,2%) - СБО регистрировался на фоне ОРВИ, а у 3-х детей (5,2%) - при отсутствии признаков инфекционного заболевания. У детей группы мБА- СБО на первом году зарегистрирован у 2-х детей (5,2%) однократно на фоне ОРВИ (р=0,024).

При сопоставлении сочетаний гастроинтестинальных, кожных и респираторных симптомов у обследованных детей было выявлено, что все дети с СБО (13 детей, 22,4%) имели гастроинтестинальные симптомы и высыпания на коже с первых месяцев жизни.

При оценке влияния характера родоразрешения было выявлено, что у детей группы мБА+, рожденных путем АРР чаще развивались гастроинтестинальные симптомы (срыгивания (89% и 68%, р<0,05), продолжительность колик свыше 3-х часов (93% и 28%, р<0,05), функциональная диарея с длительным сохранением (63% и 24%, р<0,05) с обилием слизи и примесью крови в стуле (63,2% и 15,7%, р<0,05); более частое развитие АД в виде распространенного поражение кожных покровов (76% и 38%, р<0,05); СБО на фоне ОРВИ у детей, рожденных от матерей с БА, с одинаковой частотой регистрировался у пациентов, рожденных через ЕРР и АРР, однако большинство детей, рожденных путем операции КС, первый эпизод СБО давали в первом полугодии (возраст 3-6 месяцев - 71% и 80%, соответственно) и переносили 2 и более эпизодов СБО (86%) и ООЛ (60%) в течение первого года жизни. Таким образом, способ родоразрешения - кесарево сечение может играть роль эпигенетического фактора в реализации гастроинтестинальных, кожных и респираторных симптомов, особенно у детей с отягощенным по атопии анамнезом, т. к. гастроинтестинальные, кожные и респираторные симптомы наиболее часто встречались в группе пациентов, рожденных от матерей с БА и извлеченных путем операции кесарева сечения.

Также была проведена оценка влияния вида вскармливания на частому гастроинтестинальных, кожных и респираторных симптомов у детей, рожденных от матерей с БА. Анализ полученных данных позволил установить, что у детей группы мБА+ независимо от вида вскармливания в первые дни после рождения отмечается наличие симптомов со стороны ЖКТ в первые месяцы жизни в виде срыгиваний, метеоризма, колик, дисхезии, жидкого стула, слизи и крови в стуле примерно с одинаковой частотой, но в группе детей, получавших исключительно ГВ с рождения значимо реже по сравнению с детьми, получающими ГА смеси регистрировались колики (67% и 89% соотв., р=0,04) и слизь в стуле (47% и 77% соотв., р=0,03).

При оценке кожных симптомов было установлено, что высыпания во всех четырех группах встречались примерно с одинаковой частотой. Однако в группе детей, получающих исключительно ГВ с рождения, распространенность кожных высыпаний значимо чаще носила локализованный характер, по сравнению с детьми, получавшими ГА смеси (71% и 35% соотв., р=0,04). При оценке симптомов со сторона дыхательной системы было выявлено, что у детей с НЯА на первом году жизни СБО встречался примерно с одинаковой частотой независимо от вида вскармливания в раннем неонатальном периоде (ГА - 17,6%, ДМС - 13,3%, ГА -22,2% и ГС - 12,5%, р>0,05).

Следовательно, из эпигенетических факторов, влияющих на гастроинтестинальные, респираторные и кожные симптомы у младенцев, характер родоразрешения оказывает большее влияние, чем характер вскармливания.

Между организмом матери и плода происходит обмен антигенным материалом, при этом плацента является основным регулятором этого процесса. Трансплацентарно в организм плода могут попадать материнские цитокины, иммунные клетки и IgG, участвуя в становлении иммунной системы ребенка. При этом аллергологический статус матери влияет на спектр иммунологически активных компонентов, которые попадают к ребенку во время беременности [36]. Анализ провоспалительных цитокинов в пуповинной крови детей группы мБА+ показал значимое снижение Ш№у, 1Ь-18 и ТЫБ-а. При оценке содержания

противовоспалительных цитокинов в пуповинной крови обследованных детей было установлено значимое снижение концентрации IL-10 и IL-13, и отсутствие значимой разницы в концентрации TGF-01.

Таким образом, у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, в пуповинной крови выявлено снижение основных про- (IFN-y, IL-18 и TNF-a) и противовоспалительных (IL-10, IL-13) цитокинов, что может лежать в основе нарушения переключения иммунного ответа 2 типа на первый еще внутриутробно с сохранением и персистенцией Th2 воспаления в постнатальном периоде, что определяет нарушение формирования оральной толерантности, а также раннюю реализацию клинических симптомов аллергических заболеваний.

Для оценки особенностей гестационной вагинальной микробиоты в зависимости от течения беременности женщин с БА разделили на группы с наличием и отсутствием акушерско-гинекологической патологии. При наличии гестоза второй половины беременности отмечалось значимое повышение Gardnerella vaginalis (р=0,032) и снижение Lactobacillus spp. (р=0,029). При наличии угрозы прерывания на различных сроках беременности выявлено значимое повышение Gardnerella vaginalis (р=0,039).

Был проведен корреляционный анализ уровня цитокинов пуповинной крови и вагинальной микробиоты беременных при сроке гестации 32-36 недель, который показал наличие положительной корреляционной связи между Gardnerella vaginalis и уровнем противовоспалительных цитокинов пуповинной крови - IL-10 и IL-13, а также между Eubacterium spp. и IL-10. Кроме того, отмечаются положительные корреляционные связи между Sneathia spp. + Leptotrichia spp. + Fusobacterium spp. и Atopobium vaginae с основным противовоспалительным цитокином - TGF-01. Следовательно, при нарушении состава вагинальной микробиоты матери с увеличением Gardnerella vaginalis, Eubacterium spp., Sneathia spp. + Leptotrichia spp. + Fusobacterium spp. и Atopobium vaginae может повышаться уровень противовоспалительных цитокинов плода/ребенка, что будет способствовать персистенции иммунного ответа второго типа и раннему появлению клинических симптомов аллергических заболеваний.

При оценке влияния ВМ на возраст дебюта кожных симптомов атопического дерматита у ребенка мы выявили, что матери детей, у которых кожные симптомы атопического дерматита дебютировали в первые 4 недели жизни, в составе ВМ имели сниженное количество Lactobacillus spp. (р=0,025) и повышенное количество Eubacterium spp., Gardnerella vaginalis/Prevotella bivia/Porphyromonas spp. и Megasphaera spp./Veilonella spp./Dialister spp.), но значимые различия получены для Eubacterium spp. (р=0,025). При этом в ВМ матерей, дети которых получали адаптированную смесь в роддоме, отмечалось значимое повышение Mobiluncus spp./Corynebacterium spp. (р=0,044).

Далее был проведен корреляционный анализ уровня основных цитокинов пуповинной крови, особенностей течения беременности, а также гастроинтестинальных, кожных и респираторных симптомов у обследованных детей, который показал существование связи между развитием АД у ребенка и уровнем провоспалительного цитокина - IL-18: при низких значениях (108,65 ±33,97пг/мл) у детей регистрировался АД, при высоких значениях (195,35 ± 52,55пг/мл) - нет.

Таким образом, у детей, рожденных от матерей с БА, отмечалось снижение основных про- и противовоспалительных цитокинов в пуповинной крови, изменение уровня которых может быть связано с эпигенетическими факторами -составом ВМ на 32-36 неделе гестации. Дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов пуповинной крови проявлялся ранней реализацией АД у ребенка.

При изучении динамики становления полостной и пристеночной КМ у детей, рожденных от матерей с БА, было выявлено значимое превышение представителей 4-х филумов микроорганизмов (Bacillota, Bacteroidota, Actinomycetota, Pseudomonadota) в каждом месяце наблюдения на протяжение 12-ти месяцев. Кроме того, у детей основной группы в возрасте 1-2-х, 3-4-х, 7-8-ми, 9-10-ти и 1112-ти месяцев в полостной и пристеночной КМ отмечалось увеличение ОБМ.

Для более точной оценки влияния БА у матери на становление КМ у ребенка и исключения влияния характера родоразрешения и вида вскармливания на ее формирование, были выбраны дети групп мБА+ и мБА-, рожденные путем ЕРР на

ИГВ. Наличие бронхиальной астмы у матери оказывало выраженное модифицирующее влияние на показатели общей биомассы и количество отдельных представителей микроорганизмов как в полостной: повышение ОБМ и Staphylococcus spp. на протяжении первого года жизни, Streptococcus spp. (в возрасте 1-2; 7-8 мес.), Dialister Alisonella Megaspherae Vellonella (1-2; 3-4; 7-8 мес.), Lactobacillaceae (1-2; 3-4; 9-10 мес.), Enterobateriaceae (1-2; 3-4; 7-8 мес.), Parabacteroides spp. (1-2; 3-4 мес.), Clostridium leptum (1-2; 7-8; 11-12 мес.), Bifidobacterium (3-4; 7-8 мес.), Anaerococcus (3-4; 7-8; 11-12 мес.), Enterococcus spp. (5-6; 9-10; 11-12 мес.), Prevotella (3-4 мес.), Сampylobacter (3-4 мес.); Alistipes spp. (5-6 мес.), Coriobacterii (7-8 мес.), Pseudomonas spp. (11-12 мес.) (p<0,05), так и пристеночной: увеличение общей биомассы (в возрасте 1-2; 3-4; 7-8; 9-10 мес.), Staphylococcus spp. (1-2 мес.), Streptococcus Spp. (3-4; 11-12 мес.), Bifidobacterium (1-2; 3-4; 11-12 мес.), Enterobateriaceae (1-2; 3-4; 7-8; 9-10 мес.), Dialister Alisonella Megaspherae Vellonella (3-4; 7-8; 9-10 мес.^, Clostridium (7-8; 9-10 мес.), Enterococcus spp. и Coriobacteri (11-12 мес.), (p<0,05) микробиоте.

Способ родоразрешения влияет на становление микробиоценоза кишечника: у детей, рожденных через естественные родовые пути, отмечалось повышение содержания Bacteroides spp. (1-2 - 9-10 мес.), Prevotella spp. (5-8 мес.), Streptococcus spp. (9-10 мес.) в полостной и пристеночной кишечной микробиоте, а у детей, рожденных путем кесарева сечения, - повышение содержания Clostridium leptum gr-(3-4 мес.), Staphylococcusspp. и Lactococcuslactis (11-12 мес.) в полостной и Clostridium coccoides, Fusobacteriaceae и Clostridium leptum gr- (1-2 мес.), Lactobacillaceae и Suterella wadsworthensis (11-12 мес.) в пристеночной кишечной микробиоте.

Характер вскармливания ребенка в раннем неонатальном периоде оказывал модифицирующее влияние на становление кишечной микробиоты: у детей на исключительно грудном вскармливании отмечалось большее разнообразие и высокое содержание Streptococcus spp. (1-2 мес.), Anaerococcus spp. (3-4 мес.), Prevotella spp. (5-6 мес.) в полостной и Parabacteroides spp. и Anaerococcus spp. (34 мес.), Dialister Alisonella Megaspherae Vellonella (5-6 мес.), Lactobacillaceae (7-8

мес.) в пристеночной микробиоте, а у детей на искусственном вскармливании -большая масса Clostridium leptum gr+, Clostridium difficile, Clostridium coccoides (78; 9-10 мес.) в полостной и Clostridium leptum gr+, Parabacteroides spp., Erysipelotrichaceae (7-8 мес.) в пристеночной микробиоте.

В связи с неуклонным ростом аллергопатологии в последние десятилетия, возникает необходимость в разработке способов прогнозирования аллергических заболеваний с целью своевременного начала профилактических или лечебных мероприятий. В результате математической обработки полученных данных были разработаны способы прогнозирования АД (по составу кишечной микробиоты), а также нарушения бронхиальной проходимости у детей на первом году жизни (по анамнезу и составу кишечной микробиоты).

Способ прогнозирования нарушения бронхиальной проходимости у детей на первом году жизни по анамнезу заключается в том, что выявляются 5 признаков с определенной балльной оценкой: бронхиальная астма средней степени тяжести у матери (5 баллов), отеки второй половины беременности (4 балла), затруднение дефекации у ребенка в первые месяцы жизни (6 баллов), разжиженный стул у ребенка в первые месяцы жизни (3 балла), обилие слизи в стуле (5 баллов). Все баллы суммируют, при сумме баллов 12 и более прогнозируют высокий риск развития нарушения бронхиальной проходимости на первом году жизни.

Способ прогнозирования атопического дерматита у детей на первом году жизни по составу кишечной микробиоты заключается в том, что у ребенка в возрасте 2 месяцев берут образец пристеночной кишечной микробиоты (при помощи браш-биоптата - соскабливание со стенки прямой кишки) и количественно определяют методом ПЦР в реальном времени следующие показатели: Streptococcus spp., Coriobacteriia, Enterococcus spp., Anaerococcus spp., Dialister+Alisonella+Megaspherae+Vellonella и Escherichia coli. При содержании Streptococcus spp. равном или превышающем значение 0,895, Coriobacteriia равном или превышающем значение 0,818, Enterococcus spp равном или превышающем значение 0,918, Anaerococcus spp равном или превышающем значение 0,713, Dialister+Alisonella+Megaspherae+Vellonella равном или превышающем значение

0,836 и Escherichia coli равном или превышающем значение 0,925 у детей 2 мес в пристеночной кишечной микробиоте прогнозируется высокий риск атопического дерматита на первом году жизни.

Способ прогнозирования нарушения бронхиальной проходимости у детей на первом году жизни по составу кишечной микробиоты заключается в том, что у ребенка в возрасте 9 месяцев берется образец пристеночной кишечной микробиоты (при помощи браш-биоптата - соскабливание со стенки прямой кишки) и количественно определяют методом ПЦР в реальном времени следующие показатели: содержание общей бактериальной массы, Clostridium coccoides, Clostridium dificile, Parabacteroides spp, Anaerococcus spp, Prevotella spp, Clostridium leptum и Erysipelotrichaceae. Далее рассчитывается Y путем постановки значений данных показателей в формулу, и при значении Y равном или превышающем 0,331 прогнозируется высокий риск нарушения бронхиальной проходимости у детей на первом году жизни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аллергические заболевания - наиболее значимая медико-социальная проблема современного здравоохранения, так как распространенность аллергопатологии растет во всем мире, достигая масштабов эпидемии и охватывая все возрастные группы [95, 112, 136, 144, 152, 207].

Материнская бронхиальная астма всегда требует междисциплинарного подхода, так как связана не только с акушерско-гинекологическими, перинатальными рисками, но и с долгосрочным влиянием на состояние здоровья потомства [40, 54, 71, 167, 252]. Наличие бронхиальной астмы у матери может приводить к повышению продукции противовоспалительных цитокинов, способствуя развитию аллергических заболеваний у ребенка со смещением начала клинических симптомов на ранний возраст [51, 171, 186, 209].

В настоящее время имеются единичные работы, изучающие влияние материнской бронхиальной астмы на физическое и психомоторное развитие детей первого года жизни, в то время как исследований, посвященных здоровью потомства, особенно наличию различных проявлений аллергии, недостаточно [40, 60, 111, 161, 190, 242, 243].

Взаимосвязь бронхиальной астмы беременной с особенностями состава ее вагинального микробиома, а также становления пристеночной и полостной кишечной микробиоты младенца, активностью про- и противовоспалительных цитокинов пуповинной крови, временем и характером дебюта первых симптомов аллергических заболеваний у ребенка изучены недостаточно. Кроме того, отсутствуют простые и точные маркеры, позволяющие прогнозировать аллергические заболевания у детей в раннем возрасте с целью проведения профилактических и лечебных мероприятий.

Полученные результаты в ходе нашего исследования способствуют расширению знаний о роли пре- и постнатальных факторов в становлении и реализации аллергического фенотипа у детей первого года жизни, рожденных от матерей с бронхиальной астмой.

Проведена оценка влияния бронхиальной астмы у матери, вида родоразрешения и характера вскармливания ребенка в раннем постнатальном периоде на особенности реализации гастроинтестинальных, кожных и респираторных симптомов аллергии у детей первого года жизни.

Показано влияние состава вагинальной микробиоты у беременных с бронхиальной астмой на 32-36-й неделе гестации на становление лактации у будущей матери, а также возраст появления первых кожных симптомов аллергии у ребенка.

Выявлена взаимосвязь про- и противовоспалительных цитокинов (IFN-y, IL-18, TNF-a, IL-10, IL-13, TGF-ß1) пуповинной крови детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, с пренатальной вагинальной микробиотой матери, а также временем и характером реализации клинических симптомов аллергии у детей. У детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, отмечается снижение основных про- и противовоспалительных цитокинов в пуповинной крови, что может свидетельствовать об активации иммунного ответа второго типа еще внутриутробно и о снижении толерогенной направленности реакций иммунитета, что лежит в основе раннего дебюта симптомов пищевой аллергии.

В ходе настоящего исследования показано, что наличие бронхиальной астмы у матери оказывает выраженное модифицирующее влияние на показатели общей биомассы и количество отдельных представителей микроорганизмов, как в полостной, так и пристеночной кишечной микробиоте на протяжении первого года жизни. Также на становление микробиоценоза кишечника у детей на первом году жизни оказывает влияние характер родоразрешения и вид вскармливания.

Предложены прогностические модели формирования атопического дерматита и нарушения бронхиальной проходимости у детей на первом году жизни на основании изучения клинико-анамнестических данных и состава кишечной микробиоты.

155 ВЫВОДЫ

1. Наличие контролируемой бронхиальной астмы средней степени тяжести у матерей не оказывало значимого влияния на течение беременности, перинатального периода, физическое и психомоторное развитие детей.

2. У младенцев, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, значимо чаще встречались гастроинтестинальные симптомы в виде срыгиваний интесивностью 2 балла, колик продолжительностью более 3-х часов, а также наличие разжиженного стула с примесью слизи, которые регистрировались на 1-2-й неделе жизни и сохранялись в возрасте 6 мес. и старше. У 86,2% (р=0,01) младенцев диагностированы проявления атопического дерматита с дебютом на первом месяце жизни (80%, р=0,02) и распространенным характером высыпаний (66%, р=0,01).

3. Эпигенетическими факторами, влияющими на время реализации и характер гастроинтестинальных, кожных и респираторных симптомов у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, являются способ родоразрешения и вид вскармливания в раннем постнатальном периоде. При этом рождение ребенка путем кесарева сечения оказывало более значимое влияние, чем характер вскармливания.

4. Изменение состава вагинального микробиоценоза у беременной с бронхиальной астмой на 32-36-ой неделе гестации в сторону увеличения Eubacterium spp. (р=0,025) и снижения Lactobacillus spp. (р=0,025) способствовало более раннему появлению симптомов атопического дерматита у младенцев, а повышение Mobiluncus spp./Corynebacterium spp. (р=0,044) приводило к более позднему становлению лактации и, соответственно, докорму ребенка молочной смесью, что является дополнительным фактором риска реализации аллергии.

5. Наличие бронхиальной астмы у матери, способ родоразрешения и характер вскармливания ребенка в раннем постнатальном периоде оказывали выраженное модифицирующее влияние на показатели общей биомассы и количество отдельных представителей микроорганизмов как в полостной, так и

пристеночной кишечной микробиоте ребенка на протяжении первого года жизни.

6. У детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, в пуповинной крови выявлено снижение основных про- (IFN-y, IL-18 и TNF-a) и противовоспалительных (IL-10, IL-13) цитокинов. Установлена отрицательная корреляционная связь между уровнем IL-18 и развитием атопического дерматита у ребенка: при низких значениях (108,65±33,97пг/мл) атопический дерматит регистрировался, при высоких (195,35 ± 52,55пг/мл) - нет, а также положительные корреляционные связи между основными представителями вагинальной микробиоты матери при сроке гестации 32-36 недель и ключевыми противовоспалительными цитокинами пуповинной крови (IL-10, IL-13 и TGF-ß1).

7. Предложены прогностические модели формирования атопического дерматита и нарушения бронхиальной проходимости у детей на первом году жизни на основании изучения клинико-анамнестических данных и состава кишечной микробиоты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщинам, страдающим бронхиальной астмой и планирующим беременность, рекомендована прегравидарная подготовка в виде посещения гинеколога с оценкой состояния микробиоценоза влагалища и при нарушении состава влагалищной микробиоты проведение ее коррекции еще до беременности, т. к. изменение ее состава, особенно в сторону увеличения Gardnerella vaginalis и снижения Lactobacillus spp. может приводить к осложненному течению беременности и нарушению становления микробиоценоза кишечника плода и ребенка.

2. В качестве профилактики патологических состояний во время беременности, родов, раннего неонатального периода, нарушения физического и психомоторного развития детей беременным с бронхиальной астмой показано регулярное наблюдение аллерголога и/или пульмонолога для своевременной коррекции в случае необходимости базисной противовоспалительной терапии для предотвращения обострений бронхиальной астмы во время беременности.

3. При развитии симптомов функциональных расстройств органов пищеварения, особенно срыгиваний (2 балла и более) и коликов у детей с наследственной отягощенностью по аллергии в виде бронхиальной астмы средней степени тяжести у матери, необходимо относить ребенка в группу высокого риска аллергии к белкам коровьего молока и проводить соответствующие лечебные мероприятия.

4. Для донозологической диагностики атопического дерматита и нарушения бронхиальной проходимости у детей на первом году жизни, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, с целью проведения соответствующих лечебных и профилактических мероприятий можно использовать разработанные прогностические модели: «Способ прогнозирования атопического дерматита», «Способ прогнозирования нарушения бронхиальной проходимости».

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективными направлениями будущих исследований представляется оценка состояния здоровья детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, не только на первом году жизни, но и в последующие возрастные периоды.

Дальнейшее изучение состава вагинальной микробиоты беременных и способов ее коррекции могут стать мерами профилактики развития аллергических заболеваний у детей. Также перспективно дальнейшее изучение особенностей состава полостной и пристеночной кишечной микробиоты у детей с различными аллергическими заболеваниями для выявления тех штаммов бактерий, которые могут способствовать запуску иммунного ответа 2-го типа и нарушению формирования иммунной толерантности у ребенка, а также разработка способов коррекции данных дисбиотических состояний как в пре-, так и в постнатальном периоде.

Также перспективна оценка влияния выявленных маркеров, используемых для прогнозирования развития нарушения бронхиальной проходимости на первом году жизни, на формирование бронхиальной астмы у детей в более старшем возрасте, а также поиск новых маркеров для прогнозирования развития аллергического ринита, бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, которые часто манифестируют после года, но при своевременно начатых профилактических мероприятиях в раннем возрасте могут не реализоваться или иметь более легкое течение.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБКМ - аллергия к белкам коровьего молока

АД - атопический дерматит

АР - аллергический ринит

АРР - абдоминальное родоразрешение

БА - бронхиальная астма

БКМ - белки коровьего молока

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГА смесь - гипоаллергенная смесь (смесь частичного гидролиза)

ГМ - грудное молоко

ДМС - детская молочная смесь

ЕРР - естественное родоразрешение

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИВ - искусственное вскармливание

ИГВ - исключительно грудное вскармливание

ИЛ (IL) - интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

ИФН (IFN) - интерферон

КМ - кишечная микробиота

КС - кесарево сечение

МС - молочная смесь

ОБМ - общая бактериальная масса

ОрТ - оральная толерантность

ПА - пищевая аллергия

СБО - синдром бронхиальной обструкции

СГГ - смесь глубокого гидролиза

ТФР (TGF) - трансформирующий фактор роста

ФНО (TNF) - фактор некроза опухоли

ФРОП - функциональные расстройства органов пищеварения

CD - кластер дифференцировки

CTLA-4 - антиген 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами DC - дендритная клетка

DC-10 - IL-10-продуцирующие толерогенные дендритные клетки FOXP3 (Forkhead transcription factor) - фактор транскрипции

GINA (Global Initiative for Asthma) - Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

HMOs - олигосахариды грудного молока

HRA - высокий риск атопии

IgE - иммуноглобулины класса Е

IgG - иммуноглобулины класса G

IgM - иммуноглобулины класса M

LRA - низкий риск атопии

SCFAs - короткоцепочечные жирные кислоты

SCORAD - шкала оценки тяжести атопического дерматит

SMAD - белки-преобразователи сигналов и транскрипционные модуляторы

STAT - проводники сигналов и активаторы транскрипции

TCR - антигенраспознающий рецептор Т-клеток

Th1 - клетки Т-хелперы 1-го типа

Th2 - клетки Т-хелперы 2-го типа

Tri - регуляторные Т-клетки типа 1

Treg - Т-регуляторные клетки

VCAM - молекула адгезии клеток стенки сосуда

АРМ - антиген-презентирующие клетки

МАМР - микроб-ассоциированные молекулярные паттерны

оSCORAD - объективный индекс SCORAD

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белан, Э.Б. Бронхиальная астма и беременность / Э.Б. Белан,

A.С. Кляусов // Лекарственный вестник. - 2014. - № 8(1). - С. 8-17.

2. Бельмер, С.В. Функциональные расстройства органов пищеварения у детей: методическое пособие для врачей / С.В. Бельмер, А.И. Хавкин, Д.В. Печкуров. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 224 с.

3. Бовбель, И.Э. Современные представления о микробиоте кишечника и возможности эффективного применения пробиотиков в практике врача-педиатра / И.Э. Бовбель // Медицинские новости. - 2017. - № 2. - С. 37-43.

4. Бойцова, Е.А. Интерлейкин 4. Биологические функции и клиническое значение в развитии аллергии: научный обзор / Е.А. Бойцова, Г. О. Азимуродова, Т.В. Косенкова // Профилактическая и клиническая медицина. - 2020. - № 2(75). -С. 70-80.

5. Вишнева, Е.А. Рекомендации по ведению астмы в период беременности / Е.А. Вишнева, Л.С. Намазова-Баранова, И.А. Громов // Педиатрическая фармакология. - 2008. - № 5(5). - С. 34-37.

6. Влияние микробиома репродуктивного тракта женщины на внутриутробное и постнатальное развитие ребенка / Н.Н. Смирнова,

B.П. Новикова, Н.Б. Куприенко [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2022. - Т. 21, № 6. - С. 107-113.

7. Захарова, И.Н. Формирование микробиоты младенца в зависимости от характера вскармливания / И.Н. Захарова, Н.Г. Сугян, Я.В. Оробинская // Педиатрия. Concilium Medicum. - 2024. - № 2. - С. 106-111.

8. Дизонтогении микробиоты кишечника у детей первых месяцев жизни как фактор формирования атопии / И.А. Беляева, Е.П. Бомбардирова, Л.С. Намазова-Баранова [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2019. -№ 16(2). - С. 91-96.

9. Кешишян, Е.С. Оценка психомоторного развития ребенка раннего возраста в практике педиатра / Е.С. Кешишян, Е.С. Сахарова, Г. А. Алямовская. -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 104 с.

10. Кишечная микробиота как регулятор работы органов и систем человека: руководство для врачей / Е.В. Балукова, Н.В. Барышникова, Н.М. Богданова [и др.]. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2024. - 344 с.

11. Кишечная микробиота как регулятор работы органов и систем человека: руководство для врачей / Под ред. В.П. Новиковой, М.М. Гуровой, И.А. Хавкина. - 2-е изд., доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2025.- 360 с. - ISBN 9785-9704-8174-5.

12. Кишечная микробиота у детей: норма, нарушения, коррекция / С.В. Бельмер, А.И. Хавкин, Е.О. Алешина [и др.]; под ред. С.В. Бельмера, А.И. Хавкина. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : Медпрактика, 2020. - 472 с.

13. Клиническая аллергология: руководство для практикующих врачей / Под ред. Н.М. Ненашевой, Б.А. Черняка. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 920 с.

14. Клинические рекомендации. Атопический дерматит. 2024. - Текст: электронный // Министерство здравоохранения Российской Федерации: официальный сайт. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/265_3 (дата обращения 12.10.2024).

15. Кочеровец, В.И. Нормальная микрофлора женских половых органов и препараты для ее коррекции / В.И. Кочеровец, Н.Д. Бунятян. - Москва : Актеон, 2011. - 72 с.

16. Кошелева, И.В. Значение сывороточных уровней и генетических особенностей противовоспалительных цитокинов у больных атопическим дерматитом / И.В. Кошелева, А.Р. Хасанова, И.С. Беляков // Лечащий врач. - 2019. -№ 1. - С. 53.

17. Лаврова, О.В. Бронхиальная астма и беременность / О.В. Лаврова, М.А. Петрова // Врач. - 2024. - № 35(1). - С. 5-10.

18. Макарова, С.Г. Кишечная микробиота и использование пробиотиков в практике педиатра. Что нового? / С.Г. Макарова, Л.С. Намазова-Баранова // Pediatric pharmacology. - 2015. - № 12(1). - С. 38-45.

19. Макарова, С.Г. Пищевая аллергия у детей и подростков: монография / С.Г. Макарова, И.И. Балаболкин, А.П. Фисенко. - Москва : ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, 2021. - 288 с.

20. Николаева, И.В. Формирование кишечной микробиоты ребенка и факторы, влияющие на этот процесс / И.В. Николаева, А.Д. Царегородцев, Г.С. Шайхиева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2018. - № 63(3). - С. 13-18.

21. Особенности микробиоты кишечника детей, рожденных путем операции кесарева сечения, и ее коррекция / О.В. Дедикова, И.Н. Захарова, А.Е. Кучина [и др.] // Медицинский совет. - 2024. - №1(18). - С. 176-188.

22. Особенности пристеночной и полостной кишечной микробиоты у детей первого года жизни, рожденных от матерей с бронхиальной астмой, в зависимости от способа родоразрешения / Т.В. Косенкова, В.П. Новикова, Е.А. Бойцова [и др.] // Медицинский совет. - 2024. - 18(11). - С. 246-252.

23. Питание ребенка как фактор, регулирующий взаимодействие оси «микробиота-кишечник-мозг» / И.Н. Захарова, Я.В. Оробинская, В.Д. Чурилова [и др.] // Медицинский совет. - 2025. - 19 (11). - С. 100-113.

24. Поцхверашвили, Н.Д. Роль микробиоты кишечника в патогенезе бронхиальной астмы / Н.Д. Поцхверашвили, О.Ю. Зольникова, В.Т. Ивашкин // Молекулярная медицина. - 2022. - № 3. - С. 11-19.

25. Пристеночная и полостная кишечная микробиота у детей первого года жизни, рожденных от матерей с бронхиальной астмой / Т.В. Косенкова, Е.А. Бойцова, И.А. Кельмансон [и др.] // Вопросы детской диетологии. - 2022. -20(4). - С. 5-20.

26. Приходько, О.Б. Клинико-функциональные особенности течения бронхиальной астмы в различные периоды беременности / О.Б. Приходько, Ю.С. Ландышев, Е.Б. Романцова // Пульмонология. - 2005. - № 1. - С. 73-76.

27. Роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при бактериальной пневмонии: обзор литературы / Е.П. Зинина, С.В. Царенко, Д.Ю. Логунов [и др.] // Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. -2021. - № 1. - С. 77-89.

28. Роль регуляторных Т-клеток в системном воспалительном ответе / М.Ю. Ханова, В.Г. Матвеева, Л.В. Антонова, Е.В. Григорьев // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2020. - № 9(2). - С. 82-90.

29. Роль регуляторных Т-клеток в формировании иммунной толерантности при беременности / Е.О. Степанова, М.А. Николаева, А.А. Бабаян [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 2. - С. 24-28.

30. Роль цитокинов IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 в иммунопатогенезе хронической обструктивной болезни легких / Е.Ю. Трушина, Е.М. Костина, Б.А. Молотилов [и др.] // Медицинская иммунология. - 2019. - № 21(1). - С. 89-98.

31. Рост и развитие ребенка / В.В. Юрьев, А.С. Симаходский, А.С. Воронович, М.М. Хомич. - СПб : Питер, 2007. - 197 с.

32. Симбирцев, А.С. Цитокины в иммунопатогенезе аллергии / А.С. Симбирцев // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2021. - № 1. - С. 32-37.

33. Суворов, А.Н. Микробная персонифицированная терапия как новый инструмент лечащего врача / А.Н. Суворов // Российский журнал персонализированной медицины. - 2022. - № 1. - С.51-62.

34. Татаурщикова, Н.С. Микробиом и аллергические заболевания у детей / Н.С. Татаурщикова, А.В. Максимова // Эффективная фармакотерапия. - 2023. -Т. 19, № 32. - С. 38-43.

35. Терещенко, И.В. Фактор некроза опухоли а и его роль в патологии / И.В. Терещенко, П.Е. Каюшев // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2022. - № 6(9). -С. 523-527.

36. Тихон, Н.М. Проблема аллергии и иммунной толерантности у детей / Н.М. Тихон // Здравоохранение. - 2020. - № 1. - С. 42-50.

37. Т-регуляторные клетки при ревматоидном артрите / Е.Л. Насонов, Е.Н. Александрова, А.С. Авдеева [и др.] // Научно-практическая ревматология. -2014. - № 52(4). - С. 430-437.

38. Чуров, А.В. Регуляторные Т-клетки при некоторых заболеваниях, сопровождающихся развитием воспаления / А.В. Чуров, Е.К. Олейник, А.А. Романов // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2019. -№ 16(4). - С. 450-456.

39. A longitudinal study of maternal cardiovascular function from preconception to the postpartum period / A.A. Mahendru, T.R. Everett, I.B. Wilkinson [et al.] // J Hypertens. - 2014. - Vol. 32. - P. 849-856.

40. A meta-analysis of adverse perinatal outcomes in women with asthma / V.E. Murphy, J.A. Namazy, H. Powell [et al.] // BJOG. - 2011. - Vol. 118. - P. 13141323.

41. Adult attention deficit hyperactivity disorder is associated with asthma / O.B. Fasmer, A. Halm0y, T.M. Eagan [et al.] // BMC Psychiatry. - 2011. - Vol. 11. -Art. 128.

42. Ali, Z. Excessive gestational weight gain in first trimester is a risk factor for exacerbation of asthma during pregnancy: a prospective study of 1283 pregnancies / Z. Ali, L. Nilas, C.S. Ulrik // J Allergy Clin Immunol. - 2018. - Vol. 141. - P. 761-767.

43. Amniotic fluid infection, inflammation, and colonization in preterm labor with intact membranes / C.A. Combs, M. Gravett, T.J. Garite [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2014. - Vol. 210(2). - Art. 125.e1-125.e15.

44. Amniotic fluid inflammatory cytokines: potential markers of immunologic dysfunction in autism spectrum disorders / M.W. Abdallah, N. Larsen, J. Grove [et al.] // The World Journal of Biological Psychiatry. - 2011. - Vol. 14. - P. 528-538.

45. Analysis of intestinal flora development in breast-fed and formula-fed infants by using molecular identification and detection methods / H.J. Harmsen, A.C. Wildeboer-Veloo, G.C. Raangs [et al.] // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2000. -Vol. 30(1). - P. 61-67.

46. Antibiotics, birth mode, and diet shape microbiome maturation during early life / N.A. Bokulich, J. Chung, T. Battaglia [et al.] // Sci Transl Med. - 2016. -Vol. 8(343). - P. 1-14.

47. Are Babies Born Preterm High-Risk Asthma Candidates? / C. Caffarelli, S. Gracci, G. Gianni, R. Bernardini // J Clin Med. - 2023. -Vol. 12(16). - Art. 5400.

48. Association between breast milk bacterial communities and establishment and development of the infant gut microbiome / P.S Pannaraj, F. Li, C. Cerini [et al.] // JAMA Pediatr. - 2017. - Vol. 171. - P. 647-654.

49. Association between the intestinal microbiota and allergic sensitization, eczema, and asthma: A systematic review / P. Zimmermann, N. Messina, W. W. Mohn [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2019. - Vol. 143. - P. 467-485.

50. Association of parental eczema, hayfever, and asthma with atopic dermatitis in infancy: birth cohort study / N. Wadonda-Kabondo, J.A. Sterne, J. Golding [et al.] // Arch Dis Child. - 2004. - Vol. 89(10). - P. 917-21.

51. Asthma during pregnancy alters immune cell profile and airway epithelial chemokine release / A. Osei-Kumah, P.A.B. Wark, R. Smith [et al.] // Inflamm Res. -2010. - Vol. 59. - P. 349-358.

52. Asthma during pregnancy and clinical outcomes in offspring: a national cohort study / M. Tegethoff, J. Olsen, E. Schaffner [et al.] // Pediatrics. - 2013. -Vol. 132. - P. 483-491.

53. Asthma exacerbations during the first trimester of pregnancy and congenital malformations: Revisiting the association in a large representative cohort / L. Blais, F.Z. Kettani, A. Forget [et a!.] // Thorax. - 2015. - Vol. 70. - P. 647-652.

54. Asthma in pregnancy. Review of current literature and recommendations / M. Popa, G. Peltecu, N. Gica [et al.] // M^dica (Bucur). - 2021. - Vol. 16. - P. 80-87.

55. Asthma morbidity during pregnancy can be predicted by severity classification / M. Schatz, M.P. Dombrowski, R. Wise [et al.] // J Allergy Clin Immunol. -2003. - Vol. 112. - P. 283-288.

56. Asthma severity and impact on perinatal outcomes: an updated systematic review and meta-analysis / Z. Xu, J.A. Doust, L.F. Wilson [et al.] // BJOG. - 2022. -Vol. 129. - P. 367-377.

57. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Offspring of Mothers with Inflammatory and Immune System Diseases / J.T. Instanes, A. Halm0y, A. Engeland [et al.] // Biol Psychiatry. - 2017. - Vol. 81. - P. 452-459.

58. Autoprobiotics as an approach for restoration of personalised microbiota / A. Suvorov, A. Karaseva, M. Kotyleva [et al.] // Frontiers in Microbiology. - 2018. - Vol. 9. - P. 1869.

59. Bacterial vaginosis and adverse outcomes among full-term infants: a cohort study / A.S. Dingens, T.S. Fairfortune, S. Reed, C. Mitchell // BMC Pregnancy Childbirth. - 2016. - Vol. 16(1). - P. 278.

60. Bakhireva, L.N. Effect of maternal asthma and gestational asthma therapy on fetal growth / L.N. Bakhireva, M. Schatz, C.D. Chambers // J Asthma. - 2007. -Vol. 44(2). - P. 71-76.

61. Balda?ara, R.P. Association between asthma and female sex hormones / R.P. Balda?ara, I. Silva // Sao Paulo Med J. - 2017. - Vol. 135. - P. 4-14.

62. Bifidobacteria and the infant gut: an example of co-evolution and natural selection / F. Turroni, C. Milani, S. Duranti [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 2018. -Vol. 75(1). - P. 103-118.

63. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate / S. Fukuda, H. Toh, K. Hase [et al.] // Nature. - 2011. - Vol. 469. -P. 543-547.

64. Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life / B.M. Henrick, L. Rodriguez, T. Lakshmikanth [et al.] // Cell. - 2021. - Vol. 184. -P. 3884-3898.

65. Bifidobacterium and Lactobacillus DNA in the human placenta / R. Satokari, T. Gronroos, K. Laitinen [et al.] // Lett Appl Microbiol. - 2009. - Vol. 48. - P. 8-12.

66. Bifidobacterium obtained from mother's milk and their infant stool; A comparative genotyping and antibacterial analysis / M. Eshaghi, M.H. Bibalan, M. Rohani [et al.] // Microb Pathog. - 2017. - Vol. 111. - P. 94-98.

67. Birth mode is associated with earliest strain-conferred gut microbiome functions and immunostimulatory potential / L. Wampach, A. Heintz-Buschart, J.V. Fritz [et al.] // Nat. Commun. - 2018. - Vol. 9. - Art. 5091.

68. Blais, L. Relationship between maternal asthma, its severity and control and abortion / L. Blais, F.-Z. Kettani, A. Forget // Hum Reprod. - 2013. - Vol. 28. - P. 908915.

69. Bonham, C.A. Asthma outcomes and management during pregnancy / C.A. Bonham, K.C. Patterson, M.E. Strek // Chest. - 2018. - Vol. 153. - P. 515-527.

70. Branchett, W.J. Regulatory cytokine function in the respiratory tract / W.J. Branchett, C.M. Lloyd // Mucosal Immunol. - 2019. - Vol. 12(3). - P. 589-600.

71. Bravo-Solarte, D.C. Asthma in pregnancy / D.C. Bravo-Solarte, D.P. Garcia-Guaqueta, S.E. Chiarella // Allergy Asthma Proc. - 2023. - Vol. 1. - 44(1). - P. 24-34.

72. Changes in exhaled breath condensate pH in healthy and asthmatic pregnant women / N. Eszes, A. Bikov, Z. Lázár [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2013. -Vol. 92. - P. 591-597.

73. Chen, W. Development of thymic Foxp3(+) regulatory T cells: TGF-P matters / W. Chen, J.E. Konkel // Eur J Immunol. - 2015. - Vol. 45(4). - P. 958-965.

74. Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates / H. Bisgaard, M.N. Hermansen, F. Buchvald [et al.] // N Engl J Med. - 2007. - Vol. 357. -P. 1487-1495.

75. Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Neonate/Toddler / S. Benninga, M.A. Nurko, C. Faure [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150(6). -P. 1443-1455.

76. Christoffersson, G. Regulatory immune mechanisms beyond regulatory t cells / G. Christoffersson, M. von Herrath // Trends Immunol. - 2019. - Vol. 40. - P. 482491.

77. Comi, M. Interleukin-10-Producing DC-10 Is a Unique Tool to Promote Tolerance Via Antigen-Specific T Regulatory Type 1 Cells / M. Comi, G. Amodio, S. Gregori // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 682.

78. Crespo, J.F. Recent advances in cellular and molecular mechanisms of IgE-mediated food allergy / J.F. Crespo, B. Cabanillas // Food Chem. - 2023. - Vol. 411. -P. 135500.

79. Cytokines, hormones and cellular regulatory mechanisms favoring successful reproduction / M.-P. Piccinni, R. Raghupathy, S. Saito [et al.] // Front Immunol. - 2021. - Vol. 12. - Art. 717808.

80. Decidual NK cells regulate key developmental processes at the human fetal-maternal interface / J. Hanna, D. Goldman-Wohl, Y. Hamani [et al.] // Nat Med. - 2006. -Vol. 12. - P. 1065-1074.

81. Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section / H.E. Jakobsson, T.R. Abrahamsson, M.C. Jenmalm [et al.] // Gut. - 2014. - Vol. 63. - P. 559-566.

82. Delayed gut microbiota development in high-risk for asthma infants is temporarily modifiable by Lactobacillus supplementation / J. Durack, N.E. Kimes, D.L. Lin [et al.] // Nat. Commun. - 2018. - 9(1). - P. 707.

83. Delayed gut microbiota development in high-risk for asthma infants is temporarily modifiable by Lactobacillus supplementation / J. Durack , N.E. Kimes, D.L. Lin [et al.] // Nat Commun. - 2018. - Vol. 9(1). - 707.

84. Development of the human infant intestinal microbiota / C. Palmer, E.M. Bik, D.B. DiGiulio [et al.] // PLoS Biol. - 2007. - Vol. 5(7). - Art. e177.

85. Dietary restriction and exercise improve airway inflammation and clinical outcomes in overweight and obese asthma: A randomized trial / H.A. Scott, P.G. Gibson, M.L. Garg [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2013. - Vol. 43. - P. 36-49.

86. Dutta, S. Reproductive immunomodulatory functions of B cells in pregnancy / S. Dutta, P. Sengupta, N. Haque // Int Rev Immunol. - 2020. - Vol. 39. - P. 53-66.

87. Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life / F. Bäckhed, J. Roswall, Y Peng [et al.] // Cell Host Microbe. - 2015. - Vol. 17. - P. 690-703.

88. Dysbiosis of the gut and lung microbiome has a role in asthma / K. Hufnagl, I. Pali-Schöll, F. Roth-Walter, E. Jensen-Jarolim // Semin Immunopathol. - 2020. -Vol. 42(1). - P. 75-93.

89. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma / M.-C. Arrieta, L.T. Stiemsma, P.A. Dimitriu [et al.] // Sci Transl Med. - 2015. -Vol. 7. - Art. 307ra152.

90. Early pregnancy immune biomarkers in peripheral blood may predict preeclampsia / M.D. Salazar Garcia, Y Mobley, J. Henson [et al.] // Journal of Reproductive Immunology. - 2018. - Vol. 125. - P. 25-31.

91. Early-immune development in asthma: A review of the literature / M.V. Medeleanu, Y.C. Qian, T.J. Moraes, P. Subbarao // Cell Immunol. - 2023. - Nov-Dec. - P. 393-394. - Art. 104770.

92. Early-Life events, including mode of delivery and type of feeding, siblings and gender, shape the developing gut microbiota / R. Martin, H. Makino, A.C. Yavuz [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11. - Art. E0158498.

93. Effect of asthma exacerbation during pregnancy in women with asthma: A population-based cohort study / K. Abdullah, J. Zhu, A. Gershon [et al.] // Eur Respir J. -2020. - Vol. 55. - Art. 1901335.

94. Effect of maternal asthma and asthma control on pregnancy and perinatal outcomes / R. Enriquez, M.R. Griffin, K.N. Carroll [et al.] // J Allergy Clin Immunol. -2007. -Vol. 120. - P. 625-630.

95. Effect of maternal asthma on birthweight and neonatal outcome in a British inner-city population / J.M. Clark, E. Hulme, V. Devendrakumar [et al.] // Paediatric and Perinatal Epidemiology. - 2007. - Vol. 21(2). - P. 154-162.

96. Effect of probiotics in prevention of atopic dermatitis is dependent on the intrinsic microbiota at early infancy / E. Avershina, R.C. Rubio, K. Lundgard [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2017. - Vol. 139(4). - P. 1399-1402.

97. Effector and regulatory lymphocytes in asthmatic pregnant women / A. Bohacs, A. Cseh, B. Stenczer [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2010. - Vol. 64. -P. 393-401.

98. Effects of asthma severity, exacerbations and oral corticosteroids on perinatal outcomes / J.A. Namazy, V.E. Murphy, H. Powell [et al.] // Eur Respir J. -2013. - Vol. 41. - P. 1082-1090.

99. Epithelial barrier hypothesis and its comparison with the hygiene hypothesis / A. Kiykim, t. Ögülür, D. Yazici [et al.] // Turkish Arch Pediatrics. - 2023. - Vol. 58. - P. 122.

100. Extracellular RNAs: a secret arm of immune system regulation / P. de Candia, V. de Rosa, M. Casiraghi, G. Matarese // J Biol Chem. - 2016. - Vol. 291(14). -P. 7221-7228.

101. Family history and risk of atopic dermatitis in children up to 4 years / M. Böhme, M. Wickman, S. Lennart Nordvall [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2003. -Vol. 33(9). - P. 1226-1231.

102. Feehley, T. Healthy infants harbor intestinal bacteria that protect against food allergy / T. Feehley, C.H. Plunkett, R. Bao // Nat Med. - 2019. - Vol. 25. - P. 448-453.

103. Fetomaternal Immune Tolerance: Crucial Mechanisms of Tolerance for Successful Pregnancy in Humans / Y. Yousefzadeh, M.S. Soltani-Zangbar, M. Hemmatzadeh [et al.] // Immunol Invest. - 2022. - Vol. 51(4). - P. 1108-1125.

104. Fiocchi, A. The use of biologics in food allergy / A. Fiocchi, B.P. Vickery, R.A. Wood // Clin Exp Allergy. - 2021. - Vol. 51(8). - P. 1006-1018.

105. First-Pass Meconium Samples from Healthy Term Vaginally-Delivered Neonates: An Analysis of the Microbiota / R. Hansen, K.P. Scott, S. Khan [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10(7).

106. Fletcher, J.M. Long term effects of childhood asthma on adult health / J.M. Fletcher, J.C. Green, M.J. Neidell // J Health Econ. - 2010. - Vol. 29. - P. 377-387.

107. Freeborn, R.A. Type 1 regulatory T cell-mediated tolerance in health and disease / R.A. Freeborn, S. Strubbe, M.G. Roncarolo // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 1032575.

108. García-Rivera, J.L. The Microbiome and Asthma / J.L. García-Rivera // Arch Bronconeumol (Engl Ed). - 2020. - Vol. 56(1). - Art. 1-2.

109. Garn, H. The hygiene hypothesis and new perspectives - Current challenges meeting an old postulate / H. Garn, D.P. Potaczek, P.I. Pfefferle // Front Immunol. -2021. - Vol. 2. - Art. 637087.

110. Gessner, B.D. Asthma is associated with preterm birth but not with small for gestational age status among a population-based cohort of Medicaid-enrolled children < 10 years of age / B.D. Gessner, M.A. Chimonas // Thorax. - 2007. - Vol. 62. - P. 231236.

111. Giles, W. Asthma in pregnancy: a review / W. Giles, V. Murphy // Obstet Med. - 2013. - Vol. 6. - P. 58-63.

112. Global Asthma Network Phase I Study Group. The burden of asthma, hay fever and eczema in children in 25 countries: GAN Phase I study / L. García-Marcos, M.I. Asher, N. Pearce [et al.] // Eur Respir J. - 2022. - Vol. 60. - Art. 2102866.

113. Global Strategy for Asthma Management and Preventionю - 2023. -https://www.ginasthma.org (дата обращения: 12.02.2025). - Текст : электронный.

114. Goldie, M.H. Asthma in pregnancy / M.H. Goldie, C.E. Brightling // Obstetrician Gynaecologist. - 2013. - Vol. 15. - P. 241-245.

115. Gomez de Aguero, M. The maternal microbiota drives early postnatal innate immune development / M. Gomez de Aguero, S.C. Ganal-Vonarburg, T. Fuhrer // Science (New York, NY). - 2016. - Vol. 351. -1296-1302.

116. Goyal, N.K. Association of late-preterm birth with asthma in young children: Practice-based study / N.K. Goyal, A.G. Fiks, S.A. Lorch // Pediatrics. - 2011. -Vol. 128. - Art. e830-e838.

117. Gut epithelial barrier damage caused by dishwasher detergents and rinse aids / I. Ogulur, Y. Pat, T. Aydin [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2023. - Vol. 151. -P. 469-84.

118. Gut microbiome of mothers delivering prematurely shows reduced diversity and lower relative abundance of Bifidobacterium and Streptococcus / C. Dahl, M. Stanislawski, N. Iszatt [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12(10). - P. e0184336.

119. Guttmacher, A.E. The Human Placenta Project: placental structure, development, and function in real time / A.E. Guttmacher, Y.T. Maddox, C.Y Spong // Placenta. - 2014. - Vol. 35(5). - P. 303-304.

120. Guzman-Genuino, R.M. Regulatory B cells in pregnancy: lessons from autoimmunity, graft tolerance, and cancer / R.M. Guzman-Genuino, K.R. Diener // Front Immunol. - 2017. - Vol. 8. - P. 172.

121. Hanania, N.A. Acute asthma in pregnancy / N.A. Hanania, M.A. Belfort // Crit Care Med. - 2005. - Vol. 33(10). - P. 319-324.

122. Having older siblings is associated with gut microbiota development during early childhood / M.F. Laursen, G. Zachariassen, M.I. Bahl [et al.] // BMC Microbiology. - 2015. - Vol. 15(1). - P. 154.

123. Heine, R.G. Allergic gastrointestinal motility disorders in infancy and early childhood / R.G. Heine // Pediatr Allergy Immunol. - 2008. - Vol. 19. - P. 383-391.

124. Household laundry detergents disrupt barrier integrity and induce inflammation in mouse and human skin / A.O. Rinaldi, M. Li, E. Barletta [et al.] // Allergy. - 2024. - Vol. 79. - P. 128-41.

125. Human milk microbiota profiles in relation to birthing method, gestation and infant gender / C. Urbaniak, M. Angelini, G.B. Gloor, G. Reid // Microbiome. - 2016. -Vol. 4(1). - 1.

126. Identification of tonsillar CD4+CD25-LAG3+ t cells as naturally occurring IL-10-producing regulatory t cells in human lymphoid tissue / S. Sumitomo, S. Nakachi, T. Okamura [et al.] // J Autoimmun. - 2017. - Vol. 76. - P. 75-84.

127. IgE-mediated food allergy / S. Anvari, J. Miller, C.-Y Yeh [et al.] // Clin Rev allergy Immunol. - 2019. - Vol. 57. - P. 244-60.

128. IL-10: A bridge between immune cells and metabolism during pregnancy / H. Wang , L.-L. Wang, S.-J. Zhao [et al.] // J Reprod Immunol. - 2022. - Vol. 154. -Art. 103750.

129. IL-2-Agonist-Induced IFN-y Exacerbates Systemic Anaphylaxis in Food Allergen-Sensitized Mice / C.W.M. Link, C.N. Rau, C.C. Udoye [et al.] // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - Art. 596772.

130. Immune imbalance is associated with the development of preeclampsia / Y Ma, J. Zhang, C.C. Ruan [et al.] // Medicine. - 2019. - Vol. 98. - Art. e15080.

131. Immune regulatory network in successful pregnancy and reproductive failures / M. Ghaebi, M. Nouri, A. Ghasemzadeh [et al.] // Biomed Pharmacother. -2017. - Vol. 88. - 61-73.

132. Impact of maternal asthma on perinatal outcomes: a two-stage sampling cohort study / F. Firoozi, C. Lemiere, M.-F. Beauchesne [et al.] // Eur J Epidemiol. -2012. - Vol. 27. - P. 205-214.

133. Impacts of polystyrene microplastic on the gut barrier, microbiota and metabolism of mice / Y. Jin, L. Lu, W. Tu [et al.] // Sci Total Environ. - 2019. -Vol. 649. - P. 308-17.

134. Incidence and timing of offspring asthma, wheeze, allergic rhinitis, atopic dermatitis, and food allergy and association with maternal history of asthma and allergic rhinitis / C. Venter, M.P. Palumbo, K.A. Sauder [et al.] // World Allergy Organ J. -2021. - Vol. 14. - Art. 100526.

135. Increased interferon-gamma- and interleukin-4-synthesizing subsets of circulating T lymphocytes in pregnant asthmatics / L. Tamasi, A. Bohacs, E. Pallinger [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2005. - Vol. 35. - P. 1197-1203.

136. Increased prevalence of allergic asthma from 1996 to 2006 and further to 2016 - results from three population surveys / H. Backman, P. Raisanen, L. Hedman [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2017. - Vol. 47. - P. 1426-1435.

137. Infection and Fever in Pregnancy and Autism Spectrum Disorders: Findings from the Study to Explore Early Development / L.A. Croen, Y. Qian, P. Ashwood [et al.] // Autism Res. - 2019. - Vol. 12. - P. 1551-1561.

138. Inflammatory mediator release in normal bronchial smooth muscle cells is altered by pregnant maternal and fetal plasma independent of asthma / A. Osei-Kumah, A.J. Ammit, R. Smith [et al.] // Placenta. - 2006. - Vol. 27. - P. 847-852.

139. Influence of Innate Immunity on Immune Tolerance / U.C. Kucuksezer, C. Ozdemir, M. Akdis, C.A. Akdis // Acta Med Acad. - 2020. - Vol. 49(2). - P. 164-180.

140. Influence of maternal asthma and asthma severity on newborn morphometry / J.S. Moldenhauer, Y Lai, M. Schatz [et al.] // J Asthma. - 2010. - Vol. 47. - P. 145-149.

141. Interferon-Y signaling in eosinophilic esophagitis has implications for epithelial barrier function and programmed cell death / M. Lal, C.M. Burk, R. Gautam [et al.] // bioRxiv. - 2024. - Jan 30. - Art. 2024.01.26.577407.

142. Interleukin-18 cytokine in immunity, inflammation, and autoimmunity: Biological role in induction, regulation, and treatment / S.A. Ihim, S.D. Abubakar, Z. Zian [et al.] // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 919973.

143. Interleukin-31: The «itchy» cytokine in inflammation and therapy / A. Datsi, M. Steinhoff, F. Ahmad [et al.] // Allergy. - 2021. - Vol. 76(10) - P. 2982-2997.

144. Is asthma prevalence still increasing? / B. Lundback, H. Backman, J. Lotvall [et al.] // Expert Rev Respir Med. - 2016. - Vol. 10. - P. 39-51.

145. Is preterm birth associated with asthma among children from birth to 17 years old? - A study based on 2011-2012 US National Survey of Children's Health / J. Zhang, C. Ma, A. Yang [et al.] // Ital J Pediatr. - 2018. - Vol. 44. - Art. 151.

146. Jasarevic, E. Prenatal and postnatal contributions of the maternal microbiome on offspring programming / E. Jasarevic, T.L. Bale // Front Neuroendocrinol. - 2019. - Vol. 55. - Art. 100797.

147. Jung, M.K. IL-17A-producing Foxp3+ regulatory T cells and human diseases / M.K. Jung, J.E. Kwak, E.C. Shin // Immune Netw. - 2017. - Vol. 17(5). -P. 276-286.

148. Källen, B. Asthma during pregnancy-a population based study / B. Källen, H. Rydhstroem, A. Aberg // Eur J Epidemiol. - 2000. - Vol. 16. - P. 167-171.

149. Kaplanski, G. Interleukin-18: Biological properties and role in disease pathogenesis / G. Kaplanski // Immunol Rev. - 2018. - Vol. 281(1). - P. 138-153.

150. Key role of macrophages in tolerance induction via t regulatory type 1 (Tr1) cells / B. Mfarrej, T. Jofra, C. Morsiani [et al.] // Clin Exp Immunol. - 2020. - Vol. 201. -P. 222-230.

151. Kuruvilla, M.E. Understanding asthma phenotypes, endotypes, and mechanisms of disease / M.E. Kuruvilla, F.E. Lee, G.B. Lee // Clin Rev Allergy Immunol. - 2019. - Vol. 56. - P. 219-233.

152. Kwon, H.L. Asthma prevalence among pregnant and childbearing-aged women in the United States: estimates from national health surveys / H.L. Kwon, K. Belanger, M.B. Bracken // Annals of Epidemiology. - 2003. - Vol. 13(5). - P. 317324.

153. Lactobacillus pentosus modulates immune response by inducing IL-10 producing Tr1 cells / J.E. Kim, A. Sharma, G. Sharma [et al.] // Immune Netw. - 2019. -Vol. 19. - Art. e39.

154. Lange, N.E. Maternal intestinal flora and wheeze in early childhood / N.E. Lange, J.C. Celedón, E. Forno // Clin Exp Allergy. - 2012. - Vol. 42. - P. 901-908.

155. Li, J. Are genetic tests informative in predicting food allergy? / J. Li, S.M. Maggadottir, H. Hakonarson // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2016. -Vol. 16. - P. 257-264.

156. Lim, R.H. Risk for asthma in offspring of asthmatic mothers versus fathers: A meta-analysis / R.H. Lim, L. Kobzik, M. Dahl // PLoS ONE. - 2010. - Vol. 5. -Art. e10134.

157. Link between gut microbiota dysbiosis and childhood asthma: Insights from a systematic review / R. Aslam, L. Herrles, R. Aoun [et al.] // Allergy Clin Immunol Glob. - 2024. - Vol. 3(3). - Art. 100289.

158. Liu, W. IFN-y, should not be ignored in SLE / W. Liu, S. Zhang, J. Wang // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. - Art. 954706.

159. Managing Asthma in Pregnancy (MAP) trial: FENO levels and childhood asthma / M. Morten, A. Collison, V.E. Murphy [et al.] // J Allergy Clin Immunol. -2018. - Vol. 142. - P. 1765-1772. - Art. e4.

160. Markus, M.X. Interleukin-13 Is Unlucky for Allergy Sufferers / M.X. Markus, L.D. Alexander // Trends in Pharmacological Sciences. - 2019. -Vol. 40(10). - P. 714-716.

161. Maternal acute and chronic inflammation in pregnancy is associated with common neurodevelopmental disorders: A systematic review / V.X. Han, S. Patel, H.F. Jones [et al.] // Transl Psychiatry. - 2021. - Vol. 11(71).

162. Maternal Allergic Asthma Induces Prenatal Neuroinflammation / J.M. Tamayo, D. Rose, J.S. Church [et al.] // Brain Sci. - 2022. - Vol. 12(8). - Art. 1041.

163. Maternal and early childhood factors associated with asthma and obesity in children aged 6 to 7 years: A case control study / B.D. Silva, J.D. Silva, J.L. Traebert, A.D. Schlindwein // Einstein (Sao Paulo). - 2022. - Vol. 20. - Art. eA05609.

164. Maternal asthma and early fetal growth, the MAESTRO study / G. Rejnö,

C. Lundholm, S. Saltvedt [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2021. - Vol. 51(7). - P. 883-891.

165. Maternal asthma and the risk of hypertensive disorders of pregnancy: a systematic review and meta-analysis of cohort studies / M. Wang, W. He, M. Li [et al.] // Hypertens Pregnancy. - 2020. - Vol. 39. - P. 12-24.

166. Maternal asthma in relation to infant size and body composition /

D.R. Stevens, E. Yeung, S.N. Hinkle [et al.] // J Allergy Clin Immunol Glob. - 2023. -Vol. 2(3). - Art. 100122.

167. Maternal asthma is associated with increased risk of perinatal mortality / M. Kemppainen, A.-M. Lahesmaa-Korpinen, P. Kauppi [et al.] // PLoS One. - 2018. -Vol. 13. - Art. e0197593.

168. Maternal asthma, pregnancy, delivery and birth outcomes: a retrospective cohort study / A. Vaezi, L. Haghighi, F. Beigmohammadi [et al.] // Iran J Allergy Asthma Immunol. - 2017. - Vol. 16. - P. 92-98.

169. Maternal autoimmune diseases, asthma and allergies, and childhood autism spectrum disorders: a case-control study / L.A. Croen, J.K. Grether, C.K. Yoshida [et al.] // Arch Pediatr Adolesc Med. - 2005. - Vol. 159. - P. 151-157.

170. Maternal carriage of Prevotella during pregnancy associates with protection against food allergy in the offspring / P.J. Vuillermin, M. O'Hely, F. Collier [et. al.] // Nat Commun. - 2020. - Vol. 11(1). -1452.

171. Maternal circulating interferon-gamma and interleukin-6 as biomarkers of Th1/Th2 immune status throughout pregnancy / A. Aris, F. Lambert, P. Bessette [et al.] // J Obstet Gynaecol Res. - 2008. - Vol. 34. - P. 7-11.

172. Maternal Cytokine Profiles during Pregnancy Predict Asthma in Children of Mothers without Asthma / J. Rothers, D.A. Stern, I.C. Lohman [et al.] // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2018. - Vol. 59(5). - P. 592-600.

173. Maternal house dust mite exposure during pregnancy enhances severity of house dust mite-induced asthma in murine offspring / P.K. Richgels, A. Yamani, C.A. Chougnet, I.P. Lewkowich // J Allergy Clin Immunol. - 2017. - Vol. 140. - P. 14041415. - Art. e9.

174. Maternal immune conditions are increased in males with autism spectrum disorders and are associated with behavioural and emotional but not cognitive co-morbidity / S. Patel, R.C. Dale, D. Rose [et al.] // Transl Psychiatry. - 2020. - Vol. 10. -P. 286.

175. Maternal Immune-Mediated Conditions, Autism Spectrum Disorders, and Developmental Delay / K. Lyall, P. Ashwood, J. Van De Water, I. Hertz-Picciotto // J. Autism Dev. Disord. - 2013. - Vol. 44. - P. 1546-1555.

176. Maternal Serum Cytokine Concentrations in Healthy Pregnancy and Preeclampsia / T. Spence, P.J. Allsopp, A.J. Yeates [et al.] // Journal of Pregnancy. -2021. - Art. 6649608.

177. Maturation of gut microbiota and circulating regulatory T cells and development of IgE sensitization in early life / T. Ruohtula, M.C. de Goffau, J.K. Nieminen [et al.] // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - Art. 2494.

178. Maturation of the gut microbiome during the first year of life contributes to the protective farm effect on childhood asthma / M. Depner, D.H. Taft, P.V. Kirjavainen [et al.] // Nat Med. - 2020. - Vol. 26. - P. 1766-1775.

179. McCoy-Simandle, K. Exosomes and nanotubes: control of immune cell communication / K. McCoy-Simandle, S.J. Hanna, D. Cox // Int J Biochem Cell Biol. -2016. - Vol. 71. - P. 44-54.

180. Mechanisms of food allergy / H.A. Sampson, L. O'Mahony, A.W. Burks [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2018. - Vol. 141. - P. 11-9.

181. Melnik, B.C. Milk - a nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1- dependent translation / B.C. Melnik // Int J Mol Sci. - 2015. - Vol. 16(8). - P. 17048-17087.

182. Milk: a postnatal imprinting system stabilizing FoxP3 expression and regulatory T cell differentiation / B.C. Melnik, S.M. John, P. Carrera-Bastos, G. Schmitzl // Clin Transl Allergy. - 2016. - Vol. 6. -P. 18.

183. Miller, W.B. The Eukaryotic Microbiome: Origins and Implications for Fetal and Neonatal Life / W.B. Miller // Front Pediatr. - 2016. - Vol. 4. - P. 96.

184. Molecular and functional heterogeneity of IL-10-producing CD4 + t cells / L. Brockmann, S. Soukou, B. Steglich [et al.] // Nat Commun. - 2018. - Vol. 9. - P. 5457.

185. Molecular networks in atopic mothers impact the risk of infant atopy / M. Schedel, S.M. Leach, M.J. Strand [et al.] // Allergy. - 2023. - Vol. 78(1). - P. 244257.

186. Mor, G. The immune system in pregnancy: a unique complexity / G. Mor, I. Cardenas // Am J Reprod Immunol. - 2010. - Vol. 63. - P. 425-433.

187. Mor, G. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy / G. Mor, P. Aldo, A.B. Alvero // Nat Rev Immunol. - 2017. - Vol. 17. - P. 469-482.

188. Murphy, V.E. Asthma during pregnancy: exacerbations, management, and health outcomes for mother and infant / V.E. Murphy, M.E. Jensen, P.G. Gibson // Semin Respir Crit Care Med. - 2017. - Vol. 38. - P. 160-173.

189. Murphy, V.E. Asthma exacerbations during pregnancy: Incidence and association with adverse pregnancy outcomes / V.E. Murphy, V. Clifton, P.G. Gibson // Thorax. - 2006. - Vol. 61. - P. 169-176.

190. Murphy, V.E. Asthma in pregnancy: a hit for two / V.E. Murphy, M. Schatz // Eur Respir Rev. - 2014. - Vol. 23. - P. 64-68.

191. Nakagome, K. The Possible Roles of IL-4/IL-13 in the Development of Eosinophil-Predominant Severe Asthma / K. Nakagome, M. Nagata // Biomolecules. -2024. - Vol. 14(5). - P. 546.

192. Nasopharyngeal metatranscriptome profiles of infants with bronchiolitis and risk of childhood asthma: A multicentre prospective study / Y. Raita, M. Pérez-Losada, R.J. Freishtat [et al.] // Eur Respir J. - 2022. - Vol. 60. - Art. 2102293.

193. National Heart, Lung, and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network. Airway microbiota and bronchial hyperresponsiveness in patients with suboptimally controlled asthma / Y J. Huang, C.E. Nelson, E.L. Brodie [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2011. - Vol. 127. - P. 372-381.

194. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation / K.E. Fujimura, A.R. Sitarik, S. Havstad [et al.] // Nat Med. -2016. - Vol. 22. - P. 1187-1191.

195. Neonatal health of infants born to mothers with asthma / P. Mendola, T.I. Mannisto, K. Leishear [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2014. - Vol. 133. - P. 8590. - Art. e1-4.

196. Ng, C.T. Interferon-gamma (IFN-y): Reviewing its mechanisms and signaling pathways on the regulation of endothelial barrier function / C.T. Ng, L.Y. Fong, M.N.H. Abdullah // Cytokine. - 2023. - Vol. 166. - Art. 156208.

197. Obstetric complications among US women with asthma / P. Mendola, S.K. Laughon, T.I. Männistö [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2013. - Vol. 208. -P. 127. - Art. e1-8.

198. Parental asthma and risk of autism spectrum disorder in offspring: A population and family-based case-control study / T. Gong, C. Lundholm, G. Rejnö [et al.] // Clin Exp Allergy J Br Soc Allergy Clin Immunol. - 2019. - Vol. 49. - P. 883-891.

199. Parental asthma occurrence, exacerbations and risk of attention-deficit/hyperactivity disorder / X. Liu, S. Dalsgaard, T. Munk-Olsen [et al.] // Brain Behav Immun. - 2019. - Vol. 82. - P. 302-308.

200. Parental atopy and risk of atopic dermatitis in the first two years of life in the BASELINE birth cohort study / C. O'Connor, V. Livingstone, J.O.B. Hourihane [et al.] // Pediatr Dermatol. - 2022. - Vol. 39(6). - P. 896-902.

201. Particulate Matter 2.5 Causes Deficiency in Barrier Integrity in Human Nasal Epithelial Cells / M. Xian, S. Ma, K. Wang [et al.] // Allergy Asthma Immunol Res. -2020. -Vol. 12. - P. 56-71.

202. Patterns of sensitization in infants and its relation to atopic dermatitis / H. J0hnke, L.A. Norberg, W. Vach [et al.] // Pediatr Allergy Immunol. - 2006. -Vol. 17(8). - P. 591-600.

203. Patterns, predictors and outcomes of asthma control and exacerbations during pregnancy: a prospective cohort study / L.E. Grzeskowiak, B. Smith, A. Roy [et al.] // ERJ Open Res. - 2016. - Vol. 2(1).

204. Peanutspecific type 1 regulatory t cells induced in vitro from allergic subjects are functionally impaired / L. Pellerin, J.A. Jenks, S. Chinthrajah [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2018. - Vol. 141. - P. 202-213. - Art. e8.

205. Pereira, A. Pulmonary complications of pregnancy / A. Pereira, B.P. Krieger // Clin Chest Med. - 2004. - Vol. 25. - P. 299-310.

206. Polos, J. Caesarean section and children's health: A quasi-experimental design / J. Polos, J. Flatcher // Popul Stud. - 2019. -Vol. 73(3). - P. 353-368.

207. Poorly controlled asthma during pregnancy remains common in the United States / J.M. Cohen, B.T. Bateman, K.F. Huybrechts [et al.] // J Allergy Clin Immunol Pract. - 2019. - Vol. 7. - P. 2672-2680.

208. Pre-clinical development and molecular characterization of an engineered type 1 regulatory t-cell product suitable for immunotherapy / J.M.-H. Liu, P. Chen, M.J. Uyeda [et al.] // Cytotherapy. - 2021. - Vol. 23. - 10174-1028.

209. Pregnancy alters the circulating B cell compartment in atopic asthmatic women, and transitional B cells are positively associated with the development of allergy manifestations in their progeny / C. Martins, J. Lima, G. Nunes [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2016. - Vol. 76. - P. 465-474.

210. Pregnancy outcomes among women with asthma / H. Baghlaf, A.R. Spence, N. Czuzoj-Shulman [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2019. - Vol. 32. - P. 13251331.

211. Prenatal, perinatal, and neonatal risk factors of autism spectrum disorder / E. Hisle-Gorman, A. Susi, T. Stokes [et al.] // Pediatr Res. - 2018. - Vol. 84. - P. 190198.

212. Preterm birth with childhood asthma: The role of degree of prematurity and asthma definitions / H. He, A. Butz, C.A. Keet [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. -2015. - Vol. 192. - P. 520-523.

213. Preterm delivery and asthma: A systematic review and meta-analysis / J.J. Jaakkola, P. Ahmed, A. Ieromnimon [et al.] // J Allergy Clin. Immunol. - 2006. -Vol. 118. - P. 823-830.

214. Prospective cohort study of pregnancy complications and birth outcomes in women with asthma / N. Fazel, M. Kundi, E. Jensen-Jarolim [et al.] // Arch Gynecol Obstet. - 2018. - Vol. 298. - P. 279-287.

215. Quantification of Bifidobacterium spp., Escherichia coli and Clostridium difficile in faecal samples of breast-fed and formula-fed infants by real-time PCR / J. Penders, C. Vink, C. Driessen [et al.] // FEMS Microbiol Lett. - 2005. - Vol. 243(1). -P. 141-7.

216. Rajilic-Stojanovic, M. Gut Microbiota and its Role in Human Health. / M. Rajilic-Stojanovic // Psychological Topics. - 2018. - Vol. 27(1). - P. 17-32.

217. Rate of establishing the gut microbiota in infancy has consequences for future health / S. Dogra, O. Sakwinska, S.E. Soh [et al.] // Gut Microbes. - 2015. - 6(5). -P. 321-325.

218. Regulation of TH17 cells and associated cytokines in wound healing, tissue regeneration, and carcinogenesis / L. Brockmann, A.D. Giannou, N. Gagliani, S. Huber // Int J Mol Sci. - 2017. - Vol. 18(5). - Art. 1033.

219. Regulatory immune mechanisms in tolerance to food allergy / P. Satitsuksanoa, K. Jansen, A. Globinska [et al.] // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. -Art. 2939.

220. Relationship of circulating C5a and complement factor H levels with disease control in pregnant women with asthma / A. Bohacs, A. Bikov, I. Ivancso [et al.] // Respir Care. - 2016. - Vol. 61. - P. 502-509.

221. Respiratory morbidity, atopy and asthma at school age in preterm infants aged 32-35 weeks / J. Morata-Alba, M.T. Romero-Rubio, S. Castillo-Corullon, A. Escribano-Montaner // Eur J Pediatr. - 2019. - Vol. 178. - P. 973-982.

222. Risk factors and characteristics of respiratory and allergic phenotypes in early childhood / M. Herr, J. Just, L. Nikasinovic [et al.] // J Allergy Clin Immunol. -2012. - Vol. 130(2). - P. 389-396.

223. Roan, F. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm / F. Roan, K. Obata-Ninomiya, S.F. Ziegler // J Clin Invest. - 2019. - Vol. 129. - P. 144151.

224. Salivary interleukin-17A and interferon-Y levels are elevated in children with food allergies in China / Y. Yin, S. Ouyang, Q. Li [et al.] // Front Immunol. - 2023. -Vol. 14. - Art. 1232187.

225. Serum cytokine patterns in first half of pregnancy / L.M.T. Stokkeland, G.F. Giske0degärd, S. Stridsklev [et al.] // Cytokine. - 2019. - Vol. 119. - P. 188-196.

226. Severe Asthma Exacerbations During Pregnancy. / V.E. Murphy, P. Gibson, P.I. Talbot, V.L. Clifton // Obstet Gynecol. - 2005. - Vol. 106(5). - P. 1046-1054.