Функциональное исследование Т-лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами против мишеней CD87, PD-L1/2 и лигандов рецептора NKG2D для применения в терапии опухолей эпителиального происхождения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Левчук Ксения Александровна

• Левчук Ксения Александровна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Левчук Ксения Александровна

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Исторические аспекты становления адоптивного CAR-T-клеточного подхода в

иммунотерапии опухолей

1.2 Ключевые особенности адоптивной терапии CAR-T-клеточными биомедицинскими препаратами

1.2.1 Молекулярная структура химерных антигенных рецепторов

1.2.2 Эволюция CAR-T. Поколения химерных антигенных рецепторов

1.2.3 Ключевые черты сигнального пути химерных антигенных рецепторов

1.2.4 Основные этапы биопроцессинга биомедицинских клеточных препаратов CAR-T-лимфоцитов

1.2.5 Основные ограничения адоптивной иммунотерапии CAR-T

1.3 Микроокружение солидных опухолей как мишень адоптивной клеточной терапии CAR-T

1.3.1 Ключевые характеристики солидных опухолей в свете современных концепций. Теория иммунного редактирования

1.3.2 Структурные и сигнальные особенности микроокружения эпителиальных опухолей

1.3.3 Современные аспекты CAR-T-терапии солидных опухолей

1.4 Рецепторы NKG2D, PD-1, CD87 в адоптивной клеточной терапии CAR-T

1.4.1 Рецептор NKG2D

1.4.2 Рецептор PD-1

1.4.3 Рецептор CD87 (uPAR)

1.4.4 Потенциальная синергия CD87, NKG2D, PD-1 в адоптивной CAR-T-терапии

1.4.5 Заключение

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Культивирование клеточных линий

2.2 Молекулярное клонирование и генно-инженерная экспериментальная часть

2.2.1 Экспрессионные конструкции химерных антигенных рецепторов

2.2.1.1 Молекулярная структура химерного антигенного рецептора a-CD19_CAR

2.2.1.2 Молекулярная структура химерного антигенного рецептора a-CD87_CAR

2.2.1.3 Молекулярная структура химерного антигенного рецептора PD-1_CAR

2.2.1.4 Молекулярная структура химерного антигенного рецептора NKG2D_CAR

2.2.2 Экспрессионные плазмидные векторы генов мишеней-оверэкспрессоров

2.2.2.1 Полимеразная цепная реакция

2.3 Продукция рекомбинантных лентивирусных частиц

2.3.1 Бактериальная трансформация

2.3.2 Выделение и очистка плазмидной ДНК

2.3.3 Транзиентная трансфекция плазмидной ДНК

2.4 Получение CAR-T-лимфоцитов

2.4.1 Аналитическая оценка функциональных свойств CAR-T-лимфоцитов

2.4.1.1 Оценка специфичной цитотоксической активности в реальном времени с использованием RTCA xCelligence DP

2.4.2 Иммуноферментный анализ

2. 5 Исследование противоопухолевой цитотоксической активности NKG2D CAR-T-лимфоцитов in vivo НА КСЕНОГРАФТНЫХ МОДЕЛЯХ МЫШЕЙ NSG-SGM3

2.5.1 Оценка пролиферативной и цитотоксической активности NKG2D CAR-T-лимфоцитов in vivo

2.5.2 Оценка инфильтрации NKG2D CAR-T-лимфоцитов в ксенографтах HeLa_CD19

2.6 Анализ уровней специфичного цитолиза карцином и аденокарцином CAR-T-лимфоцитами in vitro в реальном времени (RTCA)

2.7 Проточная цитофлуориметрия

2.8 Анализ уровней экспрессии генов c помощью ПЦР в реальном времени

2.9 Получение и характеризация фракции внеклеточных везикул опухолевых клеток

2.9.1 Индукция микровезикулярной фракции опухолевых клеток

2.9.2 Анализ микровезикулярной фракции опухоли с помощью NTA

2.9.3 Верификация получения микровезикулярной фракции с помощью иммуноблоттинга .... 157 2.10 Статистический анализ

3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3. 1 Исследование специфической цитотоксической активности CAR-T-лимфоцитов с химерными

антигенными рецепторами aCD87, PD-1, NKG2D

3. 2 Исследование противоопухолевой активности NKG2D CAR-T-лимфоцитов в in vivo эксперименте с aCD19 CAR-T-лимфоцитами

3.3 Исследование резистентности эпителиальных опухолей к иммунотерапии CAR-T-лимфоцитами

3.3.1 Оценка цитолиза эпителиальных опухолей CAR-T- лимфоцитами

3.3.2 Оценка зависимости цитолиза эпителиальных опухолей CAR-T- лимфоцитами от уровней экспрессии рецепторов цитокинов TNF, IFNg

3.4 Создание in vitro модели эпителиальной опухоли и компонентов микроокружения для оценки эффективности мультитаргетной терапии NKG2D, aCD87, PD-1 CAR-T-лимфоцитами

3.4.1 Исследование профиля экспрессии лигандов активационного рецептора NKG2D, лигандов рецептора PD-1 и рецептора CD87 клеточными линиями карцином и аденокарцином, миелоидными клеточными линиями

3.4.2 Анализ микровезикулярной фракции опухолевых клеток

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

На сегодняшний день злокачественные новообразования - вторая причина человеческой смертности после сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Превалирующее большинство всех случаев онкологии (приблизительно 90%) составляют случаи солидных новообразований(Sung et al., 2021). Накопление новых знаний и опыта в области терапии онкологических заболеваний и фундаментальных процессов канцерогенеза позволило расширить спектр методов элиминации опухоли от прямого хирургического вмешательства до сложных комбинационных схем иммунотерапии.

Опухоль - гетерогенная клеточная структура, характеризуемая неконтролируемым пролиферативным потенциалом, высокой мутационной нагрузкой, сложными молекулярно-клеточными взаимодействиями, индуцирующими резистентность к терапии и запуск процессов метастазирования. Высокая геномная нестабильность опухолей, обусловленная накоплением многочисленных точечных мутаций, обеспечивает появление структурных изменений тканей, сопровождающих прогрессию процесса малигнизации^гайоп et al., 2010; Podlaha et al., 2012). Компоненты врожденного и приобретенного иммунитета осуществляют ключевые функции иммунного надзора^ЛгеЛег et al., 2011), инфильтрируя микроокружение опухоли и модулируя прогрессию неоплазм(Seager et al., 2017). Результирующее появление опухолевых неоантигенов позволяет иммунной системе осуществлять элиминацию трансформированных клеток, предотвращая метастазирование. Эффективный иммунный ответ обеспечивает эрадикацию опухолевых клеток, либо нарушение их фенотипа и функций(Matsushita et al., 2012). Однако, несмотря на репертуар специфичных антигенов и возможность таргетного противоопухолевого влияния, клетки опухоли в ходе клональной эволюции приобрели вариативные механизмы (нарушение презентации антигенов, активация ингибирующих регуляторных сигнальных путей, привлечение иммуносупрессивных клеточных субпопуляций) для избежания иммунного надзора, нивелируя эффекторные функции компонентов противоопухолевого ответа иммунной системы(Khong and Restifo, 2002; Thomas and Massagué, 2005; Rabinovich et al., 2007).

В настоящее время среди применяемых методов иммунотерапевтического подхода главным образом выделяют:

1. Онколитические вирусы

2. Противоопухолевые вакцины

3. Моноклональные антитела (включая биспецифические Т-клеточные активаторы (BiTEs) и ингибиторы контрольных точек)

4. Малые молекулы

5. Адоптивная клеточная терапия (включая CAR-T, TILs, TCR-T, NK-CAR, M-CAR, DC-CAR)

Адоптивная иммунотерапия биомедицинскими клеточными продуктами CAR-T (Chimeric Antigen Receptor-T се1^)-лимфоцитов на сегодняшний день представляет собой уникальный персонализированный подход терапии широкого спектра злокачественных новообразований, потенциал которого продолжает развиваться и приобретать новые экспериментальные грани и аппликации. Инновационность и эффективность биомедицинских клеточных продуктов CAR-T-лимфоцитов подтверждены успешным клиническим применением у пациентов с полной ремиссией после терапии. На сегодняшний день официальная регистрация FDA была получена для семи CAR-T клеточных биомедицинских продуктов к антигенам CD19 (5) и BCMA (2). Несмотря на эффективность CAR-T клеточного подхода в онкогематологии для терапии сложных форм В-клеточных лимфом и множественной миеломы, проблема элиминации опухолей эпителиального происхождения остается нерешенной и весьма сложной задачей. Развитие мощного потенциала адоптивной CAR-T клеточной терапии относительно солидных новообразований в настоящий момент является вызовом, разрешение которого изменит терапевтическую парадигму онкологических заболеваний и станет эффективным и бескомпромиссным средством в борьбе с последними.

Геномные аберрации опухолевых клеток, эффект Варбурга и другие метаболические особенности играют ключевую роль в нивелировании функций эффекторных клеток иммунной системы. Микроокружение солидных опухолей обладает сложной молекулярно-клеточной структурой, специфичными механизмами, ингибирующими иммунный ответ и способствующими дальнейшей прогрессии заболевания до терминальных стадий.

В настоящее время существуют не менее 120 препаратов, зарегистрированных FDA, для терапии солидных опухолей, в списке которых присутствуют инновационные соединения малых молекул и моноклональные антитела (mAbs) (Wu et al., 2022). Как результат пристального изучения механизмов иммунного надзора, использование моноклональных антител в качестве ингибиторов контрольных точек иммунитета - Т-лимфоцитарных антигенов PD-1, CTLA-4, LAG-3 - является классическим подходом к активации иммунитета и снижению опухолевой резистентности. Иммунотерапия CAR-T-лимфоцитами солидных опухолей не имеет значительного прогресса ввиду отсутствия внушительных результатов клинических исследований(Маа^ et al., 2023). В качестве наиболее актуальных мишеней встречаются: HER2,

EGFR, PD-L1, VEGFR, мезотелин, GD2, PSMA (FOLH1), различные члены семейства клаудинов, эмбриональный антиген CEA (CEACAM5), тирозинкиназы ROR1/2, лиганды рецептора NKG2D, B7-H3, цитокин CD70, муцин-1 (MUC1), олигосахарид Lewis Y, адгезионный маркер Ep-CAM (EPCAM), гуанилатциклаза 2С (GUCY2C), гликопротеин проминин-1 (CD133), CD117, нектин-4 (NECTIN4), протеогликан глипикан-3 (GPC3) (Maalej et al., 2023). Ввиду относительной ограниченности и отсутствия значимых результатов применения CAR-T клеток, специфичных к одной опухоль-ассоциированной мишени солидной опухоли, актуальным становится рассмотрение мультитаргетной CAR-T терапии.

Мембранный маркер CD87 (uPAR, PLAUR) - поверхностный рецептор для активатора плазминогена урокиназного типа. Это гликозилированный трехдоменный белок, связывающий урокиназы, принимающие участие в каскаде протеолитических реакций, направленных на превращение плазминогена в плазмин, являющийся сериновой протеазой, участвующей в регуляции гемостаза посредством фибринолиза. Ключевые процессы, в которые вовлечен CD87, включают в себя репарацию тканей и регуляцию кровотока при деструкции тромба. Являясь маркером фиброза, молекула CD87 становится перспективной мишенью для элиминации сенессенсных клеток микроокружения солидных опухолей.

Маркер PD-1 (Programmed cell death-1, PDCD1) представляет собой регуляторный ингибиторный чек-поинт иммунных клеток, посредством которого клетка опухоли негативно регулирует направленный иммунный ответ, обеспечивая значительную резистентность к опухолевой элиминации. Сигнальный путь PD-1/PD-L, контролирующий индукцию и поддержание иммунной толерантности в опухолевом микроокружении, является мишенью многочисленных работ и клинических исследований(Gomez-Pinedo et al., 2021). В этих исследованиях адресная терапия данной сигнальной оси приводит к значительной Т-клеточной инвазии опухоли и, в соответствии с этим, увеличенному положительному клиническому ответу.

Рецептор NKG2D - лектиноподобный трансмембранный белок 2-го типа, продукт гена KLRK1, экспрессия которого первоначально была обнаружена в NK-клетках и Т-клетках человека. Рецептор NKG2D образует комплекс с адаптерным белком DAP10, который стабилизирует рецептор NKG2D на поверхности клеточной мембраны. Рецептор NKG2D высоко консервативен и распознаёт группу из восьми лигандов двух семейств. Усиление экспрессии лигандов NKG2D только в условиях клеточной трансформации, стрессе и других молекулярных аберрациях делает их удобными терапевтическими мишенями. Лиганды рецептора NKG2D также являются маркерами сенессенсных клеток, что вносит дополнительный вклад в эффективный противоопухолевый ответ.

Таким образом, совокупность экспрессии лигандов NKG2D на клетках опухоли и сенессенсных клетках, лигандов PD-1 на опухоль-ассоциированных макрофагах (TAMs), а также

в составе микровезикулярной фракции, маркера CD87 на фенотипически сенессенсных клетках-резидентах опухоли может позволить комплексно воздействовать как на клетки опухоли, так и на компоненты опухолевого микроокружения, снизив вероятность возникновения рецидива. Ввиду слабой клеточной инфильтрации и отсутствия значимых результатов применения CAR-T-лимфоцитов, специфичных к одной опухоль-ассоциированной мишени солидной опухоли, актуальным становится рассмотрение мультитаргетной CAR-T терапии.

Цель исследования

Целью настоящей работы являлось исследование эффективности иммунотерапии CAR-T-лимфоцитами с химерными рецепторами aCD87, PD-1, NKG2D к клеткам эпителиальной опухоли и компонентам опухолевого микроокружения.

Задачи исследования

1. Разработать дизайн экспрессионных конструкций рецептор-основанных химерных антигенных рецепторов PD-1, NKG2D и классического химерного антигенного рецептора к мишени CD87 (aCD87 CAR) и исследовать функциональную специфичность полученных CAR-T-лимфоцитов.

2. Изучить специфическую цитотоксическую активность NKG2D CAR-T-лимфоцитов в in vivo эксперименте.

3. Исследовать резистентность линий эпителиальных опухолей in vitro к цитолизу CAR-T-лимфоцитами.

4. Охарактеризовать in vitro модель эпителиальной опухоли оригинального дизайна.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы направлена на решение прикладной задачи медицины - разработку эффективного терапевтического подхода элиминации эпителиальных злокачественных новообразований. Полученные результаты одновременно способствуют развитию фундаментального знания об иммунотерапии эпителиальных опухолей и также могут стать основой для дальнейшего клинического применения мультитаргетной терапии CAR-T-лимфоцитов. Полученная in vitro модель эпителиальной опухоли и микроокружения оригинального дизайна может быть использована в широком спектре экспериментальных исследований противоопухолевого иммунотерапевтического подхода.

Научная новизна работы

Разработаны конструкции химерных антигенных рецепторов PD-1 и NKG2D оригинального дизайна и валидирована специфичность CAR-T-лимфоцитов данных конструкций in vitro и in vivo.

В модельном эксперименте in vivo на линии мышей NSG-SGM3 c ксенографтами эпителиальной опухоли впервые проанализирована цитотоксическая активность и персистенция CAR-T-лимфоцитов NKG2D.

Впервые разработан дизайн эксперимента по применению мультикомпонентной терапии CAR-T-лимфоцитами к клеткам опухоли и резидентам микроокружения на оригинальной модели эпителиальной опухоли и опухолевого микроокружения.

Основные научные результаты

1. В данном исследовании (Левчук et al., 2022) было продемонстрировано, что эффективность NKG2D CAR-T-лимфоцитов in vivo в отношении эпителиальной опухоли снижена по сравнению с референсными aCD19 CAR-T-лимфоцитами. Эффекторы NKG2D CART слабо инфильтрируют опухолевые ксенографты и персистируют в периферической крови, что может быть обусловлено гиперактивацией клеток и их быстрым истощением, а также явлением фратрицида (взаимного уничтожения) клеток (с.162-170). Вклад в данную работу заключен в полном проведении экспериментов in vitro, анализе всех полученных данных, подготовке рукописи и подаче публикации в журнал. Эксперименты с моделями ксенографтных мышей NSG-SGM3 in vivo проведены на базе ЦДТИ НМИЦ им. Алмазова при участии коллектива ветеринарных врачей и при непосредственном участии автора.

2. В данном исследовании (Левчук et al., 2023) была показана функциональная специфическая цитотоксическая активность рецептор-основанных PD-1 CAR-T-лимфоцитов. Была получена новая конструкция химерного рецептора к лигандам ингибирующего иммуно-чекпоинта, рецептора PD-1, позволяющая с помощью PD-1 CAR-T-лимфоцитов снизить и трансформировать иммуносупрессивные сигналы опухолевого микроокружения в эффекторные функции CAR-T (с.159-164). Вклад в данную работу заключен в полном проведении экспериментов in vitro, анализе всех полученных данных, подготовке рукописи и подаче в журнал.

3. В данной обзорной статье (Левчук К.А. et al., 2021) собраны современные исследования эффективности NKG2D CAR-T-клеточных биомедицинских продуктов, проведен

анализ основных современных клинических исследований с применением NKG2D CAR-T-лимфоцитов (с. 48; с. 103-110). Вклад в данную работу заключен в подготовке рукописи и подаче публикации в журнал.

4. В данном исследовании (Зайкова et al., 2020) произведена оценка наиболее эффективного метода подготовки лентивирусного препарата для трансдукции и создания CAR-T-лимфоцитов. Сравнены различные методы концентрации и очистки с целью получения наивысшего уровня экспрессии рецептора CAR в клеточном продукте для усиления противоопухолевого ответа (с.58-60; с.141-144). Вклад в данную работу заключен в полном проведении экспериментов in vitro, анализе данных, подготовке рукописи.

5. В данном исследовании (Неклесова et al., 2022) показана цитотоксическая специфическая активность полученных aCD87 CAR-T-лимфоцитов in vitro (с.160-164). Вклад в данную работу заключен в проведении и анализе экспериментов in vitro.

6. В данном исследовании (Bogdanova et al., 2024) показан вклад сигнального пути TNF в индукцию фенотипа стареющих фибробластов, ассоциированных с опухолью, а также влияние удаления опухоль-ассоциированных фибробластов сенолитиками на эпителио-мезенхимный переход и опухолевую прогрессию (с. 126; с. 170). Вклад в данную работу заключен в проведении экспериментов in vitro.

7. В данной обзорной статье (Smirnov et al., 2021) рассматриваются основные современные клинические исследования аллогенных CAR-T-клеточных биомедицинских продуктов, а также производится анализ эффективности стратегий снижения побочных эффектов (с.55-58). Вклад в данную работу заключен в написании отдельных глав, подготовке рукописи, ответах на рецензирование.

Основные положения, выносимые на защиту

1. CAR-T-лимфоциты NKG2D, PD-1, aCD87 обладают специфической цитотоксической активностью к целевым опухолевым мишеням.

2. Персистенция и инфильтрация in vivo NKG2D CAR-T-лимфоцитов эпителиальной опухоли снижена по сравнению с контрольными aCD19 CAR-T-лимфоцитами, свидетельствуя об ограниченности монотаргетной NKG2D CAR-T-терапии для эпителиальных опухолей.

3. Резистентность эпителиальных опухолей к CAR-T-терапии не обусловлена исключительно отсутствием или высокой экспрессией рецепторов цитокинов IFNy и TNF.

4. Оригинальная in vitro модель эпителиальной опухоли для оценки эффективности мультитаргетной терапии состоит из комбинации клеточных линий HepG2 (опухолевые клетки), KG-1 (клетки микроокружения) и микровезикулярной фракции, экспрессирующей лиганд PD-L1.

Публикации и апробация работы

По материалам диссертационного исследования опубликовано 13 печатных работ (7 статей и 6 тезисов конференций) в отечественных и зарубежных изданиях. Результаты исследования представлены на научных конференциях: I научная конференция «Клеточные технологии в онкогематологии» (г. Санкт-Петербург, 2023г.), VI Инновационный Петербургский медицинский форум «Медицина 2023 — наука, инновации и практика» (г. Санкт-Петербург, 2023г.), VII Всероссийская Конференции по молекулярной онкологии с международным участием (г. Москва, 2022г.), The Society of Hematologic Oncology (SOHO) Annual Meeting 2020 (г.Хьюстон,2020г).

Список статей, опубликованных в журналах, индексируемых системами Scopus

1. Bogdanova DA, Kolosova ED, Pukhalskaia TV, Levchuk KA, Demidov ON, Belotserkovskaya EV. The Differential Effect of Senolytics on SASP Cytokine Secretion and Regulation of EMT by CAFs. Int J Mol Sci. 2024;25(7):4031. Published 2024 Apr 4. doi:10.3390/ijms25074031

2. Smirnov, S., Petukhov, A., Levchuk, K., Kulemzin, S., Staliarova, A., Lepik, K., Shuvalov, O., Zaritskey, A., Daks, A., Fedorova, O. (2021). Strategies to Circumvent the Side-Effects of Immunotherapy Using Allogeneic CAR-T Cells and Boost Its Efficacy: Results of Recent Clinical Trials. Frontiers in immunology, 12, 780145. https://doi.org/10.3389/fimmu

3. Левчук, К. А., Голдаева, А. А., Столярова, Е. А., Матейкович, П. А., Валиуллина, А. Х., Булатов, Э. Р., и др. (2023). Классические и активирующие химерные антигенные рецепторы PD-1 как элемент мультитаргетного подхода в лечении гематологических и солидных новообразований. Klinicheskaya Onkogematologiya/Clinical Oncohematology 16, 268-279. doi: 10.21320/2500-2139-2023-16-3-268-279

4. Левчук, К. A., Осипова, С. А., Онопченко, А. В., Васютина, М. Л., Булатов, Э. Р., Валиуллина, А. Х. и др. (2022). Экспериментальное исследование функциональной активности химерного антигенного рецептора NKG2D in vitro и in vivo. Klinicheskaya Onkogematologiya/Clinical Oncohematology 15, 327-39. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-4-327339

5. Неклесова, М. В., Смирнов, С. В., Шатилова, А. А., Левчук, К. А., Ершова, А. Е., Силонов, С. А. (2022). Получение специфичных к антигену CD87 CAR T-лимфоцитов и оценка их функциональной активности in vitro. Клиническая онкогематология 15, 340-348. doi: 10.21320/2500-2139-2022-15-4-340-348

6. Левчук К.А., Белоцерковская Е.В., Поздняков Д.Ю., Гиршова Л.Л., Зарицкий А.Ю., Петухов А. В. (2021). Клеточный препарат с химерным антигенным рецептором NKG2D в CAR T-терапии рецидивов/рефрактерных острых миелоидных лейкозов и

миелодиспластического синдрома. Klinicheskaya Onkogematologiya/Clinical Oncohematology 14, 138-148. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-138-148

7. Зайкова, Е. К., Левчук, К. А., Поздняков, Д. Ю., Дакс, А. А., Зарицкий, А. Ю., Петухов, А. В. (2020). Эффективная трансдукция Т-лимфоцитов лентивирусными частицами в онкоиммунологических исследованиях. Клиническая онкогематология 13, 295-306. doi: 10.21320/2500-2139-2020-13-3-295-306

Тезисы конференций

1. Левчук К.А. Иммунотерапия на основе NK-клеток при остром миелоидном лейкозе: фокус на лигандах NKG2D. Разработка соответствующей клеточной модели для оценки эффективности NKG2D CAR-T. МИНИ-СИМПОЗИУМ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ «ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ». VI Инновационный Петербургский медицинский форум «Медицина 2023 — наука, инновации и практика». 18 - 20 мая 2023 года. (устный доклад)

2. Левчук К.А. Исследование эффективности мультитаргетного подхода иммунотерапии CAR-T злокачественных новообразований. I научная конференция «Клеточные технологии в онкогематологии». 30.11.2023. Гранд Отель Европа, Санкт-Петербург, Невский проспект, Михайловская улица, 1/7. (устный доклад)

3. Левчук К.А., Петухов А.В. Функциональное исследование Т-лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами против мишеней CD87, PDL-1 и лигандов активационного рецептора NKG2D для оценки их применения в терапии опухолей эпителиального происхождения. VII Всероссийская Конференции по молекулярной онкологии с международным участием. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

4. Zmievskaya E, Valiullina A, Levchuk K, Petukhov A, Rizvanov A, Bulatov E. Molecular design of novel NKG2D chimeric antigen receptor and its ligands. In: EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION. Vol 52. WILEY 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA;

5. Valiullina A, Zmievskaya E, Levchuk K, Petukhov A, Rizvanov A, Bulatov E. Functional assessment of cytotoxic activity of NKG2D CAR-T cells. In: EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION. Vol 52. WILEY 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA;

6. Levchuk K, Petukhov A, Zaikova E, Pozdnyakov D, Belotserkovskaya E, Zaritskey A. AML-396: Development of a Relevant Cell Model for NKG2D CAR-T Efficiency Assessment. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;20:S211-S212. doi:https://doi.org/10.1016/S2152-2650(20)30774-6

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Исторические аспекты становления адоптивного CAR-T-клеточного подхода

в иммунотерапии опухолей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональное исследование Т-лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами против мишеней CD87, PD-L1/2 и лигандов рецептора NKG2D для применения в терапии опухолей эпителиального происхождения»

Ранние работы

Идея использования компонентов и молекулярных механизмов иммунного ответа в качестве инструмента терапии неопластических образований возникла в 19 веке. Эпидемиологическая ассоциация между иммунным статусом и опухолью впервые была описана Вильгельмом Буш и Фридрихом Фехлейсен (Oiseth and Aziz, 2017). Они обнаружили спонтанную регрессию опухоли после возникновения поверхностной кожной инфекции, вызванной Streptococcuspyogenes. Возникновение иммунотерапевтического подхода прочно ассоциировано с именем Вильяма Брэдли Кули, признаваемого как «отца иммунотерапии», чьи эксперименты в период с 1891 года были направлены на активацию иммунного ответа пациента против опухоли. Будучи хирургом, оперирующим пациентов с остеосаркомами, Кули заметил явление спонтанной регрессии опухоли у пациентов с постоперационной инфекцией. Сделав выводы о взаимосвязи индукции сепсиса и противоопухолевого иммунного ответа, Кули провел инъекцию смеси инактивированных и живых бактерий Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens более тысячи пациентов в надежде увидеть регрессию опухоли. Таким образом, использование бактериальной смеси, называемой «токсин Кули», представляло собой первое иммунотерапевтическое противоопухолевое вмешательство. В ходе экспериментов Кули удалось добиться ремиссии в случае сарком, тестикулярной карциномы и лимфомы(МссагШу, n.d.). Однако, недостаточность знаний о механизмах действия такой вакцины и существенный риск летального исхода для пациентов с онкологическим заболеванием способствовали становлению хирургии и радиотерапии в роли стандартных методов^ескег and Safdar, 2009). Таким образом, несмотря на противоречивость эксперимента Кули, его новаторская стратегия смогла стать одновременным доказательством концепции терапии онкологических заболеваний за счет реакций иммунного ответа. Стратегия противоопухолевой терапии, предложенная Кули, также была продолжена позднее экспериментами по терапии опухолей мочевого пузыря пациентов с помощью ослабленной бактериальной вакцины Bacillus Calmette-Guerin (BCG), эффективность которой стала основанием для официальной регистрации в 1990 году. На сегодняшний день вакцина БЦЖ по-прежнему остается стандартом иммунотерапии неинвазивного рака мочевого пузыря(Redelman-sidi et al., 2014).

Основоположниками современной иммунологии опухолей являются выдающиеся ученые Каролинского Института (Швеция) Джордж и Ева Кляйн, сделавшие значительные фундаментальные открытия в области иммунобиологии опухоли. В опубликованной исследователями центральной работе 1960 года было впервые показано, что иммунная система может распознавать и элиминировать опухоль только в случае специфичности отдельного организма(К1ет, 1960). Выводы этой работы противоречили имеющейся на тот момент парадигме единого опухолевого антигена, распознаваемого иммунной системой. Главным фокусом научного интереса группы Кляйн было исследование механизмов иммунного надзора опухоли(К1ет and Klein, 2005), а также развитие инновационной концепции генов-супрессоров опухоли, учитывая отсутствие на тот момент достоверного понимания наличия генетической основы в процессе опухолевой трансформации клеток(Wiener et al., 1971; Klein, 2009). Научные взгляды Джорджа Кляйна об иммунном надзоре опухолей также поддерживали теорию исследователей Томаса и Бюрне, а именно их предположение, сделанное в 1957 году о возможности действия лимфоцитов в роли стражей, распознающих и, вероятно, элиминирующих трансформированные соматические клетки(Вите^ 1957; Dunn et al., 2002). Открытие и исследование противоопухолевых функций NK-клеток также стало еще одним фундаментальным событием в понимании функционирования иммунной системы и возможности использовать эти свойства в качестве эффективной терапии опухолей(Kiessling et al., 1975b, 1975a).

Во времена экспериментов доктора Кули отсутствовало знание структуры и функций цитокинов как главных молекул-медиаторов, оркеструющих противоопухолевый иммунный ответ, однако это было установлено позже. Первым цитокином, структуру которого удалось установить в 1957 году, был интерферон-альфа (IFN-a)(Isaacs and Lindenmann, 1957). Изначально открытие IFN-a было приурочено к синтезу последнего в результате клеточного ответа на вирусную инфекцию. Спустя 13 лет были описаны противоопухолевые свойства IFN-a, ингибирующего опухолевые ксенографты мышей(Gresser, 1977, 2007). Клинические исследования на пациентах подтвердили противоопухолевый эффект IFN-a(Gutterman et al., 1980; Quesada et al., 1984; Golomb et al., 1986) Позднее, в 1986 году, препарат рекомбинантного IFN-a стал первым иммунотерапевтическим средством, официально зарегистрированным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США для лечения волосато-клеточного лейкоза(Hersh and Gutterman, 1986). С этого момента использование интерферонов как класса цитокинов было исследовано в отношении других опухолей, однако их применение имело дуальный эффект - индукция гибели опухоли с одной стороны, а также проявление лихорадки и депрессивных эпизодов у пациентов, с другой стороны(Loftis and Hauser, 2004). Однако, несмотря на наличие побочных эффектов, препараты

рекомбинантных цитокинов входят в арсенал иммунотерапии опухолей в качестве комбинации с другими препаратами для увеличения эффективности терапии.

Эксперименты группы Стивена Розенберга

Другим цитокином, продемонстрировавшим многообещающие противоопухолевые функции был интерлейкин-2 (IL-2). В сентябре 1976 года появилась статья Дориса Моргана, Фрэнсиса Ручетти (Litton Bionetics Research Laboratories) и Роберта Галло (National Cancer Institute) в которой они описали свойства Т- клеточного фактора роста, полученного в результате активации Т-лимфоцитов костного мозга здорового донора с помощью фитогемагглютинина(Morgan et al., 1976). Выход этой статьи судьбоносным образом повлиял на дальнейшее развитие адоптивного подхода иммунотерапии в целом и CAR-T терапии в частности. Стивен Розенберг, ученый и врач Национального Института Онкологии (США), на тот момент занимавшийся исследованием наличия иммунного ответа на прогрессирующую опухоль у пациентов, а также возможность воплощения реакции иммунитета в иммунотерапевтическом подходе. Данная идея возникла на основе наблюдения полной спонтанной регрессии инвазивной карциномы желудка пациента спустя 12 лет резекции 2/3 желудка и наличия неоперабельных метастаз в печень и лимфатические сосуды(Rosenberg, n.d.). Событие выхода статьи Моргана и соавторов совпало с существовавшей на тот момент необходимостью найти метод поддержки экспансии Т-лимфоцитов в культуре, остававшегося в то время главной проблемой для многих исследовательских групп. Этот момент оказался решающим для группы Розенберга, сфокуссировавшей все ресурсы лаборатории на получение больших количеств IL-2 с целью дальнейшего применения Т-лимфоцитов в качестве иммунотерапевтического средства. В своей работе Розенберг и команда совершали попытки выделить и ввести в культуру Т-лимфоциты из стромы прогрессирующих солидных опухолей одновременно и мышей, и пациентов. Совершая попытки культивировать in vitro инфильтрирующие опухоль Т-лимфоциты (TILs) с помощью очищенного IL-2, ученые отметили постепенное устранение посторонних клеток из опухолевой суспензии и прирост Т-лимфоцитов(Lotze et al., 1981; Mazumder et al., 1983). Главной идеей эксперимента было культивирование Т-клеток, реактивных к опухоли, и наблюдение сохранения противоопухолевых свойств in vitro. Т-лимфоциты, полученные из периферической крови доноров и культивированные с помощью IL-2, также показывали способность цитолиза опухолевых клеток in vitro(Grimm et al., 1982). Такие клетки были названы «лимфокин-активированными клетками-киллерами» (ЛАК) и в дальнейших экспериментах in vivo была продемонстрирована элиминация опухолевых клеток в легких экспериментальных мышей после инъекции(МШе et al., 1984, 1985, 1986). Данные эксперименты стали первым существенным шагом на пути к разработке и применению адоптивной клеточной терапии в клинике. Кроме

того, с помощью введения 1000-кратной дозы очищенного IL-2, полученного путем неспецифической стимуляции Т-лимфоцитов человека за счет лектинов или иммортализованных Т-клеток линии Jurkat, в экспериментальные модели мышей in vivo было продемонстрировано умеренное снижение опухолевого роста. Работа группы по введению IL-2 основывалась на гипотезе имитации увеличения числа Т-лимфоцитов в кровотоке пациентов, которая совместно со стимуляцией эндогенной популяции Т-лимфоцитов пациента смогла бы привести к разрушению опухолевых клеток. Однако, для проведения таких экспериментов требовалось большое количество IL-2, получить которое путем активации первичного материала или же используя иммортализованную линию Jurkat было проблематично. Решение проблемы пришло позже. Японский исследователь, Тадасугу Танигучи, сотрудник маленькой биотехнологической компании Cetus Immune первым в мире клонировал кодирующую последовательность гена IL2, полученную из кДНК клеточной линии Jurkat в 1982 году. С помощью слияния с последовательностью промотера SV-40 и трансфекции конструкции в клеточную линию печени обезьян COS удалось получить продукцию значительных титров рекомбинантного белка IL-2 (rIL-2). Танигучи анонсировал свою работу во время конференции и вскоре опубликовал последовательность гена в журнале Nature(Taniguchi et al., 1983). Стимулированные in vitro фитогемагглютинином Т-лимфоциты обеспечивали продукцию 0,7 мкг/л клеточного белка, стимулированные фитогемагглютинином Т-клетки линии Jurkat позволяли получить 3 мкг/л. Продукция белка rIL-2 в Escherichia coli позволяла получать 100 мг/л белка. Дальнейший прогресс в клиническом применении был ключевым образом обеспечен продукцией в Escherichia coli рекомбинантного белка rIL-2 и характеризацией его биологической активности(Rosenberg et al., 1984, 1985b). Препарат рекомбинантного rIL-2 получил регистрацию FDA 17 января 1984 года и практически сразу был использован Розенбергом в клинических экспериментах, которые сочетали применение высокой дозировки rIL-2 как монотерапию, либо применение ЛАК клеток совместно с rIL-2 или же без. Именно в данных экспериментах впервые были обнаружены побочные реакции на иммунотерапию rIL-2 в виде лихорадки, позднее определенные как «синдром высвобождения цитокинов». После относительного неуспеха этих экспериментов Розенберг и команда сменили стратегию терапии на системную администрацию максимально допустимой для тела пациента дозы rIL-2 каждые 8 часов терапии, чтобы дозировка цитокина поддерживалась на постоянном и достаточном уровне для стимула тримеров рецептора IL-2 на поверхности цитоплазматической мембраны Т-лимфоцитов. Первым пациентом, получившим в качестве терапии агрессивную дозу IL-2, согласно вышеупомянутой схеме и совместно с одновременной инъекцией клеток ЛАК, была Линда Тэйлор, 33-летний офицер ВМФ с обширными подкожными метастатическими образованиями в результате меланомы(Rosenberg et al., 1985a). В ходе терапии также были отмечены серьезные побочные эффекты в виде синдрома

проницаемости капилляров, что прежде всего влияло на состояние легких и привело к симптомам, схожим с симптомами классического отека легких. Первые 2 месяца спустя после примененной терапевтической схемы результаты биопсии и заключения патолога были неутешительны и не демонстрировали уменьшение метастаз, однако спустя еще один месяц опухоль окончательно была элиминирована. Данный клинический случай стал настоящим прорывом в области иммунотерапии, стимулировавшим дальнейшее применение и развитие данного подхода в области онкологических заболеваний. После первых результатов в виде регрессии опухоли в 15-20% случаев при терапии ЛАК-клетками без и в комбинации с rIL-2 группы пациентов с метастатической меланомой и рака почек, группа Розенберга инициировала новое проспективное рандомизированное исследование с участием 97 пациентов с метастатическим раком почек и 54 пациентами, страдающих от меланомы(Rosenberg et al., 1993). Проанализировав ответ на терапию, стало очевидным, что опухолевый регресс вызван влиянием IL-2, стимулировавшим рецепторы Т-лимфоцитов. Интересные выводы были также сделаны из рандомизированного исследования терапии 102 пациентов с метастатической меланомой с применением высоких доз rIL-2 в комбинации с химиотерапией, в котором не обнаружилось существенных различий в выживаемости(Rosenberg et al., 1999). В эксперименте коллеги группы Розенберга, доктора Джеймса Янга, в рандомизированном исследовании с участием трех групп среди 156 пациентов с метастатическим раком почек было проанализировано влияние высокой, сниженной и низкой ежедневной дозировки rIL-2(Yang et al., 2003). В результате данного клинического исследования было получено убедительное доказательство ответа пациентов на терапию именно высокими дозами rIL-2, что впоследствии было использовано в следующих исследованиях 270 пациентов с метастатической меланомой, результаты которых в виде ответа на терапию и уровни выживаемости коррелировали с предыдущими(Atkins et al., 1999). По полученным убедительным результатам вышеупомянутых клинических исследований группы доктора Розенберга в 1992 году FDA предоставило разрешение на использование первого иммунотерапевтического подхода с использованием IL-2 для лечения пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, а в 1998 году для терапии метастатической меланомы. В настоящее время применение IL-2 также встречается в комбинации с другими иммунотерапевтическими агентами в качестве вспомогательного препарата при осложненных случаях меланомы и опухоли печени. Кроме того, встречаются также варианты применения IL-2 в роли инициативного агента, активирующего опухоль-ассоциированные Т-лимфоциты и эффекторные Т-клетки для терапии немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) и метастатической меланомы(Dafni et al., 2019; Veatch et al., 2021). Несмотря на обретенный успех исследований Розенберга и ремиссию пациентов с помощью терапии rIL-2, этот метод терапии был подвергнут международным дискуссиям ввиду серьезных неспецифических токсических эффектов, что в

дальнейшем привело к оптимизационным экспериментам дозировки цитокина по сравнению с первыми экспериментами(Катти1а et al., 1998).

После достижения существенных результатов в терапии опухолей с помощью IL-2 группа Розенберга сосредоточилась на исследовании клеточных аспектов наблюдаемого явления опухолевой регрессии, положив начало направлению адоптивного клеточного трансфера. Однако, ключевым моментом в утверждении нового подхода иммунотерапии была достоверная идентификация клеточных субпопуляций, ответственных за специфичное взаимодействие с опухолью. Главным предположением, ставшим центром дальнейшей работы, было наличие лимфоцитов со специфичными противоопухолевыми свойствами (в отличие от неспецифической активности клеток ЛАК) именно в строме опухолей. Таким образом, в дальнейшем инфильтрирующие опухоль Т-лимфоциты (TILs) были выделены из стромы индуцированных метилхолантреном сарком экспериментальных мышей и велись в культуре с добавлением rIL-2 на протяжении нескольких недель до эксперимента по достижении достаточного клеточного фолда. Полученную культуру TILs далее вводили группе мышей с индуцированной саркомой, сравнивая противоопухолевые свойства этих клеток с группой экспериментальных животных, инъецированных клетками ЛАК, выделенных и культивированных несколько дней по аналогии с TILs в питательной среде с rIL-2. Удивительно, но клетки ЛАК практически не проявляли противоопухолевого влияния на крупные и васкуляризованные нодулы опухоли в легких. В то время как клетки TILs проявляли специфичную цитотоксичность только относительно опухолей животных in vivo, из которых они были получены, но не относительно других животных. В результате эксперимента был обнаружен интересный феномен специфичной элиминации опухолей клетками TILs, направленных на уникальные опухолевые антигены, позволяющие провести различие опухолей от нормальных нетрансформированных клеток(Rosenberg et al., 1986). С помощью экспериментов с клетками TILs, выделенных из меланомы пациентов, и специфичных только к распознаванию опухоли пациента, из которой были изолированы, но не опухолей других пациентов, было получено подтверждение феномену специфичного распознавания опухолевых антигенов в моделях мышей in vivo(Muul et al., 1987; Topalian et al., 1989). Получив разрешение FDA, разработав методику клеточной экспансии TILs в полупромышленном масштабе и используя культуральные клеточные мешки для получения клеток численностью почти 200 биллионов лимфоцитов, группа Розенберга начала клиническое исследование с привлечением пациентов с метастатической меланомой. В результате исследования, 9 из 16 пациентов без предварительной терапии rIL-2 продемонстрировали частичную или же полную регрессию опухоли, а также двое из 5 пациентов, оказавшихся первоначально рефрактерных к rIL-2(Rosenberg et al., 1988). С помощью этой работы группа

Розенберга продемонстрировала, что действие Т-лимфоцитов по меньшей мере частично ответственно за регрессию опухоли у пациентов с прогрессирующей онкологией.

Начиная с первых экспериментов по Т-клеточному трансферу пациентам, Розенберг задумывался о возможности генетической модификации TILs для экспрессии рецепторов, позволяющих обнаружить опухолевые клетки и разрушить. Таким образом, появилась первая мысль о редактировании генома Т-лимфоцитов для целенаправленного специфичного лизиса опухолевых клеток. Первые попытки модификации TILs конструкциями, несущими кодирующую последовательность рецептора IL-2 методом кальций-фосфатной трансфекции, не увенчались значительным успехом. В надежде на развитие задуманной идеи группа Розенберга начала сотрудничество с опытными исследователями Национальных институтов здоровья (NIH) США Фрэнчем Андерсоном и Майклом Блейзом, применяющим в работе ретровирусные методы доставки трансгена в клетки, и чей методологический подход позволил бы эффективную модификацию лимфоцитов для администрации пациентам. В ходе работы был разработан протокол, согласно которому предполагалось внедрение в TILs бактериального гена неомицинфосфотрансферазы для детекции и различения инъецированных TILs от эндогенных лимфоцитов пациента. Несмотря на успешность ретровирусной трансдукции в клетки пациента гена-интереса, оставались открытыми вопросы о регуляторных деталях представления в организм человека новых генов, а также вопросы безопасности ретровирусной доставки, поскольку не была известна вероятность рекомбинации трансгенов с эндогенными вирусами и возможности последующей спонтанной репликации, инфицирования других клеток. Спустя все этапы согласования применения модифицированных клеток в клинических исследованиях группа Розенберга провела инъекцию модифицированных аутологичных TILs первому пациенту 22 мая 1989 года. Группа продолжила терапию модифицированными аутологичными клетками еще 10 пациентов с прогрессирующей онкологией и несмотря на отсутствие ответа на терапию, были получены важные ответы на вопросы о персистенции и перемещении клеток. Было показано, что спустя неделю инъекции приблизительно 0,1% лимфоцитов в кровотоке составляют администрированные TILs. Меченые радиоактивной меткой индий-mTILs продемонстрировали сосредоточение введенных клеток в легких во временной промежуток до 48 часов и их перемещение в печень и селезенку(Fisher et al., 1989; Griffith et al., 1989). Кроме того, это исследование подтвердило безопасность администрации пациентам клеток с модификацией генома, несмотря на противоречивые прогнозы(Rosenberg et al., 1990). Таким образом, эти ранние исследования показали специфичность распознавания опухоли с помощью аутологичных TILs, возможность безопасного клинического применения модифицированных лимфоцитов, а также внедрения других трансгенов, способных улучшить противоопухолевые функции эффекторных клеток.

В дальнейших экспериментах ввиду возраставшей информации из исследований адоптивного клеточного трансфера на модельных мышах с опухолью была выяснена необходимость использования процедуры предварительной лимфодеплеции для улучшения ответа на терапию. Пациентам применяли немиелоаблативные высокие дозы циклофосфамида (60 мг/кг х2) и флударабина (25 мг/м2 х5), что обеспечивало практически полную редукцию циркулирующих лимфоцитов. Естественная репопуляция CD8 Т-лимфоцитов и тромбоцитов заняла 10 дней, намного дольше проходила репопуляция CD4 T-клеток(Dudley et а1., 2002). Эффекторные лимфоциты вводили 13 пациентам в момент максимальной лимфодеплеции, у 6 из исследуемых пациентов был объективный клинический ответ, но особенно важным было обнаружение высоких уровней персистенции клеток у 2 пациентов, достигнувших значений 63% и 97% для CD8 введенных Т-лимфоцитов. Таким образом, этап лимфодеплеции стал основным подготовительным этапом перед адоптивным клеточным трансфером, способствующим улучшению эффективности терапии(Dud1ey et а1., 2003)

Стремясь узнать фундаментальные причины специфичного распознавания опухоли с помощью ТГЬб, группа Розенберга сосредоточилась на попытках использовать эти клетки в качестве источника опухолевых антигенов, которые можно было бы клонировать, используя методы молекулярного клонирования генов. Таким образом, используя молекулярное клонирование, удалось идентифицировать ряд и общих, и мутантных опухолевых антигенов, распознаваемых Т-клетками у пациентов с меланомой и другими солидными опухолями(уап der Вгц^еп е; а1., 1991).

Регрессия меланомы у пациентов с помощью ТГЬб редко затрагивала разрушение нормальных нетрансформированных клеток. Совместно с этим, небольшое число мутированных антигенов, обнаруженных в образцах меланомы пациентов, позволило с уверенностью определить опухолевые мутации как ключевые мишени эффекторов ТГЬб. Благодаря этим выводам, группа Розенберга смогла приблизиться и использовать новый высокопроизводительный скрининговый подход для идентификации потенциальной иммуногенности продуктов опухолевых мутаций в клетках^оЬЫпБ е; а1., 2013; Lu е; а1., 2014). Данный подход включал в себя этапы полноэкзомного секвенирования образцов опухолей с целью определить искомую иммуногенность продуктов мутантных вариантов генов у пациентов. Таким образом, группа проанализировала все обнаруженные мутантные эпитопы, экспрессировав их на антиген-презентирующих клетках пациентов. Данный подход имел много преимуществ, одним из которых был одновременный анализ всех несинонимичных опухолевых мутаций, представленных на всех молекулах комплекса гистосовместимости пациента. В продолжении исследования пациентов с метастатической меланомой было обнаружено 180 иммуногенных эпитопов, представляющих 1,3% от всех мутаций, причем все неоантигены были

уникальны и не дублировались среди пациентов. В другом исследовании у 75 пациентов с метастатическими опухолями желудочно-кишечного тракта 62 пациента обладали Т-клетками, которые распознавали 124 опухолевые мутации, среди которых все кроме одной (KRAS G12D) были уникальными(Раг^ш^ et al., 2011). Эти и дальнейшие исследования группы показывают, что подавляющее большинство злокачественных новообразований человека иммуногенны и могут инициировать генерацию Т-лимфоцитов, способных к распознаванию этих уникальных опухолевых детерминант. На основе сделанного вывода группе удалось идентифицировать Т-клетки, специфичные к продуктам этих уникальных мутаций в эпителиальных опухолях пациентов, а также использовать эти высоко специфичные TILs для терапии пациентов. Пациент с холангиокарциномой стал первым случаем стойкого регресса после применения специфичных селекционных TILs, распознающих мутацию ERBB2IP(Tran et al., 2014). Опираясь на дальнейший успех и случаи регрессии у пациентов с опухолями кишечника(Тгап et al., 2016) и молочной железы(Zacharakis et al., 2018), можно было с уверенностью сделать вывод о возможности применения адоптивной клеточной терапии, направленной на уникальные антигены опухолей, инициируя противоопухолевый ответ в различных видах опухолей.

Помимо изучения фундаментальных основ распознавания опухолевых антигенов иммунной системой группа Розенберга продолжала развитие противоопухолевых инструментов в области генно-инженерных технологий и модификации аутологичных лимфоцитов пациентов. Недостаточная эффективность транзиентной трансфекции в качестве метода доставки трансгена побудила группу сосредоточиться на рекомбинантных ретровирусных частицах как более стабильном векторе для трансдукции Т-лимфоцитов. Одним из первых экспериментов, принесшим успех, стало внедрение гена фактора некроза опухоли-a (ФНО, Tumor necrosis factor, TNF), имевшего описание активного противоопухолевого агента в моделях мышей, способствовавшего блокировке васкуляризации растущих опухолевых нодул. Таким образом, клетки TILs, трансдуцированные кодирующей последовательностью гена TNF, могли бы сыграть роль переносчиков цитокина в опухолевые метастазы и способствовать опухолевой деградации. В 1992 году группа использовала выделенные опухоль-ассоциированные лимфоциты пациента с метастатической меланомой, не имевшего ответа на терапию rIL-2 и введением TILs, чтобы затем трансдуцировать клетки конструкцией с TNF. Введенные в культуру и генетически модифицированные TILs после этапа экспансии вводили в возрастающем количестве дважды в неделю пациенту. Этот терапевтический подход привел к регрессии множественных нодул меланомы. Отсутствие побочных эффектов в случае применения модифицированных TILs с экспрессией TNF, возможно, было результатом низких уровней экспрессии цитокина этими клетками, которых, однако, было достаточно для осуществления опухолевой регрессии. Многообещающие результаты данного эксперимента позволили группе сделать вывод о

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Левчук Ксения Александровна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abramson, J. S., Palomba, M. L., Gordon, L. I., Lunning, M. A., Wang, M., Arnason, J., et al.

(2020). Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet 396, 839852. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31366-0

2. Acosta, J. C., Banito, A., Wuestefeld, T., Georgilis, A., Janich, P., Morton, J. P., et al. (2013). A complex secretory program orchestrated by the inflammasome controls paracrine senescence. Nat Cell Biol 15, 978-990.

3. Agarwal, S., Hanauer, J. D. S., Frank, A. M., Riechert, V., Thalheimer, F. B., and Buchholz, C. J. (2020). <em>In Vivo</em> Generation of CAR T Cells Selectively in Human CD4+ Lymphocytes. Molecular Therapy 28, 1783-1794. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.05.005

4. Agata, Y., Kawasaki, A., Nishimura, H., Ishida, Y., Tsubata, T., Yagita, H., et al. (1996). Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes. Available at: https://academic.oup.com/intimm/article/8/5/765/693918

5. Aguirre Ghiso, J. A., Kovalski, K., and Ossowski, L. (1999). Tumor dormancy induced by downregulation of urokinase receptor in human carcinoma involves integrin and {MAPK} signaling. J Cell Biol 147, 89-104.

6. Aharon, A., Horn, G., Bar-Lev, T. H., Zagagi Yohay, E., Waks, T., Levin, M., et al. (2021). Extracellular Vesicles Derived from Chimeric Antigen Receptor-T Cells: A Potential Therapy for Cancer. Hum Gene Ther 32, 1224-1241. doi: 10.1089/hum.2021.192

7. Ahmed, N., Brawley, V. S., Hegde, M., Robertson, C., Ghazi, A., Gerken, C., et al. (2015). Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) -Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells for the Immunotherapy of HER2-Positive Sarcoma. Journal of Clinical Oncology 33, 1688-1696. doi: 10.1200/JC0.2014.58.0225

8. Ajina, A., and Maher, J. (2018). Strategies to Address Chimeric Antigen Receptor Tonic Signaling. Mol Cancer Ther 17, 1795-1815. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-1097

9. Akbari, B., Ghahri-Saremi, N., Soltantoyeh, T., Hadjati, J., Ghassemi, S., and Mirzaei, H. R.

(2021). Epigenetic strategies to boost CAR T cell therapy. Molecular Therapy 29, 2640-2659. doi: 10.1016/j.ymthe.2021.08.003

10. Alabanza, L., Pegues, M., Geldres, C., Shi, V., Wiltzius, J. J. W., Sievers, S. A., et al. (2017). Function of Novel Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptors with Human Variable Regions Is Affected by Hinge and Transmembrane Domains. Molecular Therapy 25, 2452-2465. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.07.013

11. Alfano, D., Franco, P., and Stoppelli, M. P. (2022). Modulation of Cellular Function by the Urokinase Receptor Signalling: A Mechanistic View. Front CellDevBiol 10, 1-20. doi: 10.3389/fcell.2022.818616

12. Alfano, D., Iaccarino, I., and Stoppelli, M. P. (2006). Urokinase signaling through its receptor protects against anoikis by increasing BCL-xL expression levels. Journal of Biological Chemistry 281, 17758-17767. doi: 10.1074/jbc.M601812200

13. Alvanou, M., Lysandrou, M., Christophi, P., Psatha, N., Spyridonidis, A., Papadopoulou, A., et al. (2023). Empowering the Potential of CAR-T Cell Immunotherapies by Epigenetic Reprogramming. Cancers (Basel) 15. doi: 10.3390/cancers15071935

14. Alves, E., McLeish, E., Blancafort, P., Coudert, J. D., and Gaudieri, S. (2021). Manipulating the NKG2D Receptor-Ligand Axis Using CRISPR: Novel Technologies for Improved Host Immunity. Front Immunol 12. doi: 10.3389/fimmu.2021.712722

15. Amor, C., Feucht, J., Leibold, J., Ho, Y. J., Zhu, C., Alonso-Curbelo, D., et al. (2020). Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature 583, 127-132. doi: 10.1038/s41586-020-2403-9

16. Arcangeli, S., Rotiroti, M. C., Bardelli, M., Simonelli, L., Magnani, C. F., Biondi, A., et al. (2017). Balance of Anti-CD123 Chimeric Antigen Receptor Binding Affinity and Density for the Targeting of Acute Myeloid Leukemia. Mol Ther 25, 1933-1945. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.04.017

17. Atkins, D., Breuckmann, A., Schmahl, G. E., Binner, P., Ferrone, S., Krummenauer, F., et al. (2004). MHC class I antigen processing pathway defects, ras mutations and disease stage in colorectal carcinoma. Int J Cancer 109, 265-273. doi: 10.1002/ijc.11681

18. Atkins, M. B., Lotze, M. T., Dutcher, J. P., Fisher, R. I., Weiss, G., Margolin, K., et al. (1999). High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 17, 2105-2116. doi: 10.1200/JC0.1999.17.7.2105

19. Aunan, J. R., Cho, W. C., and S0reide, K. (2017). The Biology of Aging and Cancer: A Brief Overview of Shared and Divergent Molecular Hallmarks. Aging Dis 8, 628-642.

20. Austin, J. W., Lu, P., Majumder, P., Ahmed, R., and Boss, J. M. (2014). STAT3, STAT4, NFATc1, and CTCF regulate PD-1 through multiple novel regulatory regions in murine T cells. J Immunol 192, 4876-4886. doi: 10.4049/jimmunol.1302750

21. Bajgain, P., Mucharla, R., Wilson, J., Welch, D., Anurathapan, U., Liang, B., et al. (2014). Optimizing the production of suspension cells using the G-Rex "M" series. Mol Ther Methods Clin Dev 1, 14015. doi: 10.1038/mtm.2014.15

22. Balkwill, F. R., Capasso, M., and Hagemann, T. (2012). The tumor microenvironment at a glance. J Cell Sci 125, 5591-5596.

23. Baumeister, S. H., Murad, J., Werner, L., Daley, H., Trebeden-Negre, H., Gicobi, J. K., et al. (2019). Phase i trial of autologous CAR T cells targeting NKG2D ligands in patients with AML/MDS and multiple myeloma. Cancer Immunol Res 7, 100-112. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0307

24. Ben'itez, S., Cordero, A., Santamar\'\ia, P. G., Redondo-Pedraza, J., Rocha, A. S., Collado-Solé, A., et al. (2021). RANK links senescence to stemness in the mammary epithelia, delaying tumor onset but increasing tumor aggressiveness. Dev Cell 56, 1727--1741.e7.

25. Berchem, G., Noman, M. Z., Bosseler, M., Paggetti, J., Baconnais, S., Le cam, E., et al. (2016). Hypoxic tumor-derived microvesicles negatively regulate NK cell function by a mechanism involving TGF-ß and miR23a transfer. Oncoimmunology 5, e1062968. doi: 10.1080/2162402X.2015.1062968

26. Berger, C., Sommermeyer, D., Hudecek, M., Berger, M., Balakrishnan, A., Paszkiewicz, P. J., et al. (2015). Safety of Targeting ROR1 in Primates with Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells. Cancer Immunol Res 3, 206-216. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0163

27. Betriu-me, S., Ram, A., Mart, M., and Juan, M. (2022). Ligand-based CAR-T cell: Different strategies to drive T cells in future new treatments. 1-17. doi: 10.3389/fimmu.2022.932559

28. Bird, R. E., Hardman, K. D., Jacobson, J. W., Johnson, S., Kaufman, B. M., Lee, S. M., et al. (1988). Single-chain antigen-binding proteins. Science (1979) 242, 423-426. doi: 10.1126/science.3140379

29. Bister, A., Ibach, T., Haist, C., Smorra, D., Roellecke, K., Wagenmann, M., et al. (2021). A novel CD34-derived hinge for rapid and efficient detection and enrichment of CAR T cells. Mol Ther Oncolytics 23, 534-546. doi: 10.1016/j.omto.2021.11.003

30. Blache, U., Popp, G., Dünkel, A., Koehl, U., and Fricke, S. (2022). Potential solutions for manufacture of CAR T cells in cancer immunotherapy. 1-5. doi: 10.1038/s41467-022-32866-0

31. Black, J. R. M., and McGranahan, N. (2021). Genetic and non-genetic clonal diversity in cancer evolution. Nat Rev Cancer 21, 379-392. doi: 10.1038/s41568-021-00336-2

32. Bo, H., Fan, L., Li, J., Liu, Z., Zhang, S., Shi, L., et al. (2018). High Expression of lncRNA AFAP1-AS1 Promotes the Progression of Colon Cancer and Predicts Poor Prognosis. J Cancer 9,4677-4683.

33. Bogdanova, D. A., Kolosova, E. D., Pukhalskaia, T. V., Levchuk, K. A., Demidov, O. N., and Belotserkovskaya, E. V. (2024). The Differential Effect of Senolytics on SASP Cytokine Secretion and Regulation of EMT by CAFs. Int J Mol Sci 25. doi: 10.3390/ijms25074031

34. Boise, L. H., Minn, A. J., Noel, P. J., June, C. H., Accavitti, M. A., Lindsten, T., et al. (1995). CD28 costimulation can promote T cell survival by enhancing the expression of Bcl-XL. Immunity 3, 87-98. doi: 10.1016/1074-7613(95)90161-2

35. Braig, F., Brandt, A., Goebeler, M., Tony, H.-P., Kurze, A.-K., Nollau, P., et al. (2017). Resistance to anti-CD19/CD3 BiTE in acute lymphoblastic leukemia may be mediated by disrupted CD19 membrane trafficking. Blood 129, 100-104. doi: 10.1182/blood-2016-05-718395

36. Branella, G., and Spencer, H. (2021). Natural Receptor- and Ligand-Based Chimeric Antigen Receptors: Strategies Using Natural Ligands and Receptors for Targeted Cell Killing. Cells 11, 21. doi: 10.3390/cells11010021

37. Braumüller, H., Wieder, T., Brenner, E., Aßmann, S., Hahn, M., Alkhaled, M., et al. (2013). T-helper-1-cell cytokines drive cancer into senescence. Nature 494, 361-365.

38. Breuss, J. M., and Uhrin, P. (2012). VEGF-initiated angiogenesis and the uPA/uPAR system. CellAdhMigr 6, 535-540. doi: 10.4161/cam.22243

39. Bridgeman, J. S., Hawkins, R. E., Bagley, S., Blaylock, M., Holland, M., and Gilham, D. E. (2010). The optimal antigen response of chimeric antigen receptors harboring the CD3zeta transmembrane domain is dependent upon incorporation of the receptor into the endogenous TCR/CD3 complex. J Immunol 184, 6938-6949. doi: 10.4049/jimmunol.0901766

40. Brown, C. E., Alizadeh, D., Starr, R., Weng, L., Wagner, J. R., Naranjo, A., et al. (2016). Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. New England Journal of Medicine 375, 2561-2569. doi: 10.1056/NEJMoa1610497

41. Brown, J. A., Dorfman, D. M., Ma, F.-R., Sullivan, E. L., Munoz, O., Wood, C. R., et al. (2003). Blockade of programmed death-1 ligands on dendritic cells enhances T cell activation and cytokine production. J Immunol 170, 1257-1266. doi: 10.4049/jimmunol.170.3.1257

42. Buechler, M. B., and Turley, S. J. (2017). A short field guide to fibroblast function in immunity. Semin Immunol 35, 48-58.

43. Burnet, S. M. (1957). CANCER-A BIOLOGICAL APPROACH. Br Med J.

44. Busch, S. E., Hanke, M. L., Kargl, J., Metz, H. E., MacPherson, D., and Houghton, A. M. (2016). Lung Cancer Subtypes Generate Unique Immune Responses. J Immunol 197, 44934503. doi: 10.4049/jimmunol.1600576

45. Byrd, T. T., Fousek, K., Pignata, A., Szot, C., Samaha, H., Seaman, S., et al. (2018). TEM8/ANTXR1-Specific CAR T Cells as a Targeted Therapy for Triple-Negative Breast Cancer. Cancer Res 78, 489-500. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-1911

46. Canino, C., Mori, F., Cambria, A., Diamantini, A., Germoni, S., Alessandrini, G., et al. (2011). SASP mediates chemoresistance and tumor-initiating-activity of mesothelioma cells. Oncogene 31, 3148-3163.

47. Cappell, K. M., and Kochenderfer, J. N. (2021). A comparison of chimeric antigen receptors containing CD28 versus 4-1BB costimulatory domains. Nat Rev Clin Oncol 18, 715-727. doi: 10.1038/s41571-021-00530-z

48. Cappell, K. M., Sherry, R. M., Yang, J. C., Goff, S. L., Vanasse, D. A., McIntyre, L., et al. (2020). Long-Term Follow-Up of Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. J Clin Oncol 38, 3805-3815. doi: 10.1200/JCO.20.01467

49. Carapito, R., and Bahram, S. (2015). Genetics, genomics, and evolutionary biology of NKG2D ligands. Immunol Rev. doi: 10.1111/imr.12328

50. Carlsten, M., Björkström, N. K., Norell, H., Bryceson, Y., Van Hall, T., Baumann, B. C., et al. (2007). DNAX accessory molecule-1 mediated recognition of freshly isolated ovarian carcinoma by resting natural killer cells. Cancer Res. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-2264

51. Castellarin, M., Sands, C., Da, T., Scholler, J., Graham, K., Buza, E., et al. (2020). A rational mouse model to detect on-target, off-tumor CAR T cell toxicity. JCIInsight 5, 1-15. doi: 10.1172/JCI.INSIGHT.136012

52. Casucci, M., Falcone, L., Camisa, B., Norelli, M., Porcellini, S., Stornaiuolo, A., et al. (2018). Extracellular NGFR Spacers Allow Efficient Tracking and Enrichment of Fully Functional CAR-T Cells Co-Expressing a Suicide Gene. Front Immunol 9, 507. doi: 10.3389/fimmu.2018.00507

53. Chan, J. D., Lai, J., Slaney, C. Y., Kallies, A., Beavis, P. A., and Darcy, P. K. (2021). Cellular networks controlling T cell persistence in adoptive cell therapy. Nat Rev Immunol 21, 769-784. doi: 10.1038/s41577-021-00539-6

54. Chang, Y., Cai, X., Syahirah, R., Yao, Y., Xu, Y., Jin, G., et al. (2023). CAR-neutrophil mediated delivery of tumor-microenvironment responsive nanodrugs for glioblastoma chemo-immunotherapy. Nat Commun 14, 2266. doi: 10.1038/s41467-023-37872-4

55. Chang, Z. L., Lorenzini, M. H., Chen, X., Tran, U., Bangayan, N. J., and Chen, Y. Y. (2018). Rewiring T-cell responses to soluble factors with chimeric antigen receptors. Nat Chem Biol 14, 317-324. doi: 10.1038/nchembio.2565

56. Check, E. (2005). Gene therapy put on hold as third child develops cancer. Nature 433, 561. doi: 10.1038/433561a

57. Chen, C., Gu, Y.-M., Zhang, F., Zhang, Z.-C., Zhang, Y.-T., He, Y.-D., et al. (2021). Construction of PD1/CD28 chimeric-switch receptor enhances anti-tumor ability of c-Met CART in gastric cancer. Oncoimmunology 10, 1901434. doi: 10.1080/2162402X.2021.1901434

58. Chen, C., Xu, Z.-Q., Zong, Y.-P., Ou, B.-C., Shen, X.-H., Feng, H., et al. (2019). CXCL5 induces tumor angiogenesis via enhancing the expression of FOXD1 mediated by the AKT/NF-kB pathway in colorectal cancer. Cell Death Dis 10, 178.

59. Chen, L., and Flies, D. B. (2013). Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol 13, 227-242. doi: 10.1038/nri3405

60. Chien, Y., Scuoppo, C., Wang, X., Fang, X., Balgley, B., Bolden, J. E., et al. (2011). Control of the senescence-associated secretory phenotype by {NF-$k$B} promotes senescence and enhances chemosensitivity. Genes Dev 25, 2125-2136.

61. Chinnasamy, D., Yu, Z., Theoret, M. R., Zhao, Y., Shrimali, R. K., Morgan, R. A., et al. (2010). Gene therapy using genetically modified lymphocytes targeting VEGFR-2 inhibits the growth of vascularized syngenic tumors in mice. J Clin Invest 120, 3953-3968. doi: 10.1172/JCI43490

62. Chmielewski, M., and Abken, H. (2015). TRUCKs: the fourth generation of CARs. Expert Opin Biol Ther 15, 1145-1154. doi: 10.1517/14712598.2015.1046430

63. Chmielewski, M., Hombach, A., Heuser, C., Adams, G. P., and Abken, H. (2004). T cell activation by antibody-like immunoreceptors: increase in affinity of the single-chain fragment domain above threshold does not increase T cell activation against antigen-positive target cells but decreases selectivity. J Immunol 173, 7647-7653. doi: 10.4049/jimmunol.173.12.7647

64. Cho, J. H., Collins, J. J., and Wong, W. W. (2018). Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses. Cell 173, 1426-1438.e11. doi: 10.1016/j .cell.2018.03.038

65. Chong, E. A., Melenhorst, J. J., Lacey, S. F., Ambrose, D. E., Gonzalez, V., Levine, B. L., et al. (2017). PD-1 blockade modulates chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells: refueling the CAR. Blood 129, 1039-1041. doi: 10.1182/blood-2016-09-738245

66. Clayton, A., Al-Taei, S., Webber, J., Mason, M. D., and Tabi, Z. (2011). Cancer Exosomes Express CD39 and CD73, Which Suppress T Cells through Adenosine Production. The Journal of Immunology 187, 676-683. doi: 10.4049/jimmunol.1003884

67. Clemenceau, B., Congy-Jolivet, N., Gallot, G., Vivien, R., Gaschet, J., Thibault, G., et al. (2006). Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) is mediated by genetically modified antigen-specific human T lymphocytes. Blood 107, 4669-4677. doi: 10.1182/blood-2005-09-3775

68. Collinson-Pautz, M. R., Chang, W.-C., Lu, A., Khalil, M., Crisostomo, J. W., Lin, P.-Y., et al. (2019). Constitutively active MyD88/CD40 costimulation enhances expansion and efficacy of chimeric antigen receptor T cells targeting hematological malignancies. Leukemia 33, 21952207. doi: 10.1038/s41375-019-0417-9

69. Coppé, J.-P., Patil, C. K., Rodier, F., Sun, Y., Muñoz, D. P., Goldstein, J., et al. (2008). Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic {RAS} and the p53 tumor suppressor. PLoSBiol 6, 2853-2868.

70. Corse, E., Gottschalk, R. A., and Allison, J. P. (2011). Strength of TCR-peptide/MHC interactions and in vivo T cell responses. J Immunol 186, 5039-5045. doi: 10.4049/jimmunol.1003650

71. Costa, A., Kieffer, Y., Scholer-Dahirel, A., Pelon, F., Bourachot, B., Cardon, M., et al. (2018). Fibroblast Heterogeneity and Immunosuppressive Environment in Human Breast Cancer. Cancer Cell 33, 463-479.e10. doi: 10.1016/j.ccell.2018.01.011

72. Cova, T. F. G. G., Bento, D. J., and Nunes, S. C. C. (2019). Computational Approaches in Theranostics: Mining and Predicting Cancer Data. Pharmaceutics 11.

73. Coyle, A. J., Lehar, S., Lloyd, C., Tian, J., Delaney, T., Manning, S., et al. (2000). The CD28-related molecule ICOS is required for effective T cell-dependent immune responses. Immunity 13, 95-105. doi: 10.1016/s1074-7613(00)00011-x

74. Croft, M. (2003). Co-stimulatory members of the TNFR family: keys to effective T-cell immunity? Nat Rev Immunol 3, 609-620. doi: 10.1038/nri1148

75. Croft, M. (2009). The role of TNF superfamily members in T-cell function and diseases. Nat Rev Immunol 9, 271-285. doi: 10.1038/nri2526

76. Croft, M., So, T., Duan, W., and Soroosh, P. (2009). The significance of 0X40 and 0X40L to T-cell biology and immune disease. Immunol Rev 229, 173-191. doi: 10.1111/j.1600-065X.2009.00766.x

77. Cui, J., Zhang, Q., Song, Q., Wang, H., Dmitriev, P., Sun, M. Y., et al. (2019). Targeting hypoxia downstream signaling protein, CAIX, for CAR T-cell therapy against glioblastoma. Neuro Oncol 21, 1436-1446. doi: 10.1093/neuonc/noz117

78. Curiel, T. J., Wei, S., Dong, H., Alvarez, X., Cheng, P., Mottram, P., et al. (2003). Blockade of B7-H1 improves myeloid dendritic cell-mediated antitumor immunity. Nat Med 9, 562-567. doi: 10.1038/nm863

79. Curio, S., Edwards, S. C., Suzuki, T., McGovern, J., Triulzi, C., Yoshida, N., et al. (2022). NKG2D signaling regulates IL-17A-producing y5T cells in mice to promote cancer progression. Discovery Immunology 1, 1-11. doi: 10.1093/discim/kyac002

80. Curio, S., Jonsson, G., Marinovic, S., and (yEFIS), young E. F. of I. S. (2021). A summary of current NKG2D-based CAR clinical trials. Immunotherapy Advances 1, ltab018. doi: 10.1093/immadv/ltab018

81. da Silva, E. Z. M., Jamur, M. C., and Oliver, C. (2014). Mast cell function: a new vision of an old cell. JHistochem Cytochem 62, 698-738.

82. Dafni, U., Michielin, O., Lluesma, S. M., Tsourti, Z., Polydoropoulou, V., Karlis, D., et al. (2019). Efficacy of adoptive therapy with tumor-infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2 in advanced cutaneous melanoma : a systematic review and meta-analysis. Cancer-related cognitive impairment 30, 1902-1913. doi: 10.1093/annonc/mdz398

83. Davenport, A. J., Cross, R. S., Watson, K. A., Liao, Y., Shi, W., Prince, H. M., et al. (2018). Chimeric antigen receptor T cells form nonclassical and potent immune synapses driving rapid cytotoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A 115, E2068-E2076. doi: 10.1073/pnas.1716266115

84. Davenport, A. J., and Jenkins, M. R. (2018). Programming a serial killer: CAR T cells form non-classical immune synapses. Oncoscience 5, 69-70. doi: 10.18632/oncoscience.406

85. Daver, N. G., Basu, S., Garcia-Manero, G., Cortes, J. E., Ravandi, F., Jabbour, E., et al. (2017). Phase IB/II study of nivolumab with azacytidine (AZA) in patients (pts) with relapsed AML. Journal of Clinical Oncology. doi: 10.1200/jco.2017.35.15_suppl.7026

86. De Bousser, E., Callewaert, N., and Festjens, N. (2021). T cell engaging immunotherapies, highlighting chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy. Cancers (Basel) 13, 1-36. doi: 10.3390/cancers13236067

87. Decker, W. K., and Safdar, A. (2009). Bioimmunoadjuvants for the treatment of neoplastic and infectious disease: Coley's legacy revisited. Cytokine Growth Factor Rev 20, 271-281. doi: https://doi.org/10.1016Zj.cytogfr.2009.07.004

88. DeSelm, C., Palomba, M. L., Yahalom, J., Hamieh, M., Eyquem, J., Rajasekhar, V. K., et al. (2018). Low-Dose Radiation Conditioning Enables CAR T Cells to Mitigate Antigen Escape. Molecular Therapy 26, 2542-2552. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.09.008

89. Dhar, P., Basher, F., Ji, Z., Huang, L., Qin, S., Wainwright, D. A., et al. (2021). Tumor-derived NKG2D ligand sMIC reprograms NK cells to an inflammatory phenotype through CBM signalosome activation. Commun Biol 4. doi: 10.1038/s42003-021-02440-3

90. Di Roberto, R. B., Castellanos-Rueda, R., Frey, S., Egli, D., Vazquez-Lombardi, R., Kapetanovic, E., et al. (2020). A Functional Screening Strategy for Engineering Chimeric Antigen Receptors with Reduced On-Target, Off-Tumor Activation. Molecular Therapy 28, 2564-2576. doi: https://doi.org/10.10167j.ymthe.2020.08.003

91. Diefenbach, A., Tomasello, E., Lucas, M., Jamieson, A. A., Hsia, J. K., Vivier, E., et al. (2002). Selective associations with signaling proteins determine stimulatory versus costimulatory activity of NKG2D. Nat Immunol. doi: 10.1038/ni858

92. Dong, H., Strome, S. E., Salomao, D. R., Tamura, H., Hirano, F., Flies, D. B., et al. (2002). Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med 8, 793-800. doi: 10.1038/nm730

93. Donnarumma, E., Fiore, D., Nappa, M., Roscigno, G., Adamo, A., Iaboni, M., et al. (2017). Cancer-associated fibroblasts release exosomal microRNAs that dictate an aggressive phenotype in breast cancer. Oncotarget 8, 19592-19608. doi: 10.18632/oncotarget.14752

94. Dotti, G., Gottschalk, S., Savoldo, B., and Brenner, M. K. (2014). Design and development of therapies using chimeric antigen receptor-expressing T cells. Immunol Rev 257, 107-126. doi: 10.1111/imr.12131

95. Duan, S., Guo, W., Xu, Z., He, Y., Liang, C., Mo, Y., et al. (2019). Natural killer group 2D receptor and its ligands in cancer immune escape. Molecular Cancer 2019 18:1 18, 1-14. doi: 10.1186/s12943-019-0956-8

96. Dudley, M. E., Wunderlich, J. R., Robbins, P. F., Yang, J. C., Hwu, P., Schwartzentruber, D. J., et al. (2002). Cancer regression and autoimmunity in patients after clonal repopulation with antitumor lymphocytes. Science (1979) 298, 850-854. doi: 10.1126/science.1076514

97. Dudley, M. E., Wunderlich, J. R., Shelton, T. E., Even, J., and Rosenberg, S. A. (2003). Generation of tumor-infiltrating lymphocyte cultures for use in adoptive transfer therapy for melanoma patients. JImmunother 26, 332-342. doi: 10.1097/00002371-200307000-00005

98. Dufva, O., Koski, J., Maliniemi, P., Ianevski, A., Klievink, J., Leitner, J., et al. (2020). Integrated drug profiling and CRISPR screening identify essential pathways for CAR T-cell cytotoxicity. Blood 135, 597-609. doi: 10.1182/blood.2019002121

99. Dunn, G. P., Bruce, A. T., Ikeda, H., Old, L. J., and Schreiber, R. D. (2002). Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 3, 991-998. doi: 10.1038/ni1102-991

100.Dunn, G. P., Old, L. J., and Schreiber, R. D. (2004). The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol 22, 329-360. doi: 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104803

101.Duvergé, A., and Negroni, M. (2020). Pseudotyping Lentiviral Vectors: When the Clothes Make the Virus. Viruses 12. doi: 10.3390/v12111311

102.Ehrlich, P. (1908). Ueber den jetzigen Stand der Karzinomforschung.

103.Eiro, N., González, L., Martínez-Ordoñez, A., Fernandez-Garcia, B., González, L. O., Cid, S., et al. (2018). Cancer-associated fibroblasts affect breast cancer cell gene expression, invasion and angiogenesis. Cellular Oncology 41, 369-378. doi: 10.1007/s13402-018-0371-y

104.Eisele, G., Wischhusen, J., Mittelbronn, M., Meyermann, R., Waldhauer, I., Steinle, A., et al. (2006). TGF-beta and metalloproteinases differentially suppress NKG2D ligand surface expression on malignant glioma cells. Brain 129, 2416-2425.

105.Eshhar, Z., Waks, T., Gross, G., and Schindler, D. G. (1993). Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the gamma or zeta subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors. Proc Natl Acad Sci U S A 90, 720-724. doi: 10.1073/pnas.90.2.720

106.Eyquem, J., Mansilla-Soto, J., Giavridis, T., van der Stegen, S. J. C. C., Hamieh, M., Cunanan, K. M., et al. (2017). Targeting a CAR to the TRAC locus with CRISPR/Cas9 enhances tumour rejection. Nature 543, 113-117. doi: 10.1038/nature21405

107.Faget, D. V., Ren, Q., and Stewart, S. A. (2019). Unmasking senescence: context-dependent effects of SASP in cancer. Nat Rev Cancer 19, 439-453. doi: 10.1038/s41568-019-0156-2

108.Falk, A. T., Yazbeck, N., Guibert, N., Chamorey, E., Paquet, A., Ribeyre, L., et al. (2018). Effect of mutant variants of the KRAS gene on PD-L1 expression and on the immune microenvironment and association with clinical outcome in lung adenocarcinoma patients. Lung Cancer 121, 70-75. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.05.009

109.Fang, J., Ding, N., Guo, X., Sun, Y., Zhang, Z., Xie, B., et al. (2021). aPD-1-mesoCAR-T cells partially inhibit the growth of advanced/refractory ovarian cancer in a patient along with daily apatinib. JImmunother Cancer 9, e001162. doi: 10.1136/jitc-2020-001162

110.Fedorov, V. D., Themeli, M., and Sadelain, M. (2013). PD-1- and CTLA-4-based inhibitory chimeric antigen receptors (iCARs) divert off-target immunotherapy responses. Sci TranslMed 5, 215ra172. doi: 10.1126/scitranslmed.3006597

111.Feng, K., Guo, Y., Dai, H., Wang, Y., Li, X., Jia, H., et al. (2016). Chimeric antigen receptor-modified T cells for the immunotherapy of patients with EGFR-expressing advanced relapsed/refractory non-small cell lung cancer. Sci China Life Sci 59, 468-479. doi: 10.1007/s11427-016-5023-8

112.Feng, Y., Reinherz, E. L., and Lang, M. J. (2018). aß T Cell Receptor Mechanosensing Forces out Serial Engagement. Trends Immunol 39, 596-609. doi: 10.1016/j.it.2018.05.005

113.Fernández-Messina, L., Ashiru, O., Boutet, P., Agüera-González, S., Skepper, J. N., Reyburn, H. T., et al. (2010). Differential mechanisms of shedding of the glycosylphosphatidylinositol GPI-anchored NKG2D ligands. J Biol Chem 285, 8543-8551.

114.Feucht, J., Sun, J., Eyquem, J., Ho, Y.-J., Zhao, Z., Leibold, J., et al. (2018). Calibration of CAR activation potential directs alternative T cell fates and therapeutic potency. Nat Med 25, 82-88. doi: 10.1038/s41591-018-0290-5

115.Finkelshtein, D., Werman, A., Novick, D., Barak, S., and Rubinstein, M. (2013). LDL receptor and its family members serve as the cellular receptors for vesicular stomatitis virus. Proceedings of the National Academy of Sciences 110, 7306-7311. doi: 10.1073/pnas.1214441110

116.Finney, H. M., Akbar, A. N., and Lawson, A. D. G. (2004). Activation of resting human primary T cells with chimeric receptors: costimulation from CD28, inducible costimulator, CD134, and CD137 in series with signals from the TCR zeta chain. J Immunol 172, 104-113. doi: 10.4049/j immunol .172.1.104

117.Fischer, J., Paret, C., El Malki, K., Alt, F., Wingerter, A., Neu, M. A., et al. (2017). CD19 Isoforms Enabling Resistance to CART-19 Immunotherapy Are Expressed in B-ALL Patients at Initial Diagnosis. Journal of Immunotherapy 40.

118.Fisher, B., Packard, B. S., Read, E. J., Carrasquillo, J. A., Carter, C. S., Topalian, S. L., et al. (1989). Tumor localization of adoptively transferred indium-111 labeled tumor infiltrating lymphocytes in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 7, 250-261. doi: 10.1200/JC0.1989.7.2.250

119.Flanagan, D. J., Pentinmikko, N., Luopajärvi, K., Willis, N. J., Gilroy, K., Raven, A. P., et al. (2021). NOTUM from Apc-mutant cells biases clonal competition to initiate cancer. Nature 594, 430-435. doi: 10.1038/s41586-021-03525-z

120.Flugel, C. L., Majzner, R. G., Krenciute, G., Dotti, G., Riddell, S. R., Wagner, D. L., et al. (2023). Overcoming on-target, off-tumour toxicity of CAR T cell therapy for solid tumours. Nat Rev Clin Oncol 20, 49-62. doi: 10.1038/s41571-022-00704-3

121.Fraietta, J. A., Lacey, S. F., Orlando, E. J., Pruteanu-Malinici, I., Gohil, M., Lundh, S., et al. (2018a). Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia. Nat Med 24, 563-571. doi: 10.1038/s41591-018-0010-1

122.Fraietta, J. A., Nobles, C. L., Sammons, M. A., Lundh, S., Carty, S. A., Reich, T. J., et al. (2018b). Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells. Nature 558, 307-312. doi: 10.1038/s41586-018-0178-z

123.Fransson, M., Piras, E., Burman, J., Nilsson, B., Essand, M., Lu, B., et al. (2012). CAR/FoxP3-engineered T regulatory cells target the CNS and suppress EAE upon intranasal delivery. J Neuroinflammation 9, 112. doi: 10.1186/1742-2094-9-112

124.Fraser, J. D., Irving, B. A., Crabtree, G. R., and Weiss, A. (1991). Regulation of interleukin-2 gene enhancer activity by the T cell accessory molecule CD28. Science (1979) 251, 313-316. doi: 10.1126/science.1846244

125.Frauwirth, K. A., Riley, J. L., Harris, M. H., Parry, R. V, Rathmell, J. C., Plas, D. R., et al. (2002). The CD28 signaling pathway regulates glucose metabolism. Immunity 16, 769-777. doi: 10.1016/s1074-7613(02)00323 -0

126.Fu, W., Lei, C., Liu, S., Cui, Y., Wang, C., Qian, K., et al. (2019). CAR exosomes derived from effector CAR-T cells have potent antitumour effects and low toxicity. Nat Commun 10. doi: 10.1038/s41467-019-12321-3

127. Galon, J., and Bruni, D. (2019). Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nat Rev DrugDiscov 18, 197-218. doi: 10.1038/s41573-018-0007-y

128. Galon, J., Mlecnik, B., Bindea, G., Angell, H. K., Berger, A., Lagorce, C., et al. (2014). Towards the introduction of the "Immunoscore" in the classification of malignant tumours. J Pathol 232, 199-209.

129. Gao, Y., Nihira, N. T., Bu, X., Chu, C., Zhang, J., Kolodziejczyk, A., et al. (2020). Acetylation-dependent regulation of PD-L1 nuclear translocation dictates the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy. Nat Cell Biol 22, 1064-1075. doi: 10.1038/s41556-020-0562-4

130. Garcia-Diaz, A., Shin, D. S., Moreno, B. H., Saco, J., Escuin-Ordinas, H., Rodriguez, G. A., et al. (2017). Interferon Receptor Signaling Pathways Regulating PD-L1 and PD-L2 Expression. Cell Rep 19, 1189-1201. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.031

131. Gascoigne, N. R. J., Rybakin, V., Acuto, O., and Brzostek, J. (2016). TCR Signal Strength and T Cell Development. Annu Rev CellDev Biol 32, 327-348. doi: 10.1146/annurev-cellbio-111315-125324

132. Gasser, S., Orsulic, S., Brown, E. J., and Raulet, D. H. (2005). The DNA damage pathway regulates innate immune system ligands of the NKG2D receptor. Nature 436, 1186-1190.

133. Gaud, G., Lesourne, R., and Love, P. E. (2018). Regulatory mechanisms in T cell receptor signalling. Nat Rev Immunol 18, 485-497. doi: 10.1038/s41577-018-0020-8

134. Ghassemi, S., Bedoya, F., Nunez-Cruz, S., June, C., Melenhorst, J., and Milone, M. (2016). Shortened T Cell Culture with IL-7 and IL-15 Provides the Most Potent Chimeric Antigen Receptor (CAR)-Modified T Cells for Adoptive Immunotherapy. Molecular Therapy 24, S79. doi: 10.1016/S1525-0016(16)33012-X

135. Ghorashian, S., Kramer, A. M., Onuoha, S., Wright, G., Bartram, J., Richardson, R., et al. (2019). Enhanced CAR T cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALL treated with a low-affinity CD19 CAR. Nat Med 25, 1408-1414. doi: 10.1038/s41591-019-0549-5

136. Ghosh, A., Smith, M., James, S. E., Davila, M. L., Velardi, E., Argyropoulos, K. V., et al. (2017). Donor CD19 CAR T cells exert potent graft-versus-lymphoma activity with diminished graft-versus-host activity. Nat Med 23, 242-249. doi: 10.1038/nm.4258

137. Gil, D., and Schrum, A. G. (2013). Strategies to stabilize compact folding and minimize aggregation of antibody-based fragments. Adv Biosci Biotechnol 4, 73-84. doi: 10.4236/abb.2013.44A011

138. Gmünder, H., and Lesslauer, W. (1984). A 45-kDa human T-cell membrane glycoprotein functions in the regulation of cell proliferative responses. Eur JBiochem 142, 153-160. doi: 10.1111/j.1432-1033.1984.tb08263.x

139. Goel, S., DeCristo, M. J., Watt, A. C., BrinJones, H., Sceneay, J., Li, B. B., et al. (2017). CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity. Nature 548, 471-475.

140. Golomb, H. M., Jacobs, A., Fefer, A., Ozer, H., Thompson, J., Portlock, C., et al. (1986). Alpha-2 interferon therapy of hairy-cell leukemia: a multicenter study of 64 patients. Journal of Clinical Oncology 4, 900-905. doi: 10.1200/JCO.1986.4.6.900

141. Golubovskaya, V. M., Berahovich, R., Xu, Q., Zhou, H., Xu, S., Guan, J., et al. (2018). GITR domain inside CAR co-stimulates activity of CAR-T cells against cancer. Front Biosci (LandmarkEd) 23, 2245-2254. doi: 10.2741/4703

142. Golumba-Nagy, V., Kuehle, J., Hombach, A. A., and Abken, H. (2018). CD28-Z CAR T Cells Resist TGF-ß Repression through IL-2 Signaling, Which Can Be Mimicked by an Engineered IL-7 Autocrine Loop. Mol Ther 26, 2218-2230. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.07.005

143. Gomez-Pinedo, U., Gil-Perotin, S., Fe Hospital, L., Jorge Matias-Guiu, S., Jin, T., Li, H., et al.

(2021). PD-1/PD-L1 Axis as a Potential Therapeutic Target for Multiple Sclerosis: A T Cell Perspective. doi: 10.3389/fncel.2021.716747

144. Gondi, C. S., Lakka, S. S., Dinh, D. H., Olivero, W. C., Gujrati, M., and Rao, J. S. (2007). Intraperitoneal Injection of a Hairpin RNA-Expressing Plasmid Targeting Urokinase-Type Plasminogen Activator (uPA) Receptor and uPA Retards Angiogenesis and Inhibits Intracranial Tumor Growth in Nude Mice. Clinical Cancer Research 13, 4051-4060. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-3032

145. Gonias, S. L., and Hu, J. (2015). Urokinase receptor and resistance to targeted anticancer agents. Front Pharmacol 6, 1-6. doi: 10.3389/fphar.2015.00154

146. Goulart, L. R., Santos, P. S., Carneiro, A. P., Santana, B. B., Vallinoto, A. C., and Araujo, T. G. (2016). Unraveling Antibody Display: Systems Biology and Personalized Medicine. Curr Pharm Des 22, 6560-6576. doi: 10.2174/1381612822666160923112816

147. Graham, C., Jozwik, A., Pepper, A., and Benjamin, R. (2018). Allogeneic CAR-T Cells: More than Ease of Access? Cells 7. doi: 10.3390/cells7100155

148. Granelli-Piperno, A., and Nolan, P. (1991). Nuclear transcription factors that bind to elements of the IL-2 promoter. Induction requirements in primary human T cells. J Immunol 147, 27342739.

149. Grant, S. J., Grimshaw, A. A., Silberstein, J., Murdaugh, D., Wildes, T. M., Rosko, A. E., et al.

(2022). Clinical Presentation, Risk Factors, and Outcomes of Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome Following Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy: A Systematic Review. Transplant Cell Ther 28, 294-302. doi: https://doi.org/10.1016/jjtct.2022.03.006

150. Gresser, I. (1977). On the varied biologic effects of interferon. Cell Immunol 34, 406-415. doi: https://doi .org/10.1016/0008-8749(77)90262-3

151. Gresser, I. (2007). The antitumor effects of interferon: A personal history. Biochimie 89, 723728. doi: https://doi.org/10.1016Zj.biochi.2007.03.005

152. Griffith, K. D., Read, E. J., Carrasquillo, J. A., Carter, C. S., Yang, J. C., Fisher, B., et al. (1989). In vivo distribution of adoptively transferred indium-111-labeled tumor infiltrating lymphocytes and peripheral blood lymphocytes in patients with metastatic melanoma. J Natl Cancer Inst 81, 1709-1717. doi: 10.1093/jnci/81.22.1709

153. Grimm, E. A., Viazumder, A., Zhang, H. U. A. Z., and Rosenberg, S. A. (1982). Lymphokine-activated killer cell phenomenon. Lysis of natural killer-resistant fresh solid tumor cells by Interleukin 2-activated autologous human peripheral blood lymphocytes. 155, 1823-1841.

154. Groh, V., Rhinehart, R., Randolph-Habecker, J., Topp, M. S., Riddell, S. R., and Spies, T. (2001). Costimulation of CD8aß T cell by NKG2D via engagement by MIC induced on virus-infected cells. Nat Immunol. doi: 10.1038/85321

155. Groh, V., Wu, J., Yee, C., and Spies, T. (2002). Tumour-derived soluble MIC ligands impair expression of NKG2D and T-cell activation. Nature 419, 734-738.

156. Gross, G., Waks, T., and Eshhar, Z. (1989). Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity. Proc Natl Acad Sci U SA 86, 10024-10028. doi: 10.1073/pnas.86.24.10024

157. Grupp, S. A., Kalos, M., Barrett, D., Aplenc, R., Porter, D. L., Rheingold, S. R., et al. (2013). Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. New England Journal of Medicine, doi: 10.1056/NEJMoa1215134

158. Guccini, I., Revandkar, A., D'Ambrosio, M., Colucci, M., Pasquini, E., Mosole, S., et al. (2020). Senescence Reprogramming by {TIMP1} Deficiency Promotes Prostate Cancer Metastasis. Cancer Cell 39, 68--82.e9.

159. Guedan, S., Calderon, H., Posey, A. D., and Maus, M. V. (2019). Engineering and Design of Chimeric Antigen Receptors. Mol Ther Methods Clin Dev 12. doi: 10.1016/j.omtm.2018.12.009

160. Guedan, S., Posey Jr, A. D., Shaw, C., Wing, A., Da, T., Patel, P. R., et al. (2018). Enhancing CAR T cell persistence through ICOS and 4-1BB costimulation. JCIInsight 3. doi: 10.1172/jci.insight.96976

161. Guo, J.-X., Wu, C.-X., Wang, P.-F., Li, Z.-J., Han, S., Jin, W., et al. (2019). Bioactivity and safety of chimeric switch receptor T cells in glioblastoma patients. Front Biosci (Landmark Ed) 24, 1158-1166. doi: 10.2741/4772

162. Guo, X., Kazanova, A., Thurmond, S., Saragovi, H. U., and Rudd, C. E. (2021). Effective chimeric antigen receptor T cells against SARS-CoV-2. iScience 24, 103295. doi: 10.1016/j isci.2021.103295

163. GUTTERMAN, J. U., BLUMENSCHEIN, G. R., ALEXANIAN, R., YAP, H.-Y., BUZDAR, A. U., CABANILLAS, F., et al. (1980). Leukocyte Interferon-Induced Tumor Regression in Human Metastatic Breast Cancer, Multiple Myeloma, and Malignant Lymphoma. Ann Intern Med 93, 399-406. doi: 10.7326/0003-4819-93-3-399

164.Hamieh, M., Dobrin, A., Cabriolu, A., van der Stegen, S. J. C., Giavridis, T., Mansilla-Soto, J., et al. (2019). CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape. Nature 568, 112-116. doi: 10.1038/s41586-019-1054-1

165.Han, X., Wang, Y., Wei, J., and Han, W. (2019). Multi-antigen-targeted chimeric antigen receptor T cells for cancer therapy. JHematol Oncol 12. doi: 10.1186/s13045-019-0813-7

166.Han, Y., and Kim, S. Y. (2023). Endothelial senescence in vascular diseases: current understanding and future opportunities in senotherapeutics. Exp Mol Med 55, 1-12. doi: 10.1038/s12276-022-00906-w

167.Hanahan, D. (2022). Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov 12, 31-46. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059

168.Hanahan, D., and Weinberg, R. A. (2000). The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81683-9

169.Hao, Z., Li, R., Meng, L., Han, Z., and Hong, Z. (2020). Macrophage, the potential key mediator in CAR-T related CRS. Exp Hematol Oncol 9, 15. doi: 10.1186/s40164-020-00171-5

170.Harada, Y., Ohgai, D., Watanabe, R., Okano, K., Koiwai, O., Tanabe, K., et al. (2003). A single amino acid alteration in cytoplasmic domain determines IL-2 promoter activation by ligation of CD28 but not inducible costimulator (ICOS). J Exp Med 197, 257-262. doi: 10.1084/jem.20021305

171.Harris, D. T., Hager, M. V, Smith, S. N., Cai, Q., Stone, J. D., Kruger, P., et al. (2018). Comparison of T Cell Activities Mediated by Human TCRs and CARs That Use the Same Recognition Domains . doi: 10.4049/jimmunol.1700236

172. He, Y., Vlaming, M., van Meerten, T., and Bremer, E. (2022). The Implementation of TNFRSF Co-Stimulatory Domains in CAR-T Cells for Optimal Functional Activity. Cancers (Basel) 14. doi: 10.3390/cancers14020299

173.Heipertz, E. L., Zynda, E. R., Stav-Noraas, T. E., Hungler, A. D., Boucher, S. E., Kaur, N., et al. (2021). Current Perspectives on "Off-The-Shelf' Allogeneic NK and CAR-NK Cell Therapies . Frontiers in Immunology 12.

174.Henning, A. N., Roychoudhuri, R., and Restifo, N. P. (2018). Epigenetic control of CD8+ T'cell differentiation. Nat Rev Immunol 18, 340-356. doi: 10.1038/nri.2017.146

175.Hersh, M., and Gutterman, U. (1986). Treatment of Hairy cell leukemia with recombinant aInterferon. 68, 493-497.

176. Hollander, M. C., Blumenthal, G. M., and Dennis, P. A. (2011). PTEN loss in the continuum of common cancers, rare syndromes and mouse models. Nat Rev Cancer 11, 289-301. doi: 10.1038/nrc3037

177.Hombach, A. A., Heiders, J., Foppe, M., Chmielewski, M., and Abken, H. (2012). OX40 costimulation by a chimeric antigen receptor abrogates CD28 and IL-2 induced IL-10 secretion by redirected CD4(+) T cells. Oncoimmunology 1, 458-466. doi: 10.4161/onci.19855

178.Hombach, A. A., Rappl, G., and Abken, H. (2013). Arming cytokine-induced killer cells with chimeric antigen receptors: CD28 outperforms combined CD28-OX40 "super-stimulation." Mol Ther 21, 2268-2277. doi: 10.1038/mt.2013.192

179.Hombach, A., Hombach, A. A., and Abken, H. (2010). Adoptive immunotherapy with genetically engineered T cells: modification of the IgG1 Fc "spacer" domain in the extracellular moiety of chimeric antigen receptors avoids "off-target" activation and unintended initiation of an innate immune response. Gene Ther 17, 1206-1213. doi: 10.1038/gt.2010.91

180.Hou, J., Zhao, R., Xia, W., Chang, C. W., You, Y., Hsu, J. M., et al. (2020). PD-L1-mediated gasdermin C expression switches apoptosis to pyroptosis in cancer cells and facilitates tumour necrosis. Nat Cell Biol 22, 1264-1275. doi: 10.1038/s41556-020-0575-z

181.Houchins, J. P., Yabe, T., McSherry, C., and Bach, F. H. (1991). DNA sequence analysis of NKG2, a family of related cDNA clones encoding type II integral membrane proteins on human natural killer cells. Journal of Experimental Medicine. doi: 10.1084/jem.173.4.1017

182.Hu, J., Jo, M., Eastman, B. M., Gilder, A. S., Bui, J. D., and Gonias, S. L. (2014). uPAR Induces Expression of Transforming Growth Factor &#x3b2; and Interleukin-4 in Cancer Cells to Promote Tumor-Permissive Conditioning of Macrophages. Am J Pathol 184, 3384-3393. doi: 10.1016/j.ajpath.2014.08.003

183.Hui, E., Cheung, J., Zhu, J., Su, X., Taylor, M. J., Wallweber, H. A., et al. (2017). T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1-mediated inhibition. Science (1979) 355, 1428-1433. doi: 10.1126/science.aaf1292

184.Hurtado, J. C., Kim, Y. J., and Kwon, B. S. (1997). Signals through 4-1BB are costimulatory to previously activated splenic T cells and inhibit activation-induced cell death. J Immunol 158, 2600-2609.

185.Huston, J. S., Levinson, D., Mudgett-Hunter, M., Tai, M. S., Novotny, J., Margolies, M. N., et al. (1988). Protein engineering of antibody binding sites: recovery of specific activity in an anti-digoxin single-chain Fv analogue produced in Escherichia coli. Proc Natl Acad Sci U S A 85, 5879-5883. doi: 10.1073/pnas.85.16.5879

186.Hwu, P., Shafer, G. E., Treisman, J., Schindler, D. G., Gross, G., Cowherd, R., et al. (1993). Lysis of ovarian cancer cells by human lymphocytes redirected with a chimeric gene composed of an antibody variable region and the Fc receptor gamma chain. J Exp Med 178, 361-366. doi: 10.1084/jem.178.1.361

187.Hwu, P., Yang, J. C., Cowherd, R., Treisman, J., Shafer, G. E., Eshhar, Z., et al. (1995). In vivo antitumor activity of T cells redirected with chimeric antibody/T-cell receptor genes. Cancer Res 55,3369-3373.

188.Iannello, A., Thompson, T. W., Ardolino, M., Lowe, S. W., and Raulet, D. H. (2013). p53-

dependent chemokine production by senescent tumor cells supports {NKG2D-dependent} tumor elimination by natural killer cells. J Exp Med 210, 2057-2069.

189.Imai, C., Mihara, K., Andreansky, M., Nicholson, I. C., Pui, C.-H., Geiger, T. L., et al. (2004). Chimeric receptors with 4-1BB signaling capacity provoke potent cytotoxicity against acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 18, 676-684. doi: 10.1038/sj.leu.2403302

190.Isaacs, A., and Lindenmann, J. (1957). Virus Interference . I . The Interferon. doi: 10.1098/rspb.1957.0048

191.Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., and Honjo1, T. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. doi: 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05481.x

192.Janiszewska, M., Tabassum, D. P., Castaño, Z., Cristea, S., Yamamoto, K. N., Kingston, N. L., et al. (2019). Subclonal cooperation drives metastasis by modulating local and systemic immune microenvironments. Nat Cell Biol 21, 879-888. doi: 10.1038/s41556-019-0346-x

193.Jayaraman, J., Mellody, M. P., Hou, A. J., Desai, R. P., Fung, A. W., Pham, A. H. T., et al. (2020). CAR-T design: Elements and their synergistic function. EBioMedicine 58, 102931. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102931

194. Jiang, G., Ng, Y. Y., Tay, J. C. K., Du, Z., Xiao, L., Wang, S., et al. (2023). Dual CAR-T cells to treat cancers co-expressing NKG2D and PD1 ligands in xenograft models of peritoneal metastasis. Cancer Immunology, Immunotherapy 72, 223-234. doi: 10.1007/s00262-022-03247-9

195. Jiang, W., Li, T., Guo, J., Wang, J., Jia, L., Shi, X., et al. (2021). Bispecific c-Met/PD-L1 CART Cells Have Enhanced Therapeutic Effects on Hepatocellular Carcinoma. Front Oncol 11, 546586. doi: 10.3389/fonc.2021.546586

196. Jo, M., Eastman, B. M., Webb, D. L., Stoletov, K., Klemke, R., and Gonias, S. L. (2010). Cell Signaling by Urokinase-type Plasminogen Activator Receptor Induces Stem Cell-like Properties in Breast Cancer Cells. Cancer Res 70, 8948-8958. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1936

197. Jo, M., Lester, R. D., Montel, V., Eastman, B., Takimoto, S., and Gonias, S. L. (2009). Reversibility of epithelial-mesenchymal transition (EMT) induced in breast cancer cells by activation of urokinase receptor-dependent cell signaling. Journal of Biological Chemistry 284, 22825-22833. doi: 10.1074/jbc.M109.023960

198. Jo, M., Thomas, K. S., Marozkina, N., Amin, T. J., Silva, C. M., Parsons, S. J., et al. (2005). Dynamic assembly of the urokinase-type plasminogen activator signaling receptor complex determines the mitogenic activity of urokinase-type plasminogen activator. Journal of Biological Chemistry 280, 17449-17457. doi: 10.1074/jbc.M413141200

199.Juillerat, A., Marechal, A., Filhol, J. M., Valogne, Y., Valton, J., Duclert, A., et al. (2017). An oxygen sensitive self-decision making engineered CAR T-cell. SciRep 7, 39833. doi: 10.1038/srep39833

200. Junttila, M. R., and De Sauvage, F. J. (2013). Influence of tumour micro-environment heterogeneity on therapeutic response. Nature 501, 346-354. doi: 10.1038/nature12626

201.Kagoya, Y., Tanaka, S., Guo, T., Anczurowski, M., Wang, C.-H., Saso, K., et al. (2018). A novel chimeric antigen receptor containing a JAK-STAT signaling domain mediates superior antitumor effects. Nat Med 24, 352-359. doi: 10.1038/nm.4478

202.Kailayangiri, S., Altvater, B., Lesch, S., Balbach, S., Göttlich, C., Kühnemundt, J., et al. (2019). EZH2 Inhibition in Ewing Sarcoma Upregulates GD2 Expression for Targeting with Gene-Modified T- Cells. Mol Ther 27, 933-946.

203.Kale, A., Sharma, A., Stolzing, A., Stolzing, A., Desprez, P. Y., Desprez, P. Y., et al. (2020). Role of immune cells in the removal of deleterious senescent cells. Immunity and Ageing 17, 19. doi: 10.1186/s12979-020-00187-9

204.Kammula, U. S., White, D. E., and Rosenberg, S. A. (1998). Trends in the safety of high dose bolus interleukin-2 administration in patients with metastatic cancer. Cancer 83, 797-805.

205.Kanno, Y. (2023). The uPA/uPAR System Orchestrates the Inflammatory Response, Vascular Homeostasis, and Immune System in Fibrosis Progression. Int J Mol Sci 24. doi: 10.3390/ijms24021796

206.Kastenhuber, E. R., and Lowe, S. W. (2017). Putting p53 in Context. Cell 170, 1062-1078. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.028

207.Kath, J., Du, W., Pruene, A., Braun, T., Thommandru, B., Turk, R., et al. (2022). Pharmacological interventions enhance virus-free generation of <em>TRAC</em>-replaced CAR T&#xa0;cells. Mol TherMethods ClinDev 25, 311-330. doi: 10.1016/j.omtm.2022.03.018

208.Katz, S. C., Moody, A. E., Guha, P., Hardaway, J. C., Prince, E., LaPorte, J., et al. (2020). Hepatic immunotherapy for metastases phase Ib anti-CEA CAR-T study utilizing pressure enabled drug delivery. JImmunother Cancer 8, e001097. doi: 10.1136/jitc-2020-001097

209.Kawaguchi, K., Komoda, K., Mikawa, R., Asai, A., and Sugimoto, M. (2021). Cellular senescence promotes cancer metastasis by enhancing soluble E-cadherin production. iScience 24, 103022.

210.Kawai, M., and Rosen, C. J. (2012). The insulin-like growth factor system in bone: basic and clinical implications. EndocrinolMetab Clin North Am 41, 323-33, vi. doi:

10.1016/j .ecl.2012.04.013

211.Kawalekar, O. U., O'Connor, R. S., Fraietta, J. A., Guo, L., McGettigan, S. E., Posey Jr, A. D., et al. (2016). Distinct Signaling of Coreceptors Regulates Specific Metabolism Pathways and Impacts Memory Development in CAR T Cells. Immunity 44, 380-390. doi: 10.1016/j.immuni.2016.01.021

212.Kebriaei, P., Singh, H., Huls, M. H., Figliola, M. J., Bassett, R., Olivares, S., et al. (2016). Phase I trials using Sleeping Beauty to generate CD19-specific CAR T cells. J Clin Invest 126, 33633376. doi: 10.1172/JCI86721

213.Kershaw, M. H., Westwood, J. A., Parker, L. L., Wang, G., Eshhar, Z., Mavroukakis, S. A., et al. (2006). A phase I study on adoptive immunotherapy using gene-modified T cells for ovarian cancer. Clin Cancer Res 12, 6106-6115. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1183

214.Kessenbrock, K., Plaks, V., and Werb, Z. (2010). Matrix metalloproteinases: regulators of the tumor microenvironment. Cell 141, 52-67.

215.Khan, S. U., Fatima, K., Aisha, S., and Malik, F. (2024). Unveiling the mechanisms and challenges of cancer drug resistance. Cell Communication and Signaling 22, 1-26. doi: 10.1186/s12964-023-01302-1

216.Khong, H. T., and Restifo, N. P. (2002). Natural selection of tumor variants in the generation of " tumor escape " phenotypes. 3, 999-1005.

217.Kiessling, R., Klein, E., Pross, H., and Wigzell, H. (1975a). „Natural" killer cells in the mouse. II. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Characteristics of the killer cell. Eur J Immunol 5, 117-121. doi: https://doi.org/10.1002/eji.1830050209

218.Kiessling, R., Klein, E., and Wigzell, H. (1975b). „Natural" killer cells in the mouse. I. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Specificity and distribution according to genotype. Eur J Immunol 5, 112-117. doi: https://doi.org/10.1002/eji.1830050208

219.Kim, J. J., Lee, S. B., Park, J. K., and Yoo, Y. D. (2010). TNF-alpha-induced ROS production triggering apoptosis is directly linked to Romo1 and Bcl-XL. Cell Death Differ 17, 1420-1434.

220.Kim, R. D., Prenen, H., Rottey, S., Kim, D. W., Flament, A., Lehmann, F., et al. (2022). KEYNOTE-B79 phase 1b trial to evaluate the allogeneic CAR T-cells CYAD-101 and pembrolizumab in refractory metastatic colorectal cancer patients. Journal of Clinical Oncology 40, TPS227-TPS227. doi: 10.1200/jco.2022.40.4_suppl.tps227

221.Kim, J. V, Latouche, J.-B., Rivière, I., and Sadelain, M. (2004). The ABCs of artificial antigen presentation. Nat Biotechnol 22, 403-410. doi: 10.1038/nbt955

222.Kimura, M., Haisa, M., Uetsuka, H., Takaoka, M., Ohkawa, T., Kawashima, R., et al. (2003). TNF combined with IFN-a accelerates NF-KB-mediated apoptosis through enhancement of Fas expression in colon cancer cells. Cell Death Differ 10, 718-728. doi: 10.1038/sj.cdd.4401219

223.Kimura, T., Rurik, J. G., Hancock, A. S., Leibowitz, M. S., Li, L., Scholler, J., et al. (2019). Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells. Nature 573, 430-433. doi: 10.1038/s41586-019-1546-z

224.Klein, G. (1960). Demonstration of Resistance against Methyicholanthrene induced Sarcomas in the Primary Autochthonous Host *.

225.Klein, G. (2009). Oncogenes and Tumor Suppressor Genes. doi: 10.3109/02841868809093569

226.Klein, G., and Klein, E. (2005). Surveillance against tumors - Is it mainly immunological? Immunol Lett 100, 29-33. doi: 10.1016/j.imlet.2005.06.024

227.Klichinsky, M., Ruella, M., Shestova, O., Lu, X. M., Best, A., Zeeman, M., et al. (2020). Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol 38, 947-953. doi: 10.1038/s41587-020-0462-y

228.Kloss, C. C., Lee, J., Zhang, A., Chen, F., Melenhorst, J. J., Lacey, S. F., et al. (2018). Dominant-Negative TGF-&#x3b2; Receptor Enhances PSMA-Targeted Human CAR T Cell Proliferation And Augments Prostate Cancer Eradication. Molecular Therapy 26, 1855-1866. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.05.003

229.Kochenderfer, J. N., Dudley, M. E., Feldman, S. A., Wilson, W. H., Spaner, D. E., Maric, I., et al. (2011). B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti-CD19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells. Blood 119, 2709-2720. doi: 10.1182/blood-2011-10-384388

230. Kochenderfer, J. N., Feldman, S. A., Zhao, Y., Xu, H., Black, M. A., Morgan, R. A., et al. (2009). Construction and preclinical evaluation of an anti-CD19 chimeric antigen receptor. Journal of Immunotherapy. doi: 10.1097/CJI.0b013e3181ac6138

231. Kochenderfer, J. N., Somerville, R. P. T., Lu, T., Yang, J. C., Sherry, R. M., Feldman, S. A., et al. (2017). Long-Duration Complete Remissions of Diffuse Large B Cell Lymphoma after Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy. Mol Ther 25, 2245-2253. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.07.004

232. Kochenderfer, J. N., Wilson, W. H., Janik, J. E., Dudley, M. E., Stetler-Stevenson, M., Feldman, S. A., et al. (2010). Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19. Blood 116, 40994102. doi: 10.1182/blood-2010-04-281931

233.Koshelnick, Y., Ehart, M., Hufnagl, P., Heinrich, P. C., and Binder, B. R. (1997). Urokinase receptor is associated with the components of the JAK1/STAT1 signaling pathway and leads to activation of this pathway upon receptor clustering in the human kidney epithelial tumor cell line TCL-598. Journal of Biological Chemistry 272, 28563-28567. doi: 10.1074/jbc.272.45.28563

234.Krause, C. D., He, W., Kotenko, S., and Pestka, S. (2006). Modulation of the activation of Stat1 by the interferon-gamma receptor complex. Cell Res 16, 113-123. doi: 10.1038/sj.cr.7310015

235.Krebs, K., Bottinger, N., Huang, L.-R., Chmielewski, M., Arzberger, S., Gasteiger, G., et al. (2013). T cells expressing a chimeric antigen receptor that binds hepatitis B virus envelope proteins control virus replication in mice. Gastroenterology 145, 456-465. doi: 10.1053/j.gastro.2013.04.047

236.Kueberuwa, G., Kalaitsidou, M., Cheadle, E., Hawkins, R. E., and Gilham, D. E. (2017). CD19 CAR T Cells Expressing IL-12 Eradicate Lymphoma in Fully Lymphoreplete Mice through Induction of Host Immunity. Mol Ther Oncolytics 8, 41-51. doi: 10.1016/j.omto.2017.12.003

237.Kunert, A., Chmielewski, M., Wijers, R., Berrevoets, C., Abken, H., and Debets, R. (2017). Intra-tumoral production of IL18, but not IL12, by TCR-engineered T cells is non-toxic and counteracts immune evasion of solid tumors. Oncoimmunology 7, e1378842. doi: 10.1080/2162402X.2017.1378842

238.Kunkele, A., Johnson, A. J., Rolczynski, L. S., Chang, C. A., Hoglund, V., Kelly-Spratt, K. S., et al. (2015). Functional Tuning of CARs Reveals Signaling Threshold above Which CD8+ CTL Antitumor Potency Is Attenuated due to Cell Fas-FasL-Dependent AICD. Cancer Immunol Res 3, 368-379. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0200

239.Kuwana, Y., Asakura, Y., Utsunomiya, N., Nakanishi, M., Arata, Y., Itoh, S., et al. (1987). Expression of chimeric receptor composed of immunoglobulin-derived V regions and T-cell receptor-derived C regions. Biochem Biophys Res Commun 149, 960-968. doi: 10.1016/0006-291x(87)90502-x

240.Labani-Motlagh, A., Ashja-Mahdavi, M., and Loskog, A. (2020). The Tumor Microenvironment: A Milieu Hindering and Obstructing Antitumor Immune Responses. Front Immunol 11, 1-22. doi: 10.3389/fimmu.2020.00940

241.Labani-Motlagh, A., Israelsson, P., Ottander, U., Lundin, E., Nagaev, I., Nagaeva, O., et al. (2016). Differential expression of ligands for NKG2D and DNAM-1 receptors by epithelial ovarian cancer-derived exosomes and its influence on NK cell cytotoxicity. Tumor Biology 37, 5455-5466. doi: 10.1007/s13277-015-4313-2

242.Lai, Y., Weng, J., Wei, X., Qin, L., Lai, P., Zhao, R., et al. (2017). Toll-like receptor 2 costimulation potentiates the antitumor efficacy of CAR T Cells. Leukemia 32, 801-808. doi: 10.1038/leu.2017.249

243.Lamanna, N., Kalaycio, M., Maslak, P., Jurcic, J. G., Heaney, M., Brentjens, R., et al. (2006). Pentostatin, Cyclophosphamide, and Rituximab Is an Active, Well-Tolerated Regimen for Patients With Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia. Journal of Clinical Oncology 24, 1575-1581. doi: 10.1200/JCO.2005.04.3836

244.Lamers, C. H. J., Sleijfer, S., Vulto, A. G., Kruit, W. H. J., Kliffen, M., Debets, R., et al. (2006). Treatment of metastatic renal cell carcinoma with autologous T-lymphocytes genetically retargeted against carbonic anhydrase IX: first clinical experience. J Clin Oncol 24, e20-2. doi: 10.1200/JCO.2006.05.9964

245.Lamhamedi-Cherradi, S.-E., Menegaz, B. A., Ramamoorthy, V., Vishwamitra, D., Wang, Y., Maywald, R. L., et al. (2016). IGF-1R and mTOR Blockade: Novel Resistance Mechanisms and Synergistic Drug Combinations for Ewing Sarcoma. JNCI: Journal of the National Cancer Institute 108, djw182. doi: 10.1093/jnci/djw182

246.Latchman, Y., Wood, C. R., Chernova, T., Chaudhary, D., Borde, M., Chernova, I., et al. (2001). PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol 2, 261268. doi: 10.1038/85330

247.Lee, D. W., Santomasso, B. D., Locke, F. L., Ghobadi, A., Turtle, C. J., Brudno, J. N., et al. (2019). ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biology of Blood and Marrow Transplantation 25, 625-638. doi: 10.1016/j.bbmt.2018.12.758

248.Lee, S. W., Kwak, H. S., Kang, M. H., Park, Y. Y., and Jeong, G. S. (2018). Fibroblast-associated tumour microenvironment induces vascular structure-networked tumouroid. Sci Rep 8, 1-12. doi: 10.1038/s41598-018-20886-0

249.Lemoine, J., Ruella, M., and Houot, R. (2021). Overcoming Intrinsic Resistance of Cancer Cells to CAR T-Cell Killing. Clinical Cancer Research 27, 6298-6306. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1559

250.Lenschow, D. J., Walunas, T. L., and Bluestone, J. A. (1996). CD28/B7 system of T cell costimulation. Annu Rev Immunol 14, 233-258. doi: 10.1146/annurev.immunol.14.1.233

251.Lester, R. D., Jo, M., Montel, V., Takimoto, S., and Gonias, S. L. (2007). uPAR induces epithelial-mesenchymal transition in hypoxic breast cancer cells . Journal of Cell Biology 178, 425-436. doi: 10.1083/jcb.200701092

252.Leyton-Castro, N. F., Brigido, M. M., and Maranhao, A. Q. (2020). Selection of Antibody Fragments for CAR-T Cell Therapy from Phage Display Libraries. Methods Mol Biol 2086, 1326. doi: 10.1007/978-1-0716-0146-4_2

253.Li, G., and Wong, A. J. (2008). EGF receptor variant III as a target antigen for tumor immunotherapy. Expert Rev Vaccines 7, 977-985. doi: 10.1586/14760584.7.7.977

254.Lim, W. A., and June, C. H. (2017). The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer. Cell 168, 724-740. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.016

255.Liu, D., Aguirre Ghiso, J. A., Estrada, Y., and Ossowski, L. (2002). EGFR is a transducer of the urokinase receptor initiated signal that is required for in vivo growth of a human carcinoma. Cancer Cell 1, 445-457. doi: 10.1016/S1535-6108(02)00072-7

256.Liu, E., Tong, Y., Dotti, G., Shaim, H., Savoldo, B., Mukherjee, M., et al. (2017a). Cord blood NK cells engineered to express IL-15 and a CD19-targeted CAR show long-term persistence and potent antitumor activity. Leukemia 32, 520-531. doi: 10.1038/leu.2017.226

257.Liu, H., Lei, W., Zhang, C., Yang, C., Wei, J., Guo, Q., et al. (2021a). CD19-specific CAR T Cells that Express a PD-1/CD28 Chimeric Switch-Receptor are Effective in Patients with PD-L1-positive B-Cell Lymphoma. Clinical Cancer Research 27, 473-484. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1457

258.Liu, S., Chen, S., Yuan, W., Wang, H., Chen, K., Li, D., et al. (2017b). PD-1/PD-L1 interaction up-regulates MDR1/P-gp expression in breast cancer cells via PI3K/AKT and MAPK/ERK pathways. Oncotarget 8, 99901-99912. doi: 10.18632/oncotarget.21914

259.Liu, X., Wang, Y., Lu, H., Li, J., Yan, X., Xiao, M., et al. (2019a). Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction. Nature 567, 525-529. doi: 10.1038/s41586-019-0979-8

260.Liu, Y., Fang, Y., Chen, X., Wang, Z., Liang, X., Zhang, T., et al. (2020). Gasdermin Emediated target cell pyroptosis by CAR T cells triggers cytokine release syndrome. Sci Immunol 5, eaax7969. doi: 10.1126/sciimmunol.aax7969

261.Liu, Y., Liu, G., Wang, J., Zheng, Z., Jia, L., Rui, W., et al. (2021b). Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors. 5191.

262.Liu, Z., Yee, P. P., Wei, Y., Liu, Z., Kawasawa, Y. I., and Li, W. (2019b). Differential YAP expression in glioma cells induces cell competition and promotes tumorigenesis. J Cell Sci 132. doi: 10.1242/jcs.225714

263.Locke, F. L., Ghobadi, A., Jacobson, C. A., Miklos, D. B., Lekakis, L. J., Oluwole, O. O., et al. (2018). Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 20, 31-42. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30864-7

264.Locke, F. L., Neelapu, S. S., Bartlett, N. L., Siddiqi, T., Chavez, J. C., Hosing, C. M., et al. (2017). Phase 1 Results of ZUMA-1: A Multicenter Study of KTE-C19 Anti-CD19 CAR T Cell Therapy in Refractory Aggressive Lymphoma. Mol Ther 25, 285-295. doi: 10.1016/j.ymthe.2016.10.020

265.Loftis, J. M., and Hauser, P. (2004). The phenomenology and treatment of interferon-induced depression. J Affect Disord 82, 175-190. doi: 10.1016/J.JAD.2004.04.002

266.Long, A. H., Haso, W. M., Shern, J. F., Wanhainen, K. M., Murgai, M., Ingaramo, M., et al. (2015). 4-1BB costimulation ameliorates T cell exhaustion induced by tonic signaling of chimeric antigen receptors. Nat Med 21, 581-590. doi: 10.1038/nm.3838

267.Lopez-Soto, A., Folgueras, A. R., Seto, E., and Gonzalez, S. (2009). HDAC3 represses the expression of NKG2D ligands ULBPs in epithelial tumour cells: Potential implications for the immunosurveillance of cancer. Oncogene 28, 2370-2382. doi: 10.1038/onc.2009.117

268.Lopez-Soto, A., Huergo-Zapico, L., Galvan, J. A., Rodrigo, L., de Herreros, A. G., Astudillo, A., et al. (2013). Epithelial-mesenchymal transition induces an antitumor immune response mediated by {NKG2D} receptor. J Immunol 190, 4408-4419.

269.Lotze, M. T., Grimm, E. A., Mazumder, A., Strausser, J. L., and Rosenberg, S. A. (1981). Lysis of fresh and cultured autologous tumor by human lymphocytes cultured in T-cell growth factor. Cancer Res 41, 4420-4425.

270.Louis, C. U., Savoldo, B., Dotti, G., Pule, M., Yvon, E., Myers, G. D., et al. (2011). Antitumor activity and long-term fate of chimeric antigen receptor-positive T cells in patients with neuroblastoma. Blood 118, 6050-6056. doi: 10.1182/blood-2011-05-354449

271.Lu, Y.-C., Yao, X., Crystal, J. S., Li, Y. F., El-Gamil, M., Gross, C., et al. (2014). Efficient identification of mutated cancer antigens recognized by T cells associated with durable tumor regressions. Clin Cancer Res 20, 3401-3410. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0433

272.Luke, J. J., Bao, R., Sweis, R. F., Spranger, S., and Gajewski, T. F. (2019). WNT/ß-catenin Pathway Activation Correlates with Immune Exclusion across Human Cancers. Clinical Cancer Research 25, 3074-3083. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1942

273.Lynn, R. C., Feng, Y., Schutsky, K., Poussin, M., Kalota, A., Dimitrov, D. S., et al. (2016). High-affinity FRß-specific CAR T cells eradicate AML and normal myeloid lineage without HSC toxicity. Leukemia 30, 1355-1364. doi: 10.1038/leu.2016.35

274.Lynn, R. C., Weber, E. W., Sotillo, E., Gennert, D., Xu, P., Good, Z., et al. (2019). c-Jun overexpression in CAR T cells induces exhaustion resistance. Nature 576, 293-300. doi: 10.1038/s41586-019-1805-z

275.Ma, Q., He, X., Zhang, B., Guo, F., Ou, X., Yang, Q., et al. (2022). A PD-L1-targeting chimeric switch receptor enhances efficacy of CAR-T cell for pleural and peritoneal metastasis. Signal Transduct Target Ther 7. doi: 10.1038/s41392-022-01198-2

276.Ma, Z., Thomas, K. S., Webb, D. J., Moravec, R., Salicioni, A. M., Mars, W. M., et al. (2002). Regulation of Rac1 activation by the low density lipoprotein receptor-related protein . Journal of Cell Biology 159, 1061-1070. doi: 10.1083/jcb.200207070

277.Maalej, K. M., Merhi, M., Inchakalody, V. P., Mestiri, S., Alam, M., Maccalli, C., et al. (2023). CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: current challenges and emerging therapeutic advances. Mol Cancer 22, 20. doi: 10.1186/s12943-023-01723-z

278.Madan, E., Pelham, C. J., Nagane, M., Parker, T. M., Canas-Marques, R., Fazio, K., et al. (2019). Flower isoforms promote competitive growth in cancer. Nature 572, 260-264. doi: 10.1038/s41586-019-1429-3

279.Maher, J., Brentjens, R. J., Gunset, G., Rivière, I., and Sadelain, M. (2002). Human T-lymphocyte cytotoxicity and proliferation directed by a single chimeric TCRzeta /CD28 receptor. Nat Biotechnol 20, 70-75. doi: 10.1038/nbt0102-70

280.Mahmood, N., Mihalcioiu, C., and Rabbani, S. A. (2018). Multifaceted role of the urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its receptor (uPAR): Diagnostic, prognostic, and therapeutic applications. Front Oncol 8. doi: 10.3389/fonc.2018.00024

281.Majzner, R. G., Ramakrishna, S., Yeom, K. W., Patel, S., Chinnasamy, H., Schultz, L. M., et al. (2022). GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature 603, 934-941. doi: 10.1038/s41586-022-04489-4

282.Malireddi, R. K. S., Karki, R., Sundaram, B., Kancharana, B., Lee, S., Samir, P., et al. (2021). Inflammatory Cell Death, PANoptosis, Mediated by Cytokines in Diverse Cancer Lineages Inhibits Tumor Growth. Immunohorizons 5, 568-580. doi: 10.4049/immunohorizons.2100059

283.Martin, T., Usmani, S. Z., Berdeja, J. G., Agha, M., Cohen, A. D., Hari, P., et al. (2022). Ciltacabtagene Autoleucel, an Anti-B-cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy, for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: CARTITUDE-1 2-Year Follow-Up. J Clin Oncol 41, 1265-1274. doi: 10.1200/JC0.22.00842

284.Martinez Bedoya, D., Dutoit, V., and Migliorini, D. (2021). Allogeneic CAR T Cells: An Alternative to Overcome Challenges of CAR T Cell Therapy in Glioblastoma. Front Immunol 12. doi: 10.3389/fimmu.2021.640082

285.Matsushita, H., Vesely, M. D., Koboldt, D. C., Rickert, C. G., Uppaluri, R., Magrini, V. J., et al. (2012). mechanism of cancer immunoediting. Nature. doi: 10.1038/nature10755

286.Maude, S. L., Laetsch, T. W., Buechner, J., Rives, S., Boyer, M., Bittencourt, H., et al. (2018). Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 378, 439-448. doi: 10.1056/NEJMoa1709866

287.Maus, M. V., Fraietta, J. A., Levine, B. L., Kalos, M., Zhao, Y., and June, C. H. (2014a). Adoptive immunotherapy for cancer or viruses. Annu Rev Immunol 32, 189-225. doi: 10.1146/annurev-immunol-032713-120136

288.Maus, M. V, Grupp, S. A., Porter, D. L., and June, C. H. (2014b). Antibody-modified T cells: CARs take the front seat for hematologic malignancies. Blood 123, 2625-2635. doi: 10.1182/blood-2013-11-492231

289.Mazinani, M., and Rahbarizadeh, F. (2022). CAR-T cell potency: from structural elements to vector backbone components. Biomark Res 10, 1-24. doi: 10.1186/s40364-022-00417-w

290.Mazinani, M., and Rahbarizadeh, F. (2023). New cell sources for CAR - based immunotherapy. Biomark Res, 1-27. doi: 10.1186/s40364-023-00482-9

291.Mazumder, A., Grimm, E. A., and Rosenberg, S. A. (1983). Lysis of Fresh Human Solid Tumor Cells by Autologous Lymphocytes Activated in vitro by Allosensitization. 1-10.

292.Mccarthy, E. F. (n.d.). THE TOXINS OF WILLIAM B . COLEY AND THE TREATMENT OF BONE AND SOFT-TISSUE SARCOMAS. 154-158.

293.Milone, M. C., Fish, J. D., Carpenito, C., Carroll, R. G., Binder, G. K., Teachey, D., et al. (2009). Chimeric receptors containing CD137 signal transduction domains mediate enhanced survival of T cells and increased antileukemic efficacy in vivo. Mol Ther 17, 1453-1464. doi: 10.1038/mt.2009.83

294.Mitra, A., Barua, A., Huang, L., Ganguly, S., Feng, Q., and He, B. (2023). From bench to bedside: the history and progress of CAR T cell therapy. Front Immunol 14, 1-14. doi: 10.3389/fimmu.2023.1188049

295.Molina, T. J., Kishihara, K., Siderovski, D. P., van Ewijk, W., Narendran, A., Timms, E., et al. (1992). Profound block in thymocyte development in mice lacking p56lck. Nature 357, 161164. doi: 10.1038/357161a0

296.MORGAN, D. A., RUSCETTI, F. W., and GALLO, R. (1976). Selective in vitro Growth of T lymphocytes from Normal Human Bone Marrows. Science (1979) 193, 1007-1008.

297.Morimoto, Y., Yamashita, N., Daimon, T., Hirose, H., Yamano, S., Haratake, N., et al. (2023). MUC1-C is a master regulator of MICA/B NKG2D ligand and exosome secretion in human cancer cells. JImmunother Cancer 11, 1-15. doi: 10.1136/jitc-2022-006238

298.Moritz, D., and Groner, B. (1995). A spacer region between the single chain antibody- and the CD3 zeta-chain domain of chimeric T cell receptor components is required for efficient ligand binding and signaling activity. Gene Ther 2, 539-546.

299.Moritz, D., Wels, W., Mattern, J., and Groner, B. (1994). Cytotoxic T lymphocytes with a grafted recognition specificity for ERBB2-expressing tumor cells. Proc Natl Acad Sci U S A 91, 4318-4322. doi: 10.1073/pnas.91.10.4318

300.Mosteiro, L., Pantoja, C., Alcazar, N., Marión, R. M., Chondronasiou, D., Rovira, M., et al. (2016). Tissue damage and senescence provide critical signals for cellular reprogramming in vivo. Science (1979) 354.

301.Mu, W., Carrillo, M. A., and Kitchen, S. G. (2020). Engineering CAR T Cells to Target the HIV Reservoir. Front Cell Infect Microbiol 10, 410. doi: 10.3389/fcimb.2020.00410

302.Mukhatayev, Z., Dellacecca, E. R., Cosgrove, C., Shivde, R., Jaishankar, D., Pontarolo-Maag, K., et al. (2020). Antigen Specificity Enhances Disease Control by Tregs in Vitiligo. Front Immunol 11, 581433. doi: 10.3389/fimmu.2020.581433

303.Mulcahy, L. A., Pink, R. C., and Carter, D. R. F. (2014). Routes and mechanisms of extracellular vesicle uptake. JExtracell Vesicles 3, 1-14. doi: 10.3402/jev.v3.24641

304.Mulé, J. J., Shu, S., and Rosenberg, S. A. (1985). The anti-tumor efficacy of lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin 2 in vivo. J Immunol 135, 646-652.

305.Mulé, J. J., Shu, S., Schwarz, S. L., and Rosenberg, S. A. (1984). Adoptive immunotherapy of established pulmonary metastases with LAK cells and recombinant interleukin-2. Science (1979) 225, 1487-1489. doi: 10.1126/science.6332379

306.Mulé, J. J., Yang, J., Shu, S., and Rosenberg, S. A. (1986). The anti-tumor efficacy of lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin 2 in vivo: direct correlation between reduction of established metastases and cytolytic activity of lymphokine-activated killer cells. J Immunol 136, 3899-3909.

307.Muller, Y. D., Nguyen, D. P., Ferreira, L. M. R., Ho, P., Raffin, C., Valencia, R. V. B., et al. (2021). The CD28-Transmembrane Domain Mediates Chimeric Antigen Receptor Heterodimerization With CD28. Front Immunol 12, 639818. doi: 10.3389/fimmu.2021.639818

308.Munroe, M. E., and Bishop, G. A. (2007). A costimulatory function for T cell CD40. J Immunol 178, 671-682. doi: 10.4049/jimmunol.178.2.671

309.Munshi, N. C., Anderson Jr, L. D., Shah, N., Madduri, D., Berdeja, J., Lonial, S., et al. (2021). Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 384, 705716. doi: 10.1056/NEJMoa2024850

310.Murad, J. M., Graber, D. J., and Sentman, C. L. (2018). Advances in the use of natural receptor-or ligand-based chimeric antigen receptors (CARs) in haematologic malignancies. Best Pract Res Clin Haematol 31, 176-183. doi: 10.1016/j.beha.2018.03.003

311.Muul, L. M., Spiess, P. J., Director, E. P., and Rosenberg, S. A. (1987). Identification of specific cytolytic immune responses against autologous tumor in humans bearing malignant melanoma. J Immunol 138, 989-995. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3100623

312.Nadler, L. M., Anderson, K. C., Marti, G., Bates, M., Park, E., Daley, J. F., et al. (1983). B4, a human B lymphocyte-associated antigen expressed on normal, mitogen-activated, and malignant B lymphocytes. J Immunol 131, 244-250.

313.Naldini, L., Blomer, U., Gage, F. H., Trono, D., and Verma, I. M. (1996). Efficient transfer, integration, and sustained long-term expression of the transgene in adult rat brains injected with a lentiviral vector. Proceedings of the National Academy of Sciences 93, 11382-11388. doi: 10.1073/pnas.93.21.11382

314.Narayan, V., Barber-Rotenberg, J. S., Jung, I.-Y., Lacey, S. F., Rech, A. J., Davis, M. M., et al. (2022). PSMA-targeting TGFP-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial. Nat Med 28, 724-734. doi: 10.1038/s41591-022-01726-1

315.Neelapu, S. S., Locke, F. L., Bartlett, N. L., Lekakis, L. J., Miklos, D. B., Jacobson, C. A., et al. (2017). Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 377, 2531-2544. doi: 10.1056/NEJMoa1707447

316.Neelapu, S. S., Tummala, S., Kebriaei, P., Wierda, W., Gutierrez, C., Locke, F. L., et al. (2018). Chimeric antigen receptor T-cell therapy — assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol 15, 47-62. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.148

317.Nel, A. E. (2002). T-cell activation through the antigen receptor. Part 1: signaling components, signaling pathways, and signal integration at the T-cell antigen receptor synapse. J Allergy Clin Immunol 109, 758-770. doi: 10.1067/mai.2002.124259

318.Ngambenjawong, C., Gustafson, H. H., and Pun, S. H. (2017). Progress in tumor-associated macrophage ({TAM)-targeted} therapeutics. Adv Drug Deliv Rev 114, 206-221.

319.Nielsen, L. S., Kellerman, G. M., Behrendt, N., Picone, R., Dano, K., and Blasi, F. (1988). A 55,000-60,000 M(r) receptor protein for urokinase-type plasminogen activator. Identification in human tumor cell lines and partial purification. Journal of Biological Chemistry 263, 23582363. doi: 10.1016/s0021-9258(18)69214-2

320.Nikolic, J., Belot, L., Raux, H., Legrand, P., Gaudin, Y., and Albertini, A. A. (2018). Structural basis for the recognition of LDL-receptor family members by VSV glycoprotein. Nat Commun 9, 1-12. doi: 10.1038/s41467-018-03432-4

321.Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., and Honjo, T. (1999). Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity 11, 141-151. doi: 10.1016/S1074-7613(00)80089-8

322.Nishimura, H., Okazaki, T., Tanaka, Y., Nakatani, K., Hara, M., Matsumori, A., et al. (2001). Autoimmune Dilated Cardiomyopathy in PD-1 Receptor-Deficient Mice. Science (1979) 291, 319-322. doi: 10.1126/science.291.5502.319

323.Nishimura, T., Suchy, F. P., Bhadury, J., Igarashi, K. J., Charlesworth, C. T., and Nakauchi, H. (2021). Generation of Functional Organs Using a Cell-Competitive Niche in Intra- and Interspecies Rodent Chimeras. Cell Stem Cell 28, 141-149.e3. doi: 10.1016/j.stem.2020.11.019

324.Nunoya, J.-I., Masuda, M., Ye, C., and Su, L. (2019). Chimeric Antigen Receptor T Cell Bearing Herpes Virus Entry Mediator Co-stimulatory Signal Domain Exhibits High Functional Potency. Mol Ther Oncolytics 14, 27-37. doi: 10.1016/j.omto.2019.03.002

325.Nurmik, M., Ullmann, P., Rodriguez, F., Haan, S., and Letellier, E. (2020). In search of definitions: Cancer-associated fibroblasts and their markers. Int J Cancer 146, 895-905. doi: 10.1002/ijc.32193

326. O'Donnell, J. S., Teng, M. W. L., and Smyth, M. J. (2019). Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 16, 151-167. doi: 10.1038/s41571-018-0142-8

327. Oiseth, S. J., and Aziz, M. S. (2017). Cancer immunotherapy : a brief review of the history , possibilities , and challenges ahead. doi: 10.20517/2394-4722.2017.41

328. Okazaki, T., Maeda, A., Nishimura, H., Kurosaki, T., and Honjo, T. (2001). PD-1 immunoreceptor inhibits B cell receptor-mediated signaling by recruiting src homology 2-domain-containing tyrosine phosphatase 2 to phosphotyrosine. Proc Natl Acad Sci U S A 98, 13866-13871. doi: 10.1073/pnas.231486598

329. Oren, R., Hod-Marco, M., Haus-Cohen, M., Thomas, S., Blat, D., Duvshani, N., et al. (2014). Functional comparison of engineered T cells carrying a native TCR versus TCR-like antibody-based chimeric antigen receptors indicates affinity/avidity thresholds. J Immunol 193, 57335743. doi: 10.4049/jimmunol.1301769

330. Orlando, E. J., Han, X., Tribouley, C., Wood, P. A., Leary, R. J., Riester, M., et al. (2018). Genetic mechanisms of target antigen loss in CAR19 therapy of acute lymphoblastic leukemia. Nat Med 24. doi: 10.1038/s41591-018-0146-z

331. Ostrand-Rosenberg, S. (2021). Myeloid-derived suppressor cells: facilitators of cancer and obesity-induced cancer. Annu Rev Cancer Biol 5, 17-38.

332. Otsuji, M., Kimura, Y., Aoe, T., Okamoto, Y., and Saito, T. (1996). Oxidative stress by tumor-derived macrophages suppresses the expression of CD3 Z chain of T-cell receptor complex and antigen-specific T-cell responses. Proceedings of the National Academy of Sciences 93, 1311913124. doi: 10.1073/pnas.93.23.13119

333.Pang, N., Shi, J., Qin, L., Chen, A., Tang, Y., Yang, H., et al. (2021). IL-7 and CCL19-secreting CAR-T cell therapy for tumors with positive glypican-3 or mesothelin. JHematol Oncol 14, 49. doi: 10.1186/s13045-021-01128-9

334.Parihar, R., Rivas, C., Huynh, M., Omer, B., Lapteva, N., Metelitsa, L. S., et al. (2019). NK Cells Expressing a Chimeric Activating Receptor Eliminate MDSCs and Rescue Impaired CART Cell Activity against Solid Tumors. Cancer Immunol Res 7, 363-375. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0572

335.Park, J. R., Digiusto, D. L., Slovak, M., Wright, C., Naranjo, A., Wagner, J., et al. (2007). Adoptive transfer of chimeric antigen receptor re-directed cytolytic T lymphocyte clones in patients with neuroblastoma. Mol Ther 15, 825-833. doi: 10.1038/sj.mt.6300104

336.Park, S., Shevlin, E., Vedvyas, Y., Zaman, M., Park, S., Hsu, Y.-M. S., et al. (2017). Micromolar affinity CAR T cells to ICAM-1 achieves rapid tumor elimination while avoiding systemic toxicity. Sci Rep 7, 14366. doi: 10.1038/s41598-017-14749-3

337.Parkhurst, M. R., Riley, J. P., Dudley, M. E., and Rosenberg, S. A. (2011). Adoptive transfer of autologous natural killer cells leads to high levels of circulating natural killer cells but does not mediate tumor regression. Clinical Cancer Research. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1347

338.Paterson, A. M., Brown, K. E., Keir, M. E., Vanguri, V. K., Riella, L. V, Chandraker, A., et al.

(2011). The programmed death-1 ligand 1:B7-1 pathway restrains diabetogenic effector T cells in vivo. J Immunol 187, 1097-1105. doi: 10.4049/jimmunol.1003496

339.Patsoukis, N., Wang, Q., Strauss, L., and Boussiotis, V. A. (2020). Revisiting the PD-1 pathway. Sci Adv 1, eabd2712. doi: 10.1126/sciadv.abd2712

340.Paul, S., and Lal, G. (2017). The Molecular Mechanism of Natural Killer Cells Function and Its Importance in Cancer Immunotherapy. Front Immunol 8, 1124.

341.Peinado, H., Aleckovic, M., Lavotshkin, S., Matei, I., Costa-Silva, B., Moreno-Bueno, G., et al.

(2012). Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET. Nat Med 18, 883-891. doi: 10.1038/nm.2753

342.Pentcheva-Hoang, T., Chen, L., Pardoll, D. M., and Allison, J. P. (2007). Programmed death-1 concentration at the immunological synapse is determined by ligand affinity and availability. Proc Natl Acad Sci U S A 104, 17765-17770. doi: 10.1073/pnas.0708767104

343.Pereira, B. I., Devine, O. P., Vukmanovic-Stejic, M., Chambers, E. S., Subramanian, P., Patel, N., et al. (2019). Senescent cells evade immune clearance via HLA-E-mediated NK and CD8+ T cell inhibition. Nat Commun 10, 2387.

344.Perekatt, A. O., Shah, P. P., Cheung, S., Jariwala, N., Wu, A., Gandhi, V., et al. (2018). SMAD4 Suppresses WNT-Driven Dedifferentiation and Oncogenesis in the Differentiated Gut Epithelium. Cancer Res 78, 4878-4890. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0043

345.Perera, L. P., Zhang, M., Nakagawa, M., Petrus, M. N., Maeda, M., Kadin, M. E., et al. (2017). Chimeric antigen receptor modified T cells that target chemokine receptor CCR4 as a therapeutic modality for T-cell malignancies. Am JHematol 92, 892-901. doi: https://doi.org/10.1002/ajh.24794

346.Petrova, E., Lopez-Gay, J. M., Rhiner, C., and Moreno, E. (2012). Flower-deficient mice have reduced susceptibility to skin papilloma formation. DMM Disease Models and Mechanisms 5, 553-561. doi: 10.1242/dmm.008623

347.Philipson, B. I., O'Connor, R. S., May, M. J., June, C. H., Albelda, S. M., and Milone, M. C. (2020). 4-1BB costimulation promotes CAR T cell survival through noncanonical NF-kB signaling. Sci Signal 13, 1-14. doi: 10.1126/scisignal.aay8248

348.Ping, Y., Li, F., Nan, S., Zhang, D., Shi, X., Shan, J., et al. (2020). Augmenting the Effectiveness of CAR-T Cells by Enhanced Self-Delivery of PD-1-Neutralizing scFv. Front CellDevBiol 8, 803. doi: 10.3389/fcell.2020.00803

349.Pinheiro, C., Miranda-Gon9alves, V., Longatto-Filho, A., Vicente, A. L. S. A., Berardinelli, G. N., Scapulatempo-Neto, C., et al. (2016). The metabolic microenvironment of melanomas: Prognostic value of MCT1 and MCT4. Cell Cycle 15, 1462-1470. doi: 10.1080/15384101.2016.1175258

350.Podlaha, O., Riester, M., De, S., and Michor, F. (2012). Evolution of the cancer genome. Trends in Genetics 28, 155-163. doi: 10.1016/j.tig.2012.01.003

351.Porta, C., Paglino, C., and Mosca, A. (2014). Targeting PI3K/Akt/mTOR signaling in cancer. Front Oncol 4 APR, 1-11. doi: 10.3389/fonc.2014.00064

352.Porter, D. L., Levine, B. L., Kalos, M., Bagg, A., and June, C. H. (2011). Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 365, 725-733. doi: 10.1056/NEJMoa1103849

353.Prasetyanti, P. R., and Medema, J. P. (2017). Intra-tumor heterogeneity from a cancer stem cell perspective. Mol Cancer 16, 41.

354.Price, C. J., Stavish, D., Gokhale, P. J., Stevenson, B. A., Sargeant, S., Lacey, J., et al. (2021). Genetically variant human pluripotent stem cells selectively eliminate wild-type counterparts through {YAP-mediated} cell competition. Dev Cell 56, 2455--2470.e10.

355. Quesada, J. R., Reuben, J., Manning, J. T., Hersh, E. M., and Gutterman, J. U. (1984). Alpha Interferon for Induction of Remission in Hairy-Cell Leukemia. New England Journal of Medicine 310, 15-18. doi: 10.1056/NEJM198401053100104

356.Rabinovich, G., Gabrilovich, D., and Sotomayor, E. (2007). IMMUNOSUPPRESSIVE STRATEGIES THAT ARE MEDIATED BY. Annu Rev Immunol., 267-296. doi: 10.1146/annurev.immunol .25.022106.141609.IMMUNO SUPPRES SIVE

357.Rad, S. M. A. H., Poudel, A., Tan, G. M. Y., and McLellan, A. D. (2020). Promoter choice: Who should drive the CAR in T cells? PLoS One 15, 1-18. doi: 10.1371/journal.pone.0232915

358.Rafiq, S., Hackett, C. S., and Brentjens, R. J. (2020). Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol 17, 147-167. doi: 10.1038/s41571-019-0297-y

359.Raghu, H., Gondi, C. S., Dinh, D. H., Gujrati, M., and Rao, J. S. (2011). Specific knockdown of uPA/uPAR attenuates invasion in glioblastoma cells and xenografts by inhibition of cleavage and trafficking of Notch -1 receptor. Mol Cancer 10, 1-15. doi: 10.1186/1476-4598-10-130

360.Rai, A., Greening, D. W., Chen, M., Xu, R., Ji, H., and Simpson, R. J. (2019). Exosomes Derived from Human Primary and Metastatic Colorectal Cancer Cells Contribute to Functional Heterogeneity of Activated Fibroblasts by Reprogramming Their Proteome. Proteomics 19, 1800148. doi: https://doi.org/10.1002/pmic.201800148

361.Rallis, K. S., Hillyar, C. R. T., Sideris, M., and Davies, J. K. (2021). T-cell-based Immunotherapies for Haematological Cancers , Part B : A SWOT Analysis of Adoptive Cell Therapies T-cell-based Immunotherapies for Haematological Cancers , Part B : A SWOT Analysis of Adoptive Cell Therapies. doi: 10.21873/anticanres.14871

362.Ramello, M. C., Benzaid, I., Kuenzi, B. M., Lienlaf-Moreno, M., Kandell, W. M., Santiago, D. N., et al. (2019). An immunoproteomic approach to characterize the CAR interactome and signalosome. Sci Signal 12. doi: 10.1126/scisignal.aap9777

363.Ramos, C. A., Rouce, R., Robertson, C. S., Reyna, A., Narala, N., Vyas, G., et al. (2018). In Vivo Fate and Activity of Second- versus Third-Generation CD19-Specific CAR-T Cells in B Cell Non-Hodgkin's Lymphomas. Mol Ther 26, 2727-2737. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.09.009

364.Rasch, M. G., Lund, I. K., Almasi, C. E., and Hoyer-Hansen, G. (2008). Intact and cleaved uPAR forms: diagnostic and prognostic value in cancer. Front Biosci 13, 6752-6762.

365.Raulet, D. H. (2003). Roles of the NKG2D immunoreceptor and its ligands. Nat Rev Immunol. doi: 10.1038/nri1199

366.Redelman-sidi, G., Glickman, M. S., and Bochner, B. H. (2014). The mechanism of action of BCG therapy for bladder cancer — a current perspective. Nature Publishing Group. doi: 10.1038/nrurol.2014.15

367.Regis, G., Icardi, L., Conti, L., Chiarle, R., Piva, R., Giovarelli, M., et al. (2009). IL-6, but not IFN-gamma, triggers apoptosis and inhibits in vivo growth of human malignant T cells on STAT3 silencing. Leukemia 23, 2102-2108.

368.Ren, J., Liu, X., Fang, C., Jiang, S., June, C. H., and Zhao, Y. (2017). Multiplex genome editing to generate universal CAR T cells resistant to PD1 inhibition. Clinical Cancer Research. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1300

369.Ren, X., Guo, S., Guan, X., Kang, Y., Liu, J., and Yang, X. (2022). Immunological Classification of Tumor Types and Advances in Precision Combination Immunotherapy. Front Immunol 13, 1-11. doi: 10.3389/fimmu.2022.790113

370.Resnati, M., Pallavicini, I., Wang, J. M., Oppenheim, J., Serhan, C. N., Romano, M., et al. (2002). The fibrinolytic receptor for urokinase activates the G protein-coupled chemotactic receptor FPRL1/LXA4R. Proc Natl Acad Sci U S A 99, 1359-1364. doi: 10.1073/pnas.022652999

371.Riabov, V., Gudima, A., Wang, N., Mickley, A., Orekhov, A., and Kzhyshkowska, J. (2014). Role of tumor associated macrophages in tumor angiogenesis and lymphangiogenesis. Front Physiol 5 MAR, 1-13. doi: 10.3389/fphys.2014.00075

372.Riley, J. L. (2009). PD-1 signaling in primary T cells. Immunol Rev 229, 114-125. doi: 10.1111/j .1600-065X.2009.00767.x

373.Riley, J. L., Mao, M., Kobayashi, S., Biery, M., Burchard, J., Cavet, G., et al. (2002). Modulation of TCR-induced transcriptional profiles by ligation of CD28, ICOS, and CTLA-4 receptors. Proc Natl Acad Sci U S A 99, 11790-11795. doi: 10.1073/pnas.162359999

374.Robbins, P. F., Lu, Y.-C., El-Gamil, M., Li, Y. F., Gross, C., Gartner, J., et al. (2013). Mining exomic sequencing data to identify mutated antigens recognized by adoptively transferred tumor-reactive T cells. Nat Med 19, 747-752. doi: 10.1038/nm.3161

375.Roddie, C., Sandhu, K. S., Tholouli, E., Logan, A. C., Shaughnessy, P., Barba, P., et al. (2024). Obecabtagene Autoleucel in Adults with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 391, 2219-2230. doi: 10.1056/NEJMoa2406526

376.Rodriguez-Garcia, A., Palazon, A., Noguera-Ortega, E., Powell, D. J., and Guedan, S. (2020). CAR-T Cells Hit the Tumor Microenvironment: Strategies to Overcome Tumor Escape. Front Immunol 11, 1-17. doi: 10.3389/fimmu.2020.01109

377.Rosenberg, A. (n.d.). Spontaneous regression of hepatic metastases from gastric carcinoma. 472-474.

378.Rosenberg, S. A., Aebersold, P., Cornetta, K., Kasid, A., Morgan, R. A., Moen, R., et al. (1990). Gene transfer into humans--immunotherapy of patients with advanced melanoma, using tumor-infiltrating lymphocytes modified by retroviral gene transduction. N Engl J Med 323, 570-578. doi: 10.1056/NEJM199008303230904

379.Rosenberg, S. A., Grimm, E. A., McGrogan, M., Doyle, M., Kawasaki, E., Koths, K., et al. (1984). Biological activity of recombinant human interleukin-2 produced in Escherichia coli. Science (1979) 223, 1412-1414. doi: 10.1126/science.6367046

380.Rosenberg, S. A., Lotze, M. T., Muul, L. M., Leitman, S., Chang, A. E., Ettinghausen, S. E., et al. (1985a). Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. N Engl J Med 313, 1485-1492. doi: 10.1056/NEJM198512053132327

381.Rosenberg, S. A., Lotze, M. T., Yang, J. C., Topalian, S. L., Chang, A. E., Schwartzentruber, D. J., et al. (1993). Prospective randomized trial of high-dose interleukin-2 alone or in conjunction with lymphokine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer. J Natl Cancer Inst 85, 622-632. doi: 10.1093/jnci/85.8.622

382.Rosenberg, S. A., Mulé, J. J., Spiess, P. J., Reichert, C. M., and Schwarz, S. L. (1985b). Regression of established pulmonary metastases and subcutaneous tumor mediated by the systemic administration of high-dose recombinant interleukin 2. J Exp Med 161, 1169-1188. doi: 10.1084/jem.161.5.1169

383.Rosenberg, S. A., Packard, B. S., Aebersold, P. M., Solomon, D., Topalian, S. L., Toy, S. T., et al. (1988). Use of tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma. A preliminary report. N Engl J Med 319, 1676-1680. doi: 10.1056/NEJM198812223192527

384.Rosenberg, S. A., Spiess, P., and Lafreniere, R. (1986). A new approach to the adoptive immunotherapy of cancer with tumor-infiltrating lymphocytes. Science (1979) 233, 1318-1321. doi: 10.1126/science.3489291

385.Rosenberg, S. A., Yang, J. C., Schwartzentruber, D. J., Hwu, P., Marincola, F. M., Topalian, S. L., et al. (1999). Prospective randomized trial of the treatment of patients with metastatic melanoma using chemotherapy with cisplatin, dacarbazine, and tamoxifen alone or in combination with interleukin-2 and interferon alfa-2b. J Clin Oncol 17, 968-975. doi: 10.1200/JCO.1999.17.3.968

386.Roybal, K. T., Rupp, L. J., Morsut, L., Walker, W. J., McNally, K. A., Park, J. S., et al. (2016). Precision Tumor Recognition by T Cells With Combinatorial Antigen-Sensing Circuits. Cell 164, 770-779. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.011

387.Ruella, M., Klichinsky, M., Kenderian, S. S., Shestova, O., Ziober, A., Kraft, D. O., et al. (2017). Overcoming the Immunosuppressive Tumor Microenvironment of Hodgkin Lymphoma Using Chimeric Antigen Receptor T Cells. Cancer Discov 7, 1154-1167. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0850

388.Ruella, M., Xu, J., Barrett, D. M., Fraietta, J. A., Reich, T. J., Ambrose, D. E., et al. (2018). Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell. Nat Med 24, 1499-1503. doi: 10.1038/s41591-018-0201-9

389.Ruhland, M. K., Loza, A. J., Capietto, A.-H., Luo, X., Knolhoff, B. L., Flanagan, K. C., et al. (2016). Stromal senescence establishes an immunosuppressive microenvironment that drives tumorigenesis. Nat Commun 7, 11762.

390.Rupp, L. J., Schumann, K., Roybal, K. T., Gate, R. E., Ye, C. J., Lim, W. A., et al. (2017). CRISPR/Cas9-mediated PD-1 disruption enhances anti-Tumor efficacy of human chimeric antigen receptor T cells. Sci Rep 7, 1-10. doi: 10.1038/s41598-017-00462-8

391.Rurik, J. G., Tombácz, I., Yadegari, A., Méndez Fernández, P. O., Shewale, S. V, Li, L., et al. (2022). CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science (1979) 375, 91-96. doi: 10.1126/science.abm0594