Гастроинтестинальные осложнения программной терапии иммунной тромбоцитопенической пурпуры у детей: профилактика и лечение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Абузин Михаил Николаевич

• Абузин Михаил Николаевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Абузин Михаил Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ И СОСТОЯНИЕ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общие представления об ИТП у детей

1.2 Патология органов пищеварения при ИТП

1.3 Общие принципы терапии ИТП у детей

1.3.1 Терапия впервые выявленной ИТП у детей

1.3.2 Неотложная терапия ИТП у детей

1.3.3 Терапия персистирующей и хронической ИТП у детей

1.4 Глюкокортикостероидная терапия при ИТП и ее возможные гастроинтестинальные осложнения

1.5 Терапия малыми дозами интерферона-альфа-2b и агонистами тромбопоэтина

при ИТП и их возможные гастроинтестинальные осложнения

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Характеристика детей, вошедших в исследование

2.3 Методы исследования

2.3.1 Определение количественного содержания тромбоцит-ассоциированных антител (ТА-

2.3.2 Исследование уровня грелина в сыворотки крови

2.3.3 Молекулярно-генетическое исследование на наследственные панкреатиты

2.3.4 Исследование панкреатической эластазы-1 человека в кале

2.3.5 Исследование короткоцепочечных жирных кислот в кале

2.3.6 Периферическая электрогастроэнтерография

2.3.7 Исследование вегетативного статуса

2.4 Характеристика препарата тримебутина малеат

2.5 Характеристика статистических методов, используемых в работе

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Общая характеристика пациентов

3.1.1 Исследование уровня грелина в сыворотке крови при ИТП у детей до начала терапии тримебутином малеатом

3.1.2 Исследование кишечного переваривания при ИТП у детей до начала терапии тримебутином малеатом

3.1.3 Исследование спектра КЖК в кале при ИТП у детей до начала терапии тримебутином малеатом

3.1.4 Результаты УЗИ при ИТП у детей до начала терапии тримебутином

3.1.5 Результаты периферической электрогастроэнтерографии при ИТП у детей до начала терапии тримебутином малеатом

3.2 Результаты применения тримебутина малеата в составе сопроводительной терапии при ИТП у детей

3.2.1 Характеристика пациентов на фоне терапии тримебутином малеатом

3.2.2 Динамика состояния уровня грелина в сыворотке крови при ИТП у детей на фоне терапии тримебутином малеатом

3.2.3 Динамика состояния кишечного переваривания при ИТП у детей на фоне терапии тримебутином малеатом

3.2.4 Динамика спектра КЖК в кале при ИТП у детей на фоне терапии тримебутином малеатом

3.2.5 Динамика результатов УЗИ органов брюшной полости при ИТП у детей

3.2.6 Динамика результатов периферической электрогастроэнтерографии при ИТП у детей на фоне терапии тримебутином малеатом

3.3 Характеристика пациентов на фоне терапии агонистами ТПО-рецепторов и/или ИФН-альфа-2Ь

3.4 Молекулярно-генетическое обследование на наследственные панкреатиты

3.5 Клинические примеры

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гастроинтестинальные осложнения программной терапии иммунной тромбоцитопенической пурпуры у детей: профилактика и лечение»

Актуальность исследования

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура или иммунная тромбоцитопения (ИТП) является наиболее распространенным заболеванием в группе тромбоцитопений, составляющим не менее 40% всех геморрагических синдромов у детей (Донюш Е.К. с соавт., 2015). Хроническая ИТП входит в список редких (орфанных) заболеваний (Масчан А.А. с соавт., 2021). Заболеваемость ИТП у детей составляет 1,9-6,4 на 100000 в год (Buchbinder D. et al., 2017). Частота хронизации ИТП достигает 13-36 % детей (Grainger J.D. et al., 2015).

Пик заболеваемости ИТП у детей приходится на возраст 1-6 лет и 12-15 лет, что обусловлено особенностями иммунного ответа организма ребенка в эти возрастные периоды, называемые «критическими периодами иммунной системы» (Петров В.Ю. с соавторами, 2009; Kuhne Т., 2017).

Первой линией терапии ИТП является системная глюкокортикостероидная терапия (ГКС-терапия), при которой эффективность ГКС-терапии составляет 5080% (Provan D. et al., 2019). При этом гастроинтестинальные осложнения (язвенная болезнь, абдоминалгии, диспепсия) при различных режимах ГКС -терапии ИТП у детей развиваются в 6% - 61,7% случаев, из них желудочно-кишечные кровототечения - в 8-9% (Mithoowani S. et al., 2016; Arai Y. et al., 2017).

При глубокой тромбоцитопении менее 20-30 х 109/л инвазивные методы диагностики гастроинтестинальных осложнений ГКС-терапии не рекомендованы, а эндоскопическое исследование с биопсией разрешено только при Тр > 50 х 109/л (Buderus S. et al., 2012; Захаров И.В. с соавт., 2018).

Невозможность проведения инвазивных методов диагностики у детей с гастроинтестинальными осложнениями ГКС-терапии при глубокой тромбоцитопении менее 20-30 х 109/л требует поиска неинвазивных методов исследования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Одним из таких неинвазивных безопасных методов является метод периферической электрогастроэнтерографии (ПЭГЭГ) (Мацукатова Б.О., 2018, Пестова A.C., 2022).

Остаются неясными механизмы развития гастроинтестинальных осложнений при ИТП, связанных с основным заболеванием и/или с побочными эффектами терапии, отсутствуют рекомендации по сопроводительной терапии гастроинтестинальных осложнений у детей с ИТП, что и определяет целесообразность настоящего исследования.

Степень разработанности темы

Осложнения со стороны органов ЖКТ при ИТП у детей остаются недостаточно изученной проблемой, как в России, так и в странах Европы, Северной Америки и Азии, с 2012 по 2022 г.г. выполнено всего 14 исследований, которые посвящены изучению различных режимов кортикостероидной терапии, стимуляторов ТПО-рецепторов и их возможных токсических проявлений. Результаты исследований носят противоречивый характер.

В работе Mithoowani S. et al. (2016), было показано, что на фоне пульс-терапии дексаметазоном такие осложнения как язвенная болезнь, диспепсия возникают реже по сравнению с терапией преднизолоном при ИТП (27,9% vs 61,7%, р < 0,05). В тоже время при ретроспективном сравнении применения пульс-терапии метилпреднизолона с дексаметазоном выявлена незначительная частота диспепсии - 6% (Arai Y. et al., 2017). Кортикостероиды, являющиеся базовой терапией ИТП, могут индуцировать панкреатит (Schrier R. W. et al., 1965; Yoshizawa Y. K. et al., 1999; Yanar F. et al., 2013).

Нежелательные явления при терапии ромиплостимом, не требовавшие отмены препарата, отмечались в виде носового кровотечения в 48% случаев, головной боли - 43%, диспепсии - 35%, рвоты - 26%, диареи - 24%, тошноты -21% (Bussel J. et al., 2009; Tarantino M.D. et al., 2016). По данным исследования PETIT2, нежелательные явления при терапии элтромбопагом, не требовавшие

отмены препарата, развились менее чем в 10 % случаев, были диагностированы боли в животе - 10%, гепатотоксичность - 8%, боли в эпигастрии - 5%, рвота -3% (Grainger, J.D. et al., 2015).

Повышенный риск развития панкреатита у пациентов с ИТП может также быть обусловлен антитело-ассоциированными механизмами повреждения паренхимы поджелудочной железы (Murase, K. et al., 2008; Sakiyama et al., 2017).

В единственном исследовании Liu C. et al. (2020) впервые были описаны видовой состав кишечной микрофлоры у пациентов с ИТП и связь кишечной микробиоты с активацией Tp, что позволяло предположить наличие связи между кишечными микробами, количеством Тр и их функцией у пациентов с ИТП.

Впервые в России миоэлектрическая активность ЖКТ была изучена у взрослых пациентов в послеоперационном периоде после вмешательств на органах брюшной полости (Смирнова Г.О., 2011). У детей изучалась миоэлектрическая активность ЖКТ при гастроэзофагеальном рефлюксе, запорах (Акопян А.Н., 2015; Мацукатова Б.О., 2018), миоэлектрическая активность желудка (Riezzo G. et al., 2020), работа Пестовой А.С. (2022) посвящена диагностике и лечению ГЭРБ у детей по данным ПЭГЭГ.

Проблема функциональных нарушений органов пищеварения при ИТП ранее не исследовалась как в отечественной, так и в зарубежной литературе. Публикации по данной теме отсутствуют. Перечисленные выше аспекты определяют целесообразность настоящего исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности программной терапии у детей с гастроинтестинальными осложнениями при ИТП на основании изучения характера нарушений органов пищеварения и их коррекции при оптимизации сопроводительной терапии.

Задачи исследования

1. На основании ретроспективного анализа историй болезни и клинического наблюдения проанализировать частоту жалоб со стороны органов ЖКТ при ИТП у детей и оценить частоту назначения сопроводительной терапии.

2. Изучить моторику органов пищеварения при ИТП у детей с использованием периферической электрогастроэнтерографии (ПЭГЭГ).

3. Оценить особенности нервной и гуморальной регуляции функции органов пищеварения, влияние препаратов интерферона-альфа-2Ь (ИФН-альфа-2Ь) и стимуляторов ТРО-рецепторов на состояние ЖКТ при ИТП у детей.

4. Определить частоту нарушений экзокринной недостаточности поджелудочной железы, изучить особенности процессов кишечного переваривания при проведении программной терапии ИТП у детей.

5. Изучить особенности спектра короткоцепочечных жирных кислот в кале при ИТП у детей.

6. Разработать алгоритм сопроводительной терапии при ИТП у детей, оценить эффективность применения тримебутина малеата в составе комплексного лечения.

Научная новизна

Впервые установлено, что у половины детей с ИТП при использовании ГКС-терапии сопроводительная терапия не назначалась.

У всех детей с ИТП, не зависимо от терапии, выявлена высокая частота жалоб со стороны ЖКТ, обусловленная режимом проводимой ГКС-терапии.

Впервые при ИТП у детей выявлена абсолютная и относительная панкреатическая недостаточность.

При относительной недостаточности поджелудочной железы были обнаружены гетерозиготные мутации, характерные для наследственного панкреатита.

Впервые проведена ПЭГЭГ при ИТП у детей, выявлены нарушения моторики желудка, 12-перстной и толстой кишки по гипер и гипомоторному типу.

Впервые изучена продукция грелина при ИТП у детей, его влияние на моторику желудка и 12-перстной кишки натощак и после еды.

Впервые при ИТП у детей проведена оценка метаболической активности кишечной микрофлоры по спектру КЖК в кале. Выявлено увеличение суммарного содержания КЖК, повышение содержания уксусной кислоты, а также пропионовой, масляной кислот и анаэробного индекса.

Впервые показано, что применение препарата тримебутина малеат для коррекции моторики ЖКТ повышает эффективность сопроводительной терапии при ИТП у детей, назначение препаратов ИФН-альфа-2Ь в малых дозах и стимуляторов ТРО-рецепторов не влияло на гастроинтестинальные осложнения при ИТП у детей, что позволяет рекомендовать их для длительного использования.

Теоретическая и практическая значимость

В исследовании показано, что исследование продукции грелина, эффективно как скрининговый медод диагностики нарушений моторики желудка и 12-перстной кишки при ИТП у детей, выявлены прямые корреляционные связи между постпрандиальной реакцией грелина и относительной мощностью желудка и коэффициентом ритмичности ДПК после еды ^=+0,514, R=+0,565 соответственно, р<0,05).

Впервые при ИТП у детей показана частота экзокринной панкреатической недостаточности: абсолютная у 4 (4,4%) детей и относительная у 18 (19,8%) детей. У 2 (11,1%) детей с относительной экзокринной недостаточностью поджелудочной железы по результатам молекулярно-генетического исследования были выявлены гетерозиготные мутации, характерные для наследственного панкреатита.

Показана возможность применения в практике педиатра и детского

гематолога метода ПЭГЭГ с целью неинвазивной диагностики нарушений моторики органов пищеварения, а также важность определения спектра КЖК в кале для оценки состояния кишечного микробиоценоза.

Продемонстрирована высокая клиническая эффективность препарата тримебутин малеат при ИТП у детей при наличии функциональных нарушений моторики органов пищеварения.

На основании полученных результатов исследования при ИТП у детей обоснована модель, описывающая взаимосвязь основного патологического процесса и нарушений со стороны органов пищеварения. Разработан алгоритм диагностики и лечения при ИТП у детей с гастроинтестинальными проявлениями.

Методология и методы исследования

Исследование проводилось на базе ОСП РДКБ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ (РДКБ), г. Москва, в отделении дневного стационара (ДС) гематологического и онкологического профиля РДКБ (зав. отделением - к.м.н., доцент Е.К. Донюш). На первом этапе настоящего исследования был проведен ретроспективный анализ историй болезней 144 детей с персистирующей и хронической иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ПИТП и ХИТП), резистентных к ГКС-терапии. На следующем этапе было проведено проспективное исследование с 2015 по 2020 гг., в которое вошел 91 ребенок с ИТП, резистентной к ГКС-терапии. У всех детей, вошедших, как в ретроспективное, так и в проспективное исследование, оценивали наследственный анамнез: по заболеваниям ЖКТ; акушерский анамнез: течение беременности, срок гестации, вид родоразрешения, оценку по шкале Апгар; анамнез заболевания: срок выявления и длительность тромбоцитопении, связь дебюта геморрагического синдрома с инфекцией, вакцинацией, приемом лекарственных препаратов, соматическим благополучием, наличие кровотечений, качество ответа на ГКС-терапию и его длительность, активность иммунного процесса, жалобы со стороны органов пищеварения, наличие или отсутствие

профилактики гастроинтестинальных осложнений на фоне проведения ГКС-терапии. Все пациенты проходили стандартное лабораторно-инструментальное обследование, рекомендованное при ИТП. Только пациенты, вошедшие в проспективное исследование, проходили специальные методы, которые включали определение уровня грелина в сыворотке крови, метаболическую активность кишечной микрофлоры на основании исследования спектра КЖК в кале, определение уровня эластазы-1 в кале и оценку моторики ЖКТ методом ПЭГЭГ. В связи с особенностями заболевания (глубокая тромбоцитопения) применение инвазивных методов исследования, включая эндоскопические исследования, не представлялось возможным.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Впервые выявлена высокая частота жалоб со стороны органов пищеварения при ИТП у детей в основной и контрольной группах 86,8%, в обеих группах наиболее часто встречаются жалобы на боли в животе (72,4% и 78,8%), тошнота (39,7% и 51,5%), отрыжка (34,5% и 60,6%), изжога (32,8% и 39,4%), запор (41,4% и 39,4%), метеоризм (29,3% и 39,4%). Впервые при ИТП у детей с наличием гастроинтестинальных жалоб показана высокая частота отсутствия сопроводительной терапии при использовании ГКС-терапии (52,8%).

2. Выявленные изменения электрической активности органов пищеварения по данным ПЭГЭГ при ИТП у детей указывали на функциональные нарушения их моторики: гипермоторика желудка (24,2%) и 12-и перстной кишки (40,66%), гипомоторика толстой кишки (14,3%), дискинезия двенадцатиперстной кишки (48,4%). Определена высокая частота вегетативных расстройств у детей с ИТП: в обеих группах симпатикототония - (93% и 97%), гиперсимпатикотоническая вегетативная реактивность - (97% и 91%).

3. Применение в составе комплексной терапии тримебутина малеат повышало общую эффективность сопроводительной терапии, заключающуюся в уменьшении выраженности жалоб со стороны органов пищеварения,

нормализации постпрандиальной реакции грелина в сыворотки крови, процессов кишечного переваривания, спектра КЖК в кале, положительных изменений по результатам проведения ПЭГЭГ. Назначение препаратов ИФН-альфа-2Ь в малых дозах и стимуляторов ТРО-рецепторов не влияло на характер гастроинтестинальных осложнений у детей с ИТП, что позволяет рекомендовать их для длительного использования.

Степень достоверности результатов и апробация результатов исследования

Достоверность результатов проведенного исследования подтверждается достаточным количеством детей, включенных в исследование, использованием актуальных методик исследования и современных методов статистической обработки. Полученные выводы соответствуют задачам исследования, их обоснованность подтверждается успешным применением на практике.

Основные положения диссертации были заслушаны, обсуждены и одобрены на Конгрессах детских гастроэнтерологов России и стран СНГ (Москва, 2017, 2018, 2019, 2020), XVII Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 23-25 октября 2018 г.), 26th United European Gastroenterology Week - Vienna, Austria, 2018, 6th World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition in Copenhagen, Denmark scheduled for june 2020, Образовательном веб-семинаре «ИТП у детей. Дифференциальная диагностика и возможности терапии» (Москва, 2020, 2021 гг.), Образовательном веб-семинаре «ИТП у детей. Современные возможности терапии» (Москва, 22 мая 2021 г.).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы гематологических и педиатрических отделений ОСП «Российская детская клиническая больница Минздрава России ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н И. Пирогова». Материалы работы

используются на кафедре госпитальной педиатрии №2 педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н И. Пирогова» при подготовке студентов 5, 6 курсов, клинических ординаторов, аспирантов в лаборатории функциональной гастроэнтерологии РДКБ.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 3.1.21 - Педиатрия. Результаты работы соответствуют области исследования специальности, а именно п.6. - внутренние болезни у детей.

Научные положения диссертации соответствуют паспорту научной специальности 3.1.28 - Гематология и переливание крови. Результаты работы соответствуют области исследования специальности: п. 2 - клинические, биохимические исследования системы гемостаза человека в норме и при различных патологических состояниях; п. 5 - изучение показаний, эффективности и механизмов терапии болезней системы крови; совершенствование тактики и стратегии терапии и профилактики болезней системы крови.

Личное участие автора

Автором проведен анализ литературных данных, посвященных эпидемиологии, патогенезу, клинических, лабораторно-инструментальных особенностей современных методов терапии ИТП у детей, в частности гастроинтестинальным проявлениям при ИТП. Разработан дизайн исследования, создана база данных для систематизации, хранения и статистической обработки данных. Проведены ретроспективный анализ медицинской документации, проспективное исследование согласно намеченному плану и динамическое наблюдение за детьми. Автор лично принимал участие в обследовании и лечении детей, проспективно включенных в настоящее исследование. Выполнен анализ полученных данных, сформированы выводы и практические рекомендации.

13

Публикации

По теме опубликовано 8 печатных работ, в том числе 4 - в научных журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки РФ и 2 тезиса - в материалах международных конгрессов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 171 странице машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 7 рисунками и 47 таблицами. Список литературы содержит 230 источника, из которых 43 отечественных и 187 зарубежных.

Глава 1. ИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ И СОСТОЯНИЕ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общие представления об ИТП у детей

Нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза являются основной формой геморрагических расстройств у детей и подростков, составляя около 6070% в педиатрической практике [2]. ИТП является наиболее распространенным и известным заболеванием в группе тромбоцитопений, составляющим не менее 40% всех геморрагических синдромов у детей [15].

ИТП представляет собой аутоиммунное заболевание, характеризующееся изолированной тромбоцитопенией менее 100 х 109/л, обусловленной повышенным разрушением тромбоцитов (Тр) под действием антител к структурам мембраны Тр и их предшественников мегакариоцитов и неадекватной продукцией Тр в костном мозге [16]. Диагноз ИТП является диагнозом исключения заболеваний и состояний иммунной и неиммунной природы, протекающих с тромбоцитопенией [25, 29, 159].

В 2009 году в журнале Blood были опубликованы международные рекомендации по терминологии, диагностике и лечению ИТП у детей и взрослых. Было принято решение закрепить за заболеванием давно укоренившийся акроним ИТП, понимая под ним Иммунную Тромбоцитопению, а не «идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру», как это было принято в течение многих десятилетий. Если ИТП не связана с другими аутоиммунными и лимфопролиферативными заболеваниями или с лечением препаратами, способными вызвать иммуноопосредованную тромбоцитопению, то речь идет о первичной ИТП, во всех остальных случаях - о вторичной ИТП [167, 175].

Частота встречаемости ИТП у детей составляет 1,9-6,4 на 100000 в год [71], в Российской Федерации - 5,0 на 100000 в год без заметных различий среди мальчиков и девочек младшего возраста [30]. Частота хронизации ИТП достигает 13-36 % [109].

Пик заболеваемости ИТП у детей приходится на возраст 1-6 лет и 12-15 лет, что обусловлено особенностями иммунного ответа организма ребенка в эти возрастные периоды, называемые «критическими периодами иммунной системы» [36, 134]. В пубертатном возрасте в 6-8 раз чаще болеют девочки. Цепа Л.С. считает, что развитие ИТП у девочек может быть связано с развитием у них эндокринных нарушений [21, 22, 24, 80, 99, 166]. В возникновении ИТП имеется сезонность: заболевание, как правило, развивается зимой и весной, несколько реже - осенью и наиболее редко - летом [2, 12, 14, 26, 140, 189]. У детей заболевание чаще начинается остро, в 50-80% случаев развивается через 2-3 недели после перенесенного инфекционного заболевания или вакцинации. В 20% случаев отмечается ассоциация со специфическими инфекционными агентами (вирус краснухи, кори, ветряной оспы, цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барра и другие) [14, 36].

У пациентов с ИТП вырабатываются главным образом IgG аутоантитела против GPПb/Шa или GPIb/IX поверхности Тр. В этом процессе принимают участие В-лимфоциты, Т-лимфоциты, МК-клетки, макрофаги [23].

По данным международного консенсуса 2019 года, классификация ИТП основывается на тяжести заболевания, степени кровотечения, количестве Тр, сопутствующих заболеваниях и их лечении (антикоагулянтная, антиагрегантная, противосудорожная терапия), влиянии ИТП или ее терапии на качество жизни пациента и его семьи [168].

По течению различают: впервые выявленную ИТП - до 3 месяцев от момента постановки диагноза; персистирующую ИТП - от 3 до 12 месяцев; хроническую ИТП - длительность более 12 месяцев [13].

В качестве дополнительных характеристик клинического течения ИТП выделяют резистентную форму для пациентов, не ответивших на один и более видов медикаментозной терапии, и рефрактерную форму для пациентов, не ответивших на терапию или имеющих рецидив тромбоцитопении после удаления селезенки [83, 159, 175].

У детей с ИТП можно выделить два клинических фенотипа заболевания.

При первом фенотипе к моменту проявления болезни дети были здоровыми, ИТП у них развилась остро. Механизм появления этого фенотипа может быть связан с образованием избытка антител к Тр и необъяснимым угнетением нормального иммунного ответа. Данный фенотип ИТП обычно самоизлечивается, не требуя специфической терапии. Второй фенотип ИТП обычно наблюдается у детей, часто болеющих рецидивирующими инфекциями дыхательных путей, желудка и кишечника, иногда с признаками задержки физического развития [3].

ИТП характеризуется симптомокомплексом в виде кожно-геморрагического синдрома микроциркуляторного типа (петехиально-пятнистые кожные геморрагии), кровоизлияниями в слизистые, кровотечениями (носовыми - 4042%, маточными - 80-85%, почечными - 9-10%, желудочно-кишечными - 8-9%, десневыми - 4-5%) [13]. Кровоизлияния во внутренние органы у детей диагностируются редко, возможны в сетчатку глаза, стекловидное тело, поджелудочную железу, яичники, внутреннее ухо и другие органы. Наиболее тяжелыми являются кровоизлияния в головной мозг, их диагностируют от 0,10,3% до 1-2% больных [140].

По данным литературы, практически значимой является тромбоцитопения менее 100 х 109/л. При первичном ее выявлении ребенок подлежит полному диагностическому обследованию. Характерные клинические проявления в виде повышенной склонности к внутрикожным кровоизлияниям, десневым, носовым, маточным кровотечениям появляются при снижении Тр менее 50 х 109/л. Опасной для жизни является тромбоцитопения менее 20-30 х 109/л, которая может сопровождаться желудочно-кишечными, почечными и внутричерепными кровотечениями [13].

Интерес к иммунным тромбоцитопениям возрос с появлением качественно новых методов оценки гемостаза и иммунной системы. Однако многие вопросы, связанные с изучением этиопатогенетических механизмов развития, особенностей клинического течения, на сегодняшний день остаются недостаточно раскрытыми, что требует новых исследований [30].

1.2 Патология органов пищеварения и ИТП

Около 70% всех иммунокомпетентных клеток организма локализовано в слизистой оболочке кишечника. Около 25% слизистой оболочки кишечника состоит из иммунологически активной ткани и клеток [63]. Кишечник-ассоциированная лимфоидная ткань (GALT) является неотъемлемой частью иммунной системы, регулирующей системный иммунитет [116]. Развитие GALT основано на совместном росте хозяина и симбиотических микроорганизмов [126]. Непрерывная стимуляция иммунной системы может вызывать лимфому, связанную со слизистой оболочкой (MALT), и различные аутоиммунные заболевания, такие как хронический тиреоидит, болезнь Шегрена, системный склероз, ревматоидный артрит, ИТП [85, 171, 225].

Характерной особенностью аутоиммунных синдромов является их частое сочетание друг с другом. На основании таких сочетаний выделяют несколько характерных нозологических «кластеров», в каждый из которых входит несколько форм. Например, к иммунным нарушениям, ассоциированным с ИТП, относят ревматоидный артрит, системную красную волчанку, язвенный колит, целиакию, аутоиммунный гепатит (АИГ), а их причинно-следственная связь в настоящее время недостаточно изучена [51].

По данным Vadasz Z. et al. (2017), при ИТП стоит обращать внимание на следующие симптомы: боли в животе, кровотечения из верхнего или нижнего отделов желудочно-кишечного тракта, тошноту, рвоту, нарушение функции кишечника, которые могут быть связаны с заболеваниями органов пищеварения, ассоциированными с ИТП [38].

Связь между ИТП и пищевой непереносимостью мало исследована, несмотря на отдельные сообщения о том, что пищевая непереносимость может вызывать острую ИТП, как было описано Achterbergh R. et al. (2012) [45], а работа Batty C.A. et al. продемонстрировала, что диетическая модификация не оказывает влияния на количество Тр при ХИТП по сравнению с пациентами контрольной группы. Пациенты с ХИТП, у которых был положительный тест на IgE,

подвергшиеся диетическим модификациям, не показали уменьшения симптомов кровоточивости или повышения количества Тр во время и после окончания диеты. Авторы пришли к выводу, что пищевая непереносимость не является фактором развития ИТП [64]. Причиной лекарственно-индуцированной ИТП могут быть многие ЛС, в том числе антибиотики пенициллинового ряда, применяемые при эрадикации хеликобактерной инфекции и комплексообразующие ЛС, используемые при терапии болезни Вильсона-Коновалова. Лекарственные тромбоцитопении носят временный дозозависимый характер и обычно исчезают после отмены препарата [13].

В работе Wei C.C. et al. было показано, что частота ИТП была в 1,72 раза выше (95% ДИ: 1,13-2,62) в когорте пациентов с атопическим дерматитом (АД), чем в когорте пациентов без АД (6,96 против 4,00 на 100 000 человек в год). Данные результаты показывают увеличение частоты заболеваемости и риска развития ИТП у детей с ТМ-опосредованным АД [216]. Механизмы этой ассоциации авторы объясняют рядом причин. Во-первых, факторы окружающей среды, вирусная или бактериальная инфекция могут провоцировать развитие аллергических и аутоиммунных заболеваний [123]. Во-вторых, FcgRIIb, Fc-рецептор низкоафинного IgG, играет роль как при аллергических заболеваниях, так и при ИТП [81, 100]. Генетические полиморфизмы FcgRIIIa играют роль в патогенезе ИТП и атопических заболеваний [100, 214, 226]. В-третьих, обнаружено повышение производства Th2 - цитокинов (IL-4, IL-10) у пациентов с ИТП [201]. Наконец, у пациентов с ИТП наблюдается уменьшенное количество и нарушенная функция CD4+ CD25+ регуляторных Т - клеток (Treg) [44, 143, 177]. Уменьшение количества и дисфункция Treg также были зарегистрированы и у пациентов с аллергическими заболеваниями [62, 141, 174]. Эти выводы подразумевают, что АД может оказывать влияние на развитие ИТП или АД и ИТП могут иметь общие черты с рождения и одну и ту же иммунологическую аберрацию [216].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абузин Михаил Николаевич, 2022 год

- 43 с.

36. Петров, В.Ю. Вакциноиндуцированная острая тромбоцитопеническая пурпура у детей / В.Ю. Петров, Т.Г. Плахута, Г.И. Сосков // Педиатрия. - 2006. -Том 85, № 6. - С. 8-12.

37. Пономарева, А.П. Периферическая электрогастроэнтеромиография в детской гастроэнтерологии / А.П. Пономарева, Н.С. Рачкова, С.В. Бельмер [и др.]. - М., 2007. - 48 с.

38. Руководство по аутоиммунным заболеваниям для врачей общей практики / Под ред. И. Шенфельда, П.Л. Мерони, Л.П. Чурилова, пер. с англ. Л.П. Чурилова. - СПб.: Медкнига «ЭЛБИ», 2017. - С. 284.

39. Румянцев, А.Г. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению иммунной тромбоцитопенической пурпуры у детей / А.Г. Румянцев, A.A. Масчан. - М.: Стандартинформ, 2014. - С. 23.

40. Смирнова, Г.О. Нарушения моторной функции желудочно-кишечного тракта у хирургических больных: диагностика, выбор метода лечения: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.17, 14.03.03 / Смирнова Галина Олеговна

41. Ступин, В.А. Периферическая электрогастроэнтерография в диагностике нарушений моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта / В.А. Ступин, Г.О. Смирнова, М.В. Баглаенко [и др.] // Лечащий врач. -2005. - № 2. - С. 60-62.

42. Функциональные расстройства органов пищеварения у детей. Рекомендации Общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов. Часть 1 // С.В. Бельмер, Г.В. Волынец, А.В. Горелов [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2020. - Т. 65, № 4. - С. 150161.

43. Шиляева, Р.Р. Детская вегетология / Р.Р. Шиляева, Е.В. Неудахин. -М.: Медпрактика-М, 2008. - С. 25-27.

44. Aboul-Fotoh, L.E. Role of CD4+CD25+ T cells in children with idiopathic thrombocytopenic purpura / L.E. Aboul-Fotoh, M.M.A. Raheem, M.A.B. El-Deen MAB [et al.] // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2011. - Vol. 33, № 2. - P. 81-5.

45. Achterbergh, R. Thrombocytopenia: in a nutshell / R. Achterbergh, H.J.

Vermeer, B.R. Curtis // The Lancet. - 2012. - Vol. 379, № 9817. - P. 776.

46. Ahn, E.R. Platelet activation in Helicobacter pylori-associated idiopathic thrombocytopenic purpura: eradication reduces platelet activation but seldom improves platelet counts / E.R. Ahn, M.P. Tiede, C.J. Bidot [et al.] // Acta. Haematol. 2006 - Vol. 116, № 1. - P. 19-24. doi: 10.1159/000092343.

47. Akamizu, T. Ghrelin and functional dyspepsia / T. Akamizu, H. Iwakura, H. Ariyasu [et al.] // Int. J. Pept. - 2010. - Vol. 2010. - 8 p.

48. Al-Samkari. H. An alternative intermittent eltrombopag dosing protocol for the treatment of chronic immune thrombocytopenia / H. Al-Samkari, D.J. Kuter // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2018. - Vol. 84, № 11. - P. 2673-2677.

49. Al-Samkari, H. Relative potency of the thrombopoietin receptor agonists eltrombopag, avatrombopag and romiplostim in a patient with chronic immune thrombocytopenia / H. Al-Samkari, D.J. Kuter // Br. J. Haematol. - 2018. - Vol. 183, № 2. - P. 168.

50. Altintas, A. Thyroid and celiac diseases autoantibodies in patients with adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura / A. Altintas, S. Pasa, T. Cil [et al.] // Platelets. - 2008. - Vol. 19, № 4. - P. 252-257.

51. Alvarez, F. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis / F. Alvares, P.A. Berg, F.B. Bianchi [et al.] // J. Hepatol. - 1999. - Vol. 31, № 5. - P. 929-38.

52. Ambartsumyan, L. Gastrointestinal motility disorders in children / L. Ambartsumyan, L. Rodriguez // Gastroenterol. Hepatol. (N Y). - 2014. - Vol. 10, № 1. - P. 16-26.

53. Anderson, M.A. ASGE Standards of Practice Committee. Management of antithrombotic agents for endoscopic procedures / M.A. Anderson, T. Ben-Menachem, S.I. Gan [et al.] // Gastrointest. Endosc. - 2009. - Vol. 70. - P. 1060-70.

54. Andersson, J. Cytokines in idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) / J. Andersson // Acta. Paediatr. Suppl. - 1998. - Vol. 424. - P. 61-4.

55. Ando, K. Can eradication therapy for Helicobacter pylori really improve the thrombocytopenia in idiopathic thrombocytopenic purpura? Our experience and a

literature review / K. Ando, T. Shimamoto, T. Tauchi [et al.] // Int. J. Hematol. - 2003.

- Vol. 77, № 3. - P. 239-44.

56. Ando, T. Characteristics of Helicobacter pylori-induced gastritis and the effect of H. pylori eradication in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura / T. Ando, T. Tsuzuki, T. Mizuno // Helicobacter. - 2004. - Vol. 9, № 5. - P. 443-52. doi: 10.1111/j.1083-4389.2004.00261.x.

57. Arai, Y. Efficacy of Dexamethasone for Acute Primary Immune Thrombocytopenia Compared to Prednisolone: A Systematic Review and Meta-analysis / Y. Arai, H. Matsui, T. Jo [et al.] // TH Open. - 2017. - Vol. 1, № 2. - P. e73-e81.

58. Arakawa, Y. PBC-AIH overlap syndrome with concomitant ITP and Hashimoto's disease with positivity for anti-centromere antibody / Y. Arakawa, S. Amaki, H. Miyakawa [et al.] // Journal of Gastroenterology. - 2004. - Vol. 39, № 5. -P. 490-495.

59. Asahi, A. Helicobacter pylori eradication shifts monocyte Fc gamma receptor balance toward inhibitory Fc gamma RIIB in immune thrombocytopenic purpura patients // A. Asahi, T. Nishimoto, Y. Okazaki [et al.] // J. Clin. Invest. - 2008.

- Vol. 118, № 8. - P. 2939-49. doi:10.1172/JCI34496.

60. Aslam, R. Platelet Toll-like receptor expression modulates lipopolysaccharide-induced thrombocytopenia and tumor necrosis factor- alpha production in vivo / R. Aslam, E.R. Speck, M. Kim [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107, № 2. - P. 637-41.

61. Astl, J. Activation of Helicobacter pylori causes either autoimmune thyroid diseases or carcinogenesis in the digestive tract / J. Astl, I. Sterzl // Physiol. Res. 2015.

- P. s291-301.

62. Bacchetta, R. Role of regulatory T cells and FOXP3 in human diseases / R. Bacchetta, E. Gambineri, M.G. Roncarolo // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 120, № 2. - P. 227-35.

63. Bai, L. Changes in the gastrointestinal microbiota of children with acute lymphoblastic leukaemia and its association with antibiotics in the short term / L. Bai, P. Zhou, D. Li [et al.] // J. Med. Microbiol. - 2017. - Vol. 66, № 9. - P. 1297-1307.

64. Batty, C.A. Is food intolerance a factor underlying chronic immune thrombocytopenia (ITP)? / C. A. Batty, J.O. Hunter, J. Woolner, [et al.] // Br. J. Haematol. - 2017. - Vol. 183, № 4. doi: 10.1111/bjh.15014.

65. Behrens, G. Transjugular liver biopsy: Comparison of sample adequacy with the use of two automated needle systems / G. Behrens, H. Ferral, D. Giusto [et al.] // J. Vasc. Interv. Radiol. - 2011. - Vol. 22, № 3. - P. 341-5.

66. Behrens, G. Transjugular liver biopsy / G. Behrens, H. Ferral // Semin. Interven. Radiol. - 2012. - Vol. 29, № 2. - P. 111-7.

67. Bellocchi, C. Identification of a Shared Microbiomic and Metabolomics Profile in Systemic Autoimmune Diseases / C. Bellocchi, A. Fernandez-Ochoa, G. Montanelli [et al.] // J. Clin. Med. - 2019. - Vol. 8, № 9. - P. 1291.

68. Bennett, C.M. Prospective phase 1/2 study of rituximab in childhood and adolescent chronic immune thrombocytopenic purpura / C.M. Bennett, Z.R. Rogers, D.D. Kinnamon [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107, № 7. - P. 2639-42.

69. Bilgir, O. Comparison of conventional dose steroid treatment and high dose steroid treatment as run-in regime for splenectomy in immune thrombocytopenic purpura (ITP) / O. Bilgir, F. Bilgir, L. Kebapcilar [et al.] // Transfus. Apheresis. Sci. -2011. - Vol. 44, № 3. - P. 239-42

70. British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy // Br. J. Haematol. -2003. - Vol. 120, № 4. - P. 574-96.

71. Buchbinder, D. Stoplight on romiplostim in the treatment of children with chronic immune thrombocytopenia: design, development, and potential place in therapy / D. Buchbinder, D. Nugent, L. Hsieh // Drug Design, Development and Therapy. -2017. - Vol. 11. - P. 1055-1063.

72. Buderus, S. Diagnostic and Therapeutic Endoscopy in Children and Adolescents with Cancer / S. Buderus, H. Sonderkötter, G. Fleischhack [et al.] // Pediatr. Hematol. Oncol. - 2012. - Vol. 29, № 5. - P. 450-60.

73. Bussel, J.B. AMG 531, a thrombopoiesis- stimulating protein, for chronic

ITP / J.B. Bussel, D.J. Kuter, J.N. George [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355, № 16. - P. 1672-81.

74. Bussel, J. Eltrombopag raises platelet count and reduces bleeding compared with placebo during short-term treatment in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a phase III study / J. Bussel, A. Provan, T. Shamsi [et al.] // Haematologica. - 2007. - Vol. 92 (Suppl 1): Abstract 1814.

75. Bussel, J.B. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP / J.B. Bussel, D.J. Kuter, V. Pullarkat [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 113. - P. 2161-2171.

76. Bussel, J.B. A randomized trial of avatrombopag, an investigational thrombopoietin-receptor agonist, in persistent and chronic immune thrombocytopenia / J.B. Bussel, D.J. Kuter, L.M. Aledort [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123, № 25. - P. 3887-94.

77. Chetri, K. Ulcerative colitis and immune thrombocytopenia: A report of two cases // K. Chetri, R. Aggarwal, B. Sharma [et al.] // Indian J. Gastroenterol. -1999. - Vol. 18. - P. 174.

78. Chey, W.D. Appropriate timing of the 14C-urea breath test to establish eradication of Helicobacter pylori infection / W.D. Chey, D.C. Metz, S. Shaw [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95, № 5. - P. 1171-4.

79. Chey, W.D. ACG Clinical Guideline: treatment of Helicobacter pylori infection / W.D. Chey, G.I. Leontiadis, C.W. Howden [et al.] // Am. J. Gastroenterol. -2017. - Vol. 112, № 2. - P. 212-239.

80. Cines, D.B. Immune thrombocytopenic purpura / D.B. Cines, D.B., V.S. Blanchette // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346, № 13. - P. 995-1008.

81. Clarkson, S.B. Treatment of refractory immune thrombocytopenic purpura with an anti-Fc gamma-receptor antibody / S.B. Clarkson, J.B. Bussel, R.P. Kimberly [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1986. - Vol. 314, № 19. - P. 1236-9.

82. Clines, D.B. How I treat ITP / D.B. Clines, J.B. Bussel // Blood. - 2005. -Vol. 106, № 7. - P. 2244-51.

83. Consolini, R. The Centenary of Immune Thrombocytopenia - Part 1:

Revising Nomenclature and Pathogenesis / R. Consolini, A. Legitimo, M.C. Caparello // Front. Pediatr. - 2016. Vol. 4. - P. 102.

84. Cuker, A. Immune thrombocytopenia / A. Cuker, D.B. Cines // Hematology. Hematol. - 2010. - Vol. 1. - P. 377-84.

85. De Luis, D.A. Helicobacter pylori infection is marcedly increased in patients with autoimmune atrophic thyroiditis / D.A. De Luis, C. Varela, H. de la Calle [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 1998. - Vol. 26, № 4. - P. 259-63.

86. Deng, G. Investigation of platelet apoptosis in adult patients with chronic immune thrombocytopenia // G. Deng, S. Yu, Q. Li [et al.] // Hematology. - 2017. -Vol 22, № 3. - P. 155-161.

87. Dogan, M. Concurrent celiac disease, idiopathic thrombocytopenic purpura and autoimmune thyroiditis: a case report / M. Dogan, E. Sal, S. Akbayram [et al.] // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2011. Vol. 17, № 6. - P. e13-6.

88. Dong, L.H. Corticosteroid therapy for severe acute pancreatitis: a metaanalysis of randomized, controlled trials / L.H. Dong, Z.M. Liu, S.J. Wang [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - Vol. 8, № 7. - P. 7654-7660.

89. DOPTELET. DOPTELET® (avatrombopag) tablets, for oral use [prescribing information]. - Durham, NC: Dova Pharmaceuticals, 2019.

90. Edwards, F.C. The course and prognosis of ulcerative colitis / F.C. Edwards, S.C. Truelove // Gut. - 1964. - Vol. 5, № 1. - P. 1-15.

91. Emilia, G. Helicobacter pylori eradication can induce platelet recovery in idiopathic thrombocytopenic purpura / G. Emilia, G. Longo, M. Luppi [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 97, № 3. - P. 812-814.

92. Emilia, G. Helicobacter pylori infection and chronic immune thrombocytopenic purpura: long-term results of bacterium eradication and association with bacterium virulence profiles / G. Emilia, M. Luppi, P. Zucchini [et al.] // Blood. -2007. - Vol. 110, № 12. - P. 3833-41.

93. Emmons, R.V. Human thrombopoietin levels are high when thrombocytopenia is due to megakaryocyte deficiency and low when due to increased destruction / R.V. Emmons, D.M. Reid, R.L. Cohen [et al.] // Blood. - 1996. - Vol 87,

№ 10. - P. 4068-71.

94. Erkan, T. Wilson disease manifested primarily as amenorrhea and accompanying thrombocytopenia / T. Erkan, C. Aktuglu, E.M. Gülcan [et al.] // J. Adolesc. Health. - 2002. - Vol. 31, № 4. - P. 378-80.

95. Etou, T. Ulcerative colitis accompanied by idiopathic thrombocytopenic purpura and Helicobacter pylori infection / T. Etou, M. Iizuka, A. Ohshima [et al.] // Intern. Med. - 2013. - Vol. 52, № 5. - P. 547-9.

96. Feudjo-Tepie, M. A. Comorbidities of idiopathic thrombocytopenic purpura: a population-based study / M.A. Feudjo-Tepie, G. Le Roux, K.J. Beach [et al.] // Adv. Hematol. - 2009. - Vol. 2009. - Article ID 963506.

97. Fisgin, T. Hematologic manifestation of childhood celiac disease / T. Fisgin, N. Yarali, F. Duru // Acta. Haematol. - 2004. - Vol. 111, № 4. - P. 211-214.

98. Forsmark, C.E. AGA Institute technical review on acute pancreatitis / C.E. Forsmark, J. Baillie [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132, № 5. - P. 2022-44.

99. Frederiksen, H. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increases with age / H. Frederiksen, K. Schmidt // Blood. - 1999. - Vol. 94, № 3. - P. 909-13.

100. Fujimoto, T.T. Involvement of Fc gamma receptor polymorphism in the therapeutic response of idiopathic thrombocytopenic purpura / T.T. Fujimoto, M. Inoue, T. Shimomura [et al.] // Br. J. Haematol. - 2001. - Vol. 115, № 1. - P. 125-30.

101. Fujimura, R. Is eradication therapy useful as the first line of treatment in Helicobacter pylori-positive idiopathic thrombocytopenic purpura? Analisis of 207 eradicated chronic ITP cases in Japan / R. Fujimura, M. Kuwana, Y. Kurata [et al.] // Int. J. Hematol. - 2005. Vol. 81, № 2. - P. 162-8.

102. Fujimura, K. Reference guide for management of adult idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). 2012 version / K. Fujimura, Y. Miyakawa, Y. Kurata [et al.] // Rinsho Ketsueki. - 2012. - Vol. 53, № 4. - P. 433-42.

103. Fukuda, H. Autoimmune hepatitis with concomitant idiopathic thrombocytopenic purpura diagnosed by transjugular liver biopsy / H. Fukuda, K. Takata, T. Kitaguchi [et al.] // Case Reports Hepatol. - 2018. - Vol. 2018. - Article

5305691.

104. Fukushima, H. A case of pancreatitis complicated with immune thrombocytopenia / H. Fukushima, E. Katou, K. Nagayama // J. Gastroenterol. - 2006. -Vol. 103, № 6. - P. 661-6.

105. Gasbarrini, A. Regression of autoimmune thrombocytopenia after eradication of Helicobacter pylori /A. Gasbarrini, F. Franceschi, R. Tartaglione // Lancet. - 1998. - Vol. 352, № 9131. - P. 878.

106. George, J.N. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology / J.N. George, S.H. Woolf, G.E. Raskob [et al.] // Blood. - 1996. - Vol. 88, № 1. - P. 3-40.

107. George, J.N. Management of patients with refractory immune thrombocytopenic purpura / J.N. George // J. Thrombosis. Haemost. - 2006. - Vol. 4, № 8. - P. 1664-72. doi: 10.1111/j1538-7836.2006.02013.x.

108. Gobbi, G. Flow cytometry detection of serotonin content and release in resting and activated platelets / G, Gobbi, P. Mirandola, P.L. Tazzari [et al.] // Br. J. Haematol. - 2003. - Vol. 121, № 6. - P. 892-6.

109. Grainger, J.D. Eltrombopag for children with chronic immune thrombocytopenia (PETIT2): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial / J.D. Grainger, F. Locatelli, T. Chotsampancharoen // Lancet. - 2015. - Vol. 386, № 10004. -P. 1649-58

110. Halfdanarson, T.R. Hematologic manifestations of celiac disease / T.R. Halfdanarson, M.R. Litzow, J.A. Murray [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 109, № 2. - P. 412-21.

111. Hammami, S. Immune thrombocytopenic purpura and coeliac disease / S. Hammami, S. Hadded, K. Lajmi [et al] // J. Paediatr. Child. Health. - 2011. - Vol. 47, № 4. - P. 240.

112. Harrington, W.J. Demonstration of a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic purpura. 1951 / W.J. Harrington, V. Minnich, J.W. Hollingsworth [et al.] // J. Lab. Clin. Med. - 1990. - Vol. 115, № 5. - P. 630-45.

113. Hashino, S. Platelet recovery in patients with idiopathic thrombocytopenic

purpura after eradication of Helicobacter pylori / S. Hashino, A. Mori, S. Suzuki [et al.] // Int. J. Hematol. -2003. - Vol. 77, № 2. - P. 188-91.

114. Hauser, G.J. Selective IgA deficiency with multiple autoimmune disorders / G.J. Hauser, I. Heiman, L. Laurian [et al.] // J. Clin. Lab. Immunol. - 1981. - Vol. 6, № 1. - P. 81-5.

115. Hill, A.B. The environment and disease: Association or causation? / A.B. Hill // Proc. R. Soc. Med. - 1965. - Vol. 58, № 5. - P. 295-300.

116. Hohlfeld, R. Multiple sclerosis and microbiota. From genome to metagenome? / R. Hohlfeld, H. Wekerle // Der Nervenarzt. - 2015. - Vol. 86, № 8. - P. 925-33.

117. Imbach, P.A. Immunologic aspects in the pathogenesis and treatment of immune thrombocytopenic purpura in children / P.A. Imbach, T. Kuhne, G. Hollander // Curr. Opin. Pediatr. - 1997. - Vol. 9, № 1. - P. 35-40.

118. Ito, A. Autoimmune hepatitis associated with immune thrombocytopenic purpura // A. Ito, K. Yoshizawa, K. Fujimori [et al.] // Internal Medicine. - 2017. - Vol. 56, № 2. - P. 143-147.

119. Jarque, I. Absence of platelet response after eradication of Helicobacter pylori infection in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura / I. Jarque, R. Andreu, I. Llopis [et al.] // Br. J. Haematol. - 2001. Vol. 115, № 4. - P. 1002-3.

120. Joint ESPGHAN/NASPGHAN Guidelines for the Management of Helicobacter pylori in Children and Adolescents (Update 2016) / N. L. Jones, S. Koletzko, K. Goodman [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. - 2017. - Vol. 64, № 6. - P. 991-1003.

121. Kalambokis, G. Transjugular liver biopsy - indications, adequacy, quality of specimens, and complications - a systematic review / G. Kalambokis, P. Manousou, S. Vibhakornetal [et al.] // J. Hepatol. - 2007. - Vol. 47, № 2. - P. 284-94.

122. Kalpatthi, R Diagnosis, pathophysiology and management of children with refractory immune thrombocytopenic purpura / R. Kalpatthi, J.B. Bussel / Curr. Opin. Pediatr. - 2008. - Vol. 20, № 1. - P. 8-16.

123. Kamradt, T. Induction, exacerbation and inhibition of allergic and autoimmune diseases by infection / T. Kamradt, R. Goggel, K.J. Erb // Trends Immunol. - 2005. - Vol. 26, № 5. - P. 260-7.

124. Karunakaran, P. High Prevalence of Celiac Disease in Patients with Immune Thrombocytopenia / P. Karunakaran, R. Kochhar, S. Lal [et al.] // Indian J. Hematol. Blood Transfus. - 2019. - Vol. 35, № 4. - P. 722-725.

125. Kawakubo, M. A case of ulcerative colitis with preexisting idiopathic thrombocytopenic purpura / M. Kawakubo, T. Tokunaga, S. Kobari [et al.] // Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. - 2008. - Vol. 105, № 7. - P. 1055-60.

126. Kelly, D. Commensal gut bacteria: mechanisms of immune modulation / D. Kelly, S. Conway, R. Aminov // Trends Immunol. - 2005. - Vol. 26, № 6. - P. 326-33.

127. Kerekes, L. Effect of intravenous and intraductal glucocorticosteroids in experimental acute pancreatitis in dogs / L. Kerekes, S. Sipka, B. Dezso [et al.] // Magyar Sebeszet. - 2002. - Vol. 55, № 4. - P. 225-28.

128. Khan, A.S. Controversies in the etiologies of acute pancreatitis / A.S. Khan, S.U. Latif, M.A. Eloubeidi // JOP. - 2010. - Vol. 11, № 6. - P. 545-552.

129. Khaspekova, S.G. Relationships of mean platelet volume and plasma thrombopoietin with glycocalicin levels in thrombocytopenic patients / S.G. Khaspekova, O.N. Shustova, N.V. Golubeva [et al.] // Acta. Haematologica. - 2015. Vol. 133, № 3. - P. 295-9.

130. Khodaii, Z. Association of Helicobacter pylori infection with acute myocardial infarction / Z. Khodaii, H. Vakili, S.M. Ghaderian [et al.] // Coron. Artery. Dis. - 2011. - Vol. 22, № 1. - P. 6-11.

131. Kienast, J. Flow cytometric analysis of thiazole orange uptake by platelets: a diagnostic aid in the evaluation of thrombocytopenic disorders / J. Kienast, G. Schmitz // Blood. - 1990. Vol. 75, № 1. - P. 116-21.

132. Kohda, K. Effect of Helicobacter pylori eradication on platelet recovery in Japanese patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura and secondary autoimmune thrombocytopenic purpura / K. Kohda, T. Kuga, K. Kogawa [et al.] // Br. J. Haematol. - 2002. - Vol. 118. - № 2. - P. 584-88.

133. Koyamada, R. Association of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome with immune thrombocytopenia and Graves' disease / R. Koyamada, T. Higuchi, A. Kitada [et al.] // Inter. Med. - 2015. - Vol. 54, № 16. - P. 2013-6.

134. Kuhne, T. Diagnosis and management of immune thrombocytopenia in childhood / T. Kuhne // Hamostaseologie. - 2017. - Vol. 1. - P. 1-42.

135. Kurata, Y. Diagnostic value of tests for reticulated platelets, plasma glycocalicin, and thrombopoietin levels for discriminating between hyperdestructive and hypoplastic thrombocytopenia / Kurata Y., Hayashi S., Kiyoi T. [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. - 2001. - Vol. 115, № 5. - P. 656-64.

136. Kuter, D.J. Romiplostim in adult patients with newly diagnosed or persistent immune thrombocytopenia (ITP) for up to 1 year and in those with chronic ITP for more than 1 year: a subgroup analysis of integrated data from completed romiplostim studies / D.J. Kuter, A. Newland, B.H. Chong [et al.] // Br. J. Haematol. -2019. - Vol. 185, № 3. - P. 503-513.

137. Kuter, D.J. Avatrombopag, an oral thrombopoietin receptor agonist: results of two double-blind, dose-rising, placebo-controlled Phase 1 studies / D.J. Kuter, L.F. Allen // Br. J. Haematol. - 2018. - Vol. 183, № 3. - P. 466-478.

138. Kuznetsov, A.I. Different mechanisms of thrombocytopenia in patients with lymphoproliferative disorders / A.I. Kuznetsov, A.L. Ivanov, L.I. Idelson [et al.] // Eur. J. Haematol. - 1991. - Vol. 49. - P. 113-119.

139. Lazaraki, G. Infliximab: An alternative treatment for refractory immune thrombocytopenic purpura related to Crohn's disease? / G. Lazaraki, S. Metallidis, K. Giannoulis [et al.] // Inflamm. Bowel. Dis. - 2007. - Vol. 13, № 11. - P. 1452-3.

140. Lechner, K. Adult autoimmune thrombocytopenia: diagnosis and treatment / K. Lechner, A. Weltermann, I. Pabinger // Wien Klin. Wochenschr. - 2006. Vol. 118, № 9-10. - P. 255-264.

141. Lee, J.H. The levels of CD4+CD25+ regulatory T cells in paediatric patients with allergic rhinitis and bronchial asthma / J.H. Lee, H.H. Yu, L.C. Wang [et al.] // Clin. Exp. Immunol. -2007. - Vol. 148, № 1. - P. 53-63.

142. Ley, R.E. Evolution of mammals sand their gut microbes /R.E. Ley, M. Hamady, C. Lozupone [et al.] // Science. - 2008. - Vol. 320, № 5883. - P. 1647-51.

143. Liu, B. Abnormality of CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in idiopathic thrombocytopenic purpura / B. Liu, H. Zhao, M.C. Poon [et al.] // Eur. J. Haematol. -2007. - Vol. 78, № 2. - P. 139-43.

144. Liu, C. Intestinal microbiota dysbiosis play a role in pathogenesis of patients with primary immune thrombocytopenia / C. Liu, L. Cheng, L. Ji [et al.] // Thromb. Res. - 2020. - Vol. 190. - P. 11-19.

145. Ma, T.J. Wilson disease associated with immune thrombocytopenia: A case report and review of the literature / T.J. Ma, G.L. Sun, F. Yao [et al.] // World J. Clin. Cases. - 2019. - Vol. 7, № 17. - P. 2630-2636.

146. Malfertheiner, P. Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht V/ Florence Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C.A. O'Morain [et al.] // Gut. - 2017. - Vol. 66, № 1. - P. 6-30.

147. McMillan, R. The pathogenesis of chronic thrombocytopenic purpura / R. McMillan // Semin. Hematol. - 2007. - Vol. 44, № 4 Suppl 5. - P. S3-S11.

148. Michel, M. Autoimmune thrombocytopenic purpura and Helicobacter pylori infection / M. Michel, M. Khellaf, L. Desforges [et al.] // Arch. Intern. Med. -2002 - Vol. 162, № 9. - P. 1033-6.

149. Michel, M. Does Helicobacter pylori infection or perpetuate immune thrombocytopenic purpura? / M. Michel, N. Cooper, C. Jean [et al.] // Blood. - 2004. -Vol. 103, № 3. - P. 890-6.

150. Mithoowani, S. High-dose dexamethasone compared with prednisone for previously untreated primary immune thrombocytopenia: a systematic review and metaanalysis / S. Mithoowani, K. Gregory-Miller, J. Goy [et al.] // Lancet Haematol. -2016. - Vol. 3, № 10. - P. e489-e496.

151. Miyatani, H. Improvement of thrombocytopenia in a patient with autoimmune pancreatitis after Helicobacter pylori eradication / H. Miyatani, Y. Yoshida, M. Ikeda // Intern. Med. - 2008. - Vol. 47, № 4. - P. 321-2. doi: 10.2169/internalmedicine.47.0399.

152. Moayyedi, P. Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia / P. Moayyedi, S. Soo, J. Deeks [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. - Vol. 2: CD002096

153. Moayyedi, P.M. ACG and CAG Clinical Guideline: Management of Dyspepsia / P.M. Moayyedi, B.E. Lacy, C.N. Andrews[et al.] // Am. J. Gastroenterol. -2017. - Vol. 112, № 7. - P. 988-1013. doi: 10.1038/ajg.2017.154.

154. Murase, K. Successful treatment of autoimmune pancreatitis complicated with autoimmune thrombocytopenia and interstitial pneumonia by prednisolone / K. Murase, T. Matsunaga, T. Hayashi [et al.] // Intern. Med. - 2008. - Vol. 47, № 11. - P. 1033-8.

155. Nagase, Y. A case of autoimmune hepatitis associated with idiopathic thrombocytopenia / Y. Nagase, C. Okuse, M. Mugikura [et al.] // Kanzo. - 2005. - Vol. 46, № 6. - P. 352-358.

156. Nakamura, A. A case of autoimmune pancreatitis complicated with immune thrombocytopenia during maintenance therapy with prednisolone / A. Nakamura, H. Funatomi, A. Katagiri [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2003. - Vol. 48, № 10. -P. 1968-71.

157. Nakazawa, T. Autoimmune pancreatitis associated with biliary stricture, immune thrombocytopenic purpura and lung fibrosis / T. Nakazawa, K. Kobayashi, H. Ohara [et al.] // Dig. Endosc. - 2004. - Vol. 16, № 3. - P. 262-265.

158. Neil, G.A. Time of Helicobacter pylori eradication assessment following treatment / G.A. Neil, L.J. Suchower, P.D. Ronca [et al.] // Helicobacter. - 1997. - Vol. 2, № 1. - P. 13-20.

159. Neunert, C. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia / C. Neunert, W. Lim, M. Crowther [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 117, № 16. - P. 4190-207.

160. Nieswandt, B. Identification of critical antigen-specific mechanisms in the development of immune thrombocytopenic purpura in mice / B. Nieswandt, W. Bergmeier, K. Rackebrandt [et al.] // Blood. - 2000. - Vol. 96, № 7. - P. 2520-7.

161. Olen, O. Increased risk of immune thrombocytopenic purpura among

inpatients with coeliac disease / O. Olen, S.M. Montgomery, G. Elinder [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 43, № 4. - P. 416-22.

162. Panda, S.K. Plasmacytoid dendritic cells in autoimmunity / S.K. Panda, R. Kolbeck, M.A. Sanjuan // Curr. Opin. Immunol. - 2017. - Vol. 44. - P. 20-25.

163. Parsonnet, J. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma / J. Parsonnet, G.D. Friedman, D.P. Vandersteen [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1991. -Vol. 325, № 16. - P. - 1127-31.

164. Payandeh, M. Platelet count response to Helicobacter pylori eradication in Iranian patients with idiopathic thrombocytopenic purpura / M. Payandeh, N. Sohrabi, M.E. Zare [et al.] // Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 4, № 1. - P. e2012056. doi:10.4084/MJHID.2012.056.

165. Piper, J.M. Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / J.M. Piper, W.A. Ray, J.R. Daugherty [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1991. - Vol. 114, № 9. - P. 735-40.

166. Portielje, J.E. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura / J.E. Portielje, R.G. Westendorp, H.C. Kluin-Nelemans [et al.] // Blood. - 2001. - Vol. 97, № 9. - P. 2549-54.

167. Provan, D. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia / D. Provan, R. Stasi, A.S. Newland [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115, № 2. - C. 168-86.

168. Provan, D. Update international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia / D. Provan, D. M. Arnold, J.B. Bussel [et al.] // Blood Adv. - 2019. - Vol. 3, № 22. - P. 3780-3817.

169. Qu, Y. Management of postoperative complications following splenectomy / Y. Qu, S. Ren, C. Li [et al.] // Int. Surg. - 2013. - Vol. 98, № 1. - P. 55-60.

170. Queliza, K. Inflammatory Bowel Disease and Immune Thrombocytopenic Purpura: Combined Immune Dysregulation in an Adolescent / K. Queliza, F.D. Ihekweazu, A. Ali [et al.] // An. Clin. Lab. Sci. - 2017. - Vol. 47, № 2. - P. 226-228.

171. Radic, M. Role of Helicobacter pylori infection in autoimmune systemic rheumatic diseases / M. Radic // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 36. - P.

12839-46. doi:10.103748/wjg.v20.i36.12839.

172. Rassy, E. E. Successful Eltrombopag treatment of refractory idiopathic thrombocytopenic purpura associated with Crohn disease / E. E. Rassy, H. R. Kourie W. Nehme [et al.] // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 39, № 2. - P. e23-e24.

173. Riezzo, G. Comparison of Gastric Electrical Activity and Gastric Emptying in Healthy and Dyspeptic Children / G. Riezzo, M. Chiloiro, V. Guerra [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. - 2000. - Vol. 45, № 3. - P. 517-524

174. Robinson, D.S. The role of the T cell in asthma / D.S. Robinson // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 126, № 6. - P. 1081-91, quis 1092-3.

175. Rodeghiero, F. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from international working group / F. Rodeghiero, R. Stasi, T. Gernsheimer [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 113, № 11. - P. 2386-93. doi: 10.1182/blood-2008-07-162503.

176. Rome IV - Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction / D.A. Drossman, W.L. Hasler [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, № 6. - P. 1257-1261.

177. Sakakura, M. Reduced Cd4+Cd25+ T cells in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura / M. Sakakura, H. Wada, I. Tawara [et al.] // Thromb. Res. -2007. - Vol. 120, № 2. - P. 187-93.

178. Sakamoto, K. Prednisone versus high-dose dexamethasone for untreated primary immune thrombocytopenia. A retrospective study of the Japan Hematology & Oncology Clinical Study Group / K. Sakamoto, H. Nakasone, S. Tsurumi [et al.] // J. Thromb. Thrombolysis. - 2014. - Vol. 37, № 3. - P. 279-86.

179. Sakiyama, C. IgG4-related pancreatitis and immune thrombocytopenia: a case report and literature review / C. Sakiyama, S. Sullivan // Cureus. - 2017. - Vol. 9, № 9. - P. e1724.

180. Samama, C.M. Perioperative platelet transfusion: recommendations of the Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSaPS) 2003 / C.M. Samama, R. Djoudi, T. Lecompte [et al.] // Can. J. Anaesth. - 2005. - Vol. 52, № 1. -

P. 30-7.

181. Santos, E.S. Successful treatment of autoimmune hepatitis and idiopathic thrombocytopenic purpura with the monoclonal antibody, rituximab: Case report and review of literature / E.S. Santos, L.R. Arosemena, L.E. Raez [et al.] // Liver Int. -2006. - Vol. 26, № 5. - P. 625-9.

182. Sarbay, H. Investigation of celiac disease followed by immune thrombocytopenic purpura diagnosis in patients and comparison with literature / H. Sarbay, H. Kocamaz, M. Akin [et al.] // North Clin. Istanbul. - 2017. - Vol. 4, № 2. - P. 160-164.doi: 10.14744/nci.2017.07279.

183. Sartor, R. Current concepts of the etiology and pathogenesis of ulcerative colitis and Crohn's disease / R. Sartor // Gastroenterol Clin. North Am. - 1995. - Vol. 24, № 3. - P. 475-507.

184. Sayan, O. The efficacy of Helicobacter pylori eradication in the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura - the first study in Turkey / O. Sayan, A. A. Erikci, A. Ozturk [et al.] // Acta. Haematol. - 2006. - V. 116, № 2. - P. 146-9. doi: 10.1159/000093648.

185. Schiffer, C.A. Prophylactic platelet transfusion / C.A. Schiffer // Transfusion. - 1992. - Vol. 32, № 4. - P. 295-8.

186. Schrier, R.W. Steroid-induced pancreatitis / R.W. Schrier, R.J. Bulger // JAMA. - 1965. - Vol. 194, № 5. - P. 564-5.

187. Seko, S. A case of autoimmune pancreatitis associated with immune thrombocytopenia / S. Seko, T. Taniguchi, H. Nishikawa [et al.] // Gastroenterol. Endosc. - 2000. - Vol. 42, № 2. - P. 192-7.

188. Semple, J. Immunobiology of T helper cells and antigen-presenting cells in autoimmune thrombocytopenic purpura (ITP) / J. Semple // Acta. Paediatr. Suppl. -1998. - Vol. 424. - P. 41-5.

189. Shapiro, A.D. Platelet function disorders. / A.D. Shapiro // Threatm. of Hemophilia Monograph Series. - 1999. - № 19. - P. 11.

190. Skye, S.M. Microbial transplantation with human gut commensals containing CutC is sufficient to transmit enhanced platelet reactivity and thrombosis

potential / S.M. Skye, W. Zhu, K.A. Romano [et al.] // Circ. Res. - 2018. - Vol. 123, № 10. - P. 1164-1176.

191. Stasi, R. Helicobacter pylori eradication in the management of patients with idiopathic thrombocytopenic purpura / R. Stasi, Z. Rossi, E. Stipa [et al.] // Am. J. Med. - 2005. - Vol. 118, № 4. - P. 414-9. doi:10.1016/j.amjmed.2004.09.014.

192. Stasi, R. Helicobacter pylori and chronic ITP / R. Stasi, D. Provan // Hematology Am. Soc. Hematol. Edos. Program. - 2008. - Vol. 1. - P. 206-11. doi: 10.1182/asheducation-2008.1.206.

193. Stasi, R. Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura: a systematic review / R. Stasi, A. Sarpatwari, J.B. Segal [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 113, № 6. - P. 1231-40.

194. Stepniak, D. Celiac disease-sandwiched between innate and adaptive immunity / D. Stepniak, F. Koning // Hum. Immunol. - 2006. - Vol. 67, № 6. - P. 4608.

195. Su, Y. A retrospective analysis of therapeutic responses to two distinct corticosteroids in 259 children with acute primary idiopathic thrombocytopenic purpura / Y. Su, H. Xu, Y. Xu [et al.] // Hematology. - 2009. - Vol. 14, № 5. - P. 286-9.

196. Sugano, K. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis / K. Sugano, J. Tack, E.J. Kuipers // Gut. - 2015. - Vol. 64, № 9. - P. 1353-67.

197. Suvajdzic, N. Helicobacter pylori eradication can induce platelet recovery in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura / N. Suvajdzic, B. Stancovic, V. Artiko [et al.] // Platelets. - 2006. - Vol. 17, № 4. - P. 227-30. doi: 10.1080/095371005004623487.

198. Takahashi, T. Molecular mimicry by Helicobacter pylori CagA protein may be involved in the pathogenesis of H. pylori-associated chronic idiopathic thrombocytopenic purpura / T. Takahashi, T. Yujiri, K. Shinohara [et al.] // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol. 124, № 1. - P. 91-6.

199. Takamori, K. Relation among plasma ghrelin level, gastric emptying, and psychologic condition in patients with functional dyspepsia / K. Takamori, Y. Mizuta, F. Takeshima [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 41, № 5. - P. 477-83.

200. Takaoka, K. The effect of steroid pulse therapy on the development of acute pancreatitis induced by closed duodenal loop in rats / K. Takaoka, K. Kataoka, J. Sakagami // J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 37, № 37. - P. 537-42.

201. Talaat, R.M. Alterations in immune cell subsets and their cytokine secretion profile in childhood idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) / R.M. Talaat, A.M. Elmaghraby, S.S. Barakat [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2014. - Vol. 176, № 2. - P. 291-300.

202. Taniguchi, T. A case of suspected lymphocytic hypophysitis and organizing pneumonia during maintenance therapy for autoimmune pancreatitis associated with autoimmune thrombocytopenia / T. Taniguchi, A. Hamasaki, M. Okamoto [et al.] // Endocr. J. - 2006. - Vol. 53, № 4. - P. 563-6.

203. Tarantino, M.D. Update on the management of immune thrombocytopenic purpura in children / M.D. Tarantino, P.H.B. Bolton-Maggs // Current Opinion in Hematology. - 2007. - Vol. 14, № 5. - P. 526-34.

204. Tarantino, M.D. Romiplostim in children with immune thrombocytopenia: a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study / M.D. Tarantino, J.B. Bussel, V.S. Blanchette [et al.] // Lancet. - 2016. - Vol. 388, № 10039. - P. 45-54.

205. Toyoda, M. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome concomitant with systemic sclerosis, immune thrombocytopenic purpura / M. Toyoda, H. Yokomori, F. Kaneko [et al.] // Intern. Med. - 2009. - Vol. 48, № 23. - P. 2019-23.

206. Vaira, D. The stool antigen test for detection of Helicobacter pylori after eradication therapy / D. Vaira, N. Vakil, M. Menegatti [et al.] // Ann. Intern. Med. -2002. - Vol. 136, № 4. - P. 280-7.

207. Valdimarsson, T. Is small bowel biopsy necessary in adults with suspected celiac disease and IgA anti-endomysium antibodies? 100% positive predictive value for celiac disease in adults / T. Valdimarsson, L. Franzen, E. Grodzinsky [et al.] // Dig Dis Sci. - 1996. - Vol. 41, № 1. - P. 83-7.

208. Van Hoff, J. Pulse methylprednisolone therapy for acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura / J. Van Hoff, A.K. Ritchey // J. Pediatr. - 1988. -

Vol. 113. - P. 563-6.

209. Van Os, E.C. Gastroenterological procedures among patients with disorders of hemostasis: evaluation and management recommendations / E.C. Van Os, P.S. Kamath, C.J. Gostout [et al.] // Gastrointest. Endosc. - 1999. - Vol. 50, № 4. - P. 53643.

210. Van Tilburg MA, Hyman PE, Walker L. et al. Prevalence of functional gastrointestinal disorders in infants and toddlers // J. Pediatr. - 2015. - Vol. 166, № 3. -P. 684-689.

211. Veneri, D. Efficacy of Helicobacter pylori eradication in raising platelet count in adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura / D. Veneri, M. Franchini, M. Gottardi [et al.] // Haematologia. - 2002. - Vol. 87, № 11. - P. 1177-9.

212. Veneri, D. High prevalence of sustained remission of idiopathic thrombocytopenic purpura after Helicobacter pylori eradication: a long-term follow-up study / D. Veneri, M. Krampera, M. Franchini // Platelets. - 2005. - Vol. 16, № 2. - P. 117-9. doi:10.1080/09537100400015153.

213. Wada, M. Autoimmune hepatitis concomitant with hypergammaglobulinemic purpura, immune thrombocytopenia, and Sjogren's syndrome / M. Wada, H. Kamimoto, S.Y. Park [et al.] // Internal Medicine. - 2001. -Vol. 40, № 4. - P. 308-11.

214. Watanabe, T. Roles of Fc gamma RIIB in nasal eosinophilia and IgE production in murine allergic rhinitis / T. Watanabe, M. Okano, H. Hattori [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 169, № 1. - P. 105-12.

215. Wedemeyer, J. Clinical relevance of transjugular liver biopsy in comparison with percutaneous and laparoscopic liver biopsy / J. Wedemeyer, M.G. Beckmann, M.J. Bahr [et al.] // Gastroenterol. Res. Pract. - 2009. - Vol. 2009. - P. 947014.

216. Wei, C.C. Atopic dermatitis and association of risk for primary immune thrombocytopenia and autoimmune diseases among children: A nationwide population-based cohort study / C.C. Wei, C.L. Lin, T.C. Shen [et al.] // Medicine. - 2016. - Vol. 95, № 29. - P. e4226.

217. Wu, S.C. Immune thrombocytopenic purpura increased risk of subsequent pancreatitis: A Nationwide population cohort study / S.C. Wu, S.F. Lin, C.W. Fang [et al.] // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9. - P. 16923.

218. Yadav, D. The epidemiology of pancreatitis and pancreatic cancer / D. Yadav, A.B. Lowenfels // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 144, № 6. - P. 1252-6.

219. Yamaike, N. Autoimmune hepatitis accompanied by idiopathic thrombocytopenic purpura and Sjogren's syndrome / N. Yamaike, K. Saigo, S. Imoto [et al.] // Intern. Med. - 2002. - Vol. 41, № 1. - P. 72.

220. Yanar, F. Clinical challenges in drug induced pancreatitis: Presentation of two cases and review of the literature / F. Yanar, O. Agcaoglu, I. S. Sarici [et al.] // Int. J. Surg. Case Rep. - 2013. Vol. 4, № 8. - P. 708-10.

221. Yong, S. Idiopathic thrombocytopenic purpura after colectomy for pediatric ulcerative colitis /S. Yong, R. Persad, N. Dower [et al.] // Inflamm. Bowel. Dis. - 2008. - Vol. 14, № 9 - P. 1313-15.

222. Yoshizawa, Y.K. Corticosteroid induced pancreatitis in patients with autoimmune bullous disease: case report and prospective study / Y.K. Yoshizawa, S. Ogasa, S. Izaki [et al.] // Dermatology. - 1999. - Vol. 98, № 3. - P. 304-6.

223. Zain, M.A. Helicobacter pylori: An Underrated Cause of Immune Thrombocytopenic Purpura. A Comprehensive Review / M. A. Zain, F. Zafar, A.A. Ashfaq [et al.] // Cureus. - 2019. - Vol. 11, № 9. - P. e5551. doi:10.7759/cureus.5551 (Sep.1).

224. Zanoni, G. In celiac disease, a subset of autoantibodies against transglutaminase binds toll-like receptor 4 and induces activation of monocytes // G. Zanoni, R. Navone, C. Lunardi [et al.] // PLoS Med. - 2006. - Vol. 3, № 9. - P. e358.

225. Zentilin, P. Is Helicobacter pylori infection a risk factor for disease severity in rheumatoid arthritis? / P. Zentilin, V. Savarino, A. Garnero [et al.] // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116, № 2. - P. 503-4.

226. Zeyrek, D. Fc gamma RIIIa-V/F 158 polymorphism in Turkish children with asthma bronchiale and allergic rhinitis / D. Zeyrek, R. Tanac, S. Altinoz [et al.] // Pediatr. Allergy Immunol. - 2008. - Vol. 19, № 1. - P. 20-4.

227. Zhu, W. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk / W. Zhu, J.C. Gregory, E. Org [et al.] // Cell. - 2016. - Vol. 165, № 1. - P. 111-124.

228. Zhu, W. Gut microbe-generated trimethylamine N-oxide from dietary choline is prothrombotic in subjects / W. Zhu, Z. Wang, W.H.W. Tang [et al.] // Circulation. - 2017. - Vol. 135, № 17. - P. 1671-1673.

229. Zhvania, M. Wilson disease with thrombocytopenia (case report) / M. Zhvania, K. Gogberashvili, M. Gagoshidze [et al.] // Georgian Med. News. - 2014. -Vol. 237. - P. 61-4.

230. Zlatanic, J. Inflammatory bowel disease and immune thrombocytopenic purpura: is there a correlation? / J. Zlatanic, B.I. Korelitz, N. Wisch [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 92, № 12. - P. 2285-8.