Генетические ассоциативные исследования предрасположенности к злокачественным новообразованиям мозга у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Белопольская, Олеся Борисовна

• Белопольская, Олеся Борисовна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Белопольская, Олеся Борисовна

Введение.

1 Роль средовых и генетических факторов в развитии злокачественных опухолей ЦНС у детей, и в развитии осложнений лучевой терапии (обзор литературы).

1.1 Средовые факторы, влияющие на развитие злокачественных опухолей ЦНС у детей.

1.2 Характеристика детских опухолей мозга.

1.3 Генетические факторы, влияющие на развитие опухолей мозга у детей.

1.4 Развитие осложнений в связи с применением лучевой терапии.

1.5 Персонализированная медицина и фармакогенетика.

1.6 Обоснование выбора исследуемых локусов.

1.7 Современные методы оценки действия генов в мультифакторных заболеваниях.

2 Материалы и методы.

2.1 Изученные выборки.

2.2 Цитогенетический тест на соматическую мутабильность.

2.3 Генотипирование по генам кандидатам.

2.3.1 Выделение ДНК.

2.3.2 Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

2.4 Статистическая обработка полученных результатов.

3 Изучение роли полиморфизма генов в заболеваемости ЗНО мозга (Результаты и обсуждение).

3.1 Анализ гомогенности контрольной выборки по исследуемым локусам.

3.2 Анализ ассоциаций заболеваемости с генотипами по исследуемым генам. 70 3.2.1 Анализ ассоциаций заболеваемости с генотипами во всей выборке больных детей.

3.2.1.1 Однолокусные эффекты.

3.2.1.2 Мультилокусные эффекты.

Анализ гаплотипов.

Мультилокусный анализ.

3.2.2 Мета-анализ.

3.2.2.1 Мета-анализ ассоциации делеционного полиморфизма гена GSTM1 с заболеваемостью опухолями мозга.

3.2.2.2 Мета-анализ ассоциации делеционного полиморфизма гена GSTT1 с заболеваемостью опухолями мозга.

3.2.3 Анализ различий ассоциаций генотип-болезнь у лиц разного пола в выборке европейцев.

3.2.3.1 Однолокусные эффекты.

3.2.3.2 Мультилокусные эффекты.

Анализ гаплотипов.

Мультилокусный анализ.

3.2.4 Анализ различий ассоциаций генотип-болезнь у европейцев разного пола с учетом возраста вступления в период полового созревания.

3.2.4.1 Однолокусные эффекты.

3.2.4.2 Мультилокусные эффекты.

Анализ гаплотипов.

Мультилокусный анализ.

3.3 Влияние облучения на организм человека в зависимости от генотипа по исследуемым локусам.

3.3.1 Изменчивость частоты индуцированных хромосомных аберраций в зависимости от генотипов по кандидатным локусам у молодых здоровых добровольцев.

3.3.1.1 Однолокусные эффекты.

3.3.1.2 Комбинации генов, ассоциированные с вариабельностью частоты индуцированных хромосомных аберраций.

3.3.2 Анализ ассоциаций постлучевых осложнений с исследуемыми генотипами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические ассоциативные исследования предрасположенности к злокачественным новообразованиям мозга у детей»

Актуальность темы исследования. За последнее время заболеваемость злокачественными новообразованиями (ЗНО) мозга выросла в большинстве развитых стран, особенно среди детей дошкольного возраста. При этом пик заболеваемости приходится на возраст от 2 до 7 лет. В настоящее время уровень заболеваемости онкологическими заболеваниями составляет 15-16 человек на 100 ООО детского населения в год. Ежегодно в России диагноз рак ставится 5000 детей. Из них 1000 детей заболевает злокачественными опухолями мозга.

В 80% случаев диагноз детям удается поставить лишь на 3-4 стадии развития опухоли. По данным Всемирной организации здравоохранения, на 100 умерших в возрасте 1-4 лет - 9,8% и 5-14 лет - 14,3% приходится на злокачественные опухоли.

Опухоли головного мозга у детей встречаются в 5—8 раз реже, чем у взрослых, и составляют 16—20% от всех новообразований в детском возрасте. Около 25% опухолей нервной системы, наблюдающихся у детей, приходится на первые 3 года жизни. Мальчики болеют несколько чаще (58%), чем девочки (42%).

Более 70% всех опухолей головного мозга у детей раннего возраста составляют нейроэктодермальные внутримозговые опухоли-глиомы или глиальные опухоли (астроцитомы, эпендимомы, глиобластомы); данная цифра превышает заболеваемость этим типом опухоли у взрослых в 2 раза. Значительно реже обнаруживаются опухоли мезодермального происхождения (13%). Врожденные и эмбриональные опухоли (тератомы, холестеатомы) составляют 0,8—2% от всех опухолей нервной системы.

Среди опухолей нейроэктодермалного происхождения основную массу составляют астроцитомы (28—50%). По данным Института нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко АМН СССР, астроцитомы составляют 33% среди опухолей нервной системы у детей первых трех лет жизни, а медуллобластомы — 14%, что в 4— 6 раз превышает аналогичные показателей у взрослых. Нередкими опухолями у детей являются краниофарингиомы, эпендимомы. 5

При этом прогнозируется дальнейший рост количества опухолевых заболеваний в развитых странах.

Несмотря на это, показатели смертности в большинстве видов детских онкологических заболеваний резко сократились. Процент выживаемости при лечении онкологических заболеваний у детей увеличился. Ныне пять из шести заболевших детей, около 84%, остаются в живых более пяти лет с момента постановки диагноза, что в медицине приравнивается к полному выздоровлению.

Развитие осложнений при проведении химио- и лучевой терапии у детей практически неизбежно. У взрослых пациентов при проведении лучевой терапии риск ближайших и отдаленных осложнений минимален. У детей этот риск в несколько раз выше, а потому применение таких типов терапии имеет множество ограничений. Однако восстановительные способности некоторых органов и систем у детей выше, чем у взрослых.

На сегодняшний день при лечении онкологических заболеваний применяются методы персонализированной медицины. Суть этого метода состоит в том, что при подборе препаратов для лечения опухоли учитываются индивидуальные особенности организма, которые могут влиять на эффективность применяемой терапии. Данный метод применяется для достижения лучших результатов в процессе лечения и для снижения негативных последствий связанных лечением. Индивидуальные генетические особенности могут влиять как на риск развития онкологического заболевания, так и на риск развития осложнений при применении химио- и радиотерапии.

Степень научной разработанности проблемы. По частоте возникновения у детей опухоли мозга стоят на втором месте после рака крови. Несмотря на высокую частоту встречаемости опухолей мозга у детей среди всех солидных опухолей (составляет 20% всей онкологической заболеваемости в детском возрасте) по педиатрическим опухолям мозга есть всего несколько ассоциативных исследований в разных этнических группах (Ыо\уи, Моши, 2008; Сальникова и др., 2010; Егег е1 а1., 2002). В нескольких работах изучалось взаимодействие среды и генотипа в связи с заболеваемостью злокачественными новообразованиями 6 мозга в детском возрасте (Nielsen et al., 2005; Nielsen et al., 2010). Ассоциации ряда аллелей полиморфных генов с развитием опухолей мозга у взрослых рассматривается в литературе несколько чаще (Song et al., 2012; Cengiz et al., 2008; Coutinho et al., 2010; Schwartzbaum et al., 2007). Однако и в этих статьях круг рассматриваемых полиморфных сайтов достаточно невелик. Ассоциация полиморфных аллелей определенных сайтов с развитием осложнений лучевой терапии у детей с опухолями мозга ранее не изучалось.

Цель и задачи исследования. Целями исследования являлось:

• Исследовать роль полиморфизма генов 1 и 2 стадий детоксикации ксенобиотиков, репарации и ряда других генов у детей со злокачественными новообразованиями мозга.

• Исследовать ассоциацию аллелей и генотипов генов 1 и 2 стадий детоксикации ксенобиотиков, репарации и ряда других генов с эффектами облучения in vivo и in vitro.

Для достижения этих целей были поставлены следующие задачи:

1. Изучить ассоциации аллелей и генотипов генов CYP1A1, GSTT1, GSTM1, MTHFR, AHR, XPD, XRCC1, RAD 51, ACE, CCR5, nNOS с развитием опухолей мозга у детей.

2. Изучить мультилокусные эффекты аллелей и генотипов по исследуемым локусам с развитием опухолей мозга у детей.

3. Исследовать тендерные различия ассоциаций аллелей и генотипов генов CYP1A1, GSTT1, GSTM1, MTHFR, AHR, XPD,XRCC1, RAD 51, ACE, CCR5, nNOS с развитием опухолей мозга у детей.

4. Изучить ассоциации аллелей и генотипов по исследуемым локусам с развитием осложнений после проведения лучевой терапии у детей с опухолями мозга и с частотами у-индуцированных in vitro нестабильных хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови добровольцев.

Научная новизна.

• Впервые выявлена ассоциация увеличения риска развития опухолей мозга с полиморфизмом гена CYP1A1 у детей.

• Впервые выявлена ассоциация увеличения риска развития опухолей мозга с полиморфизмом гена GSTM1 у российских детей.

• Впервые выявлена ассоциация у-индуцированных in vitro хромосомных аберраций с полиморфизмом гена RAD 51.

• Впервые выявлены тендерные различия в ассоциации генетических маркеров с опухолями мозга у детей.

Положения выносимые на защиту.

1. Наличие минорных аллелей по 2-м локусам гена CYP1A1 сопряжено с увеличением риска развития опухолей мозга у детей.

2. Наличие двойной делеции в генах GSTM1 и GSTT1 сопряжено с увеличением риска развития опухолей мозга у детей.

3. Существуют тендерные различия в ассоциации полиморфизма по локусам гена CYP1A1 с риском развития опухолей мозга у детей.

Степень обоснованности научных результатов.

• результаты экспериментальной части работы, включающие выделение ДНК, аллель специфическую ПЦР реакцию, гельэлектрофорез и цитогенетический анализ материала, получены на сертифицированном оборудовании.

• выбор исследуемых генов основан на анализе функций этих генов и степени разработанности данной темы в публикациях;

• частоты аллелей по исследуемым генам, полученные в данной работе при рассмотрении выборки здорового контроля, соответствуют частотам аллелей европейцев, представленными в базе НарМар. Данный факт свидетельствует о корректности установленных частот.

Теоретическая и практическая значимость работы. Данная работа дополняет имеющиеся представления о причинах возникновения злокачественных новообразований мозга у детей, что в дальнейшем позволит разрабатывать пути лечения опухолей мозга, основываясь на особенностях развития данного заболевания у конкретного человека.

Апробация диссертации и публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, 3 - в тезисах научных конференций:

Основные результаты доложены на конференциях: VI Съезд Российского общества медицинских генетиков. Ростов-на-Дону. 14-18 мая 2010 г.; Конференция «Генофонды и генетическое разнообразие» Москва. 2010 г.; V Всероссийский с международным участием медико-биологический конгресс молодых ученых. Тверь. 3-8 декабря 2012 г.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Белопольская, Олеся Борисовна

Выводы

1. Носители минорного аллеля -27+606G гена CYP1A1 имеют предрасположенность к заболеванию опухолями мозга в целом (р=0,009, OR=l,67), и, в частности, к глиальными опухолями (р=0,0077, OR=l,41) и к эмбриональными опухолями мозга (р=0,0026, OR=2,66). У гомозигот по делеции гена GSTM1 повышен риск заболеваемости в отношении опухолей мозга в целом и, в частности, в отношении глиальных и эмбриональных опухолей.

2. У двойных гомозигот по делециям генов GSTM1 и GSTT1 повышен риск заболеваемости опухолями мозга в целом и, в частности, глиальными и эмбриональными опухолям.

3. Выявлены тендерные различия: среди мальчиков с возрастом манифестации заболевания до 12 лет гомозиготы по делеции гена GSTM1 предрасположены к заболеванию опухолями мозга в целом, и в частности глиальными и эмбриональными опухолям (р=0,0009, OR=2,09; р=0,003, OR=2,31 и р=0,036, OR=l,93 соответственно). Среди девочек с возрастом манифестации заболевания до 10 лет носители минорного аллеля -27+606G гена CYP1A1 имеют склонность к заболеванию глиальными опухолями мозга.

4. Число аберраций хромосомного типа, индуцированных у -облучением in vitro, понижено у гомозигот G/G по локусу CYP1A1 T-27+606G по сравнению с носителями аллеля Т: 0,094±0,006 против 0,112 ±0,002 (р=0,005). Частота дицентриков после облучения понижена у гомозигот G/G по сравнению с носителями аллеля С по гену RAD 51: 0,057±0,002 против 0,068±0,004 (р=0,003).

Заключение

В данной работе на основании литературных данных были отобраны гены, которые могут быть задействованы в развитии заболевания как «гены-модификаторы», а также могут влиять на течение заболевания и скорость его развития, степень злокачественности развивающейся опухоли. Также изученные гены могут определять радиочувствительность организма, а, следовательно, могут влиять на успешность применяемой лучевой терапии.

Из 15 изученных сайтов 11 генов нами были получены эффекты для генов детоксикации ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1, GSTT1 и гена эксцизионной репарации ДНК XPD. Некоторые гены (XPD, MTHFR, nNOS) показали наличие ассоциации с исследуемыми признаками, однако статистически эти результаты оказались не значимы. Показано наличие тендерных различий в ассоциировании полиморфизма исследуемых аллелей с развитием опухолей мозга у детей. Обнаружены ассоциации полиморфизма исследуемых аллелей с изменением частоты индуцированных in vitro аберраций. Выявлены ассоциации полиморфизма исследованных аллелей с развитием осложнений при проведении лучевой терапии, которые оказались не значимыми. Однако ранее такие исследования не проводились.

Поиск маркеров в любых ассоциативных исследованиях всегда осложнен взаимодействиями генотип-среда и ген-генными взаимодействиями. При изучении генетических предпосылок к развитию МФЗ или осложнений связанных с применяемой терапией этот вопрос стоит очень остро, так как в большинстве случаев очень сложно стратифицировать выборки по ряду критериев, которые могут повлиять на развитие патологического состояния. Ситуация осложняется еще и тем что на сегодняшний день не разработаны точные и объективные критерии оценки развития осложнений связанных с терапией.

Таким образом, несмотря на значительную вариабельность эффектов в разных когортах, проведенные, в связи с изучением развития онкопатологии

ЦНС, исследования позволили выделить группу полиморфных сайтов генов детоксикации ксенобиотиков с функциональными аллельными вариантами,

118 ощутимо влияющими на развитие такого типа заболеваний. Несмотря на отсутствие ассоциации изучаемых полиморфных сайтов с развитием осложнений при проведении лучевой терапии, необходимо продолжить работу по изучению влияния генов на реакцию организма в связи с применением разных видов терапии, чтобы в дальнейшем использовать полученные данные в целях персонализированной медицины.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Белопольская, Олеся Борисовна, 2013 год

1. Баранов B.C. Геномика на пути к предиктивной медицине // Acta Naturae. 2009. №3. с.77-88

2. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены предрасположенности. Введение в предиктивную медицину // СПб.: Интермедика, 2000. 272 с.

3. Василенко И.Я., Василенко О.И. Радиация и человек // Проблемы глобальной безопасности. 2002. №6. с. 13-16

4. Гончарова И.А., Фрейдин М.Б., Тахауов P.M., Карпов А.Б. Молекулярно-генетические подходы, применяемые для оценки воздействия радиации на геном, и индивидуальная радиочувствительность человека // Сбирский медицинский журнал. 2003. № 5. с.78-83

5. Календарь Р.Н., Сиволап Ю.Н. Полимеразная цепная реакция с произвольными праймерами // Биополимеры и клетка. 1995. Т.П. №3-4. с.55-65

6. Сальникова Л.Е., Замулаева И.А., Белопольская О.Б., Иванова Т.И., Кузнецова

7. Г.И., Саенко A.C., Абилев С.К., Рубанович A.B. Встречаемость TCR-мутантных124лимфоцитов у человека в зависимости от генотипов по локусам детоксикации ксенобиотиков. // Экологическая генетика. 2010. Т.8. №2. с.18-23

8. Хандогина Е.К. Изучение генетического контроля радиочувствительности // Генетика. 2010. Т.46. №3. р.293-301

9. Androutsopoulos V.P, Tsatsakis A.M., Spandidos D.A. Cytochrome P450 CYP1A1: wider roles in cancer progression and prevention // BMC Cancer. 2009. V.9. №187. URL: http://www.biomedcentral.com/1471 -2407/9/187

10. Au W.W., Salama A.S., Sierra-Torres C.H. Functional characterization of polymorphisms in DNA repair genes using cytogenetic chalenge assays // Environ. Health. Perspect. 2003. V.lll. №15. p. 1843-1850

11. Bassil K.L., Vakil C., Sanborn M., Cole D.C., Kaur J.S., Kerr K.J. Cancer health effects of pesticides // Can Fam Physician. 2007. V.53. №10. p.1704 1711

12. Bethke L., Webb E., Murray A., Schoemaker M., Johansen C., Christensen H.C.,

13. Muir К., McKinney P., Hepworth S., Dimitropoulou P., Lophatananon A., Feychting

14. M., Lonn S., Ahlbom A., Maimer В., Henriksson R., Auvinen A., Kiuru A., Salminen

15. Т., Swerdlow A., Houlston R. Comprehensive analysis of the role of DNA repair gene125polymorphisms on risk of glioma // Human Molecular Genetics. 2008. V.17. №6. p.800-805

16. Blumenthal D.T., Cannon-Albright L.A. Familiality in brain tumors // Neurology. 2008. V.71. №13. p.1015-1020

17. Bogardus C. Missing Heritability and GWAS Utility Obesity // Silver Spring. 2009. V.17. №2. p.209-210

18. Broholm H., Rubin I., Kruse A., Braendstrup O., Schmidt K., Skriver E.B., Lauritzen M. Nitric oxide synthase expression and enzymatic activity in human brain tumors // Clin Neuropathol. 2003. V.22. №6. p.273-281

19. Butkiewicz D., Rusin M., Enewold L., Shields P.G., Chorazy M., Harris C.C. Genetic polymorphisms in DNA repair genes and risk of lung cancer // Carcinogenesis. 2001. V.22. №4. p.593-597

20. Butler M.A., Ruder A.M., Daly A.K., Waters M.A., Carreon T., Schulte P.A. Polymorphisms in GSTM1, GSTT1, GSTP1 and NAT2 and susceptibility to primary intracranial brain gliomas // Proc Am Assoc Cancer Res. 2003. V.44. p. 128.

21. Caggana M., Kilgalen J., Conroy J.M., Wiencke J.K., Kelsey K.T., Miike R., Chen P., Wrensch M.R. Associations between ERCC2 polymorphisms and gliomas // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001.V.10. p.355-360

22. Cairns R.A., Harris I.S., Mak T.W. Regulation of cancer cell metabolism // Nature Reviews Cancer. 2011. V.ll,p.85-95

23. Cantwell M.M., Forman M.R., Middleton R.J., Murray L.J. Association of early life factors and brain tumour risk in a cohort study // Br J Cancer. 2008. V.99. №5. p.796-799

24. Carrington M., Kissner T., Gerrard B. Ivanov S., O'Brien S.J., Dean M. Novel aleles of the chemokine-receptor gene CCR5 //Am J Hum Genet. 1997. V.61. №6. p.1261-1267

25. Cengiz S.L., Acar H., Inan Z., Yavuz S., Baysefer A. Deoxy-ribonucleic acid repair genes XRCC1 and XPD polymorphisms and brain tumor risk // Neurosciences (Riyadh). 2008. V.13. №3. p.227-232

26. Coutinho P., Sandim V., Oliveira J.A., Alves G., Hatagima A. Lack of association between glutathione S-transferase polymorphisms and primary glioma in a case-control study in Rio de Janeiro // Genet. Mol. Res. 2010. V.9. №1. p.539-544

27. De Mesa R.L., de Cerain Salsamendi A.L, Ariznabarreta L.S, Calasanz Abinzano M.J., Patino-Garcia A. Measurement and analysis of the chemotherapy-induced genetic instability in pediatric cancer patients // Mutagenesis. 2002. V.17. №2. p. 171-175

28. Dietrich M., Block G., Pogoda J.M., Buffler P., Hecht S., Preston-Martin S. A review: dietary and endogenously formed N-nitroso compounds and risk of childhood brain tumors // Cancer Causes Control. 2005. V.16. №6. p.619-635

29. Dobes M., Shadbolt B., Khurana V.G., Jain S., Smith S.F., Smee R., Dexter M., Cook R. A multicenter study of primary brain tumor incidence in Australia (2000-2008) // Neuro Oncol. 2011. V. 13. №7. p.783-790

30. Du L.Q., Wang Y., Wang H., Cao J., Liu Q., Fan F.Y. Knockdown of Rad51 expression induces radiation- and chemo-sensitivity in osteosarcoma cells // Med Oncol. 2011. V.28.№4. p.1481-1487

31. Eichler E.E., Flint J., Gibson G., Kong A., Leal S.M., Moore J.H., Nadeau J.H. Missing heritability and strategies for finding the underlying causes of complex disease // Nature Reviews Genetics. 2010. V.l 1. p.446-450

32. Eisenmann J.C, Sarzynski M.A, Glenn K., Rothschild M., Heelan K.A. ACE I/D genotype, adiposity, and blood pressure in children // Cardiovascular Diabetology 2009, 8:14. URL: http://wwwxardiab.eom/content/8/l/14

33. Figueroa J.D., Sakoda L.C., Graubard B.I., Chanock S., Rubertone M.V., Erickson R.L., McGlynn K.A. Genetic variation in hormone metabolizing genes and risk of testicular germ cell tumors // Cancer Causes & Control. 2008. V.19. №9. p.917-929

34. Grandy I., Hardt T., Schmid M., Haaf T. Effects of higher-order nuclear structure and Rad51 overexpression on radiation-induced chromosome rearrangements // Cytogenet Genome Res. 2002. V.98. №4. p.265-269

35. Gu A., Ji G., Jiang T., Lu A., You Y., Liu N., Luo C., Yan W., Zhao P. Contributions of Aryl Hydrocarbon Receptor Genetic Variants to the Risk of Glioma and PAH-DNA Adducts // Toxicological sciences. 2012. V.128. №2. p.357-364

36. Harder T., Plagemann A., Harder A. Birth weight and subsequent risk of childhood primary brain tumors: a meta-analysis // American Journal of Epidemiology. 2008. V.168. №4. p.366-373

37. Hemminki K., Li X., Vaittinen P., Dong C. Cancers in the first-degree relatives of children with brain tumours // British Journal of Cancer. 2000. V.83. №3. p.407-411

38. Hernondez A., Xamena N., Gutinrrez S., Velazquez A., Creus A., Surrales J., Galofre P., Marcos R. Basal and induced micronucleus frequencies in human lymphocytes with different GST and NAT2 genetic backgrounds // Mutat. Res. 2006. V.606. №1-2. p. 12-20

39. Huang R.S., Duan S., Kistnerc E.O., Zhang W., Bleibel W.K., Cox N.J., Dolan M.E.1.entification of genetic variants and gene expression relationships associated withpharmacogenes in humans // Pharmacogenet Genomics. 2008. V.18. №6. p.545-549128

40. Hung R.J., Hal J., Brennan P., Boffetta P. Genetic polymorphisms in the base excision repair pathway and cancer risk: a HuGE review // American Journal of Epidemiology. 2005. V.162. №10. p.925-942

41. Idowu O.E., Idowu M.A. Environmental causes of childhood brain tumours // Afr Health Sci. 2008. V.8. №1. p.1-4

42. Kafadar A.M., Yilmaz H., Kafadar D., Ergen A., Zeybek U., Bozkurt N., Kuday C., Isbir T. C677T gene polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) in meningiomasand high-grade gliomas // Anticancer Res. 2006. V.26 №3B. p.2445-2449

43. Kisselev P., Schunck W.H., Roots I., Schwarz D. Association of CYP1A1 polymorphisms with differential metabolic activation of 17bestradiol and estrone // Cancer Res. 2005. V.65. №7. p.2972-2978

44. Kondrat'eva T.V., Imianitov E.N., Togo A.V., Zaitseva O.A., Iatsuk O.S., Bersnev V.P., Khanson K.P. L-myc and GSTM1 polymorphism in cerebral glioma // Vopr Onkol. 1999. V.45. №5. p.523-527

45. Kushnir I., Tzuk-Shina T. Efficacy of treatment for glioblastoma multiforme in elderly patients (65+): a retrospective analysis // Isr Med Assoc J. 2011. V.13. №5. p.290-294

46. Lai R., Crevier L., Thabane L. Genetic polymorphisms of glutathione S-transferases and the risk of adult brain tumors: a meta-analysis // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005. V.14. №7. p. 1784-1790

47. Lau S.K., Chen Y.Y., Chen W.G., Diamond D.J., Mamelak A.N., Zaia J.A., Weiss L.M. Lack of association of cytomegalovi rus with human brain tumors // Mod Pathol. 2005. V.18.p.838-843

48. Lee S.H., Wray N.R., Goddard M.E., Visscher P.M. Estimating Missing Heritability for Disease from Genome-wide Association Studies // The American Journal of Human Genetics. 2011. V.88. p.294-305

49. Lee Y.L., Xu X., Walenstein S., Chen J. Gene expression profiles of the one-carbon metabolism pathway // J.Genet.Genomics. 2009. V.36. №5. p.277-282

50. Liang B.C., Ross D.A., Reed E. Genomic copy number changes of DNA repair genes ERCC1 and ERCC2 in human gliomas // J. Neurooncol. 1995. V.26. №1. p.17-23.

51. Liu M., Hum P.D., Roselli C.E., Alkayed N.J. Role of P450 aromatase in sexspecific astrocytic cell death // J Cereb Blood Flow Metab. 2007. V.27. №1. p. 135-141

52. Liu J., Wang Q., Wu D.C., Wang X.W., Sun Y., Chen X.Y., Zhang K.L., Li H. Differential regulation of CYP1A1 and CYP1B1 expression in resveratrol-treated human medulloblastoma cells // Neurosci Lett. 2004.V.363. №3. p.257-261

53. Maimer B., Henriksson R., Gronberg H. Familial brain tumours genetics or environment? A nationwide cohort study of cancer risk in spouses and first-degree relatives of brain tumour patients // Int J Cancer. 2003. V.106. №2. p.260-263

54. Marcon F., Andreoli C., Rossi S., Verdina A., Galati R., Crebelli R. Assessment of individual sensitivity to ionizing radiation and DNA repair efficiency in a healthy population // Mutat. Res. 2003. V.541. №1-2. p. 1-8

55. Masson L.F., Sharp L., Cotton S.C., Little J. Cytochrome P 450 1A1 gene polymorphisms and risk of breast cancer: A HuGE review // Am. J. Epidemiol. 2005. V.161. №10. p.901-915

56. Mcllwain C.C., Townsend D.M., Tew K.D. Glutathione S-transferase polymorphisms: cancer incidence and therapy // Oncogene. 2006. V.25. №11. p.1639-1648.

57. Meletiadis J., Chanock S., Walsh T.J. Human pharmacogenomic variations and their implications for antifungal efficacy // Clinical Microbiology Rev. 2006. V.19. №4. p.763-787

58. Merchant T.E., Pollack I.F., Loeffler J.S. Brain tumors across the age spectrum: biology, therapy, and late effects // Semin Radiat Oncol. 2010. V.20. №1. p.58-66

59. Nielsen S.S., McKean-Cowdin R, Farin F.M., Holly E.A., Preston-Martin S., Mueller B.A. Childhood brain tumors, residential insecticide exposure, and pesticide metabolism genes // Environ Health Perspect. 2010. V.l 18. №1. p. 144-149

60. Nogueira A., Catarino R., Medeiros R. DNA Damage Repair and Cancer: The Roleof RAD51 Protein and Its Genetic Variants //DNA Repair and Human Health. 2011.

61. Sonya Vengrova (Ed.), ISBN: 978-953-307-612-6, InTech, DOI: 10.5772/23137. URL:132http://www.intechopenxom/books/dna-repair-and-human-health/dna-damage-repair-and-cancer-the-role-of-rad51 -protein-and-its-genetic-variants

62. Pan W-R., Li G., Guan J.-H. Polymorphisms in DNA Repair Genes and Susceptibility to Glioma in a Chinese Population // Int. J. Mol. Sci. 2013. V.14. 33143324

63. Parhar P., Ezer R., Shao Y., Alen J.C., Miller D.C., Newcomb E.W. Possible association of p53 codon 72 polymorphism with susceptibility to adult and pediatric high-grade astrocytomas // Brain Res Mol Brain Res. 2005. V.137. №1-2. p.98-103

64. Paunu N., Lahermo P., Onkamo P., Ollikainen V., Rantala I., Helen P., Simola K.O., Kere J., Haapasalo H. A novel low-penetrance locus for familial glioma at 15q23-q26.3 // Cancer Res. 2002. V.62. №13. p.3798-3802

65. Pinarbasi H., Silig Y., Gurelik M. Genetic polymorphisms of GSTs and their association with primary brain tumor incidence // Cancer Genet Cytogenet. 2005. V.156. p.144- 149

66. Raderschall E., Stout K., Freier S., Suckow V., Schweiger S., Haaf T. Elevated levels of Rad51 recombination protein in tumor cells // Cancer Res. 2002. V.62. №1. p.219-225

67. Ray P.F., Conaghan J., Winston R.M., Handyside A.H. Increased number of cells and metabolic activity in male human preimplantation embryos following in vitro fertilization // J Reprod Fertil. 1995. V.104. №1. p. 165-171

68. Reilly K.M. Brain tumor susceptibility: the role of genetic factors and uses of mouse models to unravel risk // Brain Pathol. 2009. V.19. №1. p. 121-131

69. Rotunno M., Yu K., Lubin J.H., Consonni D., Pesatori A.C., Goldstein A.M., Goldin L.R., Wacholder S., Welch R., Burdette L., Chanock S.J., Bertazzi P.A., Tucker M.A., Caporaso N.E., Chatterjee N., Bergen A.W., Landi M.T. Phase I Metabolic Genes and

70. Risk of Lung Cancer: Multiple Polymorphisms and mRNA Expression // PLOS. 2009.1331. V.4. №5. e5652. URL:http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2682568

71. Sak A., Stueben G., Groneberg M., Bocker W., Stuschke M. Targeting of Rad51-dependent homologous recombination: implications for the radiation sensitivity of human lung cancer cell lines // Br J Cancer. 2005. V.92. №6. p. 1089-1097

72. Samuelsen S.O., Bakketeig L.S., Tretli S., Johannesen T.B., Magnus P. Head circumference at birth and risk of brain cancer in childhood: a population-based study // Lancet Oncol. 2006. V.7. №1. p.39-42

73. Sankila R., Olsen J.H., Anderson H., Garwicz S., Glattre E., Hertz H., Langmark F., Lanning M., Moller T., Tulinius H. Risk of cancer among offspring of childhood-cancer survivors // N Engl J Med. 1998. V. 338. №13. p. 1339-1344

74. Schiiz J., Kaletsch U., Kaatsch P., Meinert R., Michaelis J. Risk factors for pediatric tumors of the central nervous system: results from a German population-based case-control study // Med Pediatr Oncol. 2001. V.36. №2. p.274-282

75. Settheetham-Ishida W., Yuenyao P., Kularbkaew C., Settheetham D., Ishida T.

76. Glutathione S-transferase (GSTM1 andGSTTl) polymorphisms in cervical cancer in

77. Northeastern Thailand // Asian Pac J Cancer Prev. 2009. V.10. №3. p.365-368134

78. Shim Y.K., Mlynarek S.P., van Wijngaarden E. Parental exposure to pesticides and childhood brain cancer: U.S. Atlantic Coast Childhood Brain Cancer Study // Environ Health Perspect. 2009. V.l 17. №6. p. 1002-1006

79. Siffert W. Institutional profile: institute of pharmacogenetics at the university hospital Essen. Pharmacogenomics. 2013. V.l4. №3. p.241-243

80. Solé X., Guiñó E., Vails J., Iniestal R., Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies // Bioinformatics. 2006. V.22. №15k> p. 1928-1929

81. Song C., Wang T., Chen D. Study on the DNA repair gene ERCC1 and XPD polymorphism in prediction of survival of glioma patients with chemotherapy // African Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2012 V.6. №33. p.2472-2476

82. Spitz M.R., Wu X., Wang Y. Wang L.-E., Shete S., Amos C.I., Guo Z., Lei L.,

83. Mohrenweiser H., Wei Q. Modulation of nucleotide excision repair capacity by XPDpolymorphisms in lung cancer patients // Cancer Research. 2001. V.61. p. 1354-1357135

84. Streffer C. Strong association between cancer and genomic instability // Radiat Environ Biophys. 2010. V.49. p.125-131

85. Sun T., Warrington N.M., Rubin J.B. Why does Jack, and not Jill, break his crown? Sex disparity in brain tumors // Biol Sex Differ. 2012. V.25. V.3. №3.

86. Vispe S., Cazaux C., Lesca C., Defais M. Overexpression of Rad51 protein stimulates homologous recombination and increases resistance of mammalian cells to ionizing radiation //Nucleic Acids Res. 1998. V.26. №12. p.2859-2864.

87. Wheeler H.E., Maitland M.L., Dolan M.E., Cox N.J., Ratain M.J. Cancer pharmacogenomics: strategies and challenges // Nat Rev Genet. 2013. V. 14. №1. p.23-34

88. Wiencke J.K., Wrensch M.R., Zheng-fa Zuo R.M. and Kelsey K.T. Population-based study of glutathione S-transferase mu gene deletion in adult glioma cases and controls // Carcinogenesis. 1997 V.18. №.7. p.1431-1433

89. Wrensch M., Kelsey K.T., Liu M., Miike R., Moghadassi M., Aldape K., McMillan A., Wiencke J.K. Glutathione-S-Transferase Variants and Adult Glioma // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004. V.13. p.461-467

90. Yang A.V. Trends in brain cancer research // New York: Nova Science Publishers. 2006. p. 158

91. Yang P., Kollmeyer T.M., Buckner K., Bamlet W., Balman K.V., Jenkins R.B. Polymorphisms in GLTSCR1 and ERCC2 are associated with the development of oligodendrogliomas // Cancer. 2005. V.103. №11. p.2363-2372

92. Zhang L., Li B., Zhao W., Chang Y.H., Ma W., Dragan M., Barker J.L., Hu Q., Rubinow D.R. Sex-related differences in MAPKs activation in rat astrocytes: effects of estrogen on cell death // Brain Res Mol Brain Res. 2002. V.103. №1-2. p. 1-11

93. Zhou L.Q., Ma Z., Shi X.F., Yin X.L., Huang K.X., Jiu Z.S., Kong W.L. Polymorphisms of DNA Repair gene XRCC1 and Risk of Glioma: a Case-control Study in Southern // Asian Pac J Cancer Prev. 2011. V.12. №10. p.2547-2550

94. Zuk O., Hechter E., Sunyaev S.R., Landera E.S. The mystery of missing heritability: Genetic interactions create phantom heritability // PNAS. 2012. V.109. №4. p.l 1931198

95. URL: http://podari-zhizn.ru/main/node/7776

96. URL: http://www.amsalemmedicalcenter.org

97. URL: http://mthfrmd.com/?p=31