Генетические детерминанты глобулина, связывающего половые гормоны, и риск развития рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пасенов Константин Николаевич

• Пасенов Константин Николаевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Пасенов Константин Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о механизмах развития и факторах риска рака молочной железы

1.2 Генетические исследования рака молочной железы

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика дизайна и групп исследования

2.2 Молекулярно-генетические методы

2.3 Методы генетико-статистического и биоинформатического анализа

ГЛАВА 3 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ ГЛОБУЛИНА, СВЯЗЫВАЮЩЕГО ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ, И РИСК РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1 Гены-кандидаты SHBG и риск возникновения РМЖ

3.2 Роль взаимодействий генотип-среда ^№-ожирение) при формировании подверженности к РМЖ

3.3 Особенности ассоциаций с РМЖ у женщин с наличием/отсутствием отягощенного семейного анамнеза, мутаций в генах ВЯСЛ1/СИЕК2

3.4 Вовлеченность генов-кандидатов SHBG в развитие РМЖ разных молекулярно-биологических подтипов, клинико-морфологических стадий и степеней злокачественности

3.5 1п яШсо анализ предполагаемого функционального значения генетических

детерминант SHBG с позиций их связи с РМЖ

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ЭЛЕКТРОННЫЕ ПРИЛОЖЕНИЯ.....................................................306 КБ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетические детерминанты глобулина, связывающего половые гормоны, и риск развития рака молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой наиболее распространенную злокачественную опухоль у женского населения, происходящую из эпителия молочной железы [Каприн А.Д. и др., 2022; Giaquinto A.N. et al., 2022]. Согласно статистическим материалам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) РМЖ является наиболее частым раком - в 2020 г. в мире на учете состояло 7,8 миллионов женщин, у которых за последние пять лет было диагностировано данное заболевание и число утраченных лет здоровой жизни (DALYs) женщин с этим диагнозом в мире превышает аналогичный показатель в отношении любого другого вида рака [Информационные материалы ВОЗ, 2023].

Эпидемиологические данные, полученные Международным агентством по изучению рака (International Agency for Research on Cancer) ВОЗ на основе исследования 36 различных опухолей в 185 странах мира, показывают, что в 2020 году во всем мире было зарегистрировано более 2,261 миллионов новых случаев РМЖ (11,7% от всех случаев рака) и почти 685 тыс. смертей от этого заболевания (6,9% от всех случаев рака) [Ferlay J. et al., 2021; Sung H. et al., 2021]. Согласно данным Global Cancer Observatory в 2020 г. заболеваемость РМЖ в мире составила 47,8 на 100 тыс. населения, а смертность от данного заболевания - 13,6 на 100 тыс. населения [https://gco.iarc.fr]. РМЖ является наиболее частым онкологическим заболеванием (24,5%) и самой распространенной причиной смерти от рака (15,5%) у женщин [Ferlay J. et al., 2021; Sung H. et al., 2021]. В течении ближайших 20 лет (с 2020 по 2040 гг) ВОЗ (данные Global Cancer Observatory) прогнозирует значительный рост среди женщин числа заболевших РМЖ (на 39%, с 2,3 млн. до 3,2 млн.) и умерших от РМЖ (на 47%, с 0,68 млн. до 1,00 млн.) [https://gco.iarc.fr].

В Российской Федерации РМЖ так же является приоритетной медицинской проблемой [Здравоохранение в России, 2021] - занимает первое место в структуре

онкологической патологии у женского населения (22,1%, 2021г.), при чем максимальные значения этот показатель имеет среди женщин в возрасте 30-59 лет (29,0%) [Каприн А.Д. и др., 2022]. За 10-летний период (2011-2021 гг.) показатель заболеваемости РМЖ у женского населения РФ увеличился с 74,87 до 89,25 на 100 тыс. населения (прирост составил 18,98% при среднегодовом темпе прироста 1,72%) [Каприн А.Д. и др., 2022]. В 2021 г. в структуре причин смертности женского населения от злокачественных новообразований РМЖ занимает первую позицию, и его доля составляет 15,8% [Каприн А.Д. и др., 2022]. Согласно прогнозам ВОЗ (данные Global Cancer Observatory) среди женщин РФ в ближайшие 20 лет (2020-2040 гг) число заболевших РМЖ увеличится в 1,37 раза (с 75,1 тыс. до 102,8 тыс.) а количество умерших от РМЖ возрастет в 1,49 раза (с 23,1 тыс. до 34,5 тыс.) [https://gco.iarc.fr].

Степень разработанности проблемы

РМЖ с генетических позиций (близнецовые, семейные, ассоциативные, полно-геномные (GWAS) исследования) активно изучается в последние десятилетия [Shiovitz S. et al., 2015; Möller S. et al, 2016; Mucci L.A. et al., 2016; Michailidou K. et al., 2017; Lilyquist J. et al., 2018; Shu X et al., 2020; Adedokun B. et al., 2021; Pavlova N.V. et al., 2022a]. По этому вопросу накоплен значительный фактический материал, убедительно показывающий существенный вклад наследственных факторов в подверженность к заболеванию [Shiovitz S. et al., 2015; Lilyquist J. et al., 2018]. Во-первых, согласно данным крупномасштабных близнецовых исследований, выполненных в европейских популяциях и включающих материалы о нескольких десятках [Möller S. et al, 2016] и сотнях [Mucci L.A. et al., 2016] тысяч пар близнецов, вклад «генетики» в развитие РМЖ составляет 31%. Во-вторых, свыше 25% наследственных случаев заболевания обусловлены мутациями в высоко-пенетрантных (BRCA1, BRCA2, PTEN, TP53, CDH1, STK11) (повышают риск развития РМЖ до 80%) и 2-3% в умеренно-пенетрантных (CHEK2, BRIP1, ATM, PALB2) (обусловливают 2-х кратное

увеличение риска возникновения РМЖ) генах [Shiovitz S. et al., 2015]. В-третьих, результаты проведенных масштабных GWAS показали ассоциации с заболеванием свыше 220 полиморфных локусов многочисленных генов-кандидатов [Michailidou K. et al., 2017; Shu X et al., 2020; Adedokun B. et al., 2021] и эти GWAS SNP «объясняют» 18% наследуемости РМЖ. Однако, при этом, лишь у 30-40% заболевших РМЖ имеется отягощенный семейный анамнез и лишь 5% случаев болезни связаны с мутациями в высоко- и умеренно- пенетрантных генах [Lilyquist J. et al., 2018], а GWAS локусы «описывают» лишь около 44% предполагаемых генетических детерминант РМЖ (18% из 41%) [Michailidou K. et al., 2017], что указывает на наличие проблемы «скрытой» наследственности при РМЖ и определяет актуальность дальнейших генетических исследований заболевания.

РМЖ является гормон-зависимым заболеванием, в патофизиологии которого широко «задействованы» половые гормоны (эстрогены, тестостерон, прогестерон и др.) [Trabert B. Et al., 2020; Tin Tin S. et al., 2021; Chen F. et al., 2022; Tang S.N. et al., 2022]. Считается, что более высокий уровень половых гормонов повышает риск развития РМЖ, однако, эти взаимосвязи (наличие/направленность) зависят от пре-/пост-менопаузального статуса, индекса массы тела (ИМТ) женщины, рецепторного статуса опухоли и др. [Key T.J. et al., 2015; Tin Tin S. et al., 2021; Chen F. et al., 2022]. В регуляцию концентрации биодоступных тестостерона и эстрадиола вовлечен глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG), высокий уровень которого в организме приводит к снижению содержания свободных («активных») половых гормонов [Qu X. et al., 2020], что имеет важное значение для патофизиологии РМЖ [He X.Y. et al., 2015].

В ранее выполненных генетических исследованиях установлен значительный вклад наследственных факторов в детерминацию уровня, циркулирующего SHBG у женщин (56-58%) [Coviello A.D. et al., 2011; Varghese J.S. et al., 2012]. С использованием метода менделевской рандомизации показана связь SNP, GWAS-ассоциированных с уровнем SHBG (определяют ~8,4% генетической изменчивости концентрации SHBG у женщин) [Coviello A.D. et al.,

2012], с риском РМЖ, причем направленность ассоциации (рисковая/протективная) напрямую зависела от рецепторного статуса опухоли [Dimou N.L. et al., 2019]. Вместе с этим, следует отметить, что результаты ранее выполненных многочисленных работ, посвященных изучению роли отдельных генетических детерминант SHBG в формировании РМЖ неоднозначны [Becchis M. et al., 1999; Dunning A.M. et al., 2004; Cui Y. et al., 2005; Thompson D.J. et al., 2008; Iwasaki M. et al., 2010; Zhang B. et al., 2011; Zhou J.Y. et al., 2012; Nyante S.J. et al., 2015; Pan Z. et al., 2016], а вклад отдельных GWAS-значимых для SHBG локусов в подверженность к РМЖ не изучен, что определяет актуальность настоящей работы.

Цель исследования

Изучить ассоциации GWAS-значимых генетических детерминант глобулина, связывающего половые гормоны, с риском развития рака молочной железы.

Задачи исследования

1. Определить связь полиморфизма генов-кандидатов SHBG - PRMT6 (rs17496332), GCKR (rs780093), PPP1R21 (rs10454142), BAIAP2L1 (rs3779195), ZBTB10 (rs440837), JMJD1C (rs7910927), SLCO1B1 (rs4149056), NR2F2 (rs8023580), SЯBG (rs12150660) с риском развития РМЖ.

2. Провести моделирование межгенных взаимодействий SHBG-значимых локусов, определяющих подверженность к РМЖ.

3. Оценить роль взаимодействий генотип-среда (SNP-ожирение) при формировании подверженности к РМЖ.

4. Выявить значение генетических детерминант SHBG при возникновении заболевания у женщин с наличием/отсутствием отягощенного семейного анамнеза, мутаций в генах BRCA1/CHEK2.

5. Установить вовлеченность генов-кандидатов SHBG в развитие РМЖ разных молекулярно-биологических подтипов, клинико-морфологических стадий и степеней злокачественности.

6. Выполнить т sШco анализ предполагаемого функционального значения генетических детерминант SHBG с позиций их связи с РМЖ.

Научная новизна

Впервые установлено, что генетическим фактором риска развития РМЖ является GWAS-ассоциированный с концентрацией SHBG аллельный вариант С ^10454142 PPP1R21 и межлокусные взаимодействия (9 моделей) восьми генов-кандидатов SHBG (PRMT6, GCKR, PPP1R21, BAIAP2L1, ZBTB10, JMJD1C, SLCO1B1, NR2F2).

Впервые показано, что ^10454142 PPP1R21 ассоциирован с РМЖ у женщин с ожирением, не имеющих отягощенного семейного анамнеза и мутаций в генах BRCA1/CHEK2, и не связан с риском развития заболевания у женщин без ожирения, с отягощенной наследственностью по РМЖ или имеющих мутации в генах BRCA1/CHEK2. Впервые установлено, что полиморфизм ^10454142 PPP1R21 является маркером более благоприятного клинического течения заболевания (развития РМЖ люминальных А/В подтипов, 1-2 стадий и 1-2 степеней злокачественности), а ^440837 ZBTB10 связан с РМЖ 1-2 степеней злокачественности. SHBG-значимые генетические варианты не ассоциированы с тяжелым течением РМЖ (3-4 стадии, 3 степень злокачественности).

Продемонстрировано выраженное функциональное значение ^10454142 PPP1R21, других РМЖ-значимых локусов и сильно сцепленных с ними в молочной железе, фибробластах, жировой ткани, печени и других патогенетически-значимых для заболевания органах и их вовлеченность за счет этих функциональных эффектов в множество различных РМЖ-значимых процессов (около 200!) в организме.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты диссертации дополняют имеющиеся в современной литературе материалы о патофизиологии РМЖ, конкретными данными о роли генетических детерминант БИБО в формировании подверженности к заболеванию в зависимости от наличия отягощенного семейного анамнеза, мутаций в генах BRCЛ1/CИEK2, ожирения, определенных молекулярно-биологических подтипов, клинико-морфологических стадий и степеней злокачественности РМЖ, что является значимым для практической онкологии. Полученные результаты могут быть рекомендованы к практическому использованию в деятельности врачей-маммологов, онкологов, гинекологов, генетиков для формирования среди женского населения с ожирением, без отягощенного семейного анамнеза, не имеющих мутаций в генах BRCЛ1/CИEK2 групп более высокого риска возникновения РМЖ. Полиморфизм БИБО-значимых генов может использоваться в практической онкологии и являться маркером более благоприятного клинического течения заболевания - развитие РМЖ люминальных А/В подтипов, 1-2 стадий и 1-2 степеней злокачественности. Результаты диссертации рекомендуются к применению в учебном процессе в медицинских ВУЗах. Материалы работы используются в процессе обучения студентов и аспирантов в ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» и деятельности врачей-онкологов в Белгородском областном онкологическом диспансере.

Методология и методы исследования

Данное генетико-эпидемиологическое исследование РМЖ выполнено в общепринятом в медико-генетических исследованиях дизайне (больные РМЖ-контроль) на репрезентативных выборках (больные РМЖ п=358, контроль п=1140) с использованием современной методологии и методов исследования (молекулярно-генетические; генетико-статистические; биоинформатические),

представленных в научных работах отечественных и зарубежных ученых, занимающихся данной проблемой, специально отобранных, согласно современным представлениям о патофизиологии РМЖ и данных функциональной геномики, GWAS-ассоциированных с SHBG полиморфных локусов.

Положения, выносимые на защиту

1. Риск развития РМЖ у женщин Центрального Черноземья РФ связан с самостоятельным эффектом ^10454142 PPP1R21 и межлокусными взаимодействиями 8 из 9 изученных генов-кандидатов SHBG - PRMT6 (^17496332), GCKR (^780093), PPP1R21 (^10454142), BAIAP2L1 (rs3779195), ZBTB10 (rs440837), JMJD1C (^7910927), SLCO1B1 (rs4149056), NR2F2 (^8023580).

2. Ожирение является как самостоятельным фактором риска РМЖ, так и важным модификатором ассоциаций SHBG-связанных генов с заболеванием.

3. Полиморфизм ^10454142 PPP1R21 определяет предрасположенность к РМЖ у женщин с неотягощенной наследственностью и не имеющих мутаций в генах BRCA1/CHEK2.

4. Более благоприятное клиническое течение заболевания маркируется полиморфными локусами ^10454142 PPP1R21 и Ы40837 ZBTB10.

5. Ассоциированный с РМЖ полиморфизм SHBG-связанных генов проявляет существенные плейотропные функциональные эффекты в молочной железе, фибробластах, жировой ткани, печени и других патогенетически-значимых для заболевания органах.

Степень достоверности и апробация результатов

Полученные в настоящей работе результаты на репрезентативных выборках пациенток с РМЖ и контроля (общая численность изученной выборки п=1498), с использованием специально отобранной панели SHBG-значимых локусов и

применением современных методов экспериментальных и статистических (генетических, биоинформатических) исследований являются достоверными.

Полученные данные были представлены на российских и международных конференциях: VII Междисциплинарный медицинский форум с международным участием «Актуальные вопросы совершенствования медицинской помощи и медицинского образования» (Белгород, 2022), XXVII Международная медико-биологическая конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2024), 89 Международная научная конференция студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность», посвященной 89-летию КГМУ (Курск, 2024), XVIII международный конгресс по репродуктивной медицине (Москва, 2024).

Личный вклад

Автором работы сформулированы цель и задачи диссертационного исследования, определена методология и дизайн работы, выбраны методы для решения поставленных цели и задач. Автор лично провел необходимый анализ литературных источников по теме диссертации, выполнил в полном объёме все экспериментальные (молекулярно-генетические) исследования (провел генотипирование 9 БИБО-значимых БМР у 1498 обследованных женщин), осуществил поиск ассоциаций генетических вариант с РМЖ и выполнил всесторонний биоинформатический анализ полученных данных. Диссертантом лично обобщены, апробированы на конференциях, опубликованы в печати полученные данные, написана и оформлена рукопись диссертации и автореферата.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 8 статей

в журналах из перечня рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК РФ и включённых в мировые базы данных научного цитирования (Web of Sciense, Scopus), получен патент на изобретение и 3 свидетельства на ноу-хау.

Объём и структура диссертации

Диссертация включает 208 страниц машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список сокращений, список литературы. Диссертация содержит 11 электронных приложений. Работа иллюстрирована 28 рисунками и 38 таблицами. Список литературы включает 302 литературных источника, из них 34 - отечественных и 268 - зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о механизмах развития и факторах риска

рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является сложным многофакторным гетерогенным заболеванием, развивающимся вследствие неопластической трансформации клеток эпителия протоков и долек молочной железы [Zhao et al., 2022; Goff S.L. et al., 2021]. На протяжении нескольких десятилетий учеными широко обсуждаются вопросы, посвященные этиопатогенезу РМЖ, однако в настоящее время не существует единой теории, объясняющей возникновение заболевания. При этом достоверно известно, что канцерогенез происходит в связи с необратимыми процессами, опосредованными генетическими нарушениями, накоплением мутационных изменений под воздействием эндокринных и иммунных сигналов, а также под влиянием факторов риска [Houghton S.C. et al., 2021; Turner K.M. et al., 2021, Чеснокова Н.П. и др., 2012].

В зарубежной и отечественной литературе представлено множество исследований, пытающихся объяснить механизмы онкогенеза молочной железы. Ряд ученых утверждают, что помимо клеток, называемых неопластическими, существуют другие клетки и факторы, влияющие на развитие и прогрессирование РМЖ, которое в совокупности называется микроокружением опухоли (ТМЕ) [Cilibrasi C. et al., 2021]. TME в основном состоит из внектлеточного матрикса, лейкоцитов, эндотелиальных клеток и фибробластов. Эти единицы обеспечивают опухоли механическую поддержку и играют значительную роль на всех стадиях патогенеза РМЖ, от начала формирования и до развития метастазов [Zarrilli G. et al., 2020]. Также микроокружение опухоли содержит адипоциты, мезенхемальные стволовые клетки и иммунные клетки, в том числе макрофаги. По некоторым источникам считается, что именно ассоциированные с опухолью макрофаги и являются одним из ключевых звеньев в прогрессировании онкопатологии

молочной железы и ответственны за негативные клинические исходы [Munir M.T. et al., 2021]. Увеличение этих макрофагов в TME способствует индуцированною ангиогенеза и местному подавлению иммунной системы, что приводит к росту опухоли. Способность макрофагов продуцировать матриксные протеолитические ферменты позволяет раковым клеткам прикрепляться к соседним клеткам с последующей инвазией и распространением по сосудам в различные органы и ткани [Mehta A.K. et al., 2021].

Наблюдая за частотой локального рецидива рака молочной железы после проведённого лечения в течение 10 лет, учеными была предложена теория полевой онкологии. Данная теория предполагает наличие измененных клеток или даже среды с предрасположенностью, заложенной с рождения, к злокачественной трансформации, которая может происходить с морфологическими изменениями либо же без них. Авторы этой концепции пришли к выводу, что локальные рецидивы обусловлены не влиянием ранее существовавших и удаленных раковых клеток, а прогрессирующими необратимыми изменениями периопухолевых клеток, способствующих новому росту опухоли. Опасность этих механизмов заключается в том, что несмотря на начавшийся нарастающий цикл молекулярных изменений в предраковой области, морфологических изменений ткани может не быть, что влечет за собой скрытое течение болезни [Gadaleta E. et al., 2022].

Другая теория патогенеза РМЖ, которая в последнее время активно обсуждается учеными, связана с pH раковых клеток и тканей и называется «рН-ориентированная противоопухолевая парадигма». Согласно ей, данные неопластические элементы обладают термодинамическими преимуществами (повышение устойчивости к гипоксии, уклонение от проапоптического внутриклеточного подкисления и другое) по сравнению с нормальными клетками и тканями, что позволяет им выживать в неблагоприятных условиях, расти и распространяться по организму. Наличие этих полезных свойств раковых клеток опосредовано метаболическими и энергетическими нарушениями в пользу внутриклеточного ощелачивания и ацидоза внеклеточного и внутриопухолевого

микроокружения. Считается, что клеточный рИ (рИ1) злокачественных клеток может составлять до 7,8, а канцерогенез происходит при рН более 7,2, когда нормальный рИ находится в пределах от 7,0 до 7,1 [Иа^шпёеу Б. е1 а1., 2020].

Помимо этого, раковые клетки имеют патологический метаболизм. Ранее ученые предположили, что высокую пролиферативную активность обеспечивает им аэробный гликолиз, который повышает гликолитический поток и снижает окисление митохондрий [Шко Е. е1 а1., 2019].

Еще одна теория патогенеза РМЖ связана с выработкой так называемых внеклеточных ловушек нейтрофилов. Ее суть заключается в том, что в ответ на стимул, который провоцируют опухолевые клетки, нейтрофилы образуют внеклеточные паутинообразные структуры, что влекут за собой развитие ряда последовательных реакций между различными клетками и компонентами крови, включая лейкоциты, тромбоциты, участок первичной опухоли и метастатические опухолевые клетки, способствующих прогрессированию воспалительного микроокружения опухоли и усилению метастатического потенциала [Бпоёейу И.Т. е1 а1., 2019; Слуханчук Е.В. и др., 2023].

Изучение канцерогенеза молочной железы происходит в разных направлениях. А.К. МатаИа и соавторы провели исследование, в котором отметили взаимосвязь между бактериально-индуцированным воспалением и развитием онкопатологии. Основная концепция их модели заключается в том, что бактерии вмешиваются в заложенную изначально иерархию стволовых клеток. Это вмешательство вызывает разрушение как самих стволовых клеток, так и окружающих стромальных клеток вследствие локального индуцированного воспаления, что в дальнейшем может привести к накоплению мутаций и развитию рака [А.К. МатаЪа е1 а1., 2020].

Вовлеченность эндокринной системы в формирование РМЖ в настоящее время является неопровержимым фактом и была продемонстрирована многочисленными исследовательскими коллективами [Оаге1а-Маг1те7 Ь. е1 а1., 2021; Бабаева Н.А. и др., 2013; Ашрафян Л.А. и др., 2012; Павлова Н.В. и др., 2023а]. Известно, что уровень и соотношение циркулирующих половых гормонов,

а также связанные с ними структуры и процессы влияют на функционирование органов репродуктивной системы женщин, к числу которых относится молочная железа [Li Z. et al., 2022]. Так, например, эстрогены связаны с митотической активностью эпителия молочных желез [Starek-Swiechowicz B. et al., 2021; Ашрафян Л.А. и др., 2009].

Одним из регуляторов биодоступности эстрадиола и тестостерона является глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG) [Nounu A. et al., 2022]. SHBG относится к группе гликопротеинов и вырабатывается в основном клетками печени. Значимость циркулирующего SHBG заключается в связывании и транспортировке половых гормонов, влияя на их активность [Qu X. et al., 2020].

Различными учеными рассматривается роль половых гормонов в развитии РМЖ, однако, точные механизмы, объясняющие причину канцерогенеза пока полностью не изучены. Вместе с тем наблюдается закономерность, что чем выше концентрация тестостерона и эстрадиола, тем выше риск возникновения заболевания [Ruth K.S. et al., 2020; Song S.S. et al., 2022]. Согласно данным из некоторых источников, в случае эстрогенов, это объясняется повышенной частотой репликаций ДНК вследствие нарастания пролиферации эпителиальных клеток, что может привести к злокачественной трансформации. Также активная пролиферативная деятельность может послужить основанием для онкогенеза в процессе митохондриального окислительного фосфорилирования, которое может возникнуть при увеличении концентрации активных форм кислорода, оказывающих разрушительное действие на ДНК, в результате повышенной функциональной активности митохондрий. Помимо этого, эстрогены могут нарушать механизмы репарации ДНК и вмешиваться в защитные системы клетки [Caldon C.E. et al., 2014; Bhardwaj P. et al., 2019].

В литературе существуют сведения о связи тестестерона с развитием РМЖ. Возможно, одним из патологических звеньев, лежащим в основе формирования обсуждаемого заболевания, является превращение тестостерона в эстрадиол под воздействием фермента ароматазы (трансформирует андрогены в эстрогены) в жировой ткани [Tin Tin S. et al., 2021], что согласуется с вышеописанным

утверждением о повышении митотической активности эпителиальных клеток молочных желез при повышенном содержании эстрогенов. Несмотря на то, что у тестестерона имеется другой метаболит - дигидротестестерон, который ответственен за ингибирование пролиферации клеток, в случае увеличения концентрации эстрадиола, антипролиферативная активность дигидротестестерона может быть не достаточна для компенсации пролиферативных эффектов эстрогенов [Secreto G. et al., 2019].

Кроме того, тестестерон имеет свойство связываться с рецепторами андрогенов (AR), которые могут экспрессироваться в 70-90% случаев РМЖ. В период отсутствия андрогенов AR локализуются в цитоплазме клетки. Как только андрогены путем пассивной диффузии попадают в клетку, они связываются с AR, вызывая конформацию молекулы. Далее AR образуют с белками теплового шока димеры, которые перемещаются в ядро, где взаимодействуют с андрогенчувствительными элементами в специфических генах, регулируя транскрипцию ДНК и приводя к ангиогенезу, пролиферации или апоптозу клеток [Anestis A. et al., 2020].

Таким образом, половые гормоны, в частности эстрогены, обладающие митотическими свойствами и способные индуцировать канцерогенез, являются важными предикторами РМЖ, в 70% случаев которого экспрессируются рецепторы эстрогена [You C.P. et al., 2022]. А SHBG, связываясь с циркулирующими андрогенами и эстрогенами в кровотоке, делает их менее биодоступными для взаимодействия с клетками-мишенями, что может снижать риск развития РМЖ [Kensler K.H. et al., 2019]. Tin Tin S. и соавторы в своем исследовании доказательно продемонстрировали обратную связь между концентрацией SHBG и риском развития РМЖ у женщин в постменопаузе [Tin Tin S. et al., 2021].

К известным факторам риска развития рака молочной железы относят ранее менархе, раннее половое созревание, позднее вступление в брак, поздний возраст первых родов, позднюю менопаузу, нарушение лактации и непродолжительное грудное вскармливание, диета с высоким содержанием жиров, ожирение,

отсутствие физической активности, отягощенность семейного анамнеза, оральные контрацептивы, курение, потребление алкоголя и другие [Kashyap D. et al., 2022].

Одним из ключевых факторов риска РМЖ по данным литературы является ожирение и увеличение ИМТ. Жировая ткань является иммунным и эндокринным органом, состоящим из различных типов клеток, в число которых входят лимфоциты, гранулоциты, эндотелиальные клетки и другие, а также адипоциты, которые секретируют множество гормонов [Faria S.S. et al., 2020]. Следовательно, ожирение, как патологический процесс, оказывает влияние на канцерогенез и прогрессирование рака, повышая уровень циркулирующих эстрогенов, стимулируя иммунную систему на синтез воспалительных цитокинов и образование провоспалительного микроокружения, поддерживая местное и системное воспаление [Devericks E.N. et al., 2022]. В результате это приводит к пролиферации раковых клеток и ангиогенезу [D'Esposito V. et al., 2020]. Кроме того, в некоторых источниках проводится прямая зависимость между увеличением ИМТ и повышенным риском развития рака молочной железы для ER+ и RP+ подтипов в постменопаузе, что еще раз подтверждает роль жировой ткани в секреции эстрогенов [Hillers-Ziemer L.E. et al., 2020]. Вероятно, это связано с локальным биосинтезом эстрогенов в жировой ткани с помощью фермента ароматазы [Bhardwaj P. et al., 2019]. И, наоборот, формирование тройного негативного рака молочной железы менее характерно для представительниц женского пола с ожирением в постменопаузе, но выше в пременопаузе, хотя эти данные не всегда согласуются [Berger E.R. et al., 2021]. Тем не менее независимо от фенотипа рака, пациенты с ожирением демонстрируют худшую выживаемость в отличие от тех, у кого ожирения нет [Cao Y., Xia B., Zhang Z. et al., 2023].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пасенов Константин Николаевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ мутации в генах BRCA1 и BRCA2 у пациенток с раком молочной железы в эксперименте / Л.М. Саптарова, Э.Н. Когина, Л.М. Хасаншина, Ш.Н. Галимов // Казанский медицинский журнал. - 2020. -Т. 101, № 3. - С. 342-346. - DOI 10.17816/KMJ2020-342. - EDN XQALDC.

2. Ассоциации полиморфных локусов генов матриксных металлопротеиназ с развитием рака молочной железы у женщин центральночерноземного региона России / Н.В. Павлова, И.В. Пономаренко, В.С. Орлова, И.В. Батлуцкая, О.А. Ефремова, М.И. Чурносов // ГЕНЕТИКА. - 20236. - Т. 59, № 2. - С. 226-237. - DOI: 10.31857/S001667582302008X.

3. Ассоциированность полиморфизма в промоторных участках генов металлопротеиназ (MMP2, MMP3, MMP9) с вариантами клинического течения рака молочной железы у женщин России / А.В. Шевченко, В.И. Коненков, Е.Ю. Гарбуков, М.Н. Стахеева // Вопросы онкологии. - 2014. - Т. 60, № 5. -С. 630-635.

4. Ашрафян, Л.А. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев, Е.Л. Муйжнек // Москва: Молодая гвардия, 2009. - 171 с.

5. Взаимодействие внеклеточных ловушек нейтрофилов и антифосфолипидных антител у онкологических больных / Е.В. Слуханчук, В.О. Бицадзе, А.Г. Солопова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2023. - Т. 22, № 3. - С. 54-62. - DOI 10.20953/1726-1678-2023-354-62. - EDN QAOMBM.

6. Генетические предикторы развития злокачественных новообразований (обзор литературы) / А.В. Пушкарев, М.Г. Галеев, В.А. Пушкарев, А.В. Султанбаев // Креативная хирургия и онкология. - 2021. -Т. 11, № 2. - С. 157-165. - DOI 10.24060/2076-3093-2021-11-2-157-165. - EDN BRFUIQ.

7. Голотюк, М.А. Терминальные мутации в генах PALB2 и CHEK2 и наследственный рак / М.А. Голотюк, А.А. Бережной, Н.В. Казанцева [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2023. - Т 22, № 3. - С. 126-136.

8. Здравоохранение в России. 2021: Стат.сб./Росстат. - М., 2021. - 171 с.

9. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского,

A.О. Шахзадовой - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. - 2022. - 252 с.

10. Имянитов, Е.Н. Наследственный рак молочной железы / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11, № 4. - С. 258-266.

11. Имянитов, Е.Н. Скрининг для лиц с наследственной предрасположенностью к раку / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2010.

- Т. 11, № 2. - С. 102-109.

12. Инсулиноподобные факторы роста и половые гормоны в опухолевой ткани при полинеоплазиях женских репродуктивных органов / Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, Т.И. Моисеенко [и др.] // Молекулярная медицина. - 2015. - № 6.

- С. 38-41. - EDN VBNXSX.

13. Информационные материалы ВОЗ, 2023. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer (дата обращения: 23.08.2023).

14. Исакова, Ж.Т. Ассоциация полиморфных маркеров Arg399Gln гена XRCC1, Arg72Pro гена TP53 и T309G гена MDM2 с раком молочной железы у женщин кыргызской популяции / Ж.Т. Исакова, Э.Т. Талайбекова, К.Б. Макиева, [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2016. - Т. 21, № 3. - С. 131-135. -DOI: 10.18821/1028-9984-2016-21-3-131-135.

15. Клинические рекомендации «Рак молочной железы». М, 2021. Clinical recommendations «Breast cancer». Moscow: 2021; 127. (In Russ.).

16. Микробиом, имунная система и рак: три стороны одной медали /

B.А. Белявская, Н.В. Чердынцева, Ю.Г. Кжышковска, Н.В. Литвяков // Сибирский

онкологический журнал. - 2022. - Т. 21, № 6. - С. 131-144. - Э01 10.21294/18144861 -2022-21-6-131-144. - БЭК БООВУЗ.

17. Молекулярно-биологические подтипы рака молочной железы у носителей мутаций в гене BRCA1 / Н.И. Поспехова, Д.А. Головина, М.Г. Филиппова [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. - 2020. - Т. 7, № 4. -С. 29-36. - Э01 10.17650/2313-805Х-2020-7-4-29-36. - БЭК ЕЕБТВК

18. Наследственный рак молочной железы и яичников / Л.Н. Любченко, Е.И. Батенева, И.С. Абрамов [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2013. - № 2. -С. 53-61.

19. Наследственный рак молочной железы: спектр мутаций и меры профилактики (обзор литературы) / Н.А. Омарбаева, Д.Р. Кайдарова, Ж.К. Чингисова [и др.] // Онкология и радиология Казахстана. - 2019. - № 2(52). -С. 45-49. - БЭК ЬУБМБМ.

20. Общая выживаемость больных раком молочной железы зависит от сочетания полиморфизмов гена фактора некроза опухоли и НЬА-гаплотипов / Т.Ф. Маливанова, Е.В. Алферова, А.С. Осташкин [и др.] // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2020. - Т. 38, № 1. - С. 40-48.

21. Павлова, Н.В. Роль высокопенетрантных мутаций в генах BRCA1 и СНЕК2 в характере ассоциаций полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ с раком молочной железы / Н.В. Павлова, В.С. Орлова, И.В. Батлуцкая [и др.] // Научные результаты биомедицинских исследований. -2022б. - Т.8, № 2. - С. 180-197. - 001: 10.18413/2658-6533-2022-8-2-0-4.

22. Павлова, Н.В. Полиморфизм ^1940475 гена ММР8 является протективным фактором тяжелого течения рака молочной железы / Н.В. Павлова, И.В. Пономаренко, М.И. Чурносов // Акушерство, гинекология и репродукция. -2022а. - Т. 16, № 4. - С. 401-409.

23. Полногеномное ассоциативное исследование при раке молочной железы: обзор литературы / Д.Р. Кайдарова, Н.А. Омарбаева, Д.Х. Омаров [и др.] // Онкология и радиология Казахстана. - 2023. - № 3(69). - С. 72-78. - Э01 10.52532/2521-6414-2023-3-69-72-78. - БЭК ХТАММС.

24. Пономаренко, И.В. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия / И.В. Пономаренко, А.В. Полоников, М.И. Чурносов // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 4. - С. 66-72.

25. Пономаренко, И.В. Отбор полиморфных локусов для анализа ассоциаций при генетико-эпидемиологических исследованиях // Научный результат. Медицина и фармация. - 2018. - Т. 4, № 2. - С. 40-54.

26. Пушкарев, А.В. Роль наследственных факторов в патогенезе рака молочной железы // А.В. Пушкарев, К.В. Меньшиков, В.А. Пушкарев [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2020. - Т. 15, № 2 (86). - С. 70-78.

27. Распространенность мутации C.5161C>T гена BRCA1 у пациентов с онкологическими заболеваниями из Республики Башкортостан / М.А. Бермишева, Г.Ф. Зиннатуллина, И.Р. Гилязова [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. -2021. - Т. 8, № 4. - С. 84-93.

28. Роль метаболитов эстрогенов в патогенезе рака молочной железы, эндометрия и яичников / Н.А. Бабаева, Л.А. Ашрафян, И.Б. Антонова [и др.] // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. - 2013. - № 13-1. -С. 2. - EDN QCSAFX.

29. Роль метаболического синдрома в патогенезе рака молочной железы и возможности его коррекции / Л.А. Ашрафян, О.А. Овчинникова, И.Б. Антонова [и др.] // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. - 2012. - № 122. - С. 11. - EDN PBTTOL.

30. Роль наследственных факторов в патогенезе рака молочной железы / А.В. Пушкарев, К.В. Меньшиков, В.А. Пушкарев [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2020. - Т. 15, № 2(86). - С. 70-78. - EDN PUUWGW.

31. Современное представление о факторах риска и механизмах развития рака молочной железы / Н.В. Павлова, С.С. Демин, М.И. Чурносов, И.В. Пономаренко // Успехи молекулярной онкологии. - 2023а. - Т. 10, № 3. -С. 15-23. - DOI 10.17650/2313-805X-2023-10-3-15-23. - EDN OIWKTH.

32. Чагай, Н.Б. Метаболизм эстрогенов, прижизненные нарушения процессов метилирования и рак молочной железы / Н.Б. Чагай, А.М. Мкртумян //

Проблемы эндокринологии. - 2019. - Т. 65, № 3. - С. 161-173. - DOI 10.14341/probl10070. - EDN KGPHWB.

33. Чеснокова, Н.П. Рак молочной железы: проблемы патогенеза / Н.П. Чеснокова, В.Ю. Барсуков, О.А. Злобнова // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 4-1. - С. 146-151. - EDN PAZFTZ.

34. Этнические особенности формирования генетической предрасположенности к развитию рака молочной железы / М.А. Бермишева, Н.В. Богданова, И.Р. Гилязова [и др.] // Генетика. - 2018. - Т. 54, № 2. - С. 233242.

35. Abraham, M.A Narrative Review of Breastfeeding and Its Correlation With Breast Cancer: Current Understanding and Outcomes / M. Abraham, M.A. Lak, D. Gurz [et al.] // Cureus. - 2023. - Vol. 15, № 8. - Art. 44081.

36. Adedokun, B. Cross-ancestry GWAS meta-analysis identifies six breast cancer loci in African and European ancestry women / B. Adedokun, Z. Du, G. Gao [et al.] // Nat Commun. - 2021. - Vol. 12, № 1. - Art. 4198.

37. Adzhubei, I.A. A method and server for predicting damaging missense mutations / I.A. Adzhubei, S. Schmidt, L. Peshkin [et al.] // Nat Methods. -2010. -Vol. 7, № 4. - P. 248-249.

38. Agrawal, S. Inherited basis of visceral, abdominal subcutaneous and gluteofemoral fat depots / S. Agrawal, M. Wang, M.D.R. Klarqvist [et al.] // Nat Commun. - 2022. - Vol. 13, № 1. - Art. 3771.

39. Ajabnoor G.M.A. The Molecular and Genetic Interactions between Obesity and Breast Cancer Risk / G.M.A. Ajabnoor // Medicina (Kaunas). - 2023. - Vol. 59, № 7. - Art. 1338.

40. Akiyama, M. Genome-wide association study identifies 112 new loci for body mass index in the Japanese population / M. Akiyama, Y. Okada, M. Kanai [et al.] // Nat Genet. - 2017. - Vol. 49, № 10. - P. 1458-1467.

41. Anestis, A. Androgen Receptor in Breast Cancer-Clinical and Preclinical Research Insights / A. Anestis, I. Zoi, A.G. Papavassiliou, M.V. Karamouzis // Molecules (Basel, Switzerland). - 2020. - Vol. 25, № 2. - Art. E358.

42. Argolo, D.F. The Impact of Obesity on Breast Cancer / D.F. Argolo, C.A. Hudis, N.M. Iyengar // Curr. Oncol. Rep. - 2018. - Vol. 20, № 6. - Art. 47.

43. Arthur, R.S. Prediagnostic Circulating Levels of Sex Steroid Hormones and SHBG in Relation to Risk of Ductal Carcinoma In Situ of the Breast among UK Women / R.S. Arthur, X. Xue, T.E. Rohan // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2020. - Vol. 29, № (5). - P. 1058-1066.

44. Association Between ESR1 XBAI and Breast Cancer Susceptibility: A Systematic Review and Meta-Analysis / T. Sun, R. Lian, X. Liang, D. Sun // Clin. Invest. Med. - 2022. - Vol. 45, № 1. - P. E21-E34.

45. Baglia, M.L. Reproductive and menopausal factors and risk of second primary breast cancer after in situ breast carcinoma / M.L. Baglia, M.C. Tang, K.E. Malone, P. Porter, C.I. Li // Cancer Causes & Control : CCC. - 2019. - Vol. 30, № 1. - P. 113-120.

46. Baglietto, L. Circulating steroid hormone concentrations in postmenopausal women in relation to body size and composition / L. Baglietto, D.R. English, J.L. Hopper [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 2009. - Vol. 115, № 1. - P. 171-179.

47. Balogh, A. Sex hormone-binding globulin provides a novel entry pathway for estradiol and influences subsequent signaling in lymphocytes via membrane receptor / A. Balogh, E. Karpati, A.E. Schneider [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. -Art. 4.

48. Baranska, A. Oral Contraceptive Use and Breast Cancer Risk Assessment: A Systematic Review and Meta-Analysis of Case-Control Studies, 2009-2020 / A. Baranska, A. Blaszczuk, W. Kanadys [et al.] // Cancers. - 2021. - Vol. 13, № 22. -Art. 5654.

49. Baron, J.A. Cigarette Smoking and Estrogen-Related Cancer / J.A. Baron, H.B. Nichols, C. Anderson, S. Safe // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention: a Publication of the American Association for Cancer Research, Cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. - 2021. - Vol. 30, № 8. - P. 1462-1471.

50. Becchis, M. The additionally glycosylated variant of human sex hormone-binding globulin (SHBG) is linked to estrogen-dependence of breast cancer /

M. Becchis, R. Frairia, P. Ferrera [et al.] // Breast Cancer Res Treat. - 1999. - Vol. 54, № 2. - P. 101-107.

51. Berger, E.R. Obesity and Energy Balance Considerations in Triple-Negative Breast Cancer / E.R. Berger, N.M. Iyengar // Cancer Journal (Sudbury, Mass.). - 2021. - Vol. 27, № 1. - P. 17-24.

52. Bertolo, A. Breast Cancer in Patients 80 Years-Old and Older / A. Bertolo, C. Rosso, I.A. Voutsadakis // European Journal of Breast Health. - 2020. - Vol. 16, № 3. - P. 208-212.

53. Bhardwaj, P. Estrogens and breast cancer: Mechanisms involved in obesity-related development, growth and progression / P. Bhardwaj, C.C. Au, A. Benito-Martin [et al.] // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2019. - № 189. - P. 161-170.

54. Bhaskaran, K. Body-mass index and risk of 22 specific cancers: a population-based cohort study of 5 24 million UK adults / K. Bhaskaran, I. Douglas, H. Forbes [et al.] // Lancet. - 2014. - Vol. 384, № 9945. - P. 755-65.

55. Biro, F.M. Pubertal Growth, IGF-1, and Windows of Susceptibility: Puberty and Future Breast Cancer Risk / F.M. Biro, B. Huang, H. Wasserman [et al.] // The Journal of Adolescent Health : Official Publication of the Society for Adolescent Medicine. - 2021. - Vol. 68, № 3. - P. 517-522.

56. Bothou, A. Breastfeeding and Breast Cancer Risk: Our Experience and Mini-review of the Literature / A. Bothou, S. Zervoudis, M. Iliadou, [et al.] // Materia Socio-medica. - 2022. - Vol. 34, № 1. - P. 28-32.

57. Breast and Gut Microbiota Action Mechanisms in Breast Cancer Pathogenesis and Treatment / A. Laborda-Illanes, L. Sanchez-Alcoholado, M.E. Dominguez-Recio [et al.]. - DOI 10.3390/cancers12092465 // Cancers (Basel). -2020. - Vol. 12, № 9. - Art. 2465. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7565530/pdf/cancers-12-02465.pdf (date of the application: 21.05.2023).

58. Breast Cancer-Epidemiology, Risk Factors, Classification, Prognostic Markers, and Current Treatment Strategies-An Updated Review / S. Lukasiewicz, M. Czeczelewski, A. Forma [et al.]. - DOI 10.3390/cancers13174287 // Cancers

(Basel). - 2021. - Vol. 13, № 17. - Art. 4287. -URL: https: //www.ncbi .nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC8428369/pdf/cancers -13-04287.pdf (date of the application: 21.05.2023).

59. Cai, Q. Genome-wide association analysis in East Asians identifies breast cancer susceptibility loci at 1q32.1, 5q14.3 and 15q26.1 / Q. Cai, B. Zhang, H. Sung [et al.] // Nature Genetics. - 2014. - Vol. 46, № 8. - P. 886-890.

60. Caldon, C.E. Estrogen signaling and the DNA damage response in hormone dependent breast cancers / C.E. Caldon // Front Oncol. - 2014. - № 4. -Art. 106.

61. Campbell, K.L. Reduced-calorie dietary weight loss, exercise, and sex hormones in postmenopausal women: randomized controlled trial / K.L. Campbell, K.E. Foster-Schubert, C.M. Alfano [et al.] // J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30, № 19. -P. 2314-2326.

62. Cao, C.H. Three-Dimensional Genome Interactions Identify Potential Adipocyte Metabolism-Associated Gene STON1 and Immune-Correlated Gene FSHR at the rs13405728 Locus in Polycystic Ovary Syndrome / C.H. Cao, Y. Wei, R. Liu [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). - 2021. - №12. - Art. 686054.

63. Cao, Y. Association of Body Fat Distribution and Risk of Breast Cancer in Pre- and Postmenopausal Women / Y. Cao, B. Xia, Z. Zhang [et al.] // Obesity Facts. -2023. - Vol. 16, № 4. - P. 356-363.

64. Cao, Y. The Prognostic Significance of RIMKLB and Related Immune Infiltrates in Colorectal Cancers / Y. Cao, S. Deng, L. Yan [et al.] // Front Genet. -2022. - № 13. - Art. 818994.

65. Cavalieri, E. Catechol estrogen quinones as initiators of breast and other human cancers: implications for biomarkers of susceptibility and cancer prevention / E. Cavalieri, D. Chakravarti, J. Guttenplan [et al.] // Biochim Biophys Acta. -2006. -Vol. 1766, № 1. - P. 63-78.

66. Cebria-Costa, J.P. LOXL2-mediated H3K4 oxidation reduces chromatin accessibility in triple-negative breast cancer cells / J.P. Cebria-Costa, L. Pascual-Reguant, A. Gonzalez-Perez [et al.] // Oncogene. - 2020. - Vol. 39, № 1. - P. 79-121.

67. Che, R. An adaptive permutation approach for genome-wide association study: Evaluation and recommendations for use / R. Che, J.R. Jack, A.A. Motsinger-Reif, C.C. Brown // BioData Min. - 2014 -№ 7. - Art. 9.

68. Chen, F. Mendelian randomization analyses of 23 known and suspected risk factors and biomarkers for breast cancer overall and by molecular subtypes / F. Chen, W. Wen, J. Long [et al.] // Int J Cancer. - 2022. - Vol. 151, № 3. - P. 372-380.

69. Chen, J. The correlation of leukocyte-specific protein 1 (LSP1) rs3817198(T>C) polymorphism with breast cancer: A meta-analysis / J. Chen, Q. Xiao, X. Li [et al.] // Medicine. - 2022. - Vol. 101, № 45. - Art. e31548.

70. Chen, M. Androgen Receptor in Breast Cancer: From Bench to Bedside / M. Chen, Y. Yang, K. Xu [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). - 2020. - 11. -Art.573.

71. Chen, V.L. Genome-wide association study of serum liver enzymes implicates diverse metabolic and liver pathology / V.L. Chen, X. Du, Y. Chen [et al.] // Nat Commun. - 2023. - Vol. 14, № 1. - Art. 3356; Nat Commun. - 2021. - Vol. 12, № 1. - Art. 816.

72. Chen, W. Mammary Development and Breast Cancer: a Notch Perspective / W. Chen, W. Wei, L. Yu [et al.] // Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. - 2021. - Vol. 26, № 3. - P. 309-320.

73. Chen, Y.W. Associations between body shape across the life course and adulthood concentrations of sex hormones in men and pre- and postmenopausal women: a multicohort study / Y.W. Chen, D. Hang, A.S. Kv^rner, [et al.] // Br J Nutr. -2022. -Vol. 127, № 7. - P. 1000-1009.

74. Chen, Z.J. Genome-wide association study identifies susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2p16.3, 2p21 and 9q33.3 / Z.J. Chen, H. Zhao, L. He [et al.] // Nat Genet. - 2011. - Vol. 43, № 1. - P. 55-59.

75. Christakoudi, S. GWAS of allometric body-shape indices in UK Biobank identifies loci suggesting associations with morphogenesis, organogenesis, adrenal cell renewal and cancer / S. Christakoudi, E. Evangelou, E. Riboli // Sci Rep. -2021. -Vol. 11, № 1. - Art. 10688.

76. Christopoulos, P. Investigating the Link between Early Life and Breast Anomalies / P. Christopoulos, A. Matsas, M. Eleftheriades [et al.] // Children (Basel, Switzerland). - 2023. - Vol. 10, № 3. - Art. 601.

77. Cilibrasi, C. Reconstituting Immune Surveillance in Breast Cancer: Molecular Pathophysiology and Current Immunotherapy Strategies / C. Cilibrasi, P. Papanastasopoulos, M. Samuels [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. -2021. - Vol. 22, № 21. - Art. 12015.

78. Coviello, A.D. A genome-wide association meta-analysis of circulating sex hormone-binding globulin reveals multiple Loci implicated in sex steroid hormone regulation / A.D. Coviello, R. Haring, M. Wellons [et al.] // PLoS Genet. - 2012. -Vol. 8, № 7. - Art. e1002805.

79. Coviello, A.D. Circulating testosterone and SHBG concentrations are heritable in women: the Framingham Heart Study / A.D. Coviello, W.V. Zhuang, K.L. Lunetta [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96, № 9. - P. E1491-E1495.

80. Cui, Y. Association of breast cancer risk with a common functional polymorphism (Asp327Asn) in the sex hormone-binding globulin gene / Y. Cui, X.O. Shu, Q. Cai [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2005. - Vol. 14, № 5. - P. 1096-1101.

81. Dai, J. Identification of critically carcinogenesis-related genes in basal cell carcinoma / J. Dai, K. Lin, Y. Huang [et al.] // Onco Targets Ther. - 2018. - № 11. - P. 6957-6967.

82. Derakhshan, F. Pathogenesis of Triple-Negative Breast Cancer / F. Derakhshan, J.S. Reis-Filho // Annual Review of Pathology. - 2022. - № 17. -P. 181-204.

83. D'Esposito, V. Mammary Adipose Tissue Control of Breast Cancer Progression: Impact of Obesity and Diabetes / V. D'Esposito, M.R. Ambrosio, M. Giuliano [et al.] // Frontiers in Oncology. -2020. - № 10. - Art. 1554.

84. Devericks, E.N. The obesity-breast cancer link: a multidisciplinary perspective / E.N. Devericks, M.S. Carson, L.E. McCullough [et al.] // Cancer Metastasis Reviews. - 2022. - Vol. 41, № 3. - P. 607-625.

85. Differential association of ESR1 and ESR2 gene variants with the risk of breast cancer and associated features: A case-control study / R.M. Ghali, M.A. AlMutawa, A.K. Al-Ansari [et al.] // Gene. - 2018. - Vol. 651. - P. 194-199.

86. Dimou, N.L. Sex hormone binding globulin and risk of breast cancer: a Mendelian randomization study / N.L. Dimou, N. Papadimitriou, D. Gill [et al.] // Int J Epidemiol. - 2019. - Vol. 48, № 3. - P. 807-816.

87. Dixon-Suen, S.C. Physical activity, sedentary time and breast cancer risk: a Mendelian randomisation study / S.C. Dixon-Suen, S.J. Lewis, R.M. Martin [et al.] // British Journal of Sports Medicine. - 2022. - Vol. 56, № 20. - P. 1157-1170.

88. Drummond, A.E. Linking Physical Activity to Breast Cancer via Sex Steroid Hormones, Part 2: The Effect of Sex Steroid Hormones on Breast Cancer Risk / A.E. Drummond, C.T.V. Swain, K.A. Brown [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2022. - Vol. 31, № 1. - P. 28-37.

89. Dunn, J.F. Transport of steroid hormones: Binding of 21 endogenous steroids to both testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma / J.F. Dunn, B.C. Nisula, D. Rodbard // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1981. - № 53. -P.58-68.

90. Dunning, A.M. Polymorphisms associated with circulating sex hormone levels in postmenopausal women. / A.M. Dunning, M. Dowsett, C.S. Healey [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96, № 12. - P. 936-945.

91. Easton, D.F. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci / D.F. Easton, K.A. Pooley, A.M. Dunning [et al.] // Nature. - 2007. -Vol. 447, № 7148. - 1087-1093.

92. Ebert, K. Combining gene expression analysis of gastric cancer cell lines and tumor specimens to identify biomarkers for anti-HER therapies-the role of HAS2, SHB and HBEGF / K. Ebert, I. Haffner, G. Zwingenberger [et al.] // BMC Cancer. -2022. - Vol. 22, № 1. - Art. 254.

93. Evidence for a pathogenic role of BRCA1 L1705P and W1837X germ-line mutations / A.P. Sokolenko, N.M. Volkov, E.V. Preobrazhenskaya [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2016. - Vol. 43, № 5. - P. 335-338.

94. Fantus, R.J. Genetic Susceptibility for Low Testosterone in Men and Its Implications in Biology and Screening: Data from the UK Biobank / R.J. Fantus, R. Na, J. Wei [et al.] // Eur Urol Open Sci. - 2021. - № 29. - P. 36-46.

95. Faria, S.S. Obesity and Breast Cancer: The Role of Crown-Like Structures in Breast Adipose Tissue in Tumor Progression, Prognosis, and Therapy / S.S. Faria, L.H. Correa, G.S. Heyn [et al.] // Journal of Breast Cancer. - 2020. - Vol. 23, № 3. -P. 233-245.

96. Felty, Q. Estrogen-induced mitochondrial reactive oxygen species as signal-transducing messengers / Q. Felty, W.C. Xiong, D. Sun [et al.] // Biochemistry. -2005. - Vol. 44, № 18. - P. 6900-6909.

97. Ferlay, J. Cancer statistics for the year 2020: An overview / J. Ferlay, M. Colombet, I. Soerjomataram [et al.] // Int. J. Cancer. - 2021. - № 149. - P. 778-789.

98. Fernandez, S.V. Estradiol and its metabolites 4-hydroxyestradiol and 2-hydroxyestradiol induce mutations in human breast epithelial cells / S.V. Fernandez, I.H. Russo, J. Russo // Int J Cancer. - 2006. - Vol. 118, № 8. - P. 1862-1868.

99. Feutlinske, F. Stonin1 mediates endocytosis of the proteoglycan NG2 and regulates focal adhesion dynamics and cell motility / F. Feutlinske, M. Browarski, M.C. Ku [et al.] // Nat Commun. - 2015. - № 6. - Art. 8535.

100. Figueiredo, J. Protein phosphatase 1 and its complexes in carcinogenesis / J. Figueiredo, O.A.B. da Cruz E. Silva, M. Fardilha // Curr Cancer Drug Targets. -2014. - Vol. 14, № 1. - P. 2-29.

101. Fortner, R.T. Parity, breastfeeding, and breast cancer risk by hormone receptor status and molecular phenotype: results from the Nurses' Health Studies / R.T. Fortner, J. Sisti, B. Chai [et al.] // Breast Cancer Research : BCR. - 2019. - Vol. 21, № 1. - Art. 40.

102. Fortunati, N. Sex hormone-binding globulin (SHBG) and estradiol crosstalk in breast cancer cells / N. Fortunati, M.G. Catalano // Horm Metab Res. - 2006. -Vol. 38, № 4. - P. 236-40.

103. Fortunati, N. Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG), estradiol and breast cancer / N. Fortunati, M.G. Catalano, G. Boccuzzi [et al.] // Mol Cell Endocrinol. -2010. - Vol. 316, № 1. - P. 86-92.

104. Gadaleta, E. Field cancerization in breast cancer / E. Gadaleta, G.J. Thorn,

H. Ross-Adams [et al.] // The Journal of Pathology. - 2022. - Vol. 257, № 4. - P. 561574.

105. Garcia-Martinez, L. Epigenetic mechanisms in breast cancer therapy and resistance / L. Garcia-Martinez, Y. Zhang, Y. Nakata [et al.] // Nature Communications. - 2021. - Vol. 12, № 1. - Art. 1786.

106. Gemert, W.A. Effect of weight loss, with or without exercise, on body composition and sex hormones in postmenopausal women: the SHAPE-2 trial / W.A. van Gemert, A.J. Schuit, J. van der Palen [et al.] // Breast Cancer Res. - 2015. -Vol. 17, № 1. - Art. 120.

107. Gene Ontology Consortium. The Gene Ontology resource: Enriching a GOLD mine // Nucleic Acids Res. - 2021. - № 49. - P. D325-D334.

108. Genome-wide association studies in women of African ancestry identified 3q26.21 as a novel susceptibility locus for oestrogen receptor negative breast cancer / D. Huo, Y. Feng, S. Haddad [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2016. - Vol. 25, № 21. -P. 4835-4846.

109. Gerratana, L. Androgen receptor in triple negative breast cancer: A potential target for the targetless subtype / L. Gerratana, D. Basile, G. Buono [et al.] // Cancer Treat Rev. - 2018. - № 68. - P. 102-110.

110. Giaquinto, A.N. Breast Cancer Statistics, 2022 / A.N. Giaquinto, H. Sung, K.D. Miller [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2022. - Vol. 72, № 6. - P. 524-541.

111. Glassman, I. The Role of Obesity in Breast Cancer Pathogenesis /

I. Glassman, N. Le, A. Asif [et al.] // Cells. - 2023. - Vol. 12, № 16. - Art. 2061.

112. Goff, S.L. The Role of Immune Cells in Breast Tissue and Immunotherapy for the Treatment of Breast Cancer/ S.L. Goff, D.N. Danforth // Clinical Breast Cancer. - 2021. - Vol. 21, № 1. - P. e63-e73.

113. Goldberg, M. Pubertal timing and breast cancer risk in the Sister Study cohort / M. Goldberg, A.A. D'Aloisio, K.M. O'Brien [et al.] // Breast Cancer Research : BCR. - 2020. - Vol. 22, № 1. - Art. 112.

114. Goudswaard, L.J. Effects of adiposity on the human plasma proteome: observational and Mendelian randomisation estimates / L.J. Goudswaard, J.A. Bell, D.A. Hughes [et al.] // Int J Obes (Lond). - 2021. - Vol. 45, № 10. - P. 2221-2229.

115. Gradishar, W.J. Breast cancer version 3. 2014 / W.J. Gradishar,

B.O. Anderson, S.L. Blair [et al.] // J Natl Compr Canc Netw. - 2014. - Vol. 12, № 4. -P. 542-590.

116. Graham, S.E. The power of genetic diversity in genome-wide association studies of lipids / S.E. Graham, S.L. Clarke, K.H. Wu [et al.] // Nature. - 2021. -Vol. 600, № 7890. - P. 675-679.

117. GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues // Science. - 2020. - № 369. - P. 1318-1330.

118. Guo, Y. Genetically Predicted Body Mass Index and Breast Cancer Risk: Mendelian Randomization Analyses of Data from 145,000 Women of European Descent / Y. Guo, S. Warren Andersen, X.O. Shu, [et al.] // PLoS Med. -2016. -Vol. 13, № 8. - Art. e1002105.

119. Haas, C.B. Cross-ancestry Genome-wide Association Studies of Sex Hormone Concentrations in Pre- and Postmenopausal Women / C.B. Haas, L. Hsu, J.W. Lampe [et al.] // Endocrinology. - 2022. - Vol. 163, № 4. - Art. bqac020.

120. Haiman, C.A. Genome-wide testing of putative functional exonic variants in relationship with breast and prostate cancer risk in a multiethnic population /

C.A. Haiman, Y. Han, Y. Feng [et al.] // PLoS Genet. - 2013. - Vol. 9, №3. -Art. e1003419.

121. Hammond G.L. Diverse roles for sex hormone-binding globulin in reproduction. / G.L. Hammond // Biol Reprod. - 2011. - Vol. 85, № 3. - P. 431-441.

122. Hammond G.L. Plasma steroid-binding proteins: primary gatekeepers of steroid hormone action. / G.L. Hammond // J Endocrinol. - 2016. - Vol. 230, № 1. -P. R13-R25.

123. Han, M.R. Genome-wide association study in East Asians identifies two novel breast cancer susceptibility loci / M.R. Han, J. Long, J.Y. Choi [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2016. - Vol. 25, № 15. - P. 3361-3371.

124. Han, Y. Family History of Breast Cancer and Mammographic Breast Density in Premenopausal Women / Y. Han, J.X. Moore, G.A. Colditz [et al.] // JAMA Network Open. - 2022. - Vol. 5, № 2. - Art. e2148983.

125. Harguindey, S.A New and Integral Approach to the Etiopathogenesis and Treatment of Breast Cancer Based upon Its Hydrogen Ion Dynamics / S. Harguindey, K. Alfarouk, J.P. Orozco [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020.

- Vol. 21, № 3. - Art. E1110.

126. Harrison, S. Testosterone and socioeconomic position: Mendelian randomization in 306,248 men and women in UK Biobank / S. Harrison, N.M. Davies, L.D. Howe [et al.] // Sci Adv. - 2021. - Vol. 7, № 31. - Art. eabf8257.

127. Hassen, F. Association of risk factors and breast cancer among women treated at Tikur Anbessa Specialized Hospital, Addis Ababa, Ethiopia: a case-control study / F. Hassen, F. Enquselassie, A. Ali [et al.] // BMJ Open. - 2022. - Vol. 12, № 9.

- Art. e060636.

128. He, S. Genome-wide screening for circRNAs in epicardial adipose tissue of heart failure patients with preserved ejection fraction / S. He, H. Zhu, J. Zhang [et al.] // Am J Transl Res. - 2023. - Vol. 15, № 7. - P. 4610-4619.

129. He, X.Y. Sex hormone binding globulin and risk of breast cancer in postmenopausal women: a meta-analysis of prospective studies / X.Y. He, Y.D. Liao, S. Yu [et al.] // Horm Metab Res. - 2015. - Vol. 47, № 7. - P. 485-490.

130. He, Y. Comprehensive Characterization of Transforming Growth Factor Beta Receptor 1 in Stomach Adenocarcinoma Identifies a Prognostic Signature for Predicting Clinical Outcomes and Immune Infiltrates / Y. He, H. Zhang, Y. Zhang [et al.] // Int J Gen Med. - 2022. - № 15. - P. 3375-3391.

131. Hercbergs, A. (Thyroid) Hormonal regulation of breast cancer cells / A. Hercbergs, H.Y. Lin, S.A. Mousa [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). - 2023. -№ 13. - Art. 1109555.

132. Hercbergs, A. Thyroid Hormone in the Clinic and Breast Cancer / A. Hercbergs, S.A. Mousa, M. Leinung, [et al.] // Horm Cancer. - 2018. - Vol. 9, № 3.

- P. 139-143.

133. Hillers-Ziemer, L.E. Weighing the Risk: effects of Obesity on the Mammary Gland and Breast Cancer Risk / L.E. Hillers-Ziemer, L.M. Arendt // Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. - 2020. - Vol. 25, № 2. - P. 115-131.

134. Horvath, A. Novel insights into breast cancer genetic variance through RNA sequencing / A. Horvath, S.B. Pakala, P. Mudvari [et al.] // Sci Rep. - 2013. -№ 3. - Art. 2256.

135. Houghton, S.C. Cancer Progress and Priorities: Breast Cancer / Houghton S.C., Hankinson S.E. // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention : a Publication of the American Association for Cancer Research, Cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. - 2021. - Vol. 30, № 5. - P. 822-844.

136. Hu, D. Cancer-associated fibroblasts in breast cancer: Challenges and opportunities / D. Hu, Z. Li, B. Zheng [et al.] // Cancer Commun (Lond). - 2022. -Vol. 42, № 5. - P. 401-434.

137. Hu, X. Associations between ADIPOQ rs2241766 SNP and breast cancer risk: a systematic review and a meta-analysis / X. Hu, C. Cui, T. Sun [et al.] // Genes and Environment : the Official Journal of the Japanese Environmental Mutagen Society.

- 2021. - Vol. 43, № 1. - Art. 48.

138. Huang, J. Genomics and phenomics of body mass index reveals a complex disease network / J. Huang, J.E. Huffman, Y. Huang [et al.] // Nat Commun. - 2022. -Vol. 13, № 1. - Art. 7973.

139. Hunter, D.J. A genome-wide association study identifies alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer / D.J. Hunter, P. Kraft, K.B. Jacobs [et al.] // Nature Genetics. - 2007. - Vol. 39, № 7. - P. 870-874.

140. Idichi, T. Molecular pathogenesis of pancreatic ductal adenocarcinoma: Impact of passenger strand of pre-miR-148a on gene regulation / T. Idichi, N. Seki, H. Kurahara [et al.] // Cancer Sci. - 2018. - Vol. 109, № 6. - P. 2013-2026.

141. Inagaki-Kawata, Y. Genetic and clinical landscape of breast cancers with germline BRCA1/2 variants / Y. Inagaki-Kawata, K. Yoshida, N. Kawaguchi-Sakita [et al.] // Communications Biology. - 2020. - Vol. 3, № 1. - Art. 578.

142. Ingthorsson, S. Cellular Plasticity and Heterotypic Interactions during Breast Morphogenesis and Cancer Initiation / Ingthorsson S., Traustadottir G.A., Gudjonsson T. // Cancers. - 2022. - Vol. 14, № 21. - Art. 5209.

143. Iwasaki, M. Dietary isoflavone intake, polymorphisms in the CYP17, CYP19, 17beta-HSD1, and SHBG genes, and risk of breast cancer in case-control studies in Japanese, Japanese Brazilians, and non-Japanese Brazilians / M. Iwasaki, G.S. Hamada, I.N. Nishimoto [et al.] // Nutr Cancer. - 2010. - Vol. 62, № 4. - P. 466475.

144. Jayasekera, L.P. Mitochondrial genome in sporadic breast cancer: A case control study and a proteomic analysis in a Sinhalese cohort from Sri Lanka / L.P. Jayasekera, R. Ranasinghe, K.S. Senathilake [et al.] // Plos one. - 2023. - Vol. 18, № 2. - Art. e0281620.

145. Ji, F. Risk of breast cancer-related death in women with a prior cancer / F. Ji, C.Q. Yang, X.L. Li [et al.] // Aging. - 2020. - Vol. 12, № 7. - P. 5894-5906.

146. Jian, Y. Protein phosphatase 1 regulatory inhibitor subunit 14C promotes triple-negative breast cancer progression via sustaining inactive glycogen synthase kinase 3 beta / Y. Jian, L. Kong, H. Xu [et al.] // Clin Transl Med. - 2022. - Vol. 12, № 1. - Art. e725.

147. John, E.M. Menstrual and reproductive characteristics and breast cancer risk by hormone receptor status and ethnicity: The Breast Cancer Etiology in Minorities study / E.M. John, A.I. Phipps, L.M. Hines [et al.] // International Journal of Cancer. -2020. - Vol. 147, № 7. - P. 1808-1822.

148. Jones, M.R. Systems Genetics Reveals the Functional Context of PCOS Loci and Identifies Genetic and Molecular Mechanisms of Disease Heterogeneity /

M.R. Jones, M.A. Brower, N. Xu [et al.] // PLoS Genet. - 2015. - Vol. 11, № 8. -Art. e1005455.

149. Kamani, M. Review of the literature on combined oral contraceptives and cancer / M. Kamani, U. Akgor, M. Gültekin // Ecancermedicalscience. - 2022. -Vol. 16. - Art. 1416.

150. Kang, J. Complex ALK Fusions Are Associated With Better Prognosis in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer / J. Kang, X.C. Zhang, H.J. Chen [et al.] // Front Oncol. - 2020. - № 10. - Art. 596937.

151. Kar, S.P. Genome-Wide Meta-Analyses of Breast, Ovarian, and Prostate Cancer Association Studies Identify Multiple New Susceptibility Loci Shared by at Least Two Cancer Types / S.P. Kar, J. Beesley, A. Amin Al Olama [et al.] // Cancer Discovery. - 2016. - Vol. 6, № 9. - P. 1052-1067.

152. Karlsson, F. Sarcoma of the breast: breast cancer history as etiologic and prognostic factor-A population-based case-control study / F. Karlsson, F. Granath, K.E. Smedby [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2020. - Vol. 183, № 3. -P. 669-675.

153. Kashyap, D. Global Increase in Breast Cancer Incidence: Risk Factors and Preventive Measures / D. Kashyap, D. Pal, R. Sharma [et al.] // Biomed Research International. - 2022. - № 2022. - Art. 9605439.

154. Kensler, K.H. Pre-diagnostic sex hormone levels and survival among breast cancer patients / K.H. Kensler, A.H. Eliassen, B.A. Rosner [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2019. - Vol. 174, № 3. - P. 749-758.

155. Key, T. Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies / T. Key, P. Appleby, I. Barnes [et al.] // J Natl Cancer Inst. -2002. - Vol. 94, № 8. - P. 606-616.

156. Key, T.J. Steroid hormone measurements from different types of assays in relation to body mass index and breast cancer risk in postmenopausal women: Reanalysis of eighteen prospective studies / T.J. Key, P.N. Appleby, G.K. Reeves [et al.] // Steroids. - 2015. - № 99. - P. 49-55.

157. Kichaev, G. Leveraging Polygenic Functional Enrichment to Improve GWAS Power / G. Kichaev, G. Bhatia, P.R. Loh [et al.] // Am J Hum Genet. -2019. -Vol. 104, № 1. - P. 65-75.

158. Kim, S. Microcalcifications, mammographic breast density, and risk of breast cancer: a cohort study / S. Kim, T.X.M. Tran, H. Song [et al.] // Breast Cancer Research : BCR. - 2022. - Vol. 24, № 1. - Art. 96.

159. Koskeridis, F. Pleiotropic genetic architecture and novel loci for C-reactive protein levels / F. Koskeridis, E. Evangelou, S. Said [et al.] // Nat Commun. - 2022. -Vol. 13, № 1. - Art. 6939.

160. Krashin, E. Thyroid Hormones and Cancer: A Comprehensive Review of Preclinical and Clinical Studies / E. Krashin, A. Piekielko-Witkowska, M. Ellis [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). - 2019. - № 10. - Art. 59.

161. Krisanits, B. Pubertal mammary development as a "susceptibility window" for breast cancer disparity / B. Krisanits, J.F. Randise, C.E. Burton [et al.] // Advances in Cancer Research. - 2020. - № 146. - P. 57-82.

162. Kumar, P. Predicting the effects of coding non-synonymous variants on protein function using the SIFT algorithm / P. Kumar, S. Henikoff, P.C. Ng, // Nat. Protoc. - 2009. - № 7. - P. 1073-1081.

163. Lee, A. <i>BRCA1</i>/<i>BRCA2</i> Pathogenic Variant Breast Cancer: Treatment and Prevention Strategies / A. Lee, B.I. Moon, T.H. Kim // Annals of Laboratory Medicine. - 2020. - Vol. 40, № 2. - P. 114-121.

164. Leso, V. Occupational Chemical Exposure and Breast Cancer Risk According to Hormone Receptor Status: A Systematic Review / V. Leso, M.L. Ercolano, D.L. Cioffi [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol. 11, № 12. - Art. E1882.

165. Li, W. Exploring the causality and pathogenesis of systemic lupus erythematosus in breast cancer based on Mendelian randomization and transcriptome data analyses / W. Li, R. Wang, W. Wang // Frontiers in Immunology. - 2022. - № 13. - Art. 1029884.

166. Li, Y. Competing endogenous RNA network analysis reveals pivotal ceRNAs in bladder urothelial carcinoma / Y. Li, X. Zu, X. Hu [et al.] // Transi Androl Urol. - 2021. - Vol. 10, № 2. - P. 797-808.

167. Li, Z. The Role of Progesterone Receptors in Breast Cancer / Z. Li, H. Wei, S. Li [et al.] // Drug Design, Development and Therapy. - 2022. - № 16. - P. 305-314.

168. Liedtke, S. Postmenopausal sex hormones in relation to body fat distribution / S. Liedtke, M.E. Schmidt, A. Vrieling [et al.] // Obesity (Silver Spring). -2012. - Vol. 20, № 5. - P. 1088-1095.

169. Lilyquist, J. Common Genetic Variation and Breast Cancer Risk-Past, Present, and Future / J. Lilyquist, K.J. Ruddy, C.M. Vachon [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2018. - Vol. 27, № 4. - P. 380-394.

170. Lin, H. Synergistic Effect Between Full-Term Pregnancy/Breastfeeding And Familial Susceptibility On Breast Cancer Risk / H. Lin, J. Wen, L. Hong [et al.] // Cancer Management and Research. - 2019. - № 11. - P. 9743-9748.

171. Liu, J. Identification of liver metastasis-associated genes in human colon carcinoma by mRNA profiling / J. Liu, D. Wang, C. Zhang [et al.] // Chin J Cancer Res. - 2018. - Vol. 30, № 6. - P. 633-646.

172. Liu, K. Association between body mass index and breast cancer risk: evidence based on a dose-response meta-analysis / K. Liu, W. Zhang, Z. Dai [et al.] // Cancer Manag Res. - 2018. - № 10. - P. 143-151.

173. Liu, K.Y. Iron intake with the risk of breast cancer among Chinese women: a case-control study / K.Y. Liu, X.L Feng., X.F. Mo [et al.] // Public Health Nutrition. -2021. - Vol. 24, № 17. - P. 5743-5755.

174. Liu, M. Transcriptional profiling of Chinese medicinal formula Si-Wu-Tang on breast cancer cells reveals phytoestrogenic activity / M. Liu, J. Fan, S. Wang [et al.] // BMC Complement Altern Med. - 2013. - № 13. - Art. 11.

175. Liu, W. Bioinformatics Analysis and Functional Verification of ADAMTS9-AS1/AS2 in Lung Adenocarcinoma / W. Liu, W. Luo, P. Zhou [et al.] // Front Oncol. - 2021. - № 11. - Art. 681777.

176. Liu, Y.C. Molecular Functions of Thyroid Hormone Signaling in Regulation of Cancer Progression and Anti-Apoptosis / Y.C. Liu, C.T. Yeh, K.H. Lin [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, № 20. - Art. 4986.

177. Long, J. Genome-wide association study in east Asians identifies novel susceptibility loci for breast cancer / J. Long, Q. Cai, H. Sung [et al.] // Plos Genetics. -2012. - Vol. 8, № 2. - Art. e1002532.

178. Lotta, L.A. Association of Genetic Variants Related to Gluteofemoral vs Abdominal Fat Distribution With Type 2 Diabetes, Coronary Disease, and Cardiovascular Risk Factors / L.A. Lotta, L.B.L. Wittemans, V. Zuber [et al.] // JAMA. - 2018. - Vol. 320, № 24. - P. 2553-2563.

179. Lu, Y. Large-Scale Genome-Wide Association Study of East Asians Identifies Loci Associated With Risk for Colorectal Cancer / Y. Lu, S.S. Kweon, C. Tanikawa [et al.] // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156, № 5. - P. 1455-1466.

180. Ma, X.J. Gene expression profiling of the tumor microenvironment during breast cancer progression / X.J. Ma, S. Dahiya, E. Richardson [et al.] // Breast Cancer Res. - 2009. - Vol. 11, № 1. - Art. R7.

181. Mammographic breast density, its changes, and breast cancer risk in premenopausal and postmenopausal women / E.Y. Kim, Y. Chang, J. Ahn [et al.] // Cancer. - 2020. - Vol. 126, № 21. - P. 4687-4696.

182. Manouchehri, E. Menstrual and Reproductive Factors and Risk of Breast Cancer in Iranian Female Population: A Systematic Review and Meta-Analysis / E. Manouchehri, A. Taghipour, V. Ghavami [et al.] // International Journal of Preventive Medicine. - 2022. - № 13. - Art. 26.

183. Martin, S. Genetic Evidence for Different Adiposity Phenotypes and Their Opposing Influences on Ectopic Fat and Risk of Cardiometabolic Disease / S. Martin, M. Cule, N. Basty [et al.] // Diabetes. - 2021. - Vol. 70, № 8. - P. 1843-1856.

184. Marwaha, A.K. Hypothesis: Bacterial induced inflammation disrupts the orderly progression of the stem cell hierarchy and has a role in the pathogenesis of breast cancer / A.K. Marwaha, J.A. Morris, R.J. Rigby // Med Hypotheses. - 2020. -№ 136. - Art. 109530.

185. Matta, M. Dietary intake of trans fatty acids and breast cancer risk in 9 European countries / M. Matta, I. Huybrechts, C. Biessy [et al.] // BMC Medicine. -2021. - Vol. 19, № 1. - Art. 81.

186. Mehta, A.K. Macrophage Biology and Mechanisms of Immune Suppression in Breast Cancer / A.K. Mehta, S. Kadel, M.G. Townsend [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2021. - № 12. - Art. 643771.

187. Mello, A.C. Machine Learning Supports Long Noncoding RNAs as Expression Markers for Endometrial Carcinoma / A.C. Mello, M. Freitas, L. Coutinho [et al.] // Biomed Res Int. - 2020. - № 2020. - Art. 3968279.

188. Michailidou, K. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci / K. Michailidou, S. Lindström, J. Dennis [et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 551, № 7678. - P. 92-94.

189. Miko, E. Microbiome-Microbial Metabolome-Cancer Cell Interactions in Breast Cancer-Familiar, but Unexplored / E. Miko, T. Kovacs, E. Sebö [et al.] // Cells. -2019. - Vol. 8, № 4. - Art. E293.

190. Möller, S. The Heritability of Breast Cancer among Women in the Nordic Twin Study of Cancer / S. Möller, L.A. Mucci, J.R. Harris [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2016. - Vol. 25, № 1. - P. 145-150.

191. Morra, A. Association of germline genetic variants with breast cancer-specific survival in patient subgroups defined by clinic-pathological variables related to tumor biology and type of systemic treatment / A. Morra, M. Escala-Garcia, J. Beesley [et al.] // Breast Cancer Research : BCR. - 2021. - Vol. 23, № 1. - Art.86.

192. Mucci, L.A. Familial Risk and Heritability of Cancer Among Twins in Nordic Countries / L.A. Mucci, J.B. Hjelmborg, J.R. Harris [et al.] // JAMA. - 2016. -Vol. 315, №1. - P. 68-76.

193. Munir, M.T. Tumor-Associated Macrophages as Multifaceted Regulators of Breast Tumor Growth / M.T. Munir, M.K. Kay, M.H. Kang [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, № 12. - Art. 6526.

194. Nazarian, A. Genome-wide analysis of genetic predisposition to common polygenic cancers / A. Nazarian, K.G. Arbeev, A.P. Yashkin [et al.] // J Appl Genet. -2022. - Vol. 63, № 2. - P. 315-325.

195. Nounu, A. Sex steroid hormones and risk of breast cancer: a two-sample Mendelian randomization study / A. Nounu, S.P. Kar, C.L. Relton [et al.] // Breast Cancer Research : BCR. - 2022. - Vol. 24, № 1. - Art. 66.

196. Nyante, S.J. Genetic variation in estrogen and progesterone pathway genes and breast cancer risk: an exploration of tumor subtype-specific effects / S.J. Nyante, M.D. Gammon, J.S. Kaufman [et al.] // Cancer Causes Control. - 2015. - Vol. 26, №1. - P. 121-131.

197. Ohlsson, C. Genetic determinants of serum testosterone concentrations in men / C. Ohlsson, H. Wallaschofski, K.L. Lunetta [et al.] // PLoS Genet. - 2011. -Vol. 7, № 10. - Art. e1002313.

198. Olsson, H.L. The Menstrual Cycle and Risk of Breast Cancer: A Review / H.L. Olsson, M.L. Olsson // Frontiers in Oncology. - 2020. - № 10. - Art. 21.

199. Ooi, B.N.S. The genetic interplay between body mass index, breast size and breast cancer risk: a Mendelian randomization analysis / B.N.S. Ooi, H. Loh, P.J. Ho [et al.] // Int J Epidemiol. - 2019. - Vol. 48, № 3. - P. 781-794.

200. Palmer, J.R. Contribution of Germline Predisposition Gene Mutations to Breast Cancer Risk in African American Women / J.R. Palmer, E.C. Polley, C. Hu [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2020. - Vol. 112, № 12. - P. 12131221.

201. Pan, Z. Genetic polymorphisms and haplotype of hormone-related genes are associated with the risk of breast cancer in Chinese women / Z. Pan, Z. Fu, Q. Song [et al.] // Genet Mol Res. - 2016. - Vol. 15, № 2.

202. Panebianco, F. Characterization of thyroid cancer driven by known and novel ALK fusions / F. Panebianco, A.V. Nikitski, M.N. Nikiforova [et al.] // Endocr Relat Cancer. - 2019. - Vol. 26, № 11. - P. 803-814.

203. Park, A.K. Subgroup-specific prognostic signaling and metabolic pathways in pediatric medulloblastoma / A.K. Park, J.Y. Lee, H. Cheong [et al.] // BMC Cancer. -2019. - Vol. 19, №1. - Art. 571.

204. Pavlova, N. Matrix Metalloproteinase Gene Polymorphisms Are Associated with Breast Cancer in the Caucasian Women of Russia / N. Pavlova, S. Demin, M. Churnosov [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022a. - Vol. 23, № 20. - Art. 12638.

205. Pavlova, N. The Modifying Effect of Obesity on the Association of Matrix Metalloproteinase Gene Polymorphisms with Breast Cancer Risk / N. Pavlova, S. Demin, M. Churnosov [et al.] // Biomedicines. - 2022b. - Vol. 10, № 10. - Art. 2617.

206. Pazoki, R. Genetic analysis in European ancestry individuals identifies 517 loci associated with liver enzymes / R. Pazoki, M. Vujkovic, J. Elliott [et al.] // Nat Commun. - 2021. - Vol. 12, № 1. - Art. 2579.

207. Plichta, J.K. Breast cancer tumor histopathology, stage at presentation, and treatment in the extremes of age / J.K. Plichta, S.M. Thomas, R. Vernon [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2020. - Vol. 180, № 1. - P. 227-235.

208. Prashanth, G. Investigation of candidate genes and mechanisms underlying obesity associated type 2 diabetes mellitus using bioinformatics analysis and screening of small drug molecules / G. Prashanth, B. Vastrad, A. Tengli [et al.] // BMC Endocr Disord. - 2021. - Vol. 21, № 1. - Art. 80.

209. Pulit, S.L. Meta-analysis of genome-wide association studies for body fat distribution in 694 649 individuals of European ancestry / S.L. Pulit, C. Stoneman, A.P. Morris [et al.] // Hum Mol Genet. -2019. - Vol. 28, № 1. - P. 166-174.

210. Purcell, S. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses / S. Purcell, B. Neale, K. Todd-Brown [et al.] // Am J Hum Genet. - 2007. - Vol. 81, № 3. - P. 559-575.

211. Purrington, K.S. Genome-wide association study identifies 25 known breast cancer susceptibility loci as risk factors for triple-negative breast cancer /

K.S. Purrington, S. Slager, D. Eccles [et al.] // Carcinogenesis. - 2014. - Vol. 35, № 5. - P. 1012-1019.

212. Qiu, R. Breastfeeding and Reduced Risk of Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis / R. Qiu, Y. Zhong, M. Hu [et al.] // Computational and Mathematical Methods in Medicine. - 2022. -№ 2022. - Art. 8500910.

213. Qu, X. Sex Hormone-Binding Globulin (SHBG) as an Early Biomarker and Therapeutic Target in Polycystic Ovary Syndrome / X. Qu, R. Donnelly // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, №21. - Art. 8191.

214. Rainey, L. The impact of alcohol consumption and physical activity on breast cancer: The role of breast cancer risk / L. Rainey, M. Eriksson, T. Trinh [et al.] // International Journal of Cancer. - 2020. - Vol. 147, № 4. - P. 931-939.

215. Rebbeck, T.R. Association of type and location of BRCA1 and BRCA2 mutations with risk of breast and ovarian cancer / T.R. Rebbeck, N. Mitra, F. Wan [et al.] // JAMA. - 2015. - Vol. 313, № 13. - P. 1347-1361.

216. Rebbeck, T.R. Mutational spectrum in a worldwide study of 29,700 families with BRCA1 or BRCA2 mutations / T.R. Rebbeck, T.M. Friebel, E. Friedman [et al.] // Human Mutation. - 2018. - Vol. 39, № 5. - P. 593-620.

217. Rehman, A.U. Biallelic loss of function variants in PPP1R21 cause a neurodevelopmental syndrome with impaired endocytic function / A.U. Rehman, M. Najafi, M. Kambouris [et al.] // Human Mutation. - 2019. - Vol. 40, № 3. - P. 267280.

218. Renehan, A.G. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies / A.G. Renehan, M. Tyson, M. Egger [et al.] // Lancet. - 2008. - Vol. 371, № 9612. - P. 569-78.

219. Richardson, T.G. Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: A multivariable Mendelian randomisation analysis / T.G. Richardson, E. Sanderson, T.M. Palmer [et al.] // PLoS Med. - 2020. - Vol. 17, № 3. - Art. e1003062.

220. Richardson, T.G. Use of genetic variation to separate the effects of early and later life adiposity on disease risk: mendelian randomisation study /

T.G. Richardson, E. Sanderson, B. Elsworth [et al.] // BMJ. - 2020. - № 369. - Art. m1203.

221. Ripatti, P. Polygenic Hyperlipidemias and Coronary Artery Disease Risk / P. Ripatti, J.T. Ramo, N.J. Mars [et al.] // Circ Genom Precis Med. - 2020. - Vol. 13, № 2. - Art. e002725.

222. Rivkind, N. Female breast cancer risk in Bryansk Oblast, Russia, following prolonged low dose rate exposure to radiation from the Chernobyl power station accident / N. Rivkind, V. Stepanenko, I. Belukha [et al.] // International Journal of Epidemiology. - 2020. - Vol. 49, № 2. - P. 448-456.

223. Roon, M. Effect of exercise and/or reduced calorie dietary interventions on breast cancer-related endogenous sex hormones in healthy postmenopausal women. / M. de Roon, A.M. May, A. McTiernan [et al.] // Breast Cancer Res. - 2018. - Vol. 20, № 1. - Art. 81.

224. Ruth, K.S. Using human genetics to understand the disease impacts of testosterone in men and women / K.S. Ruth, F.R. Day, J. Tyrrell [et al.] // Nat Med. -2020. - Vol. 26, № 2. - P. 252-258.

225. Sakaue, S. A cross-population atlas of genetic associations for 220 human phenotypes / S. Sakaue, M. Kanai, Y. Tanigawa [et al.] // Nat Genet. - 2021. - Vol. 53, № 10. - P. 1415-1424.

226. Salimifard, S. Cancer associated fibroblasts as novel promising therapeutic targets in breast cancer / S. Salimifard, A. Masjedi, M. Hojjat-Farsangi [et al.] // Pathol Res Pract. - 2020. - Vol. 216, № 5. - Art. 152915.

227. Sangaramoorthy, M. A Pooled Analysis of Breastfeeding and Breast Cancer Risk by Hormone Receptor Status in Parous Hispanic Women / M. Sangaramoorthy, L.M. Hines, G. Torres-Mejia [et al.] // Epidemiology (Cambridge, Mass.). - 2019. - Vol. 30, № 3. - P. 449-457.

228. Savage, K.I. BRCA1 deficiency exacerbates estrogen-induced DNA damage and genomic instability / K.I. Savage, K.B. Matchett, E.M. Barros [et al.] // Cancer Res. - 2014. - Vol. 74, № 10. - P. 2773-2784.

229. Secreto, G. Androgen excess in breast cancer development: implications for prevention and treatment / G. Secreto, A. Girombelli, V. Krogh // Endocr Relat Cancer. - 2019. - Vol. 26, № 2. - P. R81-R94.

230. Sehrawat, B. Potential novel candidate polymorphisms identified in genome-wide association study for breast cancer susceptibility / B. Sehrawat, M. Sridharan, S. Ghosh [et al.] // Human Genetics. - 2011. - Vol. 130, № 4. - P. 529537.

231. Selvaraj, M.S. Genome-wide discovery for diabetes-dependent triglycerides-associated loci / M.S. Selvaraj, K. Paruchuri, S. Haidermota [et al.] // PLoS One. - 2022. - Vol. 17, № 10. - Art. e0275934.

232. Shanle, E.K. Research resource: global identification of estrogen receptor p target genes in triple negative breast cancer cells / E.K. Shanle, Z. Zhao, J. Hawse [et al.] // Mol Endocrinol. - 2013. - Vol. 27, № 10. - P. 1762-1775.

233. Shi, Y. Genome-wide association study identifies eight new risk loci for polycystic ovary syndrome / Y. Shi, H. Zhao, Y. Shi [et al.] // Nat Genet. - 2012. -Vol. 44, № 9. - P. 1020-1025.

234. Shiovitz, S. Genetics of breast cancer: a topic in evolution / S. Shiovitz, L.A. Korde // Ann Oncol. - 2015. - Vol. 26, № 7. - P. 1291-1299.

235. Shiyanbola, O.O. Emerging Trends in Family History of Breast Cancer and Associated Risk / O.O. Shiyanbola, R.F. Arao, D.L. Miglioretti [et al.] // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention : a Publication of the American Association for Cancer Research, Cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. -2017. - Vol. 26, № 12. - P. 1753-1760.

236. Shu, X. Identification of novel breast cancer susceptibility loci in metaanalyses conducted among Asian and European descendants / X. Shu, J. Long, Q. Cai [et al.] // Nature Communications. - 2020. - Vol. 11, №1. - Art. 1217.

237. Sinnott-Armstrong, N. Genetics of 35 blood and urine biomarkers in the UK Biobank / N. Sinnott-Armstrong, Y. Tanigawa, D. Amar [et al.] // Nat Genet. -2021. - Vol. 53, № 2. - P. 185-194.

238. Sinnott-Armstrong, N. GWAS of three molecular traits highlights core genes and pathways alongside a highly polygenic background / N. Sinnott-Armstrong, S. Naqvi, M. Rivas [et al.] // Elife. - 2021. - № 10. - Art. e58615.

239. Slattery, M.L. Infrequently expressed miRNAs influence survival after diagnosis with colorectal cancer / M.L. Slattery, A.J. Pellatt, F.Y. Lee [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 48. - P. 83845-83859.

240. Snoderly, H.T. Neutrophil extracellular traps in breast cancer and beyond: current perspectives on NET stimuli, thrombosis and metastasis, and clinical utility for diagnosis and treatment / H.T. Snoderly, B.A. Boone, M.F. Bennewitz // Breast Cancer Research : BCR. - 2019. - Vol. 21, № 1. - Art. 145.

241. Song, S.S. Association of Estrogen-Related Polygenetic Risk Scores with Breast Cancer and Interactions with Alcohol Intake, Early Menarche, and Nulligravida / S.S. Song, S. Kang, S. Park // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention : APJCP. -2022. - Vol. 23, № 1. - P. 13-24.

242. Starek-Swiechowicz, B. Endogenous estrogens-breast cancer and chemoprevention / B. Starek-Swiechowicz, B. Budziszewska, A. Starek // Pharmacological Reports : PR. - 2021. - Vol. 73, № 6. - P. 1497-1512.

243. Sun, D. Cancer burden in China: trends, risk factors and prevention / D. Sun, H. Li, M. Cao [et al.] // Cancer Biology & Medicine. - 2020. - Vol. 17, № 4. -P. 879-895.

244. Sun, Y.W. Hypomethylated Fgf3 is a potential biomarker for early detection of oral cancer in mice treated with the tobacco carcinogen dibenzo[def,p]chrysene / Y.W. Sun, K.M. Chen, Y. Imamura Kawasawa [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 10. - Art. e0186873.

245. Sung, H. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel [et al.] // CA Cancer J. Clin. - 2021. - № 71. - P. 209-249.

246. Szklarczyk, D. The STRING database in 2023: Protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest / D.

Szklarczyk, R. Kirsch, M. Koutrouli [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2023. - № 51. -P. D638-D646.

247. Tachmazidou, I. Whole-Genome Sequencing Coupled to Imputation Discovers Genetic Signals for Anthropometric Traits / I. Tachmazidou, D. Süveges, J.L. Min [et al.] // Am J Hum Genet. - 2017. - Vol. 100, № 6. - P. 865-884.

248. Tang, H. Smoking, DNA Methylation, and Breast Cancer: A Mendelian Randomization Study / H. Tang, D. Yang, C. Han [et al.] // Frontiers in Oncology. -2021. - № 11. - Art. 745918.

249. Tang, S.N. Identifying and ranking causal biochemical biomarkers for breast cancer: a Mendelian randomisation study / S.N. Tang, V. Zuber, K.K. Tsilidis // BMC Med. - 2022. - Vol. 20, № 1. - Art. 457.

250. Thomas, G. A multistage genome-wide association study in breast cancer identifies two new risk alleles at 1p11.2 and 14q24.1 (RAD51L1) / G. Thomas, K.B. Jacobs, P. Kraft [et al.] // Nature Genetics. - 2009. - Vol. 41, № 5. - P. 579-584.

251. Thompson, D.J. Identification of common variants in the SHBG gene affecting sex hormone-binding globulin levels and breast cancer risk in postmenopausal women / D.J. Thompson, C.S. Healey, C. Baynes [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2008. - Vol. 17, № 12. - P. 3490-3498.

252. Tin Tin, S. Endogenous hormones and risk of invasive breast cancer in pre-and post-menopausal women: findings from the UK Biobank / S. Tin Tin, G.K. Reeves, T.J. Key // British Journal of Cancer. - 2021. - Vol. 125, № 1. - P. 126-134.

253. Tini, G. DNA methylation during human adipogenesis and the impact of fructose / G. Tini, V. Varma, R. Lombardo [et al.] // Genes Nutr. - 2020. - Vol. 15, № 1. - Art. 21.

254. Trabert, B. Progesterone and Breast Cancer / B. Trabert, M.E. Sherman, N. Kannan [et al.] // Endocr Rev. - 2020. - Vol. 41, № 2. - P. 320-344.

255. Trevellin, E. Obesity, the Adipose Organ and Cancer in Humans: Association or Causation? / E. Trevellin, S. Bettini, A. Pilatone [et al.] // Biomedicines. - 2023. - Vol. 11, № 5. - Art. 1319.

256. Tung, N. Frequency of Germline Mutations in 25 Cancer Susceptibility Genes in a Sequential Series of Patients With Breast Cancer / N. Tung, N.U. Lin, J. Kidd [et al.] // Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34, № 13. - P. 1460-1468.

257. Turnbull, C. Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci / C. Turnbull, S. Ahmed, J. Morrison [et al.] // Nature Genetics. - 2010. - Vol. 42, № 6. - P. 504-507.

258. Turner, K.M. Heterogeneity within molecular subtypes of breast cancer / K.M. Turner, S.K. Yeo, T.M. Holm [et al.] // American Journal of physiology. Cell Physiology. - 2021. - Vol. 321, № 2. - P. C343-C354.

259. Tyagi, A. Nicotine promotes breast cancer metastasis by stimulating N2 neutrophils and generating pre-metastatic niche in lung / A. Tyagi, S. Sharma, K. Wu [et al.] // Nature Communications. - 2021. - Vol. 12, № 1. - Art. 474.

260. Urbano, T. Light at night and risk of breast cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis / T. Urbano, M. Vinceti, L.A. Wise [et al.] // International Journal of Health Geographics. - 2021. - Vol. 20, № 1. - Art. 44.

261. Varghese, J.S. The heritability of mammographic breast density and circulating sex-hormone levels: two independent breast cancer risk factors / J.S. Varghese, P.L. Smith, E. Folkerd [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2012. - Vol. 21, № 12. - P. 2167-2175.

262. Vasiliou, S.K. Androgen receptor: A promising therapeutic target in breast cancer / S.K. Vasiliou, E.P. Diamandis // Crit Rev Clin Lab Sci. - 2019. - Vol. 56, № 3. - P. 200-223.

263. Velmurugan, K.R. High-depth, high-accuracy microsatellite genotyping enables precision lung cancer risk classification / K.R. Velmurugan, R.T. Varghese, N.C. Fonville [et al.] // Oncogene. - 2017. - Vol. 36, № 46. - P. 6383-6390.

264. Venema, C.M. Consideration of breast cancer subtype in targeting the androgen receptor / C.M. Venema, R.D. Bense, T.G. Steenbruggen [et al.] // Pharmacol Ther. - 2019. - № 200. - P. 135-147.

265. Verkasalo, P.K. Circulating levels of sex hormones and their relation to risk factors for breast cancer: a cross-sectional study in 1092 pre- and postmenopausal women (United Kingdom) / P.K. Verkasalo, H.V. Thomas, P.N. Appleby [et al.] // Cancer Causes Control. - 2001. - Vol. 12, № 1. - P. 47-59.

266. Wang, H. Family history and breast cancer risk for Asian women: a systematic review and meta-analysis / H. Wang, R.J. MacInnis, S. Li // BMC Medicine. - 2023. - Vol. 21, № 1. - Art. 239.

267. Wang, J. A transcription factor IIA-binding site differentially regulates RNA polymerase II-mediated transcription in a promoter context-dependent manner / J. Wang, S. Zhao, W. He [et al.] // J Biol Chem. - 2017. - Vol. 292, № 28. - P. 1187311885.

268. Wang, J. Identification and analysis of long non-coding RNA related miRNA sponge regulatory network in bladder urothelial carcinoma / J. Wang, C. Zhang, Y. Wu [et al.] // Cancer Cell Int. - 2019. - № 19. - Art. 327.

269. Ward, L.D. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease / L.D. Ward, M. Kellis // Nucleic Acids Res. - 2016. - № 44. - P. 877-881.

270. Wei, Y. Differences in potential key genes and pathways between primary and radiation-associated angiosarcoma of the breast / Y. Wei, X. Yang, L. Gao [et al.] // Transl Oncol. - 2022. - № 19. - Art. 101385.

271. Wilkinson, L. Understanding breast cancer as a global health concern / L. Wilkinson, T. Gathani // The British Journal of Radiology. - 2022. - Vol. 95, № 1130. - Art. 20211033.

272. Wu, H.C. Breast cancer family history and allele-specific DNA methylation in the legacy girls study / H.C. Wu, C. Do, I.L. Andrulis [et al.] // Epigenetics. - 2018. - Vol. 13, №3. - P. 240-250.

273. Wu, P. Identification of immunization-related new prognostic biomarkers for papillary renal cell carcinoma by integrated bioinformatics analysis / P. Wu, T. J. Xiang, Wang [et al.] // BMC Med Genomics. - 2021. - Vol. 14, № 1. - Art. 241.

274. Wu, Q. METTL13 facilitates cell growth and metastasis in gastric cancer via an eEF1A/HN1L positive feedback circuit / Q. Wu, Q. Hu, Y. Hai [et al.] // J Cell Commun Signal. - 2023. - Vol. 17, № 1. - P. 121-135.

275. Yager, J.D. Estrogen carcinogenesis in breast cancer / J.D. Yager, N.E. Davidson // N Engl J Med. - 2006. - Vol. 354, № 3. - P. 270-282.

276. Yakirevich, E. Oncogenic ALK Fusion in Rare and Aggressive Subtype of Colorectal Adenocarcinoma as a Potential Therapeutic Target / E. Yakirevich, M.B. Resnick, S. Mangray [et al.] // Clin Cancer Res. - 2016. - Vol. 22, № 15. -P. 3831-3840.

277. Yang, H. E2F4 may be a core transcription factor in the lncRNA-TF regulatory network in cervical cancer / H. Yang, X. Qu, J. Huang [et al.] // J Clin Lab Anal. - 2022. - Vol. 36, № 4. - Art. e24322.

278. Yengo, L. A saturated map of common genetic variants associated with human height / L. Yengo, S. Vedantam, E. Marouli [et al.] // Nature. - 2022. - Vol. 610, № 7933. - P. 704-712.

279. Yoshimura, A. Functions of Breast Cancer Predisposition Genes: Implications for Clinical Management / A. Yoshimura, I. Imoto, H. Iwata // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23, № 13. - Art. 7481.

280. You, C.P. Androgen Receptor as an Emerging Feasible Biomarker for Breast Cancer / C.P. You, M.H. Leung, W.C. Tsang [et al.] // Biomolecules. - 2022. -Vol. 12, № 1. - Art. 72.

281. Youn H.J., A Review of the Epidemiology of Breast Cancer in Asia: Focus on Risk Factors / H.J. Youn, W. Han // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention : APJCP. - 2020. - Vol. 21, № 4. - P. 867-880.

282. Zakaria, N.H. Genetic mutations in HER2-positive breast cancer: possible association with response to trastuzumab therapy / N.H. Zakaria, D. Hashad, M.H. Saied [et al.] // Human Genomics. - 2023. - Vol. 17, № 1. - Art. 43.

283. Zarrilli, G. The Tumor Microenvironment of Primitive and Metastatic Breast Cancer: Implications for Novel Therapeutic Strategies / G. Zarrilli, G. Businello,

M.V. Dieci [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, № 21. - Art. E8102.

284. Zavala, V.A. Genetic Epidemiology of Breast Cancer in Latin America / V.A. Zavala, S.J. Serrano-Gomez, Dutil J. [et al.] // Genes. - 2019. - Vol. 10, № 2. -Art. E153.

285. Zeleniuch-Jacquotte, A. Postmenopausal levels of oestrogen, androgen, and SHBG and breast cancer: long-term results of a prospective study / A. Zeleniuch-Jacquotte, R.E. Shore, K.L. Koenig [et al.] // Br J Cancer. - 2004. - Vol. 90, № 1. -P. 153-159.

286. Zhang, B. Evaluation of functional genetic variants for breast cancer risk: results from the Shanghai breast cancer study / B. Zhang, A. Beeghly-Fadiel, W. Lu [et al.] // Am J Epidemiol. - 2011. - Vol. 173, № 10. - P. 1159-1170.

287. Zhang, C. Genomic Variations and Immune-Related Features of TMB, PD-L1 Expression and CD8+ T Cell Infiltration in Chinese Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma / C. Zhang, Z. Li, Y. Zhang [et al.] // Int J Gen Med. - 2022. - № 15. -P. 4209-4220.

288. Zhang, L. Joint Genome-Wide Association Analyses Identified 49 Novel Loci For Age at Natural Menopause / L. Zhang, X.T. Wei, J.J. Niu [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2021. - Vol. 106, № 9. - P. 2574-2591.

289. Zhang, Q. Genotype effects contribute to variation in longitudinal methylome patterns in older people / Q. Zhang, R.E. Marioni, M.R. Robinson [et al.] // Genome Med. - 2018. - Vol. 10, № 1. - Art. 75.

290. Zhang, Q. Secondary cancer risk after radiation therapy for breast cancer with different radiotherapy techniques / Q. Zhang, J. Liu, N. Ao [et al.] // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - Art. 1220.

291. Zhang, S. regBase: whole genome base-wise aggregation and functional prediction for human non-coding regulatory variants / S. Zhang, Y. He, H. Liu [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2019. - Vol. 47, № 21. - Art. e134.

292. Zhang, X. Identification of Three Potential Prognostic Genes in Platinum-Resistant Ovarian Cancer via Integrated Bioinformatics Analysis / X. Zhang, X. Wei,

G. Bai [et al.] // Cancer Manag Res. - 2021. - № 13. - P. 8629-8646.

293. Zhang, Y. Identification of Feature Genes of a Novel Neural Network Model for Bladder Cancer / Y. Zhang, S. Hua, Q. Jiang [et al.] // Front Genet. - 2022. -№ 13. - Art. 912171.

294. Zhao, L. ALK rearrangement in a gastrointestinal stromal tumour of the small bowel / L. Zhao, M.J. Nathenson, J.A. Nowak [et al.] // Histopathology. - 2020. -Vol. 77, № 3. - P. 513-515.

295. Zhao, N. Breast cancer heterogeneity through the lens of single-cell analysis and spatial pathologies / N. Zhao, J.M. Rosen // Seminars in Cancer Biology. -2022. - № 82. - P. 3-10.

296. Zheng, A. Integrated analysis of the relation to tumor immune microenvironment and predicted value of Stonin1 gene for immune checkpoint blockage and targeted treatment in kidney renal clear cell carcinoma / A. Zheng, J. Bai, Y. Ha [et al.] // BMC Cancer. - 2023. - Vol. 23, № 1. - Art. 135.

297. Zheng, G. Family history of breast cancer as a second primary malignancy in relatives: a nationwide cohort study / G. Zheng, J. Sundquist, K. Sundquist [et al.] // BMC Cancer. - 2021. - Vol. 21, № 1. - Art. 1210.

298. Zheng, H. Characterization of stem cell landscape and identification of stemness-relevant prognostic gene signature to aid immunotherapy in colorectal cancer /

H. Zheng, H. Liu, H. Li [et al.] // Stem Cell Res Ther. -2022. - Vol. 13, № 1. -Art. 244.

299. Zheng, Z. QTLbase: An Integrative Resource for Quantitative Trait Loci across Multiple Human Molecular Phenotypes / Z. Zheng, D. Huang, J. Wang [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2020. - Vol. 48, № D1. - P. D983-D991.

300. Zhou, J.Y. Association between SHBG Asp327Asn (rs6259) polymorphism and breast cancer risk: a meta-analysis of 10,454 cases and 13,111 controls / J.Y. Zhou, R. Shi, H.L. Yu [et al.] // Mol Biol Rep. - 2012. - Vol. 39, № 8. -P. 8307-8314.

301. Zhu, Y. Protective Prognostic Biomarkers Negatively Correlated with Macrophage M2 Infiltration in Low-Grade Glioma / Y. Zhu, Z. Song, Z. Wang [et al.] // J Oncol. - 2022. - № 2022. - Art. 3623591.

302. Zhu, Z. Shared genetic and experimental links between obesity-related traits and asthma subtypes in UK Biobank / Z. Zhu, Y. Guo, H. Shi [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2020. - Vol. 145, № 2. - P. 537-549.