ГЕРМИНОГЕННЫЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ (ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Стрельцова, Ольга Николаевна

• Стрельцова, Ольга Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Стрельцова, Ольга Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Заболеваемость ЗГОЯ.

1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе ЗГОЯ.

1.3. Клинические проявления и диагностика ЗГОЯ.

1.4. Морфологическая классификация ЗГОЯ.

1.5. Особенности дифференциальной диагностики ГОЯ.

1.6. Стадирование ЗГОЯ

1.7. Лечение ЗГОЯ.

1.7.1. Хирургическое лечение.

1.7.2. Лекарственное лечение.

1.8. Мониторинг больных ЗГОЯ.

1.9. Факторы прогноза.

1.10. Прогрессировать ЗГОЯ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика больных ЗГОЯ.

2.2. Методы лечения.

2.3. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

3.1. Возраст.

3.2. Анамнестические данные.

3.2.1. Акушерско-гинекологический анамнез.

3.2.2. Сопутствующая соматическая патология.

3.2.3. Наследственность.

3.2.4. Метахронные опухоли.

3.3. Клиническая картина и течение заболевания.

3.3.1. Жалобы.

3.3.2. Длительность анамнеза заболевания.

3.3.3. Данные клинического обследования и интраоперационной ревизии.

3.3.4. Первичная распространенность опухолевого процесса.

3.3.5. Уровень опухолевых маркеров при первичных ЗГОЯ.

ГЛАВА 4. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

И ПРОГНОЗ ПРОГРЕССИРОВАЛА.

4.1. Хирургическое лечение первичных ЗГОЯ.

4.2. Лекарственное лечение первичных ЗГОЯ.

4.3. Лучевое лечение первичных ЗГОЯ.

4.4. Отдаленные результаты лечения больных первичными ЗГОЯ.

4.4.1. Гистологический вариант.

4.4.2. Клиническая стадия заболевания (FIGO).

4.4.3. Возраст.

4.4.4. Локализация первичных ЗГОЯ.

4.4.5. Размеры первичных ЗГОЯ.

4.4.6. Первичная распространенность опухолевого процесса.

4.4.7. Уровни опухолевых маркеров.

4.4.8. Хирургическое лечение первичных ЗГОЯ.

4.4.9. Комбинированное лечение первичных ЗГОЯ.

4.5. Прогрессирование заболевания.

4.5.1. Частота и сроки возникновения рецидивов и метастазов.

4.5.2. Локализация и размеры рецидивных и метастатических опухолей.

4.5.3. Опухолевые маркеры при прогрессировании заболевания.

4.5.4. Первичное лечение больных ЗГОЯ с рецидивами заболевания.

4.6. Репродуктивная функция больных ЗГОЯ.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ГЕРМИНОГЕННЫЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ (ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА)»

Актуальность исследования

Герминогенные опухоли яичников (ГОЯ) составляют 20-25% всех опухолей данной локализации [2, 21, 91].

Частота злокачественных герминогенных опухолей яичников (ЗГОЯ) сравнительно невелика (3-5%), однако круг проблем, связанных с их клиническим течением, с факторами прогноза, а так же выбором оптимального метода лечения этой разновидности опухолей, чрезвычайно широк.

Считается, что герминогенные опухоли развиваются из полипотентных первичных половых клеток, однако окончательная их причина возникновения, также как и механизм трансформации герминогенных клеток до сих пор не ясны. В большинстве случаев данные новообразования исходят из половых желез, реже встречается экстрагонадная локализация — в средостении или забрюшинном пространстве, что может объясняться миграцией первичных половых клеток в эмбриогенезе из желточного мешка в брыжейку задней кишки, а затем в половые тяжи [2, 4, 10].

Герминогенные опухоли поражают преимущественно молодой контингент больных (средний возраст 19 лет), и это с особой остротой ставит вопросы сохранения репродуктивной функции женщины с ее дальнейшей социально-генетической реабилитацией.

Клинически и морфологически все герминогенные опухоли яичников могут быть разделены на две группы: дисгерминомы и недисгерминомы. Дисгерминомы составляют почти половину всех герминогенных опухолей яичников. Недисгерминомы включают опухоль желточного мешка (опухоль эндодермального синуса), незрелую тератому, эмбриональную карциному, хориокарциному, полиэмбриому и смешанные герминогенные опухоли. ЗГОЯ отличаются крайне агрессивным течением и при первичной неправильной тактике лечения приводят к быстрой генерализации болезни и смерти больной.

ЗГОЯ сталируются, по той же системе FIGO (1988 г.), что и рак яичников. Однако, в отличие от последнего, приблизительно в 60-70% случаев эти опухоли яичников диагностируются на I стадии заболевания, III стадия встречается у 25% больных, а II и IV стадии — очень редки [1-5, 45, 69].

Типичное метастазирование ЗГОЯ — лимфогенное, при котором поражаются парааортальные, подвздошные лимфатические узлы, также характерен гематогенный путь, реже имплантационный. Первичная опухоль часто возникает в одном из яичников. Опухолевое поражение второго яичника встречается реже даже при распространенном опухолевом процессе. Так, например, при дисгерминомах двухстороннее поражение отмечается лишь у 10-15% больных [2-5, 20, 54, 70, 91].

ЗГОЯ обладают уникальной способностью секретировать в кровь опу-холь-ассоциированные антигены. Это позволяет диагностировать заболевание на ранней стадии и дает возможность тщательного мониторинга за больной во время лечения и ремиссий, а также помогает выявить рецидив заболевания на ранних сроках.

Важным этапом в лечении больных с данной патологией является хирургическое стадирование, которое должно проводиться по тем же онкологическим критериям, что и в случае рака яичников. Дальнейшая тактика лечения определяется стадией процесса и морфологическим строением опухоли.

Развитие эффективных режимов химиотерапии с включением производных платины и органосохраняющая хирургия сделали возможным не только излечение женщин с ЗГОЯ, но и позволяют сохранять репродуктивную функцию у большинства пациенток. Применение современной химиотерапии улучшило результаты 5-летней выживаемости до 50-60%, при этом при I стадии заболевания она достигает 95%.

Однако, несмотря на достигнутые успехи в лечении ЗГОЯ, наука все еще далека от понимания этиологии заболевания, механизмов развития этой патологии, а также оптимальных методов хирургического и лекарственного лечения.

Решение вопроса о комплексном подходе в диагностике и лечении, выявление новых прогностических факторов с учетом клинико-морфологических критериев позволят улучшить результаты выживаемости и качества жизни пациенток с ЗГОЯ. Обобщение и систематизация имеющегося исторического опыта, а также получение современных проспективных данных позволят обосновать методические рекомендации для врачей практического здравоохранения. Таким образом, исходя из вышеизложенного, своевременность и актуальность проведения дальнейшего исследования по изучению ЗГОЯ не вызывает сомнений.

Цель исследования усовершенствовать методы диагностики и лечения больных ЗГОЯ.

Задачи исследования

1. Оценить результаты лечения больных ЗГОЯ.

2. Изучить диагностическую ценность опухолевых маркеров при ЗГОЯ.

3. Оценить возможности выполнения органосохраняющих хирургических вмешательств с сохранением репродуктивной функции у больных ЗГОЯ.

4. Выявить факторы прогноза ЗГОЯ.

5. Определить оптимальную тактику лечения больных ЗГОЯ.

Научная новизна

Впервые на основании ретроспективного анализа клинических данных и морфологических критериев выявлены, наиболее информативные факторы прогноза заболевания.

Впервые в России систематизирован опыт хирургического и комбинированного лечения больных с различной морфологической структурой гер-миногенных опухолей яичников, определена оптимальная тактика лечения для этих пациенток, учитывая особенности современных схем химиотерапии.

Научно-практическая значимость

В результате обобщения полученных данных разработаны научно-обоснованные рекомендации по диагностике, прогнозированию, лечению и наблюдению за больными ЗГОЯ.

Предложен алгоритм диагностических мероприятий ЗГОЯ. Определены оптимальные объемы операций, а также показания к различным методам лечения при ЗГОЯ в зависимости от факторов прогноза.

Диссертация выполнена согласно плану научных исследований РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, способствует решению основных вопросов онкоги-некологии, а именно — лечению ЗГОЯ.

Данные, полученные в результате проведенных исследований, опубликованы в научных статьях.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Стрельцова, Ольга Николаевна

выводы

124

1. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных злокачественными герминогенными опухолями яичников составила 87,1 и 75,8% соответственно. Благоприятным прогнозом отличаются больные дисгерминомой яичников по сравнению с больными недисгерминомами: общая 5- и 10-летняя выживаемость составила 99,8 и 93,6%, при недисгерминомах — 81,6 и 68,5% (р<0,05).

2. Рецидивы и метастазы злокачественных герминогенных опухолей яичников возникли у 43,6% больных. В 94,1% случаев прогрессирование развилось в течение 2 лет после окончания лечения. Прогрессирование достоверно чаще наблюдалось у больных недисгерминомами яичников. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость при недисгерминомах яичников составила 49,6 и 49,6%, при дисгерминомах — 72,2 и 66,0% (р<0,05).

3. Определение альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина и лактатдегидрогеназы позволяет уже на этапе обследования предположить гистологический вариант злокачественной герминоген-ной опухоли яичников. Повышение альфа-фетопротеина характерно для опухолей желточного мешка. Одновременное повышение альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина позволяет думать о смешанной природе злокачественной герминогенной опухоли яичников.

4. Обязательным этапом лечения больных злокачественными герминогенными опухолями яичников является определение хирургической/морфологической стадии. Отдаленные результаты лечения больных с неустановленной стадией заболевания достоверно хуже (по сравнению с больными с установленной стадией). Если стадия заболевания не установлена, общая 5- и 10-летняя общая выживаемость больных составила 74,6 и 40,1%. Если стадия, заболевания бьша определена во время хирургического вмешательства -— 77,2 и 60,6% (р<0,05).

Хирургические вмешательства, направленные на сохранение репродуктивной функции, не ухудшают отдаленных результатов лечения больных злокачественными герминогенными опухолями яичников, независимо от стадии и морфологического варианта. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных, которым была сохранена матка и контрлатеральные придатки, составила; 94,3 и 84,5%, больных, которым бьша выполнена надвлагалищная ампутация или экстирпация матки с придатками — 76,6 и 64,5% (р<0;05). Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость в этих группах больных: составила 59,8%; 59,8% и 46,0%; 40,1%, соответственно.

Наличие остаточной опухоли после хирургического вмешательства достоверно ухудшает прогноз заболевания. Y больных без остаточных опухолей общая 5- и 10-летняя выживаемость составила 93,0 и 93,0%, безрецидивная —64,0 и 64,0% соответственно. При наличии остаточной опухоли общая 5- и 10-летняя выживаемость составила 73,6 и 44,4%, безрецидивная — 37,0 и 30,0% соответственно (р<0,05).

Неотъемлемым компонентом лечения злокачественных гермино-генных опухолей яичников является полихимиотерапия. Лекарственное лечение с включением производных. платины и этопозида достоверно улучшает отдаленные результаты лечения. При этом общая 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 84,3 и 84,3%, безрецидивная — 79,1 и 79,1%. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных, которые получали только: производные платины, составила 81,3 и 69,8%, безрецидивная — 31,7 и 31,7%. Общая 5- и 10-летняя выживаемость больных, которые не получали этопозид и производные платины, составила 44,7 и 29,8%, безрецидивная — 14,1 и 14,1% соответственно (р<0,05).

8. Прогностическими факторами при злокачественных герминоген-ных опухолях яичников являются гистологический тип, стадия (прогноз неблагоприятен при недисгерминомах и опухолях IV стадии), а также наличие остаточной опухоли после хирургического вмешательства.

наблюдение I

48 I

72 Г

96 т Т

0 24 48 72 96 120 время до прогрессирования, мес. р=0,0001 — адъювантная XT и наблюдение

Рисунок 14. Безрецидивная выживаемость больных дисгерминомой яичников в зависимости от характера химиотерапии

Во II группе преобладали больные I стадией заболевания (13 (72,2%)), у 4 (22,2%) пациенток были II и III стадии, у одной больной стадия опухолевого процесса исходно не установлена. Органосохраняющие операции выполнены 15 (83,3%) пациенткам, из них 13 (86,7%) — с сохранением фер-тильности. Хирургические вмешательства 3 (16,7%) больных включали, как минимум, экстирпацию/надвлагалищную ампутацию матки с придатками. Большинство (12 (66,7%)) пациенток оперированы в лечебных учреждениях неонкологического профиля. Хирургические вмешательства всем больным выполнены без остаточной опухоли. Адъювантная химиотерапия с включением производных платины и этопозида проведена 11 (61,1%) больным, с включением лишь препаратов платины — 5 (27,8%), без производных платины — 2 (11,1%). Прогрессирование заболевания возникло лишь у одной больной, лекарственное лечение которой включало производные платины без этопозида. Общая 5- и 10-летняя выживаемость пациенток группы II составила 100%, медиана продолжительности жизни не достигнута. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 94,4%, медиана безрецидивного периода не достигнута (рис.14).

В III группе преобладали больные III стадией заболевания (6 (60,0%)), у 2 (20,0%) пациенток была I стадия; у 1 (10,0%) — II, еще у одной больной стадия опухолевого процесса исходно не установлена. Хирургические вмешательства с сохранением репродуктивной функции выполнены 4 (40,0%) пациенткам, у 6 (60,0%) больных объем операций включал, как минимум, экстирпацию/надвлагалищную ампутацию матки с придатками. В РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН оперированы 7 (70,0%) пациенток, в лечебных учреждениях неонкологического профиля — 3 (30,0%). У всех больных хирургические вмешательства выполнены с остаточной опухолью. Лечебная химиотерапия с включением производных платины и этопозида проведена 4 (40,0%) больным, с включением лишь препаратов платины — 2 (27,8%), без производных платины — 4 (40,0%). Прогрессирование заболевания отмечено у 4 (40,0%) больных, из них в двух наблюдениях — после химиотерапии с включением производных платины без этопозида, в одном случае — лекарственное лечение не включало производные платины, еще в одном — после химиотерапии с включением производных платины и этопозида. Стоит отметить, что из 4 больных рецидивом заболевания лишь одной (25,0%) химиотерапия проводилась в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Несмотря на проводимое лечение, пациентка умерла от прогрессирования заболевания. При анализе отдаленных результатов лечения получены следующие показатели выживаемости: общая 5- и 10-летняя выживаемость пациенток группы III составила 90%, медиана продолжительности жизни не достигнута. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 70,2% и 47,0% соответственно, медиана безрецидивного периода — 85,5 месяцев (рис.14). Полученные нами отдаленные результаты лечения несколько отличаются от данных литературы. Наиболее низкие показатели безрецидивной выживаемости отмечены у больных без адъювантного лечения. Различия статистически достоверны (р=0,0001). В то время как, по данным литературы, частота прогрессирования заболевания у больных дисгерминомами яичников без профилактического лечения колеблется от 15% до 25%, в нашем исследовании безрецидивная выживаемость не превысила 28,6%. На наш взгляд, это, главным» образом, объясняется неадекватностью хирургического стадирова-ния: 5 (71,4%) пациенток оперированы в лечебных учреждениях неонкологического профиля. В то же время, высокие показатели безрецидивной выживаемости больных в группе с адъювантной химиотерапией могут быть связаны не только с благоприятным течением дисгермином, но и возможным «злоупотреблением» профилактической лекарственной терапией. В', этой группе преобладали (72,2%) пациентки с I стадией опухолевого процесса. Вероятно, у многих из них можно было воздержаться от проведения* адъювантной химиотерапии.

При анализе отдаленных результатов лечения'больных дисгерминомой яичников в зависимости от включения в лекарственное противоопухолевое лечение производных платины и этопозида получены следующие результаты: общая 5- и 10-летняя выживаемость пациенток, химиотерапия которых не включала препараты платины, составила 100,0%, медиана продолжительности жизни не достигнута. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 83,3%, медиана безрецидивного периода не достигнута (рис.15). В группе больных, лекарственное лечение которых включало производные платины без этопозида, общая 5- и 10-летняя выживаемость пациенток составила 85,7%, медиана продолжительности жизни не достигнута. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 68,4% и 46,1% соответственно, медиана безрецидивного периода — 85,6 месяцев рис.15). При включении в химиотерапию производных платины и этопозида общая 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 100,0%, медиана продолжительности жизни не достигнута. Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость больных составила 93,3%, медиана безрецидивного периода не достигнута (рис.15). Показатели выживаемости больных дисгерминомой яичников в зависимости от режима химиотерапии представлены в таблице 25 и на рисунке 15.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Стрельцова, Ольга Николаевна, 2009 год

1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. — Д.: Медицина, 1989. —С. 340-353.

2. Давыдов М.И., Летягин В.П., Кузнецов В.В. Опухоли женской репродуктивной системы. — М.: Медицинское информационное агентство, 2007. — С. 283-323.

3. Давыдов М.И., Кузнецов В.В., Нечушкина В.М. Лекции по онкогинекологии. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. — С. 288-322.

4. Давыдова И.Ю. Незрелые тератомы яичников (клинико-морфологические особенности, лечение): Дис. . канд. мед. наук. — М., 2001. — С. 167.

5. Козаченко В.П. Клиническая онкология. — М.: Медицина, 2005. — С. 220-268.

6. Тюляндин С.А. Герминогенные опухоли яичников. // Практическая онкология, Т.7, №1 — 2006. — С. 52-61.

7. Altaras М.М., Goldberg G.L., Levin W., et al. The value of cancer an-tigen-125 as a tumor marker in malignant germ cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol 1986; 25: 150-159.

8. Aoki Y., Higashino M, Isliii S., Tanaka K. Yolk sac tumor of the ovary during pregnancy: a case report. Gynecol Oncol 2005; 99:497499.

9. Arima N., Tanimoto A., Hayashi R., et al. Ovarian yolk sac tumor with virilization during pregnancy: immunohistochemical demonstration of Leydig cells as functioning stroma. Pathol Int 2000; 50(6):520-5.

10. Baker В.A., Frickey L., Yu I.T, et al. DNA content of ovarian immature teratomas and malignant germ cell tumors. Gynecol Oncol 1998; 71: 14—18.

11. Baranzelli M., Bouffet E., Quintana E., et al.: Non-seminomatous ovarian germ cell tumours in children. Eur J Cancer 2000; 36:376— 383.

12. Beiner M.E., Gotlieb W.H., Korach Y., et al. Cystectomy for immature teratoma of the ovary. Gynecol Oncol 2004; 93:381-384.

13. Benoit M.F., Hannigan E.V., Strickland J.L. Recurrent mature cystic ovarian teratoma in adolescence: atypical case of the growing teratoma syndrome. Obstet Gynecol 2005; 105:1264-1266.

14. Bhatia S., Abonour R., Porcu P., et al. High-dose chemotherapy as initial salvage chemotherapy in patients with relapsed testicular cancer. J Clin Oncol 2000; 18:3346-3351.

15. Billmire D.,. Vinocur C., Rescorla F., et al. Outcome and staging evaluation in malignant germ cell tumors of the ovary in children and adolescents: An intergroup study. J Pediatr Surg 2004; 39:424^29, discussion 429.

16. Вокетеуег C., Berger C.C., Kuczyk M.A., Schmoll H.J. Evaluation of long-term toxicity after chemotherapy for testicular cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 2923-2932.

17. Bonazzi C., Peccatori F., Colombo N., et al. Pure ovarian immature teratoma, a unique and curable disease: 10 years' experience of 32 prospectively treated patients. Obstet Gynecol 1994; 84:598-604.

18. Boshoff C., Begent R.H., Oliver R.T., et al. Secondary tumours following etoposide containing therapy for germ cell cancer. Ann Oncol 1995; 6: 35-40.

19. Bower M., Fife К., Holden L., et al. Chemotherapy for ovarian germ cell tumours. Eur J Cancer 1996; 32A:593-597.

20. Brerwer M., Gershenson D.M., Herzog C.E., et al. Outcome and reproductive function after chemotherapy for ovarian dysgerminoma. J Clin Oncol 1999; 17: 2670-2675.

21. Bridgewater J.A., Rustin G.J. Management of nonepithelial ovarian tumours. Oncology 1999; 57:89-98.

22. Broun E.R., Nichols C.R., Gize G., et al. Tandem high dose chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for initial relapse of testicular germ cell cancer. Cancer 1997; 79:605-610.

23. Carlson R.W., Sikic B.I., Turbow M.M., et al. Combination cisplatin, vinblastine, and bleomycin chemotherapy (PVB) for malignant germ-cell tumors of the ovary. J Clin Oncol 1983; 1(10):645-51.

24. Cheng L., Thomas A., Roth L.M., et al. OCT4: a novel biomarker for dysgerminoma of the ovary. Am J Surg Pathol 2004; 28:1341-1346.

25. Cho N.H., Kim Y.T., Lee J.H., et al. Diagnostic challenge of fetal ontogeny and its application on the ovarian teratomas. Int J Gynecol Pathol 2005; 24:173-182.

26. Cibelli J.B., Grants K.A., Chapman K.B., et al. Parthenogenetic stem cells in nonhuman primates. Science 2002; 295:819.

27. Cossu-Rocca P., Zhang S., Roth L.M., et al. Chromosome 12p abnormalities in dysgerminoma of the ovary: a FISH analysis. Mod Pathol 2006; 19:611Y5.

28. Culine S., Lhomme C., Kattan J. et al. Cisplatin-based chemotherapy in the management of germ cell tumors of the ovary: The Institute Gustave Roussy Experience 11 Gynecol. Oncol. 1997; 64:160-165.

29. Dark G.G., Bower M., Newlands E.S. Surveillance policy for stage I ovarian germ cell tumours. J Clin Oncol 1997; 15:620-624.

30. Deligeoroglou E., Eleftheriades M., Shiadoes V., et al: Ovarian masses during adolescence: clinical, ultrasonographic and pathologic findings, serum tumor markers and endocrinological profile. Gynecol Endocrinol 2004; 19:1-8.

31. Dimopoulos M.A., Papadimitriou C., Hamilos G., et al. Treatment of ovarian germ cell tumors with a 3-day bleomycin, etoposide, and cis-platin regimen: a prospective multicenter study. Gynecol Oncol 2004; 95(3):695-700.

32. Disaia P., Creasman W. Germ cell, stromal and other ovarian tumors. In. Disaia P, Creasman W, eds. Clinical gynecologic oncology, St. Louis: Mosby-Year Book, 1997; 351-74.

33. Einhorn L.H., Donohue J. Cis-diamminedichloroplatinum, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer. Ann Intern Med 1977; 87:293-298.

34. Gershenson DM., Del Junco G., Herson J:, et al. Endodermal sinus tumor of the ovary: The M.D. Anderson experience. Obstet Gynecol 1983;61:194-202.

35. Gershenson D.M., Del Junco G., Copeland L.J., et al. Mixed germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol 1984; 64:200-206.

36. Gershenson D.M., Copeland L.J., Kavanagh J.J:, et al. Treatment of malignant nondysgerminomatous germ cell tumors of the ovary with vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide. Cancer 1985; 56: 2756-2761.

37. Gershenson D.M., Copeland L.J:, del Junco G., et al. Second-look laparotomy in the management of malignant germ cell tumors of: the ovary. Obstet Gynecol 1986; 67:789-793.

38. Gershenson DM., del Junco G., Silva E. G., et all Immature teratoma of the ovary. Obstet Gynecol 1986; 68:624-629.

39. Gershenson D.Mi, Kavanagh J. J., Copeland L.J. et al. Treatment: of malignant nondysgerminomatous germ cell tumors of the ovary with vinblastine, bleomycin, and cisplatin; Cancer 1986; 57:1731—1737.

40. Gershenson DIM-, Wharton J.Т., Kline R. C, ct a. Chemotherapeutic complete remission in patients with metastatic ovarian dysgerminoma. Potential for cure and preservation of reproductive capacity. Cancer 1986;58:2594-2599.

41. Gershenson D M. Menstrual and reproductive function after treatment with combination chemotherapy for malignant ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 1988; 6:270-275.

42. Gershenson D.M., Morris M., Cangir A., et al. Treatment of malignant germ cell tumors of the ovary with bleomycin, etoposide, and cisplatin. J Clin Oncol 1990; 8:715-720.

43. Gershenson D.M. Fertility-sparing surgery for malignancies in women. J Natl Cancer Inst Monogr 2005; 34:43^-7.

44. Gershenson D.M. Management of Ovarian Germ Cell tumors. J of Clin Oncol 2007, V25, N20: 2939-2943.

45. Gobel U., Schneider D.Т., Calaminus G., et al. Germ-cell tumors in childhood and adolescence: GPOH MAKEI and the MAHO study groups. Ann Oncol 2000; 11:263-271.

46. Gucer F., Oz-Puyan F., Mulayim N., Yuce M.A. Ovarian dysgermi-" noma associated with Pseudo-Meigs' syndrome and functioning ovarian stroma: a case report. Gynecol Oncol 2005; 97:681-684.

47. Guida M., Mandato V.D., Di Spiezio Sardo A., et al. Coexistence of Graves' disease and benign struma ovarii in a patient with marked ascites and elevated CA-125 levels. J Endocrinol Invest 2005; 28:827830.

48. Han J.Y., Nava-Ocampo A.A., Kim T.J., et al. Pregnancy outcome after prenatal exposure to bleomycin, etoposide and cisplatin for malignant ovarian germ cell tumors: report of 2 cases. Reprod. Toxicol. 2005 Mar-Apr; 19(4):557-61.

49. Huddart R.A., Norman A., Shahidi M., et al. Cardiovascular disease as a longterm complication of treatment for testicular cancer. J Clin Oncol 2003; 15:1513-1523.

50. Harteau J.A., Williams S.J. Ovarian germ cell tumours. Ovarian. Cancer, 2 edn. Rubin SC, Sutton GP (eds). — Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001; P.373-382.

51. Jimerson G.K., Woodruff J.D. Ovarian extraembryonal teratoma: I. Endodermal sinus tumor. Am J Obstet Gynecol 1977; 127:73-79.

52. Jimerson G.K., Woodruff J.D. Ovarian extraembryonal teratoma: II. Endodermal sinus tumor mixed with other germ cell tumors. Am J Obstet Gynecol 1977; 127:302-305.

53. Kawai M., Капо Т., Furuhashi Y., et al. Prognostic factors in yolk sac tumors of the ovary. A clinicopathologic analysis of 29 cases. Cancer 1991; 67(1): 184-92.

54. Kawai M., Капо Т., Kikkawa F., et al. Seven tumor markers in benign and malignant germ cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol 1992; 45(3):248-53.

55. Kawata M., Sekiya S., Hatadeyama R., Takamizawa H. Neuron-specific enolase as a serum marker for immature teratoma and dys-germinoma. Gynecol Oncol 1989; 32: 191—197.

56. Khan J., McClennan B.L., Qureshi S., et al. Meigs syndrome and gliomatosis регЬопёк a case report and review of literature. Gynecol Oncol 2005; 98:313-317.

57. Kim I., Lee J.Y., Kwon J.H., Jung J.Y., et al. A case of autoimmune anemia associated with an ovarian teratoma. J Korean Med Sci. 2006; Apr; 21 (2): 365-367.

58. Kondagunta G. V., Bacik J., Donadio A., et al. Combination of pacli-taxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol 2005; 23:6549-6555.

59. King M.F., DiGiovanni L.M., Yung J.F., et al.: Immature teratoma of the ovary grade 3, with karyotype analysis. Int J Gynecol Pathol. 1990; 9:178-184.

60. Kraggerud S.M., Szymanska J., Abeler V.M., et al. DNA copy number in malignant ovarian germ cell tumors. Cancer Res 2000; 60:30253030.

61. Kurman R.J., Norris H.J. Malignant mixed germ cell tumors of the ovary: A clinical and pathologic analysis of 30 cases. Obstet Gynecol 1976;48:579-589.

62. Kurman R.J., Norris H.J. Embryonal carcinoma of the ovary: A clini-copathologic entity distinct from endodermal sinus tumor resembling embryonal carcinoma of the adult testis. Cancer 1976; 38:2420-2433.

63. Kurman R.J., Norris H.J. Endodermal sinus tumor of the ovary: A clinical and pathologic analysis of 71 cases. Cancer 1976; 38:24042419.

64. Kurman R.J., Norris H.J. Malignant germ cell tumors of the ovary. Hum Pathol 1977; 8:551-564.

65. Lai C.H., Chang T.C., Hsueh S., et al. Outcome and prognostic factors in ovarian germ cell malignancies. Gynecol Oncol 2005; 96:784-791.

66. Lawrence M.R., Talerman A. Recent Advances in the Pathology and Classification of Ovarian Germ Cell Tumors. Int J of Gynecol Pathology 2006, 25: 305-320.

67. Lee G.H., Bugni J.M., Obata M., et al. Genetic dissection of susceptibility to murine ovarian teratomas that originate from parthenogenetic oocytes. Cancer Res 1997; 57:590-593.

68. Leiserowitz G.S., Xing G., Cress R., et al. Adnexal masses in pregnancy: how often are they malignant? Gynecol Oncol 2005 (epub ahead of print).

69. Loehrer P.J. Sr., Lauer R., Roth B.J., et al. Salvage therapy in recurrent germ cell cancer: Ifosfamide and cisplatin plus either vinblastine or etoposide. Ann Intern Med 1988; 109:540-546.

70. Loehrer P.J. Sr., Gonin R., Nichols C.R., et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol 1998; 16:2500-2504.

71. Logothetis C.J., Samuels M.L., Trindale F., Johnson D.E. The growing teratome syndrome. Cancer. 1982; 50:1629-1635.

72. Loizzi V., Cormio Ст., Resta L., et al. Pseudo-Meigs syndrome and elevated CA125 associated with struma ovarii. Gynecol Oncol 2005; 97:282-284.

73. Looijenga L.H., Stoop H., de Leeuw H.P., et al. POU5F1 (OCT3/4) identifies cells with pluripotent potential in human germ cell tumors. Cancer Res 2003; 63:2244-2250.

74. Low J.J.H., Perrin L.C., Crandon J., et al. Conservative surgery to preserve ovarian function in patients with malignant ovarian germ cell tumors: A review of 74 cases. Cancer 2000; 89:391-398.

75. Matthew R., Christopher O., Philippa S. Severe malignancy-associated hypercalcemia in dysgerminoma. Pediatr Blood Cancer 2005 (epub ahead of print).

76. Mathew G.K., Singh S.S., Swaminathan R.G., et al. Laparotomy for post chemotherapy residue in ovarian germ cell tumors. J Postgrad Med 2006; 52:262-265.

77. McCaffrey J.A., Mazumdar M., Bajorin D.F., et al. Ifosfamide and cisplatin-containing chemotherapy as first-line salvage therapy in germ cell tumors; response and survival. J Clin Oncol 1997; 15:25592563.

78. Messing M.J., Gershenson D.M., Morris M., et al. Primary treatment failure in patients with malignant ovarian germ cell neoplasms. Int J Gynecol Cancer 1992; 2:295-300.

79. Mitchell P.L., Al-Nasiri N., A 'Hern R., et al. Treatment of nondys-germinomatous ovarian germ cell tumors: an analysis of 69 cases. Cancer 1999; 85(10):2232-2244.

80. Motzer R.J., Mazumdar M., Sheinfeld J., et al. Sequential dose-intensive paclitaxel, ifosfamide, carboplatin, and etoposide salvage therapy for germ cell tumor patients. J Clin Oncol 2000; 18:11731180.

81. Munkarah A., Gershenson D.M., Levenback C., et al. Salvage surgery for chemorefractory ovarian germ cell tumors. Gynecol Oncol 1994; 55:217-223.

82. Murugaesu N., Schmid P., Dancey G., et al. Malignant ovarian germ cell tumors: Identification of novel prognostic markers and long-termoutcome after multimodality treatment. J Clin Oncol 2006; .24:48624866.

83. Newlands E.S., Bower M., Holden L. et al. Management of Stage I and metastatic ovarian germ cell tumors (OGCT) // Proc. ASCO. — 1996. — Vol.15. — A774 (abstr.).

84. Nichols C.R., Breeden E.S., Loehrer P.J., et al. Secondary leukemia associated with a conventional dose of etoposide: Review of serial germ cell tumor protocols. J Natl Cancer Inst 1993; 85:36-40.

85. Norris H.J., Jensen R.D. Relative frequency of ovarian neoplasms in children and adolescents. Cancer 1972; 30:713-719.

86. Norris H.J., Zirkin H.J., Benson W.L. Immature (malignant) teratoma of the ovary: A clinical and pathologic study of 58 cases. Cancer 1976; 37:2359-2372.

87. Ohama K., Nomura K., Okamoto F., et al. Origin of immature teratoma of the ovary. Am J Obstet Gynecol. 1985; 152:896-900.

88. Oliver R.T., Mason M.D., Mead G.M., et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet 2005; 366:293-300.

89. Patterson D.M., Rustin G.J.S. Controversies in the management of germ cell tumors of the ovary, Current Opinion in Oncology 2006, 18: 500-506.

90. Pectasides D., Pectasides E., Kassanos D. Germ cell tumors of the ovary. Cancer Treatment Reviews 2008; 34:427-441.

91. Pedersen-Bjergaard J., Daugaard G., Hansen S.W., et al. Increased risk of myelodysplasia and leukemia after etoposide, cisplatin, and bleomycin for germ-cell tumours. Lancet 1991; 338:359-363.

92. Postovsky S., Epelbaum M., Itzhak B.O., et al. Growing teratoma syndrome treated by interferon alpha-2b: case report and literature review. Pediat Hematology & One 2004; 21:9-16.

93. Powell J.L., Stinson J.A., Connor G.P., et al. Squamous cell carcinoma arising in a dermoid cyst of the ovary. Gynecol Oncol 2003; 89:526-528.

94. Quirk J.T., Natarajan N., Mettlin C.J. Age-specific ovarian cancer incidence rate patterns in the United States. Gynecol Oncol 2005; 99(l):248-50.

95. Raghavan D. Atlas of Clinical Oncology Germ Cell Tumors 2003, London: 39.

96. Rekha W., Amita M., Sudeep G., et al. Growing teratoma syndrome in germ cell tumour of the ovary: a case report. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2005;45:170-171.

97. Rezk Y., Sheinfeld J., Chi D.S. Prolonged survival following salvage surgery for chemorefractory ovarian immature teratoma: a case report and review of the literature. Gynecol Oncol 2005; 96:883-887.

98. Riopel M.A., Spellerberg A., Griffin C.A., et al. Genetic analysis of ovarian germ cell tumors by comparative genomic hybridization. Cancer Res 1998; 58:3105-3110.

99. Scully R.E., Sobin L.H. Histological Typing of Ovarian Tumours: World Health Organization International Histological Classification of Tumours (ed 2). Berlin, Germany, Springer, 1999.

100. Segelov E., Campbell J., Ng M., et al: Cisplatin-based chemotherapy for ovarian germ cell malignancies: the Australian experience. J Clin Oncol 1994; 12(2):378-84.

101. Serov S.F., Scully R.E., Sobin L.H. Histological typing of ovarian tumours: International histological classification of tumours, No. 9, Geneva, World Health Organization, 1973.

102. Sever M. Jones T.D., Roth L.M., et al. Expression of CD117 (c-kit) receptor in dysgerminoma of, the ovary: diagnostic and therapeutic implications. Mod Pathol 2005; 18:1411-1416.

103. Scully R.E., Sobin L.H. Histological typing of ovarian tumors: World Health Organization international histological classificationof the tumors. second ed. Berlin, Germany: Springer; 1999.

104. Silver S.A., Wiley J.M., Perlman E.J. DNA ploidy analysis of pediatric germ cell tumors. Mod Pathol 1994; 7:951-956.

105. Slayton R.E., Park R.C., Silverberg S.G., et al. Vincristine, dactinotmycin, and cyclophosphamide in the treatment of malignant germ cell ; tumors of the ovary: A Gynecologic Oncology Group Study (a finalreport). Cancer 1985; 56:243-248.

106. Smith J.P., Rutledge F. Advances in chemotherapy for gynecologic cancer. Cancer 1975; 36:669 -74.

107. Stem Cells Information Center. What Are Stem Cells? New York, NY: American Federation for Aging Research. Available from: info-aging.org. Accessed April 24, 2003.

108. Stevens L.C., Varnum D. The development of teratomas from parthe-nogenetically activated ovarian eggs. Dev Biol 1974; 37:369-80.

109. Stewart K.R., Casey M.J., Gondos B. Endodermal sinus tumor of the ovary with virilization. Light- and electron-microscopic study. Am J Surg Pathol 1981; 5(4):385-91.j

110. Suprasert P., Khunamornpong S., Siriaunkgul S., et al. Ruptured mature cystic teratomas mimicking advanced stage ovarian cancer: a report of 2 cases study. J Med Assoc Thai 2004; 87:1522-1525.

111. Suzuki M., Kobayashi H., Ohwanda M., et al. Macrophage colony-stimulating factor as a marker for malignant germ cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol 1998; 68:35-37. ,

112. Talerman A. Germ cell tumor of the ovary. Curr Opin Obstet Gynecol 1997; 9(l):44-7.

113. Talerman A., Haije W.G., Baggerman L. Serum alphafetoprotein (AFP) in diagnosis and management of endodermal sinus (yolk sac) tumor and mixed germ cell tumor of the ovary. Cancer 1978; 41(l):272-8.

114. Tangir J., Zelterman D., Ma W., et al. Reproductive function after conservative surgery and chemotherapy for malignant germ' cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol 2003; 101:251-257.

115. Tavassoli F.A., Deville P. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon, France, International Agency for Research on Cancer, 2003.

116. Taylor M.H., Depetrillo A.D., Turner A.R. Vinblastine, bleomycin, and cisplatin in malignant germ cell tumors of the ovary. Cancer 1985; 56(6):1341—9.

117. Tewari K., Cappuccini F., Disaia P. J., et a/.Malignant germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol 2000; 95(1): 128-33.

118. Tejura H., O'Leary A. Growing teratoma syndrome after chemotherapy for germ cell tumour of the ovary. J Obstet Gynaecol 2005; 25:296-297.

119. Tian Q., Friers on H.F. Jr., Krystal G.W., et al. Activating c-kit gene mutations in human germ cell tumors. Am J Pathol 1999; 154:16431647.

120. Travis L.B., Fossa S.D., Schonfeld S.J., et al. Second cancers among 40 576 testicular cancer patients: focus on long-term survivors. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1354-1365.

121. Umekawa Т., Tabata T., Tanida K., et al. Growing teratoma syndrome as an unusual cause of gliomatosis peritonei: a case report. Gynecol Oncol 2005; 99:761-763.

122. Vitaliani R., Mason W., Ances В., et al.: Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma. Ann Neurol 2005; 58: 594-604.

123. Williams S.D., Birch R., Einhorn L.H., et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med 1987; 316:1435-1440.

124. Williams S.D., Blessing J.A., Moore D.H., et al. Cisplatin, vinblastine, and bleomycin in advanced and recurrent ovarian germ-cell tumors: A trial of the Gynecologic Oncology Group. Ann Intern Med-1989; 111:22-27.

125. Williams S.D., Blessing J.A., Hatch K.D., et a. Chemotherapy of advanced dysgerminoma: Trials of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1991; 9:1950-1955.

126. Williams S.D., Blessing J.A., DiSaia P. J., et al. Second-look laparotomy in ovarian germ cell tumors: The Gynecologic Oncology Group experience. Gynecol Oncol 1994; 52:287-291.

127. Williams S., Blessing J.A., Liao S.Y., et я/. Adjuvant therapy of ovarian germ cell tumors with cisplatin, etoposide, and bleomycin: A trial of the Gynecologic Oncology Group: J Clin Oncol 1994; 12:701-706.

128. Williams S.D., Kauderer ., Burnett A.F., et al. Adjuvant therapy of completely resected dysgerminoma with carboplatin and etoposide: A trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2004; 95: 496-499.

129. Wu X., Han L.Y., Xu X., Li Z. Recurrent immature teratoma of the ovary: a case report of radical secondary cytoreduction with replacement of the aortic bifurcation. Gynecol Oncol 2004; 95:746-749.

130. Yamanaka Y., Tateiwa Y., Miyamoto H., et al. Preoperative diagnosis of malignant transformation in mature cystic teratoma of the ovary. Eur J Gynaecol Oncol 2005; 26:391-392.

131. You W., Dainty L.A., Rose G.S., et al. Gynecologic malignancies in women aged less than 25 years. Obstet Gynecol 2005; 105:1405— 1409.

132. Zanagnolo V., Sartori E., Galleri G., et al. Clinical review of 55 cases of malignant ovarian germ cell tumors. Eur J Gynaecol Oncol 2004; 25:315-320.

133. Zanagnolo V., Sartori E., Trussardi E., et al. Preservation of ovarian function, reproductive ability and emotional attitudes in patients with malignant ovarian tumors. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 123:235-243.

134. Zanetta G., Bonazzi C., Cantu M., et al. Survival and reproductive function after treatment of malignant germ cell ovarian tumors. J Clin Oncol 2001; 19:1015-1020.