Гипертрофия левого желудочка при артериальной гипертонии и гипертрофической кардиомиопатии: детерминанты эволюции, оптимизация методов диагностики и лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Караулова, Юлия Леонидовна

• Караулова, Юлия Леонидовна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Караулова, Юлия Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ 8 -

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Прогностическое значение гипертрофии левого желудочка. Физиологическая и патологическая гипертрофия левого желудочка 15

1.2. Патогенетические механизмы развития гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертонией и ГКМП 20

1.2.1. Цитокины и интерфероны, роль в развитии сердечно-сосудистой патологии 30

1.2.2. Генетические маркеры ГЛЖ 34

1.3. Современные методы оценки ГЛЖ, диастолической функции 54

1.4. Медикаментозные подходы к лечению ГЛЖ 68 - 76 1.4.1. Влияние антигипертензивной терапии на динамику гипертрофии левого желудочка, функциональных последствий ГЛЖ 69

1.4.2. Обоснование применения статинов для лечения гипертрофии миокарда ЛЖ 72

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных 77

2.2. Методы исследования 81

2.2.1. Бифункциональное суточное мониторирование

АД и ЭКГ 82

2.2.2. Тест с физической нагрузкой 86

2.2.3. Объемная компрессионная осциллометрия 88 - 90 плечевой артерии

2.2.4. Эхокардиографическое исследование 90

2.2.5. Исследование МРТ 95

2.2.6. Лабораторные исследования

2.2.7. Статистическая обработка материала

ГЛАВА III. ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ АСПЕКТОВ МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ С ГКМП И АГ С РАЗЛИЧНЫМ ВАРИАНТОМ ГЕОМЕТРИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

3.1. Клинико-лабораторные показатели, суточный профиль АД и показатели ВСР по данным бифункционального СМ АД, морфо-функциональное состояние миокарда у больных с

АГ в зависимости от варианта геометрии ЛЖ

3.1.1. Клинико-лабораторные показатели у больных с различным вариантом геометрии РЛЖ 109

3.1.2. Суточный профиль АД и показатели ВСР' по данным бифункцион'ального суточного мониторирования АД у больных с различным вариантом геометрии ГЛЖ 115

3.1.3. Оценка коронарного резерва по данным бифункционального суточного мониторирования< АД и ЭКГ и теста с физической нагрузкой у больных с различным вариантом геометрии ГЛЖ 120

3.1.4. Состояние сосудов среднего калибра в подгруппах с различной геометрией ЛЖ 122

3.1.5. Детерминанты геометрического варианта'ЛЖ с использованием многофакторного пошагового регрессионного анализа 123

3.2. Клинико-лабораторные показатели, суточный профиль АД и показатели, ВСР по данным бифункционального суточного мониторирования АД; морфо-функциональное состояние миокарда у больных с ГЛЖ различного генеза

3.2.1. Клинико-лабораторные показатели у больных с ГЛЖ различного генеза 126

3.2.2. Суточный профиль АД и показатели ВСР по данным бифункционального суточного мониторирования АД у больных с ГЛЖ различного генеза 129

3.2.3. Оценка коронарного резерва, гемодинамического ответа по данным теста с физической нагрузкой у больных с ГКМП и рГЛЖ 132

3.2.4. Сравнительная характеристика исходного уровня ренина, ангиотензина-1 и альдостерона у больных с рГЛЖ и ГКМП 139

ГЛАВА IV. ИЗУЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИХ КОМПОНЕНТЫ РААС, АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ, ГЕНОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА РЕГУЛЯЦИЮ СОСУДИСТОГО ТОНУСА, КОАГУЛЯЦИЮ И ОБМЕН ЛИПИДОВ И ГОМОЦИСТЕИНА У БОЛЬНЫХ С ГЛЖ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

4.1. Ассоциация полиморфных маркеров исследуемых генов-кандидатов с ГЛЖ у больных с АГ 141

4.2. Ассоциация полиморфных маркеров исследуемых генов-кандидатов с развитием ГЛЖ различного генеза 166 -

ГЛАВА V. ГЛЖ И ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС 169-

ГЛАВА VI. МЕТОДЫ ОЦЕНКИ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МИОКАРДА

6.1. Морфо-функциональное состояние миокарда по данным ЭХО-КГ и MPT 173

6.2. Оценка диастолической функции ЛЖ у больных с ГЛЖ

6.2.1. Оценка диастолической функции в зависимости от геометрического варианта ЛЖ 180

6.2.2. Оценка диастолической функции в зависимости от генеза гипертрофии ЛЖ. Сравнительный анализ традиционного и тканевого доплеровского исследования диастолической функции левого желудочка 183

ГЛАВА VII. ЭВОЛЮЦИЯ ГЛЖ

7.1. Клинико-лабораторные показатели, суточный профиль АД и показатели ВСР по данным бифункционального суточного мониторирования АД, морфо-функциональное состояние миокарда у больных с АГ и резистентной/чувствительной к антигипертензивной терапии ГЛЖ

7.1.1. Клинико-лабораторные показатели у больных с резистентной/чувствительной ГЛЖ 189

7.1.2. Суточный профиль АД и показатели ВСР по данным бифункционального суточного мониторирования

АД у больных с резистентной/чувствительной ГЛЖ 195

7.1.3. Непропорционально высокая ММЛЖ: частота, динамика на фоне длительной антигипертензивной терапии 200

7.2. Взаимосвязь полиморфных маркеров исследуемых генов-кандидатов с чувствительностью ГЛЖ к антигипертензивной терапии и коэффициентом диспропорциональности ММЛЖ 203

7.3. Влияние 6-месячной терапии правастатином на регресс гипертрофии, функциональное состояние миокарда, степень коронарного резерва, суточный профиль АД и ВСР у больных с ГКМП и резистентной ГЛЖ 208

7.4. Детерминанты резистентности и степени выраженности ГЛЖ у больных с АГ и ГКМП по данным многофакторного пошагового регрессионного анализа 220 -

ГЛАВАУШ. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

223

ВЫВОДЫ 245

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертония

АПФ - ангиотензин-1-превращающий фермент

АТГ - ангиотензиноген

ВАД - вариабельность АД

ВИР - время изоволюмического расслабления '

В CP - вариабельность сердечного ритма

В САД - вариабельность САД

В ДАД - вариабельность ДАД

ВУП - величина утреннего подъема

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия

ДАД - диастолическое давление

ДД ЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ДП - двойное произведение

ДФ - диастолическая функция

ДэхоКГ - доплерэхокардиография

ЕТ-1 - эндотелии

ИАПФ - ингибитор ангиотензин I-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс времени

ИМ - инфаркт миокарда

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

ИСАГ - изолированная систолическая артериальная гипертония

КГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КРЛЖ - концентрическоеремоделирование левого желудочка

КСР - конечный систолический размер левого желудочка

КДР - конечный диастолический размер левого желудочка лвп - липопротеины высокой плотности лж - левый желудочек мк - мочевая кислота ммлж - масса миокарда левого желудочка

МРТ - магнитно-резонансная томография опсс - общее периферическое сопротивление сосудов отс - относительная толщина стенки левого желудочка

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РАС - ренин-ангиотензиновая система рГЛЖ - резистентная к антигипертензивной терапии ГЛЖ

ПАД - пульсовое артериальное давление

САД - систолическое артериальное давление сд . - сахарный диабет

СИ - суточный индекс

СМ - суточное мониторирование сн - сердечная недостаточность

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны ссз - сердечно-сосудистые заболевания

СУП - скорость утреннего подъема тзслж - толщина задней стенки левого желудочка

ТМДЭхоКГ — тканевая миокардиальная доплерэхокардиография

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТМП - трансмитральный поток

ФКМК - фиброзное кольцо митрального клапана чГЛЖ - чувствительная к антигипертензивной терапии ГЛЖ чсс - частота сердечных сокращений эглж - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гипертрофия левого желудочка при артериальной гипертонии и гипертрофической кардиомиопатии: детерминанты эволюции, оптимизация методов диагностики и лечения»

Актуальность темы. В настоящее время уделяется большое внимание патологическим состояниям, протекающим с гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ), среди которых выделяют два основных: ГЛЖ при артериальной гипертонии (АГ) и гипертрофическую кардиомиопатию (ГКМП). Проблема артериальной гипертонии сохраняет свою актуальность вследствие высокой заболеваемости, значительной частоты осложнений, зачастую приводящих к ранней инвалидизации больных и смертности. Одним из факторов, определяющих прогноз у данной категории больных, является наличие и степень поражения органов-мишеней, в частности сердца, сосудов, почек, головного мозга (W.Kannel, 1992; S.G.Myerson, 2002; T.S.Tsang, 2004; С.А.Бойцов, 2007; Guidelines for Management of Hypertension 2007).

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) - серьезный независимый прогностический фактор заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, нарушения ритма, сердечная недостаточность, инсульты) и смертности от них. Развитие ГЛЖ обусловлено совокупностью множества факторов (гемодинамических, демографических, генетических, нейро-гуморальных, а также факторов воспаления (А.П.Юренев, 1983; Б.А.Сидоренко, 1999; F.H.Messerli, 1996; R.B.Devereux, 1998; D.J.Sheridan, 1998; T.Ishizaki, 2001; B.Geiger, 2002; S.Zhang, 2003; B.Lopez, 2005; D.N.Tziakas, 2007). Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) - особая генетически детерминированная форма ГЛЖ. В настоящее время у части больных не исключается роль гемодинамического фактора (В.С.Моисеев, 2003). В некоторых случаях врачи сталкиваются с проблемой дифференциального диагноза ГКМП и АГ с ГЛЖ.

Активное использование молекулярно-генетических методов исследования в медицине и кардиологии в частности в последние годы привело к расширению горизонтов в понимании патогенеза многих заболеваний, роли взаимодействия наследственных и средовых факторов в развитии болезней. АГ в силу социальной значимости, распространенности и мультипатогенеза оказалась одним из главных объектов изучения. Однако поиск генетических детерминант АГ оказался достаточно трудным вследствие противоречивых результатов, полученных в многочисленных исследованиях (В.С.Моисеев, 1997; В.А.Алмазов, 2000; С.А.Бойцов, 2002; T.Ishigami, 1996; F.Perticone, 1999; J.-RJeng, 2000; C.Delles, 2001; E.Poch, 2001; A.Chen, 2002; Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2002).

Более детальное обследование больных ГКМП показало изменение экспрессии широкого спектра генов, включая, гены белков-саркомеров* скелетных мышц, ряда сигнальных систем, ионных каналов; миоглобина, митохондрий, а также генов- РААС. Можно предположить роль генов-модификаторов в формировании фенотипического ответа на генетические стимулы ремоделирования (R.Brugada, 1997; AJshanov, 1997; C.Semsarian, 2000; Lim Do-Sun, 2001; D.Begley, 2001).

Золотым стандартом» неинвазивной оценки распространенности и выраженности гипертрофии миокарда и* ее количественного анализа является МРТ, основанная- на исследовании реальной анатомической' структуры в трехмерном пространстве (Беленков Ю:Н., 1997; R.Soler, 2003) Однако в реальной клинической практике наиболее часто используемым является метод ЭхоКГ, возможности которой'постоянно расширяются.

Эффективная антигипергензивная терапия может приводить к обратному развитию ГЛЖ, что приводит не только к улучшению функции ЛЖ (причем как диастолической, так и систолической), но-и значительному снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений (J.Belle, 2000; C.Laviades, 2001; P.Okin, 2006). Несмотря на большое количество клинических исследований до сих пор дискутируется вопрос о том, какие антигипертензивные препараты вызывают наибольший регресс ГЛЖ (C.Laviades, 2001; B.Dahlof, 2002; T.Kahan, 2005). Продолжается поиск новых факторов, влияющих на развитие и течение ГЛЖ (S.Ueda, 1996; P.Gosse, 2000; A.Wilson, 2000; L.Kurland, 2004; A.Mayor-Olea, 2005;

R.E.Schmieder, 2005). В последнее время обозначилась проблема резистентной к- антигипертензивной терапии гипертрофии миокарда как независимого фактора риска сердечно-сосудистых осложнений, а также диспропорциональной уровню АД и другим индивидуальным гемодинамическим и антропометрическим параметрам массы миокарда левого желудочка (A.Wilson, 2000; J. Belle, 2000, G. Simone, P. Verdecchia, 2002).

Особое внимание исследователей привлекает терапевтический' потенциал статинов. Установлено их положительное влияние на эндотелиальную дисфункцию, уменьшение степени гипертрофии миокарда, а также антиоксидантный, антитромботический, противовоспалительный эффекты. На сегодняшний день на экспериментальных моделях и в единичных клинических наблюдениях получены обнадеживающие данные о положительном эффекте статинов у больных с гипертрофией миокарда различного генеза на морфофункциональное состояние миокарда и; соответственно, на частоту сердечно-сосудистых осложнений (S.Wassmann, 2001; S.Delbosc, 2002).

Таким образом, идентификация клинико-генетических маркеров, позволяющих прогнозировать развитие и течение ГЛЖ, оптимизация методов ее диагностики, имеет большое значение для выделения групп высокого риска и разработки наиболее эффективных методов профилактики и лечения.

Цель: изучение детерминант эволюции ГЛЖ у больных с гипертрофией миокарда различного генеза и ее динамики на фоне антигипертензивной терапии и . лечения статином; оптимизация методов диагностики ГЛЖ и оценки диастолической функции миокарда ЛЖ.

Задачи:

1. Оценить клинико-лабораторные, гемодинамические показатели и состояние коронарного резерва в зависимости от варианта геометрии ЛЖ у больных АГ с ГЛЖ.

2. Оценить клинико-лабораторные, гемодинамические показатели и состояние коронарного резерва в зависимости от генеза ГЛЖ.

3. Провести сравнительный анализ цитокинового статуса (уровень интерлейкинов ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО) у больных с резистентной АГ и ГКМП. Изучить взаимосвязь цитокинового статуса и показателей липидного обмена, неспецифического воспаления, степени выраженности гипертрофии и диастолической дисфункции ЛЖ у больных АГ с резистентной ГЛЖ и ГКМП.

4. Сравнить методы изучения структурно-функционального состояния миокарда (ЭхоКГ и МРТ) с расчетом ММЛЖ и оценки диастолической функции (традиционное и тканевое доплеровское исследование) у больных с гипертрофией миокарда различного генеза.

5. Изучить клинико-генетические аспекты чувствительности/резистентности ГЛЖ к длительной адекватной антигипертензивной терапии у больных АГ.

6. Изучить частоту встречаемости непропорционально высокой массы миокарда левого желудочка, оценить ее связь с чувствительностью/устойчивостью ГЛЖ к длительной антигипертензивной терапии с достижением целевого АД у пациентов с АГ и ЭхоКГ ГЛЖ.

7. Оценить динамику гипертрофии ЛЖ с учетом пропорциональности массы миокарда и чувствительности/устойчивости ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии у больных АГ с ГЛЖ.

8. Проанализировать влияние попарных сочетаний изучаемых генотипов на динамику ИММЛЖ у пациентов с АГ и ГЛЖ.

9. Оценить эффекты 6-месячной терапии правастатином у больных АГ с резистентной ГЛЖ и больных ГКМП на показатели коронарного резерва, суточного профиля АД, вариабельности сердечного ритма, цитокиновый статус, массу миокарда ЛЖ и диастолическую функцию.

Научная новизна.

Проведено изучение вклада клинико-лабораторных факторов в формирование разных геометрических моделей миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипертонией. Выявлено, что развитие концентрической гипертрофии ЛЖ определяется гемодинамическими (среднесуточное САД), демографическими (мужской пол) детерминантами и характеризуется большей частотой нарушений суточного профиля АД, нарушением вегетативной регуляции, низким коронарным резервом. У лиц с ЭГЛЖ чаще выявляются метаболические нарушения, почечная дисфункция.

Впервые изучена ассоциация 21 полиморфного маркера 5 групп генов-кандидатов (компонентов ренин-ангиотензиновой системы, генов антиоксидантной защиты, регуляции сосудистого тонуса, гемокоагуляции, липидного и гомоцистеинового обмена) и их попарного сочетания с непропорционально высокой массой миокарда левого желудочка у больных АГ и ГЛЖ, а также с чувствительностью/устойчивостью ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии с достижением целевого АД.

На фоне длительной антигипертензивной терапии при достижении целевого АД у 49% пациентов с АГ отмечалось отсутствие регресса ГЛЖ. Установлены клинико-генетические особенности пациентов с различной динамикой ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии. Резистентность ГЛЖ ассоциировалась с увеличением доли пациентов с непропорционально высокой массой левого желудочка, а также с наличием генотипа MM (М235Т полиморфизм гена ангиотензиногена) и аллеля Т (полиморфный маркер гена каталазы). Впервые предложена классификация эволюции ГЛЖ на основании динамики индекса массы миокарда левого желудочка и коэффициента ее диспропорциональности по отношению к демографическим и гемодинамическим факторам. Выделены 4 подгруппы: истинно чувствительная, истинно устойчивая, псевдочувствительная и псевдорезистентная ЭхоКГ ГЛЖ.

У больных с ГКМП при нормальных значениях клинического АД выявлены различные отклонения при проведении СМАД, у 23% пациентов выявлена амбулаторная АГ. Больные с ГКМП в большей степени, чем пациенты с АГ и рГЛЖ, различались по степени переносимости физической нагрузки. У лиц с низкой переносимостью физической нагрузки отмечалась высокая частота встречаемости маркеров высокого риска внезапной смерти: безболевая ишемия миокарда, неадекватность гемодинамической реакции на физическую нагрузку.

Проведен анализ цитокинового статуса: у больных с АГ и резистентной ГЛЖ и лиц с ГКМП отмечалось повышение уровня провоспалительных цитокинов, продемонстрирована корреляция нарушений цитокинового статуса с показателями неспецифического воспаления в обеих подгруппах.

На фоне лечения правастатином наблюдалось снижение уровня провоспалительных цитокинов, улучшение показателей СМАД и коронарного резерва, тенденция к вариабельному снижению ИММЛЖ, более выраженному в подгруппе с ГКМП.

При сравнении различных методов диагностики ГЛЖ выявлено, что наиболее точным методом является МРТ, тогда как эхокардиография, особенно одномерная, дает существенное завышение расчетной ММЛЖ. Однако использование ЭхоКГ-методов приемлемо для оценки динамики массы миокарда ЛЖ у больных с симметричной ГЛЖ в связи с высокой сопоставимостью результатов, полученных при МРТ, одномерной и двумерной ЭхоКГ.

Практическая значимость.

Полученные результаты позволяют рекомендовать определение коэффициента диспропорциональности массы миокарда левого желудочка у больных с контролируемой АГ для стратификации по риску сердечнососудистых осложнений. Предложенная классификация динамики ГЛЖ помогает конкретизировать индивидуальную эволюцию ГЛЖ, выделяя группы пациентов, требующих усиления терапии, направленной на регресс ГЛЖ.

Продемонстрирована ценность СМАД как метода, позволяющего выявлять скрытые нарушения суточного профиля АД у больных с ГКМП.

Установлено, что проведение теста с физической нагрузкой у больных с ГЛЖ независимо от ее генеза является безопасным и информативным для выявления безболевой ишемии миокарда и оценки типа гемодинамического ответа на нагрузку. Выявлено, что терапия правастатином в дозе 20-80 мг/сут оказывает положительное влияние на вариабельность АД и коронарный резерв у больных с ГКМП, вне зависимости от генеза ГЛЖ - благоприятное влияние на динамику морфофункционального состояния миокарда. Кроме того, терапия правастатином у больных с АГ и резистентной ГЛЖ с дислипидемией и у больных ГКМП с дислипидемией приводит к снижению выраженности неспецифического воспаления и улучшению цитокинового статуса (снижение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1|3, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-а).

Показано, что для оценки массы миокарда ЛЖ при проведении ЭхоКГ у больных с различными фенотипическими вариантами ГЛЖ рекомендуется проведение двухмерной эхокардиографии по методу «площадь-длина», как наиболее сопоставимого по точности с данными МРТ. Для изучения динамики массы миокарда ЛЖ может быть использован любой метод: одно-и двухмерная ЭхоКГ, МРТ. Анализ движения фиброзного кольца митрального кольца методом тканевой допплеровской визуализации является наиболее точным для определения типа диастолической дисфункции.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Караулова, Юлия Леонидовна

ВЫВОДЫ

1. Концентрическая гипертрофия ЛЖ характеризуется более выраженными нарушениями суточного профиля АД, симпатико-парасимпатического равновесия, снижением коронарного резерва по сравнению с эксцентрической гипертрофией ЛЖ. Наиболее частым вариантом диастолической дисфункции ЛЖ при КГЛЖ является нарушение релаксации, при ЭГЛЖ - псевдонормализация и рестрикция.

2. Больные с ГКМП при нормальных значениях клинического АД характеризуются различными нарушениями суточного профиля АД (по данным СМАД), вариабельностью коронарного резерва. Группа с низкой переносимостью физической нагрузки имеет высокую частоту встречаемости маркеров высокого риска внезапной смерти: безболевая ишемия миокарда, неадекватность гемодинамической реакции на физическую нагрузку.

3. У всех пациентов с ГЛЖ выявлены изменения цитокинового статуса, более выраженные изменения наблюдались в подгруппе с ГКМП в виде повышения уровня провоспалительных интерлейкинов. Выявлена корреляция цитокинового профиля с показателями неспецифического воспаления и с уровнем холестерина.

4. Использование методов ЭХО-КГ (и двухмерной, и, особенно, одномерной) по сравнению с МРТ существенно завышает расчетную массу миокарда ЛЖ у больных АГ с ГЛЖ и ГКМП. Однако при оценке динамики массы миокарда ЛЖ установлена высокая сопоставимость результатов, полученных с использованием как ЭХО-КГ (одномерной и двухмерной), так и МРТ.

5. На фоне длительной антигипертензивной терапии при достижении целевого АД у 49% пациентов отмечается отсутствие регресса ГЛЖ. Основными фактор>ами, определяющими устойчивость/регресс ГЛЖ к антигипертензивной терапии являются гемодинамические (ДСАД и ДПАД), метаболические (уровень глюкоза и холестерина сыворотки исходно/на фоне лечения), генетические. Устойчивость/чувствительность ГЛЖ к антигипертензивной терапии ассоциирована с полиморфными маркерами М235Т гена ангиотензиногена (РААС), Cat (-262) гена каталазы (антиоксидантная защита), 1641 AG гена протеина С (система коагуляции).

6. Непропорционально высокая масса миокарда левого желудочка наблюдается у 64.2% больных с АГ и ЭХО-КГ ГЛЖ. Резистентность ГЛЖ ассоциируется с увеличением доли пациентов с непропорционально высокой массой левого желудочка с 67.6% до 75.8%, а регресс ГЛЖ - с ее уменьшением с 60.6% до 44.1%о.

7. Анализ эволюции ЭХО-КГ ГЛЖ на фоне длительной антигипертензивной терапии с учетом динамики индекса массы миокарда левого желудочка и коэффициента ее диспропорциональности позволяет выделить четыре подгруппы: истинно чувствительной (14.9%о), истинно устойчивой (43.3%), псевдочувствительной (35.8%>) и псевдорезистентной (8.9%) ГЛЖ.

8. Анализ попарных сочетаний генотипов выявил статистически значимую связь со степенью снижения ИММЛЖ только для сочетания полиморфных маркеров Т344С гена CYP11B2 и ID гена АроВ, ID гена АСЕ и Т(-262)С гена каталазы, G7831A гена АСЕ и Т(-262)С гена каталазы, С(-1654)Т гена PROC и А1298С гена MTHFR.

9. 24-недельная терапия правастатином (20-80 мг/сут) у больных АГ с рГЛЖ и ГКМП приводит к достоверному снижению показателей вариабельности САД и ДАД, • положительной динамике коронарного резерва, изменению цитокинового статуса (снижение уровня провоспалительных цитокинов) и уровня нейтрофилов.

Практические рекомендации

1. В комплекс обследования больных АГ рекомендуется включать определение коэффициента диспропорциональности массы миокарда левого желудочка для стратификации риска.

2. Совместное использование оценки чувствительности ГЛЖ к антигипертензивной терапии и динамики коэффициента диспропорциональности дает возможность более полноценного анализа эволюции ММЛЖ на фоне лечения, выявления генетических факторов, ассоциированных с резистентностью ГЛЖ. Выявление групп повышенного риска требует усиления мер, направленных на уменьшение ММЛЖ.

3. Использование СМАД позволяет выявить скрытые нарушения суточного профиля АД у больных с ГКМП.

4. Для выявления безболевой ишемии миокарда и оценки типа гемодинамического ответа на нагрузку у больных с ГЛЖ независимо от ее генеза рекомендуется использование тестов с физической нагрузкой как более информативных.

5. Расчет ММЛЖ у больных с различными фенотипическими вариантами гипертрофии ЛЖ рекомендуется проводить с помощью двухмерной эхокардиографии по методу «площадь-длина» как наиболее сопоставимого по точности измерения с данными МРТ. Для оценки динамики массы миокарда ЛЖ может быть использован любой метод (одно- и двухмерная ЭхоКГ, МРТ).

6. При наличии возможности рекомендуется преимущественное использование тканевой допплеровской визуализации, обладающей большей чувствительностью для выявления диастолической дисфункции и дифференциальной диагностики ее типов.

7. Терапия правастатином 20-80 мг/сут позволяет улучшить вариабельность АД и коронарный резерв у больных с ГЛЖ.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Караулова, Юлия Леонидовна, 2009 год

1. Алехин М.Н., Седов В.П. Факторы, влияющие на диастолическую функцию левого желудочка у больных с гипертонической болезнью // Терапевтический архив, 1996, 9: 23-26

2. Алехин М.Н. Возможности практического применения тканевого допплера. Лекция №2. Тканевой допплер фиброзных колец атриовентрикулярных клапанов // Ультразвуковая и функциональная диагностика, 2002, 4: 112-8

3. Амосова Е. Н. Кардиомиопатии // Киев "Книга плюс", 1999, 425 с.

4. Андреенко Е.Ю., Балацкий А.В., Макаревич П.И. с соавт. Роль С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы в развитииартериальной гипертонии и инфаркта миокарда у мужчин до 55 лет //1

5. Тезисы конференции "теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии", 2007, 9.1, 58

6. Багмет А.Д., Шестопал Н.С. I/D-полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, морфофункциональное состояние сердца и суточный профиль артериального давления у молодых мужчин с артериальной гипертонией // Тер. архив, 2005, 77 (9): 16-20

7. Беленков Ю.Н., Терновой С.К., Синицын В.Е. Магнитно-резонансная томография сердца и сосудов // Москва, Видар, 1997

8. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы // Артериальная гипертензия, 2002, 8 (5): 22-30

9. Е.В.Велитченко, А.Г.Автандилов, Г.С.Рябов с соавт. Особенности суточного ритма АД артериального давления у молодых пациентов в зависимости от полиморфизма гена бета 3 субъединицы G-протеина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005, 3, часть2

10. Виноградова С.В. Роль е/2/3/4 полиморфизма гена аполипопротеина Е в развитии дислипопротеинемии и его влияние на эффективность гиполипидемической терапии // Цитология и генетика, 2006, 40 (6): 59-72

11. М.И.Воевода, В.А.Степанов, А.Г.Ромащенко с соавт. Этногенетические особенности подверженности атеросклерозу в этнических группах Сибири (на примере гена аполипопротеина Е) // Бюллетень СО РАМН, 2006, 2 (120): 63-72

12. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь // М., 1997, 400 стр

13. Демина JI.M., Цырендоржиев Д. Д., Бондарева З.Г. Значениеокислительного метаболизма лейкоцитов при артериальной гипертензии //i

14. Тезисы Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы артериальной гипертонии", 1999: 41-43

15. В.А.Добронравов. В.И.Ларионова, А.В.Смирнов с соавт. Подходы к анализу роли молекулярно-генетических и средовых факторов в развитии сердечно-сосудистой патологии у больных на диализе // Нефрология, 2003, 7, прил. 1

16. Долгих М.М. Молекулярно-генетическое исследование гипертрофии левого желудочка в популяции города Новосибирска // Дисс. кан. мед. Наук, 1998, Новосибирск, 111 стр

17. Д.В.Дупляков Гипертрофия левого желудочка и ее обратимость под влиянием низкодозовой комбинации периндоприла/индапамида (результаты исследования PICXEL) // Consilium-medicum, 2006, 8 (5)

18. Иванов Г.Г., Дворников В.Е., Моисеенко Н.И. Клинические исследования с использованием метода временного и спектрального анализа // Вестник РУДН, 1998, №1: 8-50

19. Ивлева А.Я. Новые перспективы в лечении артериальной гипертонии. Антагонист ангиотензина II Валсартан (Диован) // Терапевтический архив, 1998, 9: 85-88

20. Карлонски И.Н., Желев B.C. Значение давности артериальной гипертонии и возраста пациентов в формировании структуры и функции левого желудочка// Терапевтический архив, 1990, 4: 78-81

21. Карпов Р.С., Пузырев К.В., Степанов В.А. с соавт. Генетические маркеры гипертрофии миокарда левого желудочка // Артериальная гипертензия, 1999, 5: 54

22. Кетлинский С. А., Калинина Н. И. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакций воспаления и иммунитета // Иммунология,I1995,3:30-44

23. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение // М., 1999, 234с.

24. Кобалава Ж.Д. Эпросартан мезилат (Теветен) — новый блокатор рецепторов ангиотензина II. Клинические достижения и перспективы // Клиническая фармакология и терапия, 2000, 4: 30-34

25. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов // Цитокины и воспаление, 2002, 1

26. Конради А.О., Рудоманов О.Г., Захаров Д.В. с соавт. Ремоделирование миокарда и крупных сосудов при гипертонической болезни // С.-П.,

27. Сборник научных трудов 100 лет кафедре факультетской терапии им. академика Г.Ф.Ланга, 2000, стр. 56-60

28. Корнеев Н.В., Пестова А.Б.- Нативная тканевая гармоника. Новая технология для обследования "трудных" больных // Компьютерные технологии в медицине, 1998, 1,9-14

29. Де Луна А.Б. Руководство по клинической ЭКГ // М., Медицина, 1993, 704 стр.

30. Минушкина Л.О. Гены эндотелиальных факторов и артериальная гипертония // Новости кардиологии, русский медицинский сервер, 2000, 6 стр.

31. Л.О.Минушкина, Д.А.Затейщиков, О.Ю.Кудряшова Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (тип 1) ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология, 2000, 1: 20-4

32. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А. с соавт. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией // Кардиология, 2002, 3, 30-39, 27

33. Минушкина Л.О. Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений,эффективностью терапии // Дисс. на соискание ученой степени доктора мед.наук, Москва, 2008, 294 стр.

34. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Коровина Е.А. с соавт. Гипертрофия миокарда: Гипертрофическая кардиомиопатия или гипертоническое сердце? Клинический разбор // Врач, 2000, 2: 11-14

35. В.С.Моисеев, А.В.Сумароков Болезни сердца // Москва "Универсум Паблишинг", 2001, 463 стр.

36. Мустафина О.Е., Насибуллин Т.Р., Хуснутдинова Э.К. Ассоциация Т174М полиморфизма ангиотензиногена и эссенциальной гипертензии в русской и татарской популяции Башкортастана // Молекулярная биология, 2002, 36 (4): 599-604

37. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов //Кардиология, 1999, 3: 66-73

38. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли // Сердечная недостаточность, 2000, 1 (4)

39. Никитин Н.П., Клиланд Д. Применение тканевой миокардиальной допплерэхокардиографии в кардиологии // Кардиология, 2002, 3: 66-79

40. Оранский С.П. с соавт. Содержание фактора некроза опухоли и интерферона у больных ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью//Аллергология и иммунология, 2000, 1 (2): 156

41. Парфенова Е.В., Дьяконова Е.Г., Масенко В.П. с соавт. Содержание в крови гормонов, нейромедиаторов и гипертрофия ЛЖ у больных гипертонической болезнью // Кардиология, 1995, 7: 18-23

42. Преображенский ! Д.В., Сидоренко Б.А. Лечение артериальнойIгипертензии // М. Практическая кардиология, 1999, 215 стр.

43. Пшеницин А.И., Глотов М.Н., Мазур Н.А. " Немая" ишемия миокарда у больных артериальной гипертонией и влияние на нее антигипертензивных препаратов // Русский Медицинский журнал, 7стр.

44. И.Пшеничников, Т.Шипилова, Ю.Кайк с соавт. Дисперсия интервала Q-T и артериальная гипертензия при разных вариантах геометрии левого желудочка (популяционное исследование) // Кардиология, 2003, 3

45. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление, 2002, 1

46. Соколова JI.А., Толетова И.А., Винник Т.А. Инсулинорезистентность и• Iсердечно-сосудистая патология // С.-П., Сборник научных трудов 100 лет кафедре факультетской;терапии им. академика Г.Ф.Ланга, 2000: 87-99Г

47. Сперелакис Н. Физиология и патофизиология сердца // М. Медицина, 1988, том 2, 623 стр.I

48. Н.З. Срожидинова;I Елисеева М.Р., Каримова Б.Ш. ЭффективностьIэпросартана у боль'ных эссенциальной гипертонией с учетом полиморфизма генов ATI-рецепторов и альдостерон-синтазы // Cardiosite.ru, 2007

49. Стелла М. Ранние изменения анатомии левого желудочка // Международные направления в исследовании артериальной гипертензии, 1998, вып.6, стр. 19

50. Суслова Т.Е. с соавт. Провоспалительные цитокины и эндотелиальная дисфункция у больных с коронарным атеросклерозом и у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью // Аллергология иIиммунология, 2000, 1 (2): 159

51. Фрид М., Грайнс С., под редакцией Кардиология в таблицах и схемах // М., Практика, 1996, 736 стр.I

52. Хоекстра Т., Гелеинс Д., Клюфт К. с соавт. Связь генотипа 4G/4G гена, кодирующего ингибитор активатора плазминогена-1, и риска развития инсульта в пожилом возрасте // Национальная ассоциация по борьбе синсультом, 2006 '

53. Чистяков Д.А., •! Демуров Л.М., Кондратьев Я.Ю. с соавт. Полиморфизм гена 1 ангиотензинпревращающего фермента приартериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваниях в московской популяции//Молекулярная биология, 1998, 32 (3): 410-15

54. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. с соавт. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II и сердечно-сосудистые заболевания // Терапевтический архив, 2000, 4: 27-30

55. А.П.Шарандак, 1 Е.О.Ежова, Л.Л.Кириченко с соавт. О конституциональной предрасположенности к типу ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертонией // Кардиология, 2004, 44 (4), 72-4

56. Е.И.Шварц, Ю.Р.Ковалев, Н.Я.Дзеранова Молекулярно-генетическиеаспекты развития инфаркта миокарда у мужчин // Кардиоваскулярнаяt,терапия и профилактика, 2005, 4 (4): 17-8

57. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины-ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы // Реафарм, Москва, 2003

58. Шеридан Д. Гипертрофия левого желудочка: диагностика и лечение // Международные направления в исследовании артериальной гипертензии, 1998, вып.6, стр. 4-6 г

59. Шиллер Н., Осипов . М.А. Клиническая эхокардиография // М., 1993:I66.82 j

60. Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни // Артериальная гипертензия, 2002, 8 (3): 107-14

61. Шляхто Е.В., Шварц Е.И., Соколова Л.А. с соавт. Изучение ассоциации полиморфного маркера С285Т гена (33-субъединицы G-белка с гипертрофией миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью // Кардиология, 2003, 1, 44-46и1. S>, 254i

62. Флоря В.Т. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической сердечной недостаточности//Кардиология, 1997, 5: 63-70

63. Юданова Л.С., |Юзбашев З.Ю., Филатова И.И. Состояние диастолической функции левого желудочкау лиц с избыточной массойIтела//Терапевтический,архив, 1991, 4: 86-90I

64. Abbud Z.A., Wilson Д.С., Nora М. et al. Angiotensin-Converting Enzymei

65. Gene Polymorphism in Systemic Hypertension // Am. J. Cardiol., 1998, 81 (2): 244-46i

66. Adams J., Sakata Y\i, Davis M. et al Enhanced G alpha q signaling: acommon pathway mediates cardiac hypertrophy and apoptotic heart failure //i

67. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95: 10140^15

68. Aikawa R., Komuro Ii, Yamazaki T. et al Rho family small G proteins playcritical roles in mechanical stress-induced hypertrophic responses in cardiaci <myocytes // Circ. Res., 1J999, 84: 458-66

69. Albert M., Danielsori E., Rifai N. et al Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study // JAMA, 2001, 286: 64-70

70. Alderman M., Kivlighn S., Bcauchard L. et al. Increased serum uric acid associated with increased cardiovascular disease in treated hypertensive patients //J. Hypertens., 1998, 16((Suppl.), S5'l 1 I•I

71. Alfakin К., Walters К., Jones T et al New gender-specific partition values for ECG criteria of leffy ventricular hypertrophy: recalibration against cardiac MRI // Hypertension, 2004, 44 (2): 175-9

72. Alhenc-Gelas F., Richard J., Courbon D. et al Distribution of plasma angiotensin-1-converting enzyme levels in healthy men // J. Lab. Clin. Med.,1991, 117: 33-39

73. Amad K., Brennan J., Alexander J. The cardiac patology of chronic exogenous obesity // Circulation, 1965, V. 32, p. 740-745

74. Appleton C. Doppler* assessment of left ventricular diastolic function: the refinements continue //J. Am. Coll. Cardiol., 1993, 21: 1697- 700

75. Asai Т., Ohkubo Т., Katsuya T. Endothelin-1 Gene Variant Associates With Blood Pressure in Obese Japanese Subjects. The Ohasama Study //

76. Hypertension, 2001, 38, 1321i

77. Baquet J.-P., Garnero P., Gosse P. et al PICZEL: collagen balance improvement with perindopril/indapamide in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy // Journal of Hypertension, 2005, 23, Suppl. 2, S78 ,

78. Baranova E., <: Bolshakova O., Larionova V. et al Methylenetetrahydropholate reductase genes polymorphisms in postmenopausal women with essential hypertension // European Heart J., 2006, 27 (Abstract Suppl.): 963

79. Baumann H., Gauldie J. The acute phase response // Immunol. Today, 1994,15:2

80. Begley D., Mohiddin S. Angiotensin-1-converting enzyme gene deletionSpolymorphism is associated with impaired left ventricular function and exercise in HCMP // Suppl J. Am. Coll. Card., 2001; 37 (2): 214A256

81. Beige J., Hohenbleicher H., Distler A. et al G-Protein B3 subunit C825Tvariant and ambulatory blood pressure in essential hypertension // Hypertension, 1999, 33,1049-51

82. Belle J., Palmiory V., Wachtele K. et al Antihypertensive therapy has greater impact on LVH reduction in woman then man: the LIFE study // Am. J. Hypertens., 2000, 13 (4),- part 2, 32A

83. Bellenger N., Davies L., Francis J. et al Reduction in sample size for studies of remodeling in heart failure by the use of cardiovascular magnetic resonance // J. Cardiovasc. Magn. Reson., 2000, 2: 271-78

84. Benjamin E., Levy D. Why is left ventricular hypertrophy so predictive of morbidity and mortality? // Am. J. Med. Sci., 1999, 317: 168-75

85. Blair E., Watkins H. Double mutations in CIS can confound genotype-phenotype correlations in Hypertrophic cardiomyopathy // Circulation, 2000, 102 (18): 178

86. Blum A., Miller H. Role of cytokines in heart failure // Am.Heart J., 1998, 135: 181-6

87. Bonnardeaux A., Tiret L., Poirier O. et al Synergistic effects on angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor gene polymorphism on risk of myocardial infarction // Lancet, 1994, 344: 910-13

88. Bottini P., Carr A., Prisant L. et al Magnetic resonance imaging compared to echocardiography to assess left ventricular mass in the hypertensive patient // Am. J. Hypertens., 1995,*8: 221-28

89. Brand E., Chatelain N., Mulatero P. et al Structural analysis and evaluation in the aldosterone synthase gene in hypertension // Hypertension, 1998, 32: 198-204

90. Brasier A., Li J. Mechanisms for Inducible Control of Angiotensinogen Gene Transcription // Hypertens., 1996, 27: 465-75

91. Bruch C., Marin D., Kuntz S. et al Analysis of mitral annulus excursion with tissue Doppler echocardiography. Noninvasiveassessment of left ventricular, diastolic dysfunction // Jl Cardiol, 1999, 88: 353-62257

92. Brugada R., Kelsey, W., Lechin M. et al Role of candidate modifier genes on phenotypic expression of hypertrophy in patientes with hypertrophiccardiomyopathy //J.Investig. Ned., 1997, 45: 542-51j>

93. Maron В., Wolfson J., Epstein S., Roberts W. Intramural ("small vessel") coronary artery disease in hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol., 1986, 8: 545

94. Burgess M., Ray S. Doppler in the assessment of diastolic function // European Heart Journal, 1999, 20(6): 471

95. Buttke Т., Sandstrom P. Oxidative stress as a mediator of apoptosis // Immunol. Today, 1994, 15: 7-10

96. Cai S., Yu F., Shi Y. Association of angiotensinogen gene M235T variant with essential hypertension // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2004, 33 (2): 151-4

97. Du Cailar G., Ribstein J., daures J.-P. et al. Sodium and left ventricular mass in untreated hypertensive and normotensive subjects // Am. J. Physiol., 1992, 263: 177-81

98. Calderone A., Takahashi N., Izzo N. et al Pressure- and volumeinduced left ventricular hypertrophies are associated with distinct myocyte phenotypes and differential induction of peptide growth factor mRNAs // Circulation, 1995, 92: 2385-90

99. Canau A., Devereux R.B., Roman M.J. et al Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension // J. Am. Coll. Cardiol., 1992, 19: 1550-58

100. Carsale P.N., Devereux R.B., Milner M. et al. Value of echocardiographic measurement of left ventricular mass in predicting cardiovascular morbid events in hypertensive men // Ann. Intern. Med., 1986, 105: 173-80

101. Celentano A., Mancini F.P., Crivaro M. et al Cardiovascular Risk Factors, Angiotensin-Converting Enzyme Gene I/D Polymorphism and Left Ventricular Mass in Systolic Hypertension // Am. J. Card., 1999, 83 (8): 1196-2000

102. Chae С., Lee R., Rifai N. et al Blood pressure and infllamation in apparently healthy men // Hypertension, 2001, 38: 399-403

103. Chapman N., Mayet S., Chang L. et al Ethnic differences in ECG detection on left ventricular hypertrophy // J. Hypertens, 1998, V. 16, suppl. 2, S199

104. Chen A., Zhang W., Tang X. et al The relationship of aldosterone synthase gene polymorphism with hypertension and left ventricular hypertrophy // Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2002, 41 95): 298-301

105. Chistyakov D., Savost'anov K., Zotova E. et al Polymorphisms in the Mn-SOD and EC-SOD Genes and Their Relationship to Diabetic Neuropathy in Type 1 Diabetes // BioMed Central Ltd, 2001

106. Cholesterol and Reccuernt Events (CARE) Investigators. Inflammation, pravaststin and the rick of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels // Circulation, 1998, 98: 839-44

107. Ciardullo A.V., Azzolini L., Bevini M. Et al A diagnosis of left ventricular hypertrophy on ECG associated with a high cardiovascular risk: findings from a 40- to 69-year-old cohort in general practice // Fam Pract., 2004, 21 (1): 63-5

108. Clarkson P., Prasad N., MacLeod C. et al Influence of the angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism on the left ventricular diastolic filling in patients with essential hypertension // J. Hypertens., 1997, 15 (9): 995-1000

109. Clerk A., Sugden P. Small guanine nucleotide-binding proteins and myocardial hypertrophy // Circ. Res., 2000, 86: 1019-23

110. Coelho C., Guimaraes N., Ferreira A. Differential influence of the CAT-262 C/T polymorphism on the risk of hypertension and overweight in menopause // J. of Hypertens., 2005, 23, suppl. 2, S365

111. Companioni Napoles O., Sautie Castellanos M., Leal L. et al ACE I/D polymorphism study in a Cuban hypertensive population // Clin. Chim. Acta, 2007,378 (1-2): 112-16

112. Corvol P., Jeunemaitre C., Plouin P.F. et al Do variants of renin-angiotensin system genes predispose humans to cardiovascular diseases? // Clin. Exp. Hypertens., 1989, 9: 55-58

113. Cruz I., Sanchez-Ledesma M., Moro E. et al Polymorphisms of endotelial genes and refractory hypertension // J. of Hypertens., 2005, 23, suppl. 2, S372

114. Dahlof В., Gosse P., Gueret P. et al Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study // J. Hypertens., 2005, 23: 2063-70

115. Das H., McPherson J., Bruns G. et al Isolation, characterization and mapping to chromosome 19 of the human apolipoprotein E gene // J. Biol. Chem., 1985, 260: 6240-6247

116. Davidson N., Shelness G. Apolipoprotein B: mRNA Editing, Lipoprotein Assembly, and Presecretory Degradation // Annu. Rev. Nutr., 2000, 10: 169-93

117. Davies E., Holloway C., Ingram M. et al Aldosterone excretion rate and blood pressure in essential hypertension are related to polymorphic differences in the aldosterone synthase gene CYP11B2 // Hypertension, 1999, 33(2): 703-7

118. Dechend R., Fiebeler A., Park J. et al Amelioration of angiotensin II-induced cardiac injury by a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor// Circulation, 2001, 104: 576-81

119. Delbosc S., Cristol J., Descomps B. et al Simvastatin prevents angiotensin II-induced cardiac alteration and oxidative stress // Hypertension, 2002, 40:.142-7

120. Delles C., Erdmann J., Jacobi J. et al Aldosterone synthase (CYP11B2) -344 C/T polymorphism is associated with left ventricular structure in human arterial hypertension // J. Am. Coll.Cardiol., 2001, 37 (3): 878-84

121. Devereux R., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method // Circulation, 1977, 55: 613-19.

122. Devereux R., Pickering Т., Harshfield G. et al Left ventricular hypertrophy in patients with hypertension: importance of blood pressure responses to regulary recurring stress // Circulation, 1983, 68: 470-476

123. Devereux R., Alonso D., Lutas E. et al Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings // Am. J. Cardiol., 1986, 57: 450-58

124. Devereux R., Casale P., Wallerson D. et al Cost-effectiveness of echocardiography and electrocardiography for detection of left ventricular hypertrophy in patients with systemic hypertension // Hypertension, 1987, 9 (suppl II): 69-76

125. Devereux R.B. Detection of left ventricular hypertrophy by M-mode echocardiography. Anatomic validation, standardization and comparison to other methods // Hypertension, 1987, 9 (Suppl. II): 19-26

126. Devereux R.B., De Simone G. Ganau A. et al. Left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in hypertension: stimuli, functional consequense and prognostic implications // J. Hypertens, 1994, V. 12, Suppl., p. 117-127

127. Devereux R.B., Okin P.M., Roman M.J. Pre-clinical cardiovascular disease and surrogate end-points in hypertension: does race influence target organ damage independent of blood pressure? // Ethn Dis., 1998, 8 (2): 138-48

128. D.Djordjevic, I.Tasic, M.Deljanin et al Seven years follow-up of patients with hypertensive left ventricular hypertrophy and predective value of the QTc dispersion // European Heart J., 2007, 28 (Abstract Suppl.): 703

129. Dollery C., McEwan J., Henney A. Matrix metalloproteinase and cardiovascular disease // Circ. Res., 1995, 77: 863-8

130. O'Donnell C., Lindpaintner K., Larson R.H. et al The ACE Deletion Insertion Polymorphism and Hypertension: An association Analysis in the Framingham Heart Study // Eur. Heart J., 1997, 18: 724

131. Dorffel Y., Latsch Ch., Stuhlmuller B. et al'. Activated peripheral monocytes in essential hypertension // J. Hypertens., 1998, V.16 (Suppl. 2), S60

132. Drayer J., Weber M., De Young J. Blood pressure as a determinant of cardiac left ventricular mass // Arch.Intern Med., 1983, 143: 90-2

133. Elliott P., Poloniecki J., Dickie S. et al Sudden death in hypertrophic cardiomyopathy: identification of high-risk patients // J. Am. Coll. Cardiol., 2000,36:2212-2218

134. Elliott P, D'Cruz L., McKenna W. Late-onset hypertrophic cardiomyopathy caused by a mutation in the cardiac troponin T gene // N. Engl. J.Med., 1999, 341: 1855-56

135. Esposito G., Rapacciuolo A., Naga Prasad S. et al Cardiac hypertrophy: role of G protein-coupled receptors // J. Card. Fail., 2002, 8: 409-14

136. Fagard R., Staessen J.A., Thijs L. Prediction of Cardiac Structure and Function by Repeated Clinic and Ambulatory Blood Pressure // Hypertension, 1997, 29:22-29

137. Fatini C., Manetti P., Gensini F. et al Angiotensin-converting enzyme influence exercise-induced left ventricular hypertrophy: an elite athlete study // European Heart J., 2000, 21, Suppl. Page 460

138. Fatkin D., Graham R. Molecular mechanisms of inherited cardiomyopathies // Physiol. Rev., 2002, 82: 945-80

139. Fernandez-Llama P., Poch E., Oriola J. et al Angiotensinogen Gene M235T and T174M Polymorphism in Essential Hypertension // Am. J. Hypertens., 1998, 11: 439-44

140. Folkow B. Hypertensive structural changes in systemic precapillary resistance vessels: how important are they for in vivo haemodynamics? // J. Hypertens., 1995, 13: 1546-1559

141. Fukuda N., Oki Т., Iuchi A. Non-invasive assessment of left ventricular relaxation using pulsed-wave Doppler left ventricular inflow and pulmonary venous flow velocity curves // Eur. Heart J., 1995, 16: 376

142. Galderisi M., Petrocelli A., Alfieri A. et al. Impact of ambulatory blood pressure on left ventricular diastolic dysfunction in uncomplicated arterial systemic hypertension //Am. J. Cardiol., 1996, 77: 597-601

143. Geier C., Oezcelik C., Perrot A. et al Muscle LIM protein: a novel disease gene for hypertrophic cardiomyopathy? // Circulation, 2001, 104 Suppl II: 521

144. Gemill R, Drabkin H. // Cytogenet. Cell Genet., 1991, 57: 162-66

145. Ghali J.K., Kadakia S., Cooper R.s. et al Impact of left ventricular hypertrophy on ventricular arrhythmias in the absence of coronary artery disease//J. Am. Coll. Cardiol., 1991, 17: 1277-82

146. Ghali J.K., Liao Y., Cooper R.S. Influence of Left Ventricular Geometric Patterns on Prognosis in Patients With or Without Coronary Artery Disease // J. Am. Coll. Cardiol, 1998, 31 (7): 1635-1640

147. Gopal A, Schnellbaecher M, Shen Z. et al Freehand three-dimensional echocardiography for measurement of left ventricular mass: in vivo anatomic validation using explanted human hearts // J.Am.Coll.Cardiol, 1997, 30: 802—10

148. Gosse P., Dubourg O, Gueret P. et al Influence of left ventricular geometry pattern in left ventricular hypertrophy changes after 1 year of treatment in the L.I.V.E. study // Eur. Heart J, 2000, V. 21, suppl, abs. P2362

149. Gradman A. Long-term benefits of angiotensin II blockade: is the consensus changing? // Am. J.Cardiol, 1999, 84: 16 S-21S

150. Grimm D, Kromer E, Bruckschlegel G. et al Regulation of extracellular matrix proteins in pressure-overload cardiac hypertrophy: contribution of the renin-angiotensin system // J. Hypertens, 1998, 16: 1345-55

151. Gross S., Levi R. Tetrahydrobiopterin syntesis. An absolute requirement for cytokine-induced nitric oxide generation by vascular smopth muscle // J. Biol. Chem., 1992, 267: 2722-29

152. Grunler J.,. Ericsson J., Dallner G. Branch-point reactions in the biosynthesis of cholesterol, dolichol, ubiquinone and prenylated proteins // Biochim. Biophys. Act., 1994, 1212: 259-77

153. Gudipati C.V., Pearson A.C., Cohen J. et al. Left ventricular systolic function in elderly patients with isolated systolic hypertension // Eur. Heart J., 1988,9: 1716

154. Gurants D., Cowling R., Villareal F. et al Tumor necrosis factor alpha upregulates angiotensin II type I receptors on cardiac fibroblasts // Circ. Res., 1999, 85: 272-9

155. Haehling S., Anker S., Bassenge E. Statins and the role of nitric oxide in chronic heart failure // Heart Fail. Rev., 2003, 8: 99-106

156. Hammond I.W., Devereux R.B., Alderman M.H. et al Relation of blood pressure and build to left ventricular mass in normotensive employed adults // JACC, 1988, 12:996-1004

157. Havndrup O., Bundgaard H., Andersen P.S. et al Sarcomere gene mutations in 49 Danish families with familial hypertrophic cardiomyopathy // European Heart J., 2000, 21, suppl., abs. 182

158. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task force of the European society of cardiology and the North American society of pacing and electrophysiology // Eur. Heart J., 1996, 17: 354-381

159. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effectsof an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascularevents in high-risk patients // N. Engl. J. Med., 2000, 342: 145-53

160. Hegele R., Brunt H., Connely P. A polymorphism of the angiotensinogen gene associated with variation in blood pressure in genetic isolate // Circulation, 90: 2207-12

161. Henskens L., Spiering W., Staffers E. et al Effects of ACE I/D and AT,R-A1166C polymorphisms on blood pressure in a healthy normotensive primary care population: first results of the Hippocrates study // J.Hypertens, 2003, 21: 81-86 '

162. Hernandez-Perera O., Perez-Sala D., Soria E. Involvement of Rho GTPases in the transcriptional inhibition of preproendothelin-1 gene expression by simvastatin in vascular endothelial cells // Circ. Res., 2000, 87: 616-22

163. Hinderliter A., Sherwood A., Gullette E. et al Exercise and weight loss reduce blood pressure and left ventricular hypertrophy in patients with mild hypertension// Circulation Suppl., 1999, 100 (18), abs. 2824

164. Hingorani A., Jia H., Stevens P. et al Renin-angiotensin system gene polymorphisms influence blood pressure and the response to angiotensin-converting enzyme inhibition // J.Hypertens, 1995, 13: 1602-1609

165. Hiratzka L., Eastham C., Doty D.B. et al The coronary circulation in ventricular hypertrophy. In: Levine H.J., Gaasch W.H. (edt). The Ventricle: Basic and Clinical Aspects." The Hague: Martinus Nijhoff Publishing", 1985; 259-269

166. Hittinger L., Shannon R., Bishop S. et al Subendomyocardial exhaustion of blood flow reserve and increased fibrosis in conscious dogs with heart failure

167. Circ. Res., 1989, 65: 971-980

168. Но С., Lever Н., DeSanctis R. et al Homozygous mutation in cardiactroponin T. Implications for hypertrophic cardiomyopathy // Circulation, 2000, 102: 1950-55

169. Huihuri H., Olitalo A., Piccujamsa S. Heart rate variability in systemic hypertension // Am. J. Cardiol., 1996, Vol.17: 1073-1077

170. Humphries S., Luong L., Ogg M. The interleukin-6 174 G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men // Eur. Heart J., 2001, 22: 2243-52

171. Ichknan K., Somberg J. Relation of left ventricular mass and QT dispersion in patients with systematic hypertension // Am. J. of Cardiol., 1997, 79 (4)

172. Ikeda U., Ito Т., Shimada K. Statins and C-reactive protein // Lancet, 1999, 353: 1274-5

173. Ilhan N., Kucuksu M., Kaman D. Et al The 677C/T MTHFR polymorphism is associated with essential hypertension, coronary artery disease, higher homocysteine levels // Arch.,Med. Res., 2008, 39 (1): 125-30

174. Indolfi C., Di Lorenzo E., Perrino C. et al Hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor simvastatin prevents cardiac hypertrophy induced by pressure overload and inhibits p21ras activation // Circulation, 2002, 106:2118-24

175. Inoue A., Yanagisawa M., Kimura S. et al The human endothelin family: three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separate genes // Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1989, 86, 2863-67

176. Isaji M., Mune.T., takada N. et al Correlation between left ventricularmass and urinary sodium excretion in specific genotypes of CYP11B2 // J.

177. Hypertens., 2005, 23 (6): 1149-57

178. Ishanov A., Okamoto H., Yoneya K. et al Angiotensinogen gene polymorphism in Japanese patientes with hypertrophic cardiomyopathy // Am. Heart J., 1997, 133: 184-9

179. Ishanov A., Okamoto H., Watanabe M. et al Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in patientes with cardiac hypertrophy // Jpn. Heart J., 1998,39(1): 87-96

180. Ishigami Т., Umemura S., Ohno A. et al Decreased frequency of the D allele of angiotensin-converting enzyme genotype in older hypertensive patients in Japan //J. of Hypertens., 1996, V. 14 (Suppl.l), S33, P106

181. Ishigami Т., Iwamoto Т., Tamura K. et al Angiotensin-1-converting enzyme (ACE) gene polymorphism and essential hypertension in Japan. Ethnic difference of ACE genotype // Am. J. Hypertens., 1995, 8: 95-97

182. Ito N., Isoyama S., Kuroha M., Takishima T. Duration of pressure overload alters regression of coronary circulation abnormalities // Am. J. Physiol., 1990, 258 (6, pl2): 1753- 60

183. Iwai N., Ohmichi N., Nakamura Y. et al DD genotype of the angiotensin-converting enzyme is a risk factor for left ventricular hypertrophy // Circulation, 1994, 90:2622-28

184. Jalil I., Doering C., Janicki J., et al Fibrillar collagen and myocardial stiffness in the intact hypertrophied rat left ventrile // Circ. Res., 1989, 64: 1041-50 |

185. Jennings G., Wong J. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertension: changing patterns with successive meta-analysis // J. Hypertens. Suppl., 1998, 16(6), p. 29-34

186. Jeron A!, Hengstenberg С., Engel S. et al The D-allele of the ACE polymorphism is related to increased QT dispersion in 612 patients after myocardial infarction //Eur.Heart J. Suppl., 2000, 21, abs. P2759

187. Jeunemaitre X. Genetic polymorphism in the renin angiotensin system // Therapie, 1998, 53 (3): 271-77

188. Johnson A., Simons L., Friedlander Y. et al. Polymorphism of the angiotensinogen but not the angiotensin-converting enzyme gene predicts hypertension in elderly // J. of Hypertens., 1996, V. 14 (Suppl. 1), S29, P85

189. Julius S., Kjeldsen S., Weber M. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial // Lancet, 2004, 363: 2022-31

190. Kahan Т., Bergfeldt L. Left ventricular hypertrophy in hypertension: its arrhythmogenic potential // Heart, 2005, 91: 250-6

191. Kamaletdinova G., Mustafina O., Tuktarova I. et al 344T/C polymorphism of CYP11B2 gene and the risk of hypertension in Russians and Tatars from Bashkortostan // HGM, 2002, Poster Abstracts, 311

192. Kamitami A., Rakugi H., Higaki J. et al Association analysis of a polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Japanese //Hypertens., 25: 950-53

193. Kamitami A., Rakugi H., Higaki J. et al Enhanced predictability of myocardial infarction in Japanese by combined genotype analysis // J. Hum. Hypertens., 8: 521-24

194. Kannel WB. Left ventricular hypertrophy as a risk factor // J Hypertens, 1991; 9 (Suppl. 2): S3-S9

195. Kannel W.B., Wilson P.W.F., Zhang T.J. The epidemiology of impaired glucose tolerance and hypertension. The interaction between hypertension,• 268glucose intolerance, and CHD (coronary heart disease) // Am. Heart J. Suppl., 1991, 121 (4,2): 1268-73

196. Kannel W., Wolf P., Benjamin E Prevalence, incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation: Population-based estimates // Am. J. Cardiol., 1998, 82: 2N-9N

197. J. Karjalainen, U.Kujala, A.Stolt et al Angiotensinogen gene M235Tpolymorphism predicts left ventricular hypertrophy in endurance athletes // J.l

198. Am. Col. Cfrdiol., 1999, 34: 494-99

199. Karjalainen J., Kujala U.M., Stolt A. et al Genetic Polymorphism of Renin Angiotensin System and Left Ventricular Hypertrophy in Endurance Athletes // Am.College of Cardiology, 48th Annual Scientific Session, 1999, abs. 1195-74

200. Kato N., Sugiyama Т., Morita H. G-Protein B3 Subunit Variant and Essential Hypertension in Japanese // Hypertension, 1998, 32, 935-938

201. McKenria W., Deanfield J., Faruqui A. et al Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy. Role of age and clinical, electrocardiographic and haemodynamic features // Am. J. Cardiol. 1981, 47: 532-538

202. Kimura ,M., Yokota M., Fryimura T. et al Association of a deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene with left ventricular hypertrophy in Japanese women with essential hypertension // Cardiology, 1997, 88 (4): 309-3141.269

203. Kiriakides Z, Kremastinos D, Michelakakis N. et al Coronary Collateral Circulation in Coronary Artery Disease and Systemic Hypertension // Amer. J. Cardiol, 1991, 67: 687-690

204. Koch W, Lefkowitz R, Rockman H. Functional consequences of altering myocardial adrenergic receptor signaling // Annu.Rev.Physiol,2000,62: 237-60

205. Kohara K, Zhao B, Jiang Y et al. Relation of left ventricular hypertrophy and geometry to asymptomatic cerebrovascular damage in essential hypertension // Am. J. Cardiol, 1999; 83 (3): 367-70

206. Koren M.J, Devereux R.B, Casale P.N. et al Relation of left ventricular mass and geometry in morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension // Ann. Intern. Med, 1991, 114: 345-52

207. Kranzhofer R, Schmidt J, Pfeiffer C. et al Angiotensive induces infllamotory activation of human vascular smooth muscle cells // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol, 1999, 19: 1623-29

208. Krumholz H, Larson M, Levy D. Sex differences in cardiac adaptation to isoiated systolic hypertension // Am. J. Cardiol, 1993, V. 72: 310-313

209. Krumholz H, Larson M, Levy D. Prognosis of left ventricular geometric patterns in the Framingham Heart Study // J.Am.Coll.Cardiol, 1995, 25: 879-84

210. Kucherer H, Kuebler W. Diagnosis of left ventricular hypertrophy by echocardiography//J. of Cardiovasc. Pharmacol, 1992, 19: 81-86

211. Kupari M, Hautanen A, Lankinen L. et al Association Between Human Aldosterone Synthase (CYP11B2) Gene Polymorphism and Left Ventricular Size, Mass, and Function // Circulation, 1998, 97, 569-575

212. Kureishi Y, Luo Z, Shiojima I. et al The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in nonnocholesterolemic animals //Nat.Med, 2000, 6: 1004-10

213. Lakatta E.G., Michell I.H., Pomerance A et al // J. Am. Coll. Cardiol., 1987, V. 59,9: 956-960

214. Langewits W., Rudell H., Schahinger H. Reduced parasympathetic control in patients with hypertension in rest and mental stress // Am. Heart .J,, 1994, Vol.127: 122-128

215. Laufs U., kilter H., Konkol C. et al Impact of HMG CoA reductase inhibition on small GTPases in the heart // Cardiovasc. Res., 2002, 53: 911-20

216. Laviades C., Varo N., Diez J. Transforming growth factor-pi (TGF- pi) and collagen type 1 metabolism in hypertensive with cardiorenal damage // J. of Hypertens., 2001, 19, Suppl. 2, S46

217. Lechin M., Quinones M., Omran A. et al Angiotensin-1 converting enzyme genotypes and left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Circulation, 1995, 92 (7), 1808-12

218. Lee R., Libby P. The unstable atheroma // Arteriscler. Thromb. Vase. Biol., 1997, 17: 1859-67

219. Leenen F.H.H. Left ventricular hypertrophy in hypertensive patients // Ibid, 1989, V. 86 (Suppl. IB): 63-65

220. Levine В., Kalman J., Mayer I. et al Elevated circulating level of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure //New Engl. J. Med., 1990, 223: 236-41

221. Levy D., Savage D., Garrison R. et al Echocardiographic criteria for left ventricular hypertrophy: The Framingham heart study // Am. J. Cardiol., 1987, 59 (9): 956-60

222. Levy D., Garrison R., Savage D. et al Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study // N. Engl. J. Med., 1990, 322: 1561-66

223. Levy D., Salomon M., D'Agostino et al Prognostic implications of baseline echocardiographic features and their serial changes in subjects with left ventricular hypertrophy // Circulation, 1994, 90: 1786-93

224. Lewis J., Maron B. Diversity of patterns of hypertrophy in patients with systemic hypertension // Am. J. Cardiol., 1990, 65 (13): 874-81

225. LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reductionin hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet, 2002, 359: 995-1003

226. Lim Do-Sun, Lutucuta S. Differentially expressed genes in human hearts with HCMP // J. Am. Coll. Card., 2001, 37 (2), Suppl: 174

227. Lin M., Chou T. et al Effect of pravastatin on left ventricular mass by activation of myocardial К ATP channels in hypercholesterolemic rabbits // Atherosclerosis, 2004, 176(2): 273-8

228. Lindpaintner K., Lee M., Larson M.G. et al Absence of association of genetic lineage between the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular mass //N. Engl. Med., 1996, 334 (16): 1023-28

229. Lithell H., Berglund L., Jonsson J. et al Prediction of Blood Pressure-Response to ACE Inhibitors by Using Patterns of Genetic Variation in the RAAS // Circulation Suppl., 1999, 100 (18), abs.3986

230. Lonn E., Yusuf S. Emerging approaches in cardiovascular prevention. In Evidence based cardiology // BMJ, 1998, 286-302

231. Lopez В., Gonzalez A., Martin-Raymondi D. et al Plasma cardiotpophin-1 is a marker of the development and regression of left ventricular hypertrophy inhypertensives // J. of Hypertension, 2005, Volume 23, Suppl. 2, page S250; . : 272

232. Lopez-Sendon J., Barajas R., Coca A. et al Prevalence of LV11 in essential hypertension. The VITAE project // Eur. Heart J., 1996, 17(Suppl.): 12 (161)

233. Loree HI, Kamm R., Stringfellow R. et al Effects of fibrouse cap thickness on peak circumferential stress in model atherosclerotic wessels // Circ. Res., 1992,71: 850-858 : . V

234. De Luca N., Mallion J., ODRourke М/ et al Regression of the left ' ventricular mass in hypertensive patients treated with perindopril/indapamide as a first-line combination: the REASON echocardiography study // Am. J. Hypertens:, 2004,17: 660-7

235. Euo J., Xie F., Zhang W. et ali Simvastatin? inhibits noradrenaline-induced', hypertrophy of cultured neonatal rat cardiomyocytes // Br. J. Pharmacol., 2001, 132: 159-64

236. Mairuhu G., Bindraban N., G. van Montfrans et al The GNB3 C825T polymorphism and hypertension in a multiracial population :// J. of Hypertens., 2005,23, suppl; 2, S145

237. Maitland-van dor Zee A., Strieker В., Klungel O. et al Effectiveness of HMG-CoA reductase inhibitors is affected by ACE insertion/deletion polymorphism // PDS, 2002, 11: slO-sl 1

238. J.Makan, S.Sharma, S.Firoozi et al Physiological upper limits of ventricular cavity size in highly trained adolescent athletes // Heart, 2005, 91: 495-9

239. Makris; Т., Krespi P:, Hatzizacharias A. et: al Healrhy offspring of men with premature myocardial infarction and DD genotype of ACE gene haveelevateid fibrinogen, FDP and D-dimer plasma levels // Eur.Heart J., 2000, V. 21 Suppl, P2399

240. Malmqvist K., Kahan Т., Edner M. et al Regression of left ventricular hypertrophy in human hypertension with irbesartan // J. Hypertens., 2001, 19(6): 1167-76

241. Manabe I., Shindo Т., Nagai R. Gene expression in fibroblasts and fibrosis: Involvement in cardiac hypertrophy // Circ. Res., 2002, 91: 1103-1113

242. Manna D., Young J. Basic mechanisms in congestive heart failure. Recognising the role of proinflammatory cytokines // Chest., 1994,105: 897-904

243. Marian A., Yu Q., Workman R.et al Angiotensin-converting enzyme polymorphism in hypertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac death // Lancet, 1993, 342 (8879): 1085-6

244. Marian A., Roberts R. The molecular genetic basis for hypertrophic cardiomyopathy // J. Mol. Cell Cardiol., 2001, 33: 655-670

245. Marian A. Modifier genes for hypertrophic cardiomyopathy // Curr. Opin. Cardiol., 2002, 17: 242-52

246. Markan S., Sachdeva M., Sehrawat B. MTHFR 677CT/MTHFR 1298 CC genotypes are associated with increased risk of hypertension in Indians // Mol. Cell Biochem., 2007, 302 (1-2): 125-31

247. Markus P., David M., Lambert E. et al Relation Between Cardiac Sympathetic Activity and Hypertensive Left Ventricular Hypertrophy // Circulation, 2003, 108: 560

248. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy // Lancet, 1997, 350: 127-133

249. Maron В., Gardin J., Flack J. et al Prevalence of hypertrophiccardiomyopathy in a general population of young adults; echocardiographicianalysis of 4111 subjects in the CARDIA study // Circulation, 1995, 92: 785-9

250. Maron В., Casey S., Gohman Т., Aeppli D.M. Impact of gender on the clinical and morphologic expression of hypertrophic cardiomyopathy //

251. Circulation, 1999, 100: 1089i

252. Mathew J., Sleight P., Lonn E. et al Reduction of cardiovascular risk by regression of electrocardiographic markers of left ventricular hypertrophy by the angi'otensin-converting enzyme inhibitor ramipril // Circulation, 2001, 104: 1615-21

253. Matsubara Т., Ziff M. Increased superoxide anion release from humaniendothelial cell in response to cytokines // J. Immunol., 1986, 137: 3295-98

254. Matsumoto Т., Wada A., Tsutamoto T. et al Chymase inhibition prevents cardiac fibrosis and improves diastolic dysfunction in the progression of heart failure // Circulation, 2003, 107: 2555-58

255. Mayet J., Shani M., Poulter N. et al Left ventricular diastolic function in hypertension: a four year follow-up study // Int.J.Cardiol., 1995, 50, 181-8

256. Mayet J., Wasan В., Ariff B. et al Left ventricular Systolic Function Assessed at the Midwall is Improved by Hypertensive Left Ventricular Hypertrophy // Circulation Suppl., 1999, 100 (18), abs. 2822

257. Mayor-Olea A., Reves-Engel A., Aranda-Lara F. et al Renin-angiotensin system'.polymorphisms and antihypertensive response to its blockers // J. of Hypertens., 2005, 23, suppl. 2, S51

258. Mclrmis K.J., Balady G.J., Weiner D.A, Ryan T.J. Comparison of ischemic and physiologic responses during exercise tests in men using the standard and modified Bmce protocols // Am. .1. Cardiol. 1992, 69: 84-9

259. Messerli F.H. Left Ventricular Hypertrophy and its regression // Science Press, 1996, 6LB

260. Messerli F., Dunn F., Frohlish E. et al Disparate cardiovascular effects of obesity and arterial hypertension // Am. J. Med., 1983, 74 (5): 808

261. Miyamoto Y., Yoshihiko S., Kajjyama N. et al Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension // Hypertension, 1998, 32, 3-8

262. Molkentin J., Lu J-R., Antos C. et al A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy // Cell, 1998, 93: 215-28

263. Mondort U.F, Russ A, Wiesemann A. et al. Contribution of the angiotensin-1-converting enzyme gene polymorphism and angiotensinogenIgene polymorphism to blood pressure regulation in essential hypertensives // Am. J. Hypertens, 1998, V. 11: 174-183

264. Mondry K, Loh M, Liu P. et al Polymorphisms of the insertion/deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data //BMC Nephrol, 2005, 6 (1): 1

265. Montgomery H, Clarkson P, Dollery C. et al Association of angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism with change in left ventricular massin respdn to physical training // Circulation, 1997, 96 (3): 741-7j'

266. Muiesan M, Rizzony D, Zulli R. et al Power spectral analysis of the heart rate in 'hypertensive patents with and without left ventricular hypertrophy: theeffect o$a left ventricular mass reduction // J.Hypertens, 1998, Vol.16: 1641-50i5

267. Miyamoto Y, Saito Y, KajiyamaN. et al Endothelial nitric oxide synthase gene is< positively associated with essential hypertension // Hypertension, 1998, 32(1), 3-8

268. Muller-Werdan U, Werdan K. Immune modulation by catecholamines a potential mechanism of cytokine release in heart failure // Herz, 2000, 25 (3): S 271-3 !

269. Munford R. Statins and the acute phase response // N. Engl. J. Med, 2001, 344: 2016-18

270. Nagueh S, Stetson S, Lakkis N. et al Decreased Expression of Tumor Necrosis Factor-oi and Regression of Hypertrophy After Nonsurgical Septal Reduction Therapy for Patients With Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy // Circulation, 2001, 103:1844-50

271. Nicaud V, Poirier O, Behaque I. et al Polymorphisms of the endothelin-A and В receptor genes in relation to blood pressure and myocardial infarction. The Etude Cas-Temoin de I lnfarctus du Myocarde (ECTIM) Study // Am. J.

272. Hypertens, 1999, 12, 304-31i

273. Nicoletti A., Hendes D., Hinglais N. et al Analysis of left ventricular fibrosis, in renovascular hypertensive rats: effects of losartan ahd spironolactone // Eur. Heart J., 1994, V. 15 (Abstr. Suppl.), 566 (3088)

274. Niimura H., Bachinski L., Sangwatanaroj S. et al Mutations in the gene fortcardiac • myosin-binding protein С and late-onset familial hypertrophic cardiomiopathy //N. Engl. J. Med., 1998, 338: 1248-57

275. Niimura H., Patton K., McKenna W. et al Sarcomere protein gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly // Circulation, 2002, 105:446-515;

276. Oliinori S., Matsumura K., Kajioka T. et al Left ventricular mass predicted by a sin'gle reading of ambulatory blood pressure in essential hypertension // Hypertehs. Res., 2000, 23 (4): 311-316 1

277. Okamura A., Rakugi H., Ohiski M. et al Relationship between RAS and the differentiation of monocytes and macrophages // J.Hypertens., 1998, 16, S3

278. Okin P., Liu J., Nieminen M. et al Racial differences in electrocardiographic criteria for left ventricular hypertrophy: the LIFE study // Circulation Suppl., 1999, 100 (18), abs. 3179

279. Okin P.M., Devereux R.B., Jern S et al Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy by losartan versus atenolol: The Losartan Intervention for Endpoint reduction in Hypertension (LIFE) Study // Circulation, 2003, 108 (6): 684-90i

280. Okin P., Wachtell K., Devereux R. et al Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy and decreased incidence of new-onset atrial fibrillation in patients with hypertension // JAMA, 2006, 296: 1242-48

281. Olcay A., Ekmekci C., Ozbek U. et al Negative association of endothelial nitric oxide gene polymorphism with hypertension in Turkish patients: effect ofecNOS polymorphism on left ventricular hypertrophy // Cardivasc. Ultrasound., 2006, 4: 33

282. Olszanecka A.,Kawecka-Jaszcz K., Kuznetsova T. et al Ambulatoryblood pressure and left ventricular structure and function in relation to the Gprotein beta3-subunit polymorphism C825T in White Europeans // J. Hum.t

283. Hypertens., 2003, 17 (5): 325-32i г

284. Ommen S., Nishimura R. A clinical approach to the assessment of left ventricular diastolic function by Doppler echocardiography: update 2003 // Heart, 2003, 89 (Suppl. Ill): 8-23

285. Ortlepp J.R., Hanrath P., Mevissen V., Kiel G., Borggrefe M., Hoffmann R. Variants of the CYP11B2 gene predict response to therapy with candesartan. Eur J Pharmacol 2002;445:151-152

286. Osterop A., Kofflard M., Sandkuiji L. et al ATI receptor gene A/C polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy // Hypertension, 1998, 32: 825-30

287. Palmieri V., Dahlof В., DeQuattro V. et al Reliability of echocardiographicassessment of left ventricular structure and function: the PRESERVE Study // J.t

288. Am. Coll. Cardiol., 1999, 34: 1625-32

289. Palmieri V., De Simone G., Devereux R.B. Ambulatory Blood Pressure and Metabolic Abnormalities in Hypertensive Subjects With Inappropriate High Left Ventricular Mass // Hypertension, 1999, 34: 1032-40

290. Paolisso G., Galderisi M., Tagliamonte M.R. et al LVH and insulin sensitivity in essential hypertensives // Am. J. Hypertens, 1997, 10: 1250-56

291. Patel R., Lim D., Reddy D. et al Variants of trophic factors and expression of cardiac hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Mol. Cell Cardiol., 2000, 32 (12): 2369-77

292. DiuPasquale P., Cannizzaro S., Paterna S. Does angiotensin-convertingenzymei'igene polymorphism affect blood pressure? Findings after 6 years ofifollow-iip in healthy subjects // Eur. J. Heart Fail, 2004, 6 (1): 11-16

293. Penesova A., Cizmarova E., Kvetnansky R. et al Insertion/Deletion Polymorphism on ACE gen is Associated with Endothelial Dysfunction in Young Patients with Hypertension // Horm. Metab. Res., 2006, 38 (9): 592-7

294. Perticone F., Ceravolo R., Cosco C. et al Deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy // J. Am. Coll. Cardiol., 1997, 29 (2): 365-369

295. Perticone F., Raffaele M., Carmela C. et al Hypertensive left ventriculariremodeling and ACE-gene polymorphism //Cardiovasc.research, 1999,43: 192-9

296. Pinto Y., Heesen W., van Buiten A. et al The deletion type gene for angiotensin converting enzyme is associated with increased insulin resistance // J.of Hypertt., 1996, 14 (Suppl.l), S31, p.9

297. Pluim H., Beyerbacht. J., Chinf A. et al Comparison of echocardiography with magnetic resonance imaging in the assessment of the athlete's heart // Eur. Heart J., 1997, 18

298. Plehn G., Schannwell C.M., Marx R. et al Doppler-echocardiographic parameters of left ventricular diastolic function in patients with mild arterial hypertension // Eur. Heart J., 2000, 21, abstr. Suppl., p. 102

299. Pliquett R., Cornish K., Peuler J., Zucker I. Simvastatin normalizesautonomic neural controlHn experimental heart failure // Circulation, 2003, 107:2493-8 !3

300. Poch E., Gonzalez D., Gomez-Angelats E. et al G-Protein fi3 Subunit Gene Variant and Left Ventricular Hypertrophy in Essential Hypertension //

301. Hypertension, 2000, 35, 214i

302. Procopciuc L., Jebeleanu G. C677T methylenetetrahydropholate reductase

303. MTHFR) mutation and the risk for ischemic stroke in a cohort of Romanianpatients7/ J. Hypertens., 2005, 23, suppl. 2, S407j )

304. Pupek-Musialic D.„ BogdaDski P., Cymerys M. et al Does obesity aggravate inflammation in patients with hypertension? // J. Hypertens., 2003, 21suppl. 4),' S298t

305. Qian X., Lu Z., Tan M. et al A meta-analysis of association between C677T.'polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and hypertension // Eur. J. Hum. Genet., 2007, 15 (12): 1239-45

306. Quzzetti S., Piccalyga E., Casati R., Pagani M. Sympathetic predominance in essential hypertension: a study employing spectral analysis of heart rate variability // J. Hypertens, 1988, Vol.6: 711-717

307. Raizer M., Klocek M., Scula J. et al Carboxy-terminal propeptideof procolagen type 1 as a marker of hypertension severity // J. of Hypertens., 2001, 19, Suppl. 2, S60

308. Renner W., Hoffman M., GrDnbacher G. G-protein beta3 subunit (GNB3) gene polymorphisms and cardiovascular diseases: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study // Atherosclerosis, 2007, 192 (1): 108-12

309. Rezaie-Majd A., Maca Т., Bucek R. et al Simvastatin reduces expressionof cytokines interleukin-6, interleukin-8, and monocyte chemoattractantt