Гормонально-метаболические изменения и их коррекция у больных раком эндометрия пременопаузального возраста после радикального хирургического лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Михайлюк, Галина Ивановна

• Михайлюк, Галина Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Михайлюк, Галина Ивановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и патогенез рака эндометрия

1.2. Лечение рака эндометрия

1.3. Особенности хирургической менопаузы

1.4. Коррекция хирургической менопаузы

1.5. Коррекция хирургической менопаузы у больных ^ раком эндометрия

1.6. Влияние заместительной гормональной терапии на ^ молочную железу

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

ГЛАВА Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Динамика гормональных показателей

3.2. Динамика липидного спектра

3.3. Оценка клинического течения хирургической менопаузы у ^ больных раком эндометрия

3.4. Эффективность препаратов заместительной гормональной терапии в коррекции хирургической менопаузы у больных 65 раком эндометрия

3.5. Побочные проявления заместительной гормональной ^ терапии

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гормонально-метаболические изменения и их коррекция у больных раком эндометрия пременопаузального возраста после радикального хирургического лечения»

Рак эндометрия1 (РЭ) занимает четвертое место в структуре онкологической заболеваемости женщин и первое место среди злокачественных опухолей женских гениталий. В 25% случаев рак эндометрия регистрируется у пациенток в пременопаузе, а 5% заболевания развивается у женщин моложе 40 лет. Таким образом, около трети больных раком тела матки находится в трудоспособном возрасте.

Несомненные достижения научной и практической онкологии на современном этапе позволяют добиться достаточно высоких показателей пятилетней выживаемости пациенток, которые составляют при I стадии заболевания около 90%. Однако, современные методы лечения злокачественных новообразований нередко приводят к утрате качественных характеристик жизни. В частности, у больных раком тела матки выключение функции яичников вследствие радикального лечения вызывает развитие хирургической менопаузы, характеризующейся нейровегетативными, психоэмоциональными и метаболическими нарушениями. Это отражается в изменении гормонально-метаболических показателей.

В последние годы все чаще делается акцент на появлении «новой философии» в лечении гинекологического рака: целью терапии сегодня является не только сохранение жизни, но также и качества жизни пациента. Все большее внимание привлекает серьезность хирургической менопаузы у онкогинекологических больных, что диктует необходимость поиска адекватных методов коррекции.

Учитывая генез гормонально-метаболических расстройств у женщин с хирургической менопаузой, единственным патогенетически обоснованным методом коррекции является в настоящее время заместительная гормонотерапия. В то же время, учитывая гормонозависимость рака эндометрия, применение эстрогенной ЗГТ у данной категории больных небезопасно. Принимая во внимание протективную активность прогестерона в отношении рака эндометрия и его рецидивирования, целесообразно у больных, радикально пролеченных по поводу рака тела матки, применять комбинированные (эстроген-гестагенные) препараты при ЗГТ.

Длительное время оставался дискуссионным вопрос о возможности применения ЗГТ больным раком эндометрия после радикального лечения. По результатам ряда ретроспективных исследований, рак эндометрия в анамнезе не является абсолютным противопоказанием для применения ЗГТ (Creasman W.T. et al., 1986; Lee R.B. et al.,1990; Baker D.D., 1990; Bryant G.W., 1990; Yasuda M.et al., 1994; Chapman J.A. et al., 1996).

W. Creasman et al. (1986) в результате ретроспективного анализа выявили, что частота рецидивирования РЭ составила 2,1% в группе больных, получавших ЗГТ, и 14,9% в группе больных без ЗГТ. Аналогичные данные были получены R.Lee et al. (1990), J. Chapman et al. (1996).

В 2000 г. К. Suriano et al. опубликовали результаты исследования, в ходе которого было показано, что прием эстрогенов в комбинации с гестагенами не способствует рецидивированию рака эндометрия.

Таким образом, анализ материалов отечественных и, преимущественно, иностранных источников показал, что наряду с достаточной изученностью хирургической, менопаузы в общей женской популяции вопросы коррекции гормонально-метаболического статуса у больных раком эндометрия после радикального хирургического лечения исследованы мало, что и определило актуальность проведения настоящей работы. цель исследования:

Определить степень гормонально-метаболических нарушений и возможность их коррекции у больных раком эндометрия пременопаузального возраста после радикального лечения. задачи исследования:

1. Изучить динамику уровня гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиола) и их диагностическую значимость у больных раком эндометрия пременопаузального возраста после радикального хирургического лечения.

2. Изучить изменения липидного спектра крови (холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой и низкой плотности, индекса атерогенности) у больных раком эндометрия пременопаузального возраста после радикального лечения.

3. Оценить клинические проявления хирургической менопаузы (нейровегетативные, психоэмоциональные и метаболические) у больных раком эндометрия.

4. Оценить эффективность заместительной гормонотерапии (ЗГТ) в коррекции хирургической менопаузы у данной категории пациенток (через 3 и 6 мес.).

5. Дать сравнительную оценку эффективности эстроген-гестагенных и гестагенных препаратов ЗГТ у больных раком эндометрия с хирургической менопаузой.

6. Определить побочные проявления ЗГТ у больных раком эндометрия.

7. Оценить течение основного заболевания на фоне применения различных средств ЗГТ (частоту рецидивов в течение 2-х лет).

8. Определить критерии назначения препаратов ЗГТ больным раком эндометрия с хирургической менопаузой. научная новизна полученных результатов:

1. Впервые исследованы гормонально-метаболические изменения, выраженность проявлений и особенности клинического течения хирургической менопаузы у больных раком эндометрия.

2. Впервые проведена оценка эффективности различных препаратов ЗГТ в коррекции хирургической менопаузы у больных раком эндометрия.

3. Определены критерии назначения препаратов ЗГТ больным раком эндометрия в целях реабилитации после радикального лечения. практическая значимость:

На основании полученных результатов исследования данных об особенностях гормонально-метаболических изменений при хирургической менопаузе у больных раком эндометрия и их коррекции путем применения ЗГТ предложены дополнительные методы реабилитации излеченных онкогинекологических больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Радикальное лечение у больных раком эндометрия пременопаузального возраста приводит к гормонально-метаболическим изменениям.

2. С целью коррекции гормонально-метаболических изменений у больных раком эндометрия после радикального лечения рекомендовано применение ЗГТ.

3. КЗГТ положительно влияет на состояние липидного обмена, что позволяет считать этот вид лечения оптимальным для реабилитации больных раком эндометрия с хирургической менопаузой. апробация работы и публикации:

Основные положения диссертации были представлены на Научно-практической конференции Северо-Западного региона России «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака»

Псков, сентябрь, 2004); Областной онкологической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения онкогинекологических заболеваний» (Санкт-Петербург, май, 2005).

Материалы диссертации опубликованы в Сборнике статей научно-практической конференции онкологов «Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы» (Санкт-Петербург, 2003); в «Журнале Акушерства и Женских болезней» (том LIII, выпуск 4, 2004) - в разделе «Оригинальные исследования»; в Сборнике материалов научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению гинекологического рака (Псков, 2004); в Сборнике материалов Всероссийской конференции молодых исследователей «Физиология и медицина» (Санкт-Петербург, 2005). объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 117 страницах и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложений и списка литературы, включающего 178 источников, из них 77 отечественных и 101 зарубежное издание. Диссертация содержит 33 таблицы, 4 приложения, иллюстрирована 8 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Михайлюк, Галина Ивановна

ВЫВОДЫ

1. После радикального хирургического лечения у больных раком эндометрия пременопаузального возраста наблюдаются изменения гормонального фона: повышается уровень гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) и снижается концентрация эстрадиола в сыворотке крови.

2. После радикального хирургического лечения рака эндометрия у больных изменяется липидный спектр крови в сторону повышения атерогенного потенциала.

3. Клинические проявления хирургической менопаузы у больных раком эндометрия усугубляются наличием сопутствующей эндокринной патологии у данной категории больных.

4. На фоне ЗГТ у больных раком эндометрия с хирургической менопаузой улучшаются показатели гормонального и липидного спектров крови, не ухудшаются показатели свертывающей системы.

5. Чистые гестагены (Мегейс) в отличие от комбинированной ЗГТ не показали значительной эффективности в купировании психоэмоциональных и метаболических симптомов хирургической менопаузы у больных раком эндометрия, а также повышали уровень триглицеридов, что указывает на небезопасность длительного применения препарата.

6. Побочные эффекты ЗГТ у больных раком эндометрия с хирургической менопаузой в виде тошноты, головных болей, изменений массы тела, нагрубания молочных желез с увеличением маммографической плотности были слабо выраженными и не требовали досрочной отмены препаратов.

7. На фоне ЗГТ и в период наблюдения в течение 2-х лет у исследованных больных не отмечено рецидивов рака тела матки, что позволяет рекомендовать комбинированную ЗГТ в непрерывном режиме для коррекции хирургической менопаузы больным раком эндометрия после радикального лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комбинированная ЗГТ продолжительностью до 2-х лет в непрерывном режиме может эффективно и безопасно использоваться для коррекции хирургической менопаузы у больных раком эндометрия.

2. Предлагаем использование следующих препаратов комбинированной ЗГТ для коррекции хирургической менопаузы у больных раком эндометрия:

• Индивина (Орион Фарма, Финляндия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих эстрадиола валерата 1 мг/сут и медроксипрогестерона ацетата 2,5 мг/сут.

• Климодиен (Шеринг, Германия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих эстрадиола валерата 2 мг/сут и диеногеста 2 мг/сут.

• Ливиал (Органон, Голландия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих активного вещества тиболона 2,5 мг/сут.

3. Целесообразно применять Климодиен и Ливиал при наличии фиброзно-кистозной мастопатии у больных раком эндометрия с хирургической менопаузой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Михайлюк, Галина Ивановна, 2005 год

1. Айламазян Э.К., Васильева И.Ю. Влияние оперативного лечения на качество жизни гинекологических больных. // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. - LII (3) - С. 4-8.

2. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников H.H. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых стран СНГ в 1992 году. М. 1994. - 249 с.

3. Алиханова З.М. Патофизиология системных изменений у женщин репродуктивого возраста после тотальной овариэьсгомии. // Акушерство и гинекология .- 1996. № 1 - С. 11-14.

4. Баринов В.В. Мировые стандарты и результаты лечения рака эндометрия. // Материалы V ежегодной Российской онкологической конференции. М. - 2002. - С. 82-83.

5. Баринов В.В. Рак эндометрия. Автореферат дисс. . докт. мед. наук. М.-1999.-46 с.

6. Бенедиктов Д.И., Бутунов О.В. Психоэмоциональное состояние у женщин репродуктивного возраста после частичной и полной кастрации. // Акушерство и гинекология. 1991. - № 3 - С. 62-63.

7. Берштейн JI.M. Современная эндокринология гормонозависимых опухолей. // Вопросы онкологии. 2002. - Том 5 - № 3 - С. 1-8.

8. Берпггейн JI.M. Введение в онкогинекологию. СПб. 1996. - 44 с.

9. Берштейн JI.M. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). СПб, Наука. 1998. - 172 с.

10. Берпггейн JI.M. Гормональный канцерогенез. СПб, Наука. 2000. -200 с.

11. Берштейн JI.M. Онкологические аспекты эстроген-заместительной терапии. // Вопросы онкологии. 1998. - Т. 44 - № 4 - С. 378-382.

12. Блинов H.H., Демин Е.В., Чулкова В.А. О качестве жизни онкологических больных после радикального лечения. СПб. 1989- 359 с.

13. Боровиков В.П., Боровиков И.П. STATISTIC А Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. М, «Филин». - 1997. - 235 с.

14. Бохман Я.В. Рак тела матки. Кишинев. 1972. - 218 с.

15. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л, Медицина. 1989. -463 с.

16. Бохман Я.В., Бонтэ Я., Вишневский A.C. и соавт. Гормонотерапия рака эндометрия. СПб. 1992. - 157 с.

17. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров В.Л. и соавт. Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб. 1993. - 225 с.

18. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб, Фолиант. -2002. 542 с.

19. Бурнина М.М. Заместительная гормонотерапия в лечении постовариэктомического синдрома у больных раком шейки матки. Автореф. дисс. .канд. мед. наук. СПб. 2001. -23 с.

20. Бутрова A.C. Ожирение. Современная тактика ведения больных. // Лечащий врач. 2000. - № 5. - С. 30-33.

21. Бышевский А.Ш., Терсенов O.A. Биохимия для врача. Екатеринбург. 1994. - 162 с.

22. Вейдерпасс Э. Гормональные факторы риска злокачественных новообразований: точка зрения онкоэпидемиолога. // Материалы международной конференции: «Гормональный канцерогенез: механизмы и предупреждение». СПб. 2000. - С. 31-33.

23. Вихляева Е.М. Климактерический синдром. Руководство по эндокринной гинекологии. М, МИА. 1997. - 650 с.

24. Вихляева Е.М., Железнов Б.И., Запорожан В.Н. Руководство по эндокринной гинекологии. М, Медицинское информационное агентство. -1997. 768 с.

25. Вишневская Е.Е., Бохман Я.В. Ошибки в онкогинекологической практике. Минск. 1994. - 288 с.

26. Вишневский A.C. Патогенетические особенности и возможностисусовершенствования гормонотерапии у больных раком тела матки. Автореферат дисс. . докт. мед. наук. СПб. 1989. - 33 с.

27. Гинсбург М.М. Ожирение. Дисбаланс энергии или дисбаланс нутриентов. // Проблемы эндокринологии. 1997. - № 5 - С. 47-49.

28. Гланд С. Медико-биологическая статистика. М, Практика.-1999.-500 с.

29. Гублер Е.В. Информатика в патологии, клинической медицине и педиатрии. Л. 1990. - 168 с.

30. Гудкова М.А., Соловьева А.Д. Фармакотерапия психовегетативных расстройств у больных с синдромом хирургической менопаузы. // Терапевтический архив. 1997. - Т. 69 - № 10 - С. 72-75.

31. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология Л, Медицина. -1983.-408 с.

32. Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге в 1970-2003 годах. Под ред. проф. В.М. Мерабишвили. СПб. 2004. - 190 с.

33. Караченцев А.Н., Сергеев П.В. Вазоактивные эффекты половы гормонов. // Проблемы эндокринологии. 1997. - Т. 43 - № 2 - С. 45-53.

34. Караченцев А.Н., Сергеев П.В., Матюшин А.И. Гестагены и сердце. // Проблемы эндокринологии. 1996. - Т. 42 - № 2 - С. 42-45.

35. Карпшценко А.И., Антонов В.Г., Бутенко А.Б. и соавт. Методы клинической биохимии. В справочнике: «Медицинские лабораторные технологии». СПб. 2002. - Том 2 - С. 86-94.

36. Квачевская Ю.Ю. Особенности рака эндометрия при синдроме инсулинорезистентности. Автореф. дисс. .канд. мед. наук. СП6.-2000.-23 с.

37. Киласония JI.B. Клинико-гормональная характеистика климактерия у женпщн после овариоэктомии в переходном возрасте. Автореферат дисс. . канд. мед. наук. М. 1986. - 23 с.

38. Кира Е.Ф., Цвелев Ю.В., Бескровный C.B. Заместительная гормональная терапия постовариэктомического синдрома. // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. - XLVIII - № 1 - С. 7-11.

39. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения СПб. - 1999. - 512 с.

40. Ковалева Л.И., Чухаева М.Д., Булыгина Е.И., Белян Л.В. Лечение эстрогенной недостаточности в перименопаузе и при синдроме постовариэктомии. // Клинический вестник. 1997. -№ 2-С. 27-29.

41. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Возможная роль эстрогенов в профилактике и лечении атеросклероза у женщин после наступления менопаузы. // Кардиология. 1998. - № 4 - С. 51-59.

42. Кулаков В.И., Алиханова З.М., Ткаченко Н.М. Изменение механизмов вегетативной регуляции у больных после тотальной овариэктомии на фоне трансплантации фетальных тканей человека. // Акушерство и гинекология. 1996. - № 1 - С. 37-40.

43. Мануйлова И. А. Клиника, патогенез и лечение посткастрационного синдрома. М, Медицина. 1980. - 124 с.

44. Матюшин А.И., Караченцев А.Н., Исаева С.А., Мамбетова А.Ж. Сравнительная оценка инотропного действия липофильных и гидрофильных форм 17-р эстрадиола и прогестерона. // Проблемы эндокринологии. - 1997. - Т. 43 - № 6 - С. 43-45.

45. Мельниченко Г.А., Кахтурия Ю.В., Чазова Т.Е. и соавт. Особенности климактерического периода у женщин с заболеваниями эндокринной системы. // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. - № 1 - С. 1-7.

46. Мерабишвили В.М., Попова С.П., Апалькова И.В. и соавт. Выживаемость онкологических больных на популяционном уровне (данные первого в России канцер-регистра). // Вопросы онкологии. 2000. -Т. 46-№3-С. 263-273.

47. Мерабишвили В.М., Попова С.П., Урманчеева А.Ф. и соавт. Анализ онкологической заболеваемости и оценка эффективности лечения злокачественных опухолей женских гениталий в Санкт-Петербурге. // Вопросы онкологии. 1999. - Т. 3 - № 45 - С. 233-238.

48. Моисеев B.C. Лекарства и качество жизни. Точка зрения. // Клиническая фармакология и терапия. 1993. - № 1 - С. 31-34.

49. Новик A.A., Ионова Т.И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. СПб, ЭЛБИ. 1999. - 139 с.

50. Новикова Е.Г., Чулкова О.В. Современный взгляд на лечение больных раком эндометрия. // Материалы 2-го съезда Российской ассоциации акушеров-гинекологов: «Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии». М. 1997. - С. 343-344.

51. Онкологическая служба Ленинградской области в 2004 году. Под ред. Романа Л.Д., Лисанова А.Г. СПб. 2005. - 64 с.

52. Прилепская В.Н., Куземин A.A., Назарова М.Н. // Гинекология. -1999.-№1-С. 4-5.

53. Репина М.А. Выпадение функции яичников и заместительное гормональное лечение. // Журнал акушерства и женских болезней. 1999. - ХЬУШ - № 1 - С. 72-76.1.106

54. Репина М.А. Заместительная гормональное лечение. Современные эстроген-содержащие препараты. // Мир Медицины. 1999. № 7-8 - С. 1921.

55. Репина М.А. Менопаузальный метаболический синдром и ожирение. // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. - ЬП - № 3 - С. 75-83.

56. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г. и соавт. Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии. // Материалы 2-го съезда Российской ассоциации акушеров гинекологов. - 1997. - С. 269-272.

57. Сафина Н.С. Оценка липидного обмена и иммуногенетических факторов у больных раком эндометрия. Автореф. дис.канд. мед. наук. СПб.-1999.-23 с.

58. Сметник В.П. Климактерические расстройства и принципы заместительной гормонотерапии. М. 1996. - С. 163-169.

59. Сметник В.П. Перименопауза от контрацепции до заместительной гормонотерапии. // Журнал акушерства и женских болезней. - 1999. -ХЫП - № 1 -С. 89-93.

60. Сметник В.П., Кангельдиева А.А., Колодько В.Г. Особенности состояния системы АКТГ кора надпочечников у женщин репрдуктивного возраста после овариэктомии. // Акушерство и гинекология. - 1991. - № 5 - С. 45-47.

61. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. М. -2001.-685 с.

62. Сметник В.П., Шестакова И.Г. Менопауза и сердечно-сосудистая система. // Терапевтический архив. 1999. - № 10 - С. 61-65.

63. Сметник В.П. Медико-социальные аспекты климактерия. // Материалы симпозиума: «Гормональная коррекция системных изменений в менопаузе». М. 1997. - С. 3-7.

64. Смулевич А.Б. Депрессия в общей медицине. М. 2001. - 253 с.

65. Урманчеева А.Ф. Лекарственная терапия рака эндометрия. // Практическая онкология. 2004. - Т. 5-№1-С.41-51.

66. Титов В.Н. Патогенез атеросклероза для XXI века. // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 1 - С. 3-10.

67. Титов В.Н. Сложные липиды кровотока. // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - № 12 - С. 3-9.

68. TNM Классификация злокачественных опухолей. Шестое издание. Перевод и ред. проф. Н.И. Блинова. М.5 Эскулап. 2003. - 243 с.

69. Трапезников H.H., Аксель E.H., Бармина Н.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1997 году. М. 1998.-193 с.

70. Харитонова Т.В. Рак тела матки (лекция). М. 2000. - 8 с.

71. Цырлина Е.В., Мерабишвили В.М., Берпггейн Л.М. Представление о гормонозависимых опухолях. // Материалы IX Всероссийской конференции под ред. чл.-корр. РАМН Хансона К.П., академика Чиссова В.И.: «Гормонозависимые опухоли». СПб. 2002. - С. 518.

72. Чазова Т.Е., Мельниченко Г. А. Сахарный диабет и ИБС. // Проблемы эндокринологии. 1998. -№ 1 - С. 54-55.

73. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н., и соавт. Злокачественные опухоли в России: статистика, научные достижения, проблемы: // Казанский медицинский журнал. 2004- № 4 - С. 241-248.

74. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертность). М. -2004.- 284 с.

75. Шестакова И.Г. Клинические особенности менопаузального метаболического синдрома. // Тезисы докладов 1-го Российского конгресса по менопаузе. Климактерий 2001. - № 3 - С. 18.

76. Шухов B.C., Лазебник Л.Б., Шухова A.B. и соавт. Терапия гиперлипидемий в амбулаторной практике. // Лечащий врач. 2000. - № 5-6-С. 4-11'.

77. Andersson К., Mattsson L., Rubo G. et al. // Obstet. Gynecol. 1992. -Vol.79-P. 963-967.

78. Armstrong B.K. Oestrogen theapy affer menopauseboon or bane? // Med. J. Austral. 1998. - Vol.148 - P. 213-224.

79. Bair D., Beisher N.A., Bygdeman M. et al. // Clinical obstetrics and Gynaecology. 1998. - Vol. 2 - P. 124-126.

80. Baker D.P. // Compr. Ther. 1990. - Vol. 16 - N 1 - P. 28-35.

81. Baracat R.R. Contemporary issues in the management of endometrial cancer. // CA-Cancer J. Clin. 1998. - Vol. 48 - P. 299- 314.

82. Beral A. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. // Lancet. 1997. - Vol. 350 - P. 1047-1059.

83. Birkhäuser M.H. Hormone replacement therapy and breast cancer risk revisited in 1997. // J. Menopause Review. 1997. - P. 35-47.

84. Bjortrop P. // Int. J. Obesity Relat. Metab. Disord. 1996. - Vol. 20 - P. 291-302.

85. Bluming A., Waisman J., Dosik G. et al. Hormone replacement therapy (HRT) in women with previously theated primary breast cancer. Update VI. // ASCO.-2000.-P. 337.

86. Bray G. Health hazards of obesity. // Endocrinology Metab. Clin. North Am. 1997. - Vol. 25 - P. 907-919.

87. Brinton L.A., Hoover R.N. The endometrial cancer collaborative group. Estrogen replacement therapy and endometrial cancer risk: Unresolved Issues. // Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 81 - P. 265-271.

88. Chapman J.A., Disaia P., Osann K. et al. Estrogen replacement therapy in surgical stage I and II endometrial cancer survivors. // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 175. - P. 1195-2000.

89. Cline J. M., Soderquist G., Von Schoulz E., et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 174 - P. 93-100.

90. Colditz G.A., Rosner B. Cumulative risk of breast cancer to age 70 years according yo risk factor status: data from the Nurses' Health Study. // Am. J. Epidemiol. 2000. - Vol. 152 - P. 950-964.

91. Creasman W. et al. Estrogen replacement therapy in the patient treated for endometrial cancer. // Obstet. Gynecol. 1986. - Vol. 94 - P. 843-849.

92. Decker D., Petting J., Kestin L. Hormone replacement therapy (ERT) in breast cancer survivors. // ASCO 2000. - P. 2355.

93. Di Saia P.J. // Int. J. Gynec. Obstet. 1991. - Vol. 1 - P. 1-7.

94. Dupont W.D., Page D.L. Menopausal estrogen replacement therapy and breast cancer. // Arch. Intern. Med. 1991. - Vol. 151 - P. 67-72.

95. Emons G., Fleckenstein G., Hinney B. et al. Hormonal interactions in endometrial cancer. // Endocrine-Related Cancer. 2000. - Vol. 7 - P. 227-242.

96. Eskes T.K., Londo L.D. // Obstetrics and Gynaecology. 1994. - P. 3538.

97. Evans J.R., Schwartz S.D., Mc Hugh J.D. et al. Systems factors for idiopathic macular holes: A case-control study. // Eye.-1998.-Vol. 12-P. 256259.

98. Ewertz M. Influence of non-contraceptive exogenous and endogenous sex hormones on breast cancer risk in Denmark. // Int. J. Cancer. -1988. Vol. 42-P. 832-838.

99. Ferguson D., Anderson T. // Br. J. Cancer. 1988. - Vol. 44 - P. 177.

100. Fletcher C.D., Bulpitt C J. // Cardiology. 1987. - Vol. 75 - P. 44-52.

101. Furberg A., Thune I. Metabolic abnormalities (hypertension, hyperglycemia and overweight), lifestyle (high energy intake and physical inactivity) and endometrial cancer risk in a Norwegian cohort. // Int. J. Cancer. -2003. Vol. 104 - P. 669-676.

102. Foidart J.-M., Colin C., Dennoo X. et al. // Fértil. Steril. 1998. - Vol.69 -P. 963-969.

103. Folsom A., Demissie Z., Harnack L. Glycemic Index, Glycemic Load, and Incedence of endometrial Cancer: The Iowa Women's Health Study. // Int. J. Cancer. 2003. - Vol. 46 - P. 119-124.

104. Gaducci A., Sanucchi A., Cosío S., Genazzani A. Hormonal Replacement Therapy. // Fértil. Steril. 1997. - Vol. 3 - P. 13-17.

105. Gambrell R.D. Hormone replacement therapy and breast cancer. // Maturitas. 1997. - Vol. 9 - P. 123-33.

106. Gapstur S.M., Morrow M., Sellars T.A. Hormone Replacement Therapy and risk of breast cancer with a favorable histology: Results of the Iowa Women's Health Study. // JAMA. 1999. - Vol. 281 - P. 2091-2097.

107. Genazzani A., Gaducci A. Hormone replacement therapy and cancer. Int. Menopause Sciety Expert Workshop. // Climacteric. 2001.-Vol. 62 - P. 325331.

108. Golditz G.A., Hankinson S.E., Hunter D.J. et al. // The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer. // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332-P. 1589-1593.

109. Gompel A., Malet C., Spritzer P. et al. Progestin effect on cell proliferation and 17-p-hydroxisteroid dehydrogenase activity in hormonal human breast cell in culture // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. - Vol. 63 - P. 1174-1180.

110. Gotlieb W.H., Beiner M.E., Shalmon B. et al. Outcome of fertility-sparing treatment with progestins in young patients with endometrial cancer. // Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 102 - N 4 - P. 718-725.

111. Grady D., Gebretsadik T., Kerlikowske K. et al. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: A meta-analysis. // Obstet. Gynecol. -1995.-Vol. 85-P. 304-314.

112. Hansen L.M., Batzer F.R., Corson S.L., Bello S. Obesity and GnRH action. Repord of a case with contribution by peripherally derived estrogens. // J. Repord. Med. -1997. Vol. 42 P. 247-250.

113. Heiss C.G., Sanborn C.F., Nichols D.L. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80 - P. 1591-1596.

114. Henderson B., Feigelson H. Hormonal carcinogenesis. // Carcinogenesis. 2000. - Vol. 21 - P. 427-433.

115. Kaufman D.W., Palmer J.R., Mouzon J. et al. Estrogen replacement therapy and the risk of breast cancer: Results from the case-control surveillance study. // Am. J. Epidemiol. 1991. - Vol. 134 - P. 1375-1385.

116. Keatling F.S., Manassiev N., Stevenson G.C. Maximising Use of HRT: Focus on Hysterectomiset women. // Current Medical Research and Opinion. -1999. Vol. 15 - N 4 - P. 290-297.

117. Kenemans P., Scheele F. Hormone replacement therapy in patients at High risk of developing breast cancer. // J. Gynecol. Endocr. 1997. -Vol. 11-P. 17-21.

118. Kopera H., van Keep P.A. Develorment and present state of hormone replacement therapy. // Int. J. Clin. Pharmacol. 1991. - Vol. 31 - P. 143-149.

119. Kremer M., Judd J., Ritkin B. et al. // J. Gell Biochem. 1995. - Vol. 57 -P. 271-279.

120. La Vecchia C., Negri E., Franceschi S. et al. A case-control study of diabetes mellitus and cancer risk. // Brit. J. Cancer. 1994. - Vol. 70 - P. 950953.

121. Larc S.M. Facts about Hormonal Replacement Therapy. Experted From The Decision Self Help Book. Celestial Arts. 1999. 429 p.

122. Lee R.B., Bulka T.W., Park R.C. Estrogen replacement therapy following treatment for stage I endometrial carcinoma. // Gynecol. Oncol. 1990. - Vol. 36-P. 189-191.

123. Liao D., Dickson R. Roles of androgens in the develorment, growth, and carcinogenesis of the mamory gland. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2002. -Vol. 80-P. 175-189.

124. Li C., Samsioe G., Josif C. Quality of life in long-term survivors of cervical cancer. // Maturitas. 1999. - Vol. 32 - N 2 - P. 69-76.

125. Li C.I.,Weiss N.S., Stanford J.L., Daling G.R. Hormone Replacement Therapy in relation to risk of lobular and ductal breast carcinoma in middle aged women. // Cancer. 2000. - Vol. 88 - P. 2570-2577.

126. Longnecker M.P., Bernstein L., Paganini-Hill A. et al. Risk factors of in situ breast cancer. // Cancer Epidemiol. Biomarcers Prev. 1996. - Vol. 5 -P. 961-965.

127. Lucanova A., Lundin E., Micheli A. et al. Circulating levels of sex steroid hormones and risk of endometrial cancer in postmenopausal women. // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 108 - P. 425-432.

128. Lundstrom E., Wilzek B., von Palffi Z. et al. Mammographic breast density during HRT-effects of continuous combination, unopposed transdermal and lowpotency oestrogen regimens. // Climacteric. 2001. - Vol. 4 - P. 42-48.

129. Lundstrom E., Christow A., Kersemaekers W. et al. Effects of tibolone and continuosus combined hormone replacement therapy on mammographie breast density. // Obstetrics and Gynecology. 2001. - P. 717-722.

130. Matalliotacis J., Panidis D., Roussos D. et al. Leptin concentrations in women with POS. // Maturias. 2000. - Vol. 35 - P. 57-58.

131. Mattsson L.A., Christiansen C., Colau J.C. et al. Clinical equivalence of intranasal and oral 17-P-estradiol for postmenopausal symptoms. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 182 - P. 545-552.

132. Magnusson C., Baron J.A., Coreia N. et al. Breast cancer risk folloving long-term estrogen and estrogen-progesteron replacement therapy. // Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 81 - P. 339-344.

133. Magnusson C., Persson I., Adami H.O. More about effect of hormone replacement therapy of breast cancer risk. // J. Natl. Cancer Inst. 2000. - Vol. 92-P. 1183-1184.

134. Martin-Hirsch P.L., Jarvis G., Kitchener H., Lilford R. Progestagens for endometrial cancer. Oxford. Update Software. 2001. - 486 p.

135. Metka M., Enzelberger H., Knogler W. et al. Ophthalmic complaints as a climacteric symptom. // Maturias. 1991. - Vol. 14 - P. 3-8.

136. Milewicz A., Bidzinska B., Sidorowicz A. Obesity in menopause. // Gynecol. Endocrinol. 1996. - Vol. 10 - P. 285-291.

137. Mohamed-Ali V., Pinkney J.H., Coppack S.W. // Int. J. Obesity. 1998. -Vol. 22-P. 1145-1158.

138. Moller H., Mellermgaard A., Lindvig K., Olsen J. Obesity and cancer risk. // Europ. J. Cancer. 1994. - Vol. 30A - P. 344-350.

139. Newcomb P., Longnecker M., Storer B. et al. Longterm hormone replacement therapy and risk of breast cancer in postmenopausal women // Am.J. Epidemiol. 1995. - Vol. 142. - P. 788-795.

140. Oldenhave A., Jaszmann L., Everaed W.T. et al. Hysterectomised women with ovarian conservation report more climacteric complaints than do normal climacteric women of similar age. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 168 -P. 765-771.

141. Olsson H., Bladstrom A., Ingvar C., Moller T.R. A population based cohort study of HRT use and breast cancer in southern Sweden. // Br. J. Cancer. -2001. - Vol. 85 - P. 674-677.

142. Onnis A., Marchetti M. Hormonal replacement therapy and gynecological cancer. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 26 - N 1 - P. 5-8.

143. Palmer J.R., Rosenberg L., Clarke E.A. et al. Breast cancer risk after estrogen replacement therapy: Results from the Toronto breast cancer study. // Am. J. Epidemiol. 1991. - Vol. 134 - P. 1386-1395.

144. Panidis D., Roussos D., Kourtis A. et al. The effect of estrogens on leptin secretion. // Maturias. 2000. - Vol. 35 - P. 22-23.

145. Persson I., Adami H., Bergkvist L. et al. Risk of endometrial cancer after treatment with oestrogens alone or in conjunction with progesterons: Results of a prospective study. // Br. Med. J. 1989. - Vol. 298 - P. 147-151.

146. Plu-Burean G., Le M.G. et al. // Br. J. Cancer. 1997. - Vol. 70-P. 270277.

147. Reaven G.M. Role of insulin resistence in human disease. // Diabetes. -1988.-Vol. 37-P. 1495-1507.

148. Riggs B.W., Spelsberg T.S. // Materials of the 4th International Congress on Osteoporosis. Hon Kong. - 1993. - P. 8-13.

149. Romagnolo C. Quality of life in gynaecological oncology. // Clin. Exp. Obstet Gynecol. 1991. - Vol. 18 -N 3 -P. 203-205.

150. Ross R.K., Paganini-Hill A., Wan P.C. et al. Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: Estrogen versus estrogen plus progestin. // J. Natl. Cancer Inst. 2000. - Vol. 92 - P. 328-332.

151. Rutanen E.M., Nyman T., Lehtovirta P., Ammala M., Pekonen F. Suppressed expression of insulin-like growth factor binging protein-I mRNA in the endometrium. // Int. J. Cancer. 1993. - Vol. 59 - P. 307-309.

152. Rutter C., Mandelson M., Laya M., Taplin S. Changes in breast density associated ' with initiation, discontinuation and continuing use of hormone replacement therapy. // JAMA. 2001. - Vol. 285 - P. 171-76.

153. Schneider H.P. Cross-national study of women's use (HRT) in Europe. // Int. J. Fertil Womens Med. 2002. - Vol. 42 - P. 365-375.

154. Schoultz B. Effects of hormone replacement therapy on the mmmary gland. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 174 - P. 93-100.

155. Sendag F., Cosan T., Ozsener S. et al. Mammographie density changes during different postmenopausal hormone replacement therapy. // Fertil Steril.- 2001. Vol. 76 - P. 445-450.

156. Shairer C., Byrne C., Keyl P.M. et al. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and risk of breast cancer. // Ann. Intern. Med. -1997. Vol. 127 - P. 973-980.

157. Shairer C., Lubin J., Troisi R. et al. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and risk of breast cancer. // JAMA. 2000. -Vol. 283-P. 485-491.

158. Silverberg S.G., Kurman R.J., Nodales F. et al. Pathology and genetics of tumors of the Breast and Female Genital Organs. Eds. Tavassoli F. A., Deville P.- Lyon, IARS Press. 2003. - P.217-256.

159. Smith D., Prentice R., Mopson D.et al. // N. Engl. J. Med. 1975. - Vol. 293-P. 1167-1170.

160. Smith U., Axelsen M., Carvalho E. et al. Insulin signaling and action in fat cells. // Ann. N.-Y. Acad. Sei. 1999. - Vol. 892 - P. 119-126.

161. Stanford J.L., Thomas DJB., Voigt L.F. et al. Combined estrogen and progesterone hormone replacement therapy in relation to risk of breast cancer in middle-aged women. // JAMA. 1995. - Vol. 274 - P. 137-142.

162. Suriano K. et al. Estrogen replacement therapy in endometrial cancer patients. // Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 97 - P. 555-560.

163. Teoh E.S., Shan Ratham S. The Future of Gynaecology and Obstetrics. The Paphenon Publishing Group. 1991. - 347 p.

164. Torgenson D., Bell-Seyer S. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures: meta-analisis of randomized trials. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2001. Vol. 26 - P. 112-118.

165. Utian W. Managing menopause after HERS II and WHI: coping wiet the aftermath. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 253 - P. 673-681.

166. Vogt L.F., Weiss N.S., Chu J. et al. Progesteronen supplementation of exogenous oestrogens and risk of endometrial cancer. // Lancet. 1991. - Vol. 338-P. 274-277.

167. Wagner J.D. Rationale for Hormone Replacement Therapy in Atherosclerosis Prevention. // J. Reprod. Med. 2000. - Vol. 45 - P. 245-258.

168. Waring S.C., Rocca W.A., Petersen R.C. et al. Postmenopausal estrogen replacement therapy and Alzheimer's disease: a population-based study in Rochester, Minesota. NY - 1997. - 395 p.

169. Weiderpass E. Hormonal risk factors of cancer in humars points of cancer epidemiologist I I Abstracts of the international conference: «Hormonal carcinogenesis» S-Pb. - 2000. - P. 22-23.

170. Wolfe J. Risk for breast cancer develorment determined by mammographic parenchimal pattern. // Cancer. 1997. - Vol. 26 - P. 11301139.

171. Wren B.G. Hormone Replacement Therapy and Breast Cancer. // Eur. Menopause J. 1994. - Vol. 2 - N 4 - P. 217-224.

172. Wren B.G., Eden J.A. Do progesterons increase the risk of breast cancer? A review of the evidence. '// Menopause. 1996. - Vol. 3 - N 1 - P. 4-12.

173. Yang C.P., Daling J.R., Band P.R. et al. Non-contraceptive hormone use and risk of breast cancer. // Cancer Causes Control. 1992. - Vol. 3 - P. 475479.

174. Ziegler D. Hormone replacement therapy. // 8th Postgraduate course for Training in Reproductive Medicine and Reproductive Biology. 2000. 186 p.

175. Ziel H.K., Finkle W.D. Incrased risk of endometrial carcinoma among users of conjugated estrogens. // N. Engl. Med. 1975. - Vol. 293 - P. 11671170.