Идентификация генов-супрессоров опухолевого роста на коротком плече хромосомы 3 человека и возможные пути их инактивации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Малюкова, Алёна Владимировна

• Малюкова, Алёна Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Малюкова, Алёна Владимировна

Список сокращений

Введение

1. Обзор литературы

1.1 Трансформированная клетка: критерии и свойства, приобретаемые трансформированной клеткой

1.2 Молекулярно генетические изменения в опухолях

1.3 Роль метилирования в онкогенезе

1.3.1. Деметилирование генома

1.3.2.Гиперметилирование отдельных генов

1.4 Критичные районы на коротком плече хромосомы 3 человека

1.5 Кандидаты в гены-супрессоры опухолевого роста на коротком плече хромосомы 3 человека

1.5.1.Область АР

1.5.2.0бласть LUCA

Ген RASSF1A

Гены БетаЗВ и Sema3F

1.5.3.Область D3S

Ген USP

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Идентификация генов-супрессоров опухолевого роста на коротком плече хромосомы 3 человека и возможные пути их инактивации»

С самого начала исследование молекулярных основ канцерогенеза вселяло надежду на разработку более эффективных терапий рака. Так как рак имеет разную этиологию и опухолевая прогрессия связана с бесконечной комбинацией генетических и эпигенетических изменений, порождающих несоизмеримый ряд аномалий, возникло убеждение, что и лечение рака должно быть, таким же разнообразным, как и нарушения. Действительно, так как рак не является единообразным заболеванием, то не может существовать и единственного варианта его лечения. Поиск оптимальной терапии раковых заболеваний представлялся Геракловой и практически невозможной задачей.Однако эти утверждения оказались слишком пессимистичными. Хотя злокачественные новообразования чрезвычайно разнообразны и гетерогенны, в основе этих изменений находится относительно небольшое количество критических событий, одновременное проявление которых требуется для развития любых злокачественных новообразований. Хотя в развитие неоплазии вовлечено множество процессов, в основе прогрессии опухолей лежит неконтролируемое размножение клеток и уход от апоптоза. Поэтому необходимо определить и понять молекулярную анатомию основных этапов опухолевого патогенеза и создать терапевтические схемы, направленные на элиминацию этих этапов.Движущая сила рака - это случайные соматические мутации в генах, которые управляют пролиферацией и дифференцировкой. Возникновение и развитие новообразований является эволюционным процессом, в котором естественный отбор направлен на закрепление приобретенных признаков опухолевых клонов, предоставляя им селекционное преимущество.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Малюкова, Алёна Владимировна

выводы

1. Исследован уровень метилирования промоторного района гена RASSFIA в опухолях шейки матки. Частота метилирования RASSFIA составила 64%. Установлено, что метилирование данного гена является ранним событием в патогенезе опухолей шейки матки и одним из главных способов его инактивации.

2. Показана корреляция степени метилирования гена RASSFIA с метастазированием опухолей шейки матки в регионарные лимфоузлы.

3. Изучен спектр метилирования промоторного района гена Sema3B с помощью бисульфитного секвенирования. Высокая частота метилирования (40 - 100%), свидетельствует о системном характере метилирования данного гена. Вероятно, метилирование представляет общий путь инактивации гена Sema3B при развитии эпителиальных опухолей разных локализаций.

4. Выявлен дифференциальный характер изменения экспрессии двух изоформ сплайсинга гена USP4 (UnpEL и UnpES) в эпителиальных опухолях разной локализации. Установлено, что уровень экспрессии данного гена не зависит от мутаций в кодирующем регионе. Согласно полученным данным, белок Rb не является субстратом убиквитин специфической протеазы, кодируемой геном USP4, как, это предполагалось ранее другими авторами.

5. Выявлен дифференциальный характер изменения; экспрессии гена RBSP3 в эпителиальных опухолях разной локализации. Во всех случаях с повышенной экспрессией RBSP3 выявлены мутации в кодирующем районе гена.

6. Показано, что белковые продукты гена RBSP3 являются фосфатазами, снижающими количество фосфорилированного белка ppRb в опухолевых клетках, что может приводить к остановке клеточного цикла на стадии перехода из G1 в S фазу.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Малюкова, Алёна Владимировна, 2004 год

1. Базов И.В., Аксенова М.Г., Казубская Т.П., Смирнов А.В., Забаровский Е.Р., Брага Э.А. (1997) Мол. биол. 31, 805-809

2. Брага Э. А., Логинов В.И., Малюкова А.В., Килосанидзе Г., Сенченко В.Н., Серегин Ю.А., Баркевич О.А., Кашуба В.И., Ермилова В.Д., Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф., Киселев Л.Л, Забаровский Е.Р. 2003, VII Российский Онкологический Конгресс. 141-144

3. Брага Э.А., Киселев Л.Л., Забаровский Е.Р. (2004). Молекуляр. биология. 38, 179-190. Гвоздев В.А. (1999). Соросовский образовательный журнал, 2, 22-31 Копнин Б.П. 2000,Биохимия, 65, 5-33

4. Мазуренко Н., Беляков И., Блиев А., Гуо Ж., Ху К., Винокурова С., Биджиева Б., Павлова Л., Понтен Я., Киселёв Ф. (2003). Молекуляр. биология. 37, 472-481.

5. Aggerholm A, Hokland Р. (2000) Blood. 95(9):2997-2999.

6. Alimov A., Kost-Alimova М., Liu J., Li С., Bergerheim U., Imreh S., Klein G., Zabarovsky E.R. (2000). Oncogene. 19, 1392-1399.

7. Arapshian A, Kuppumbatti YS, Mira-y-Lopez R. (2000) Oncogene 35 4066-4070.

8. Bateman A., Birney E., Durbin R., Eddy S.R., Finn R.D., Sonnhammer E.L. (1999). Nucleic Acids Res. 27, 260-262.

9. Baylin SB, Herman JG, Graff JR, Vertino PM, Issa JP (1998) Adv Cancer Res. 72:141196.

10. Bestor TH. (1988) Gene. 1 :9-12 Bird A. (2002). Genes Dev. 16,6-21.

11. Blanchette P., Gilshrist C., Baker R., Gray D. (2001). Oncogene 20, 5533-5537

12. Boulay JL, Reuter J, Ritschard R, Terracciano L, Herrmann R, Rochlitz C. (1999) Biotechniques. 2:228-230, 232.

13. Brambilla E., Constantin В., Drabkin H., Roche J. (2000) Am. J. Pathol. 156, 939-950.

14. Cameron EE, Bachman KE, Myohanen S, Herman JG, Baylin SB (1999) Nat Genet. 1:103-107

15. Chuang LS, lan HI, Koh TW, Ng HH, Xu G, Li BF. (1997) Science.277(5334): 19962000.

16. Cohen Y, Singer G, Lavie O, Dong SM, Beller U, Sidransky D. (2003). Clin Cancer Res. 9, 2981-2984.

17. Costello JF, Berger MS, Huang HS, Cavenee WK. (1996) Cancer Res. 10:2405-2410 Costello JF, Plass C. (2001) У Med Genet. 5:285-303

18. Cowin AJ, Kallincos N, Hatzirodos N, Robertson JG, Pickering KJ, Couper J, Belford DA. (2001) Cell Tissue Деу.306(2):239-50

19. Croce CM, Sozzi G, Huebner K. (1999). J.Clin.Oncol.,17, 1618-1624.

20. Cui H., Horon I., Oholsson R., Hamilton S., Feinberg A. (1998). Nat. Med., 4, 1276-1280.

21. Dammann R., Li C., Yoon J.H., Chin P.L., Bates S., Pfeifer G.P. (2000). Nature Genet. 25,315-319.

22. Dammann R., Schagdarsurengin U., Strunnikova M., Rastetter M., Seidel C., Liu L., Tommasi S., Pfeifer G.P. (2003). Histol. Histopathol. 18, 665-677.

23. Dammann R., Takahashi Т., Pfeifer G.P. (2001). Oncogene. 20, 3563-3567

24. Dammann R., Yang G., Pfeifer G.P. (2001). Cancer Res. 61, 3105-3109.

25. DeSalle L., Latres E., Lin D., Graner E., Montagnoli A., Baker R., Pagano M., Loda M., (2001). Oncogene, 20, 5538-5542

26. Dessain SK, Yu H, Reddel RR, Beijersbergen RL, Weinberg RA. 2000 Cancer Res 60(3):537-41

27. Devereux TR, Horikawa I, Anna CH, Annab LA, Afshari CA, Barrett JC. 1999 Cancer Res. 59(24):6087-90

28. Dreijerink К., Braga E., Kuzmin I., Geil L., Duh F.M., Angeloni D., Zbar B.,.Lerman М.1., Stanbridge E.J., Minna J.D., Protopopov A., Li J., Kashuba V., Klein G., Zabarovsky E.R. (2001). Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98, 7504-7509.

29. Esteller M, Corn PG, Baylin SB and Herman JG. {2Ш).Сапсег Res., 61, 3225-3229.

30. Esteller M, Guo M, Moreno V, Peinado MA, Capella G, Galm O, Baylin SB, Herman JG. 2002 Cancer Res. 62(20):5902-5

31. Evan G.L, Vousden K.H. (2001). Nature. 411, 342-348. Frederick A., Rolfe M., Chiu I. (1998). Oncogene, 16, 153-165 Fujisawa H., Kitsukawa T. (1998). Curent. Opin. Neurobiol. 8, 587-592.

32. Gilbert F. Scott. 1998, Developmental Biology.

33. Girard L, Zochbauer-Muller S, Virmani AK, Gazdar AF, Minna JD. 2000 Cancer Res.6Q{\ 7):4894-906

34. Gray D.A., Inazawa J., Gupta K., Wong A., Ueda R; (1995). Oncogene, 10, 2179 2183. Green D.R. (1998) Cell,, 94,695-698.

35. Greger V, Passarge E, Hopping W, Messmer E, Horsthemke В 1989 Hum Genet. (2): 155158

36. Jones PA, Laird PW. 1999 Nat Genet. 21(2):163-7

37. Kashuba V.I., Gizatullin R.Z., Protopopov A.I., Li J., Vorobieva N.V., Fedorova L., Zabarovska V.I., Muravenko O.V., Kost-Alimova M., Domninsky D.A., Kiss C.,

38. Allikmets R., Zakharyev V.M., Braga E.A., Sumegi J., Lerman M., Wahlestedt C., Zelenin A.V., Sheer D., Winberg G., Grafodatsky A., Kisselev L.L., Klein G., Zabarovsky E.R. (1999). Gene. 239,259-271

39. Kashuba V.I., Szeles A., Allikmets R., Bergenheim U., Modi W., Grafodatsky A., Dean M., Stanbridge E.J., Winberg G., Klein G„ Zabarovsky E.R. (1995). Cancer Genet. Cytogenet. 81, 144-150.

40. Kass SU, Landsberger N, Wolffe AP. 1997 Curr 5/o/.7(3): 157-65

41. Katzenellenbogen RA, Baylin SB, Herman JG. 1999 Blood. 93(12):4347-53

42. Keith R.L., Miller Y.E., Gemmill R.M., Drabkin Н.А., Dempsey E.C., Kennedy T.C., Prindiville S., Franklin W.A. (2000). Clin. Cancer Res. 6, 1616-1625.

43. Kholodnyuk I., Kost-AIimova M., Yang Y, Kiss H., Fedorova L., Klein G., Imreh S. (2002). Genes Chrom. Cancer. 34, 341-344.

44. Kim S.T., Lim D.S., Canman C.E., Kastan M.B. 1999. Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members. J. Biol. Chem. 274, 37538-37543.

45. Kinzler K.V., Vogelstein В., (1997). Nature, 386, 761-763.

46. Кок K., Naylor S.L., Buys C.H.C.M. (1997) Adv. Cancer Res. 71,27-92.

47. Kuzmin 1, Geil L, Ge H, Bengtsson U, Duh FM, Stanbridge EJ, Lerman MI. (1999) Oncogene. 18(41 ):5672-9.

48. Kuzmin I, Liu L, Dammann R, Geil L, Stanbridge EJ, Wilczynski SP, Lerman MI, Pfeifer GP. (2003). Cancer Res. 63, 1888-1893.

49. Maitra A., Wistuba I.I., Wachington C., Virmani A.K., Ashfaq R., Milchgrub S., Gazdar A.F., Minna J.D. (2001). Am. J. Pathol. 159, 119-130

50. Martinez A., Walker R.A., Shaw J.A., Dearing S.J., Maher E.R., Latif F. (2001). J. Clin. Pathol.: Mol. Pathol. 54, 300-306.

51. Merlo A, Herman JG, Mao L, Lee DJ, Gabrielson E, Burger PC, Baylin SB, Sidransky D. (1995) Nat Med. 1 (7):686-92

52. Mertens F., Johansson В., Hoeglund M., Mitelman F. (1997) Cancer Res. 57, 2765-2780. Muller HM, Widschwendter A, Fiegl H, Ivarsson L, Goebel G, Perkmann E, Marth C, Widschwendter M. (2003) Cancer Res. 63, 7641-7645.

53. Murata Y., Tamari M., Takahashi Т., Horio Y., Hibi K., Yokoyama S,. Inazawa J., Yamakawa K., Ogawa A., Takahashi Т., et al. (1994). Human Molec. Genet. 3, 13411344.

54. Okano M, Bell DW, Haber DA, Li E. (1999) Cell.99(3):247-57

55. Palmisano W.A., Divine K.K., Saccomanno G., Gilliland F.D., Baylin S.B., Herman J.G., Belinsky S.A. (2000). Cancer Res. 60, 5954-5958.

56. Pfeifer G.P., Yoon J.-H., Liu L., Tommasi S., Wilczynski Sh.P., Dammann R. (2002). Biol.Chem. 383, 907-914.

57. Ponder B.A.J. (2001). Nature. 411, 336-341.

58. Prokhortchouk E. and Hendrich B. (2002). Oncogene. 21, 5394-5399

59. Protopopov A., Kashuba V.I.', Zabarovska V.I., Muravenko О.-V., Lerman M.I., Klein G., Zabarovsky E.R. (2003). Cancer Res.

60. Robertson KD, Keyomarsi K, Gonzales FA, Velicescu M, Jones PA 2000 Nucleic Acids ^.28(10):2108-13

61. Roche J., Boldog F., Robinson M., Robinson L., Varella-Garcia M., Swanton M., Waggoner В., Fishel R., Franklin W., Gemmill R., Drabkin H. (1996). Oncogene. 12, 1289-1297.

62. Rountree MR, Bachman KE, Baylin SB 2000 Nat Genet. 25(3):269-77 Saaristo A., Karpanen Т., Alitalo K. (2000) Oncogene, 19, 6122-6129.

63. Scanlan M., Gordan J., Williamson В., Stockert E., Bander N., Jongeneel V., Gure A., Jager D„ Knuth A., Chen Y-T., Old L. (1999). Int. J. Cancer. 83, 456-464

64. Sekido Y., Ahmadian M., Wistuba I.I., Latif F., Bader S., Wei M.H., Duh F.M., Gazdar A.F., Lerman M.I., Minna J.D. (1998). Oncogene. 16, 3151-3157.1.t)

65. Sekido Y., Bader S., Latif F„ Chen J.Y., Duh F.M., Wei M.H., Albanesi J.P., Lee C.C., Lerman M.I., Minna J.D. (1996). Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93, 4120-4125.

66. Sekine M., Nagata H., Tsuji S., Hirai Y., Fujimoto S., Hatae M., Kobayashi I., Fujii Т., Nagata L, Ushijima K., Obata K., Suzuki M., Yoshinaga M., Umesaki N., Satoh S., Enomoto Т., Motoyama S., Tanaka K. (2001) Human Molec. Genet. 10, 1421-1429.

67. Senchenko V., Liu J., Braga E., Mazurenko N;, ,Loginov W., Seryogin Y., Bazov I., Kisseljov F., Kashuba V., Lerman М.1., Klein G., Zabarovsky E. (2004). Oncogene. Accepted.

68. Shivakumar L., Minna J.D., Sakamaki Т., Pestell R.G., White M.A. (2002). Mol. Cell. Biol. 22,4309-4318.

69. Sigal A., Rotter V. (2000). Cancer Res., 60, 6788 -6793

70. Silva J.M., Dominguez G., Villanueva M.J., Gonzalez R., Garcia J.M., Corbacho C., Provencio M., Espana P., Bonilla F. (1999). British Journal of Cancer. 80, 1262-1264.

71. Stanbridge E.J. (1990). Annu. Rev. Genet. 24, 615-657.

72. Stunnenberg, H.G, Garcia-Jimenez, C., and Betz J.L. (1998) Biochim. Biophys. Acta, 1423, F15-F33.

73. Szeles A., Yang Y., Sandlund A., Kholodnyuk I., Kiss H., Kost-Alimova M., Zabarovsky E.R., Stanbridge E., Klein G., lmreh S. (1997). Genes Chromos. Cancer. 20, 329-336.

74. The International Lung Cancer Chromosome 3p21.3 Tumor Suppressor Gene Consortium. Lerman M.I., Minna J.D. (2000). Cancer Res. 60, 6116-6133:

75. Todd M.C., Xiang R.H., Garcia D.K., Kerbacher K.E., Moore S.L., Hensel C.H., Liu P., Siciliano M.J., Кок K., van den Berg A., Veldhuis P., Buys C.H., Killary A.M., Naylor S.L. (1996). Oncogene. 13, 2387-2396.

76. Tomizawa Y., Kohno Т., Kondo H;, Otsuka A., Nishioka M., Niki Т., Yamada Т., Maeshima A., Yoshimura K., Saito R., Minna J.D., Yokota J. (2002). Clin. Cancer Res. 8, 2362-2368.

77. Tse С., Xiang R.H., Bracht Т., Naylor S.L. (2002). Cancer Res. 62, 542-546. Tsujie M, Yamamoto H, Tomita N, Sugita Y, Ohue M, Sakita I, Tamaki Y, Sekimoto M, Doki Y, lnoue M, Matsuura N, Monden T, Shiozaki H, Monden M. 2000 Oncology. 58(2): 126-36 *

78. V. Senchenko, J. Liu, E. Braga, N. Mazurenko, W. Loginov, Y. Seryogin, I. Bazov, F. Kisseljov, V. Kashuba, M.I. Lerman, G. Klein and E. Zabarovsky. (2003). Oncogene. 22, 2984-2992.

79. Vawas D., Li X., Avruch J., Zhang X.F. (1998) J. Biol. Chem. 273, 5439-5442.

80. Virmani AK, Muller C, Rathi A, Zoechbauer-Mueller S, Mathis M, Gazdar A F. (2001). Clin Cancer Res: 7, 584-589.

81. Vos M.D., Ellis C.A., Bell A., Birrer M.J., Clark G.J; (2000). J. Biol. Chem. 275, 3566935672.

82. Wei M-H., Latif F., Bader F., Kashuba V., Chen J-J., Duh F-M., Sekido Y., Lee C-C., Geil L., Kuzmin L, Zabarovsky E., Klein G., Zbar В., Minna J.D., Lerman M.I. (1996). Cancer Res. 56, 1487-1492.

83. Wistuba I.I., Behrens C., Virmani A.K., Mele G., Milchgrub S., Girard L., Fondon J.W. 3rd, Garner H.R., McKay В., Latif F., Lerman M.I., Lam S., Gazdar A.F., Minna J.D. (2000) Cancer Res. 60, 1949-1960.

84. Wolffe AP. 1996 Science. 272(5260):371-2

85. Wong l.H.N.,-Lo Y.M.D., Zhang J., Liew Ch.-T., Ng M.H.L., Wong N., Lai P.B.S., Lau W.Y., Hjelm N.M., Johnson PhJ. (1999). Cancer Res. 59, 71-73.

86. Xiang R., Davalos A.R., Hensel C.H., Zhou X.J., Tse C., Naylor S.L. (2002). Cancer Res. 62, 2637-43.

87. Xiang R.H., Hensel C.H., Garcia D.K., Carlson H.C., Кок K., Daly M.C., Kerbacher K., van den Berg A., Veldhuis P., Buys C.H., Naylor S.L. (1996) Genomics. 32, 39-48.

88. Xiang R.H., Hensel C.H., Garcia D.K., Carlson H.C., Кок K., Daly M.C., Kerbacher K., van den Berg A., Veldhuis P., Buys C.H., Naylor S.L. (1996). Genomics. 32, 39-48.

89. Xie S, Wang Z, Okano M, Nogami M, Li Y, He WW, Okumura K, Li E. (1999) Gene\ 236(l):87-95.

90. Yang Y., Kost-Alimova M., Ingvarsson S., Qianhui Q., Kiss H., Szeles A., Kholodnyuk I., Cuthbert A., Klein G., Imreh S. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98, 1136-1141

91. Yeo, M., Lin, P.S., Dahmus, M.E. & Gill, G.N. (2003). J. Biol. Chem. 278, 26078-26085

92. Yu MY, Tong JH, Chan PK, Lee TL, Chan MW, Chan AW, Lo KW, To KF. (2003) Int J Cancer. 105,204-209.

93. Zabarovsky E.R., Lerman M.I., Minna J. (2002) Oncogene. 21, 6915-6935 Zochbauer-Muller S., Gazdar A.F., Minna J.D. (2002) Annu. Rev. Physiol. 64, 681-708.