Иммунофенотипическая и морфоцитохимическая характеристика острых миелоидных лейкозов с экспрессией антигена стволовых клеток CD34 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Купрышина, Наталья Александровна

• Купрышина, Наталья Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Купрышина, Наталья Александровна

Введение.стр.

Глава I. Обзор литературы.стр.

Глава II. Материалы и методы.стр.

Глава III. Морфоцитохимическая и иммунофенотипическая характеристика бластных клеток в зависимости от различных уровней экспрессии антигена CD 34.стр.

Глава IV. Морфоцитохимическая и иммунофенотипическая характеристика различных вариантов OMJI:

4.1. Критерии диагностики вариантов OMJI в соответствии с ФАБ классификацией.стр.

4.2. Морфоцитохимическая и иммунофенотипическая характеристика

МО ОМЛ.стр.

4.3. Морфоцитохимическая и иммунофенотипическая характеристика гранулоцитарных вариантов ОМЛ:

• Острый миелобластный лейкоз без созревания (Ml).стр.

• Острый миелобластный лейкоз с созреванием (М2).стр.

• Острый промиелоцитарный лейкоз (МЗ).стр.

• Сравнительная характеристика гранулоцитарных лейкозов (М1-МЗ).стр.

4.4. Морфоцитохимическая и иммунофенотипическая характеристика миеломонобластного и монобластного вариантов ОМЛ (М4-М5):

• Острый миеломонобластный лейкоз (М4).стр.

• Острый монобластный лейкоз без созревания (М5а),

Острый монобластный лейкоз с созреванием (М5б).стр.

4.5. Морфоцитохимическая и иммунофенотипическая характеристика редких вариантов ОМЛ:

• Острый эритробластный лейкоз (Мб).стр.

• Острый мегакариобластный лейкоз (М7).стр.

• Острый лейкоз со смешанными линиями дифференцировки.стр.

Глава V. Морфоцитохимическая характеристика дисплазии при ОМЛ в зависимости от экспрессии CD34 на лейкемических бластных клетках:

5.1. Принципы диагностики миелодисплазии.стр.

5.2. Частота выявления дисплазии клеток миелопоэза в зависимости от экспрессии CD 34 на бластах.стр.

5.3. Характеристика дисплазии клеток миелопоэза при МО варианте ОМЛ.стр.

5.4. Характеристика дисплазии клеток миелопоэза при Ml варианте ОМЛ.стр.

5.5. Характеристика дисплазии клеток миелопоэза при М2 варианте ОМЛ.стр.

5.6. Характеристика дисплазии клеток миелопоэза при МЗ варианте ОМЛ.стр.

5.7. Характеристика дисплазии клеток миелопоэза при М4 варианте ОМЛ.стр. стр. 129 стр.130 стр.131 .стр. 134 стр. 154 .стр.

5.8. Характеристика дисплазии клеток миелопоэза при М5 варианте OMJ1.

5.9. Характеристика дисплазии клеток миелопоэза при Мб варианте OMJI.

5.10. Сравнительная характеристика ДГ при различных вариантах ОМЛ.

Глава VI. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунофенотипическая и морфоцитохимическая характеристика острых миелоидных лейкозов с экспрессией антигена стволовых клеток CD34»

Диагностика острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) традиционно основывается на сравнительных морфологическом, цитохимическом и иммунофенотипическом принципах. Властные клетки гранулоцитарных лейкозов имеют сходство с нормальными клетками гранулоцитарной линии по наличию зернистости и активности фермента миелопероксидазы (МПО). Монобластные лейкозы сходны с нормальными клетками этой линии по морфологии клеток, форме ядра и активности фермента неспецифической эстеразы. На основании степени выраженности морфоцитохимических признаков выделяют варианты ОМЛ, различающиеся по степени дифференцированности бластов (МО-МЗ, М5а, М5б и т.д.). При отсутствии четких морфоцитохимических характеристик бластов важную роль в диагнозе имеет иммунофенотип, подтверждающий миелоидную природу лейкоза и степень зрелости бластных клеток. Особенно важную роль иммунофенотипирование играет при эритробластных (Мб), мегакариобластных (М7) и i

ОМЛ с минимальной дифференцировкой (МО).

Важно подчеркнуть, что морфологические и цитохимические признаки позволяют идентифицировать наиболее зрелую фракцию бластных клеток, имеющих четкие признаки той или иной гемопоэтической линии. Вместе с тем, установление линейной принадлежности бластов не дает информации относительно уровня злокачественной трансформации и структуры лейкозного клона.

При современной интенсивной полихимиотерапии ОМЛ прогностическая роль большинства традиционных клинических, гематологических и морфоцитохимических (ФАБ-вариант) признаков в прогнозе ОМЛ нивелируется [Маркина И.Г. и др.,2001]. Все это диктует необходимость поиска новых молекулярных критериев диагностики и прогноза ОМЛ.

В современной классификации ВОЗ 2001г. наряду с традиционными морфоцитохимическими и иммунофенотипическими признаками бластных клеток учитываются молекулярные и цитогенетические характеристики, такие как наличие повторяющихся хромосомных аберраций и специфических изменений (дисплазии) клеток остаточного миелопоэза.

Наряду с этим в литературе широко освещаются вопросы изучения возможностей использования в диагностике показателей наименее зрелой фракции OMJI. Современные методы позволяют идентифицировать ранние CD34+ предшественники и проводить их детальный иммунофенотипический и функциональный анализ. Перспективность изучения фракций стволовых клеток в лейкемическом клоне определяется следующими положениями:

1. Во фракции CD34+ бластных клеток при OMJI находятся лейкозные стволовые клетки. Существуют данные [Hassan Н.Т. et al.,1996, Costello R.T. et al.,2000] о том, что от уровня их представительства в лейкозном клоне и степени их эрадикации в ходе терапии зависят результаты лечения в целом.

2. С фракцией CD34+ клеток в лейкозном клоне достоверно часто ассоциируется аберрантный иммунофенотип злокачественных клеток и экспрессия линейно не свойственных антигенов, что может служить основой для мониторинга минимальной резидуальной болезни (МРБ) [Macedo A. et al.,1995, Bahia D.M. et al.,2001].

3. Многочисленными работами показана ассоциация резистентности бластов с наличием фракции CD34+ лейкозных клеток, что может определять неудовлетворительные результаты лечения этих больных [Legrand О. et а1.,2004].

4. Одним из методов лечения больных OMJI является высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Это требует четкой характеристики CD34+ стволовых клеток с целью разграничения нормального и лейкозного клонов [Burnett А.К. et al.,1998, Harousseau J.L. et al.,1997, Cassileth P.A. et al.,1998].

Проведение анализа, направленного на характеристику наиболее "ранней" фракции бластных клеток, стало возможным с открытием специфического маркера стволовых клеток - антигена CD34 - в середине 80-х годов.

Относительно влияния на прогноз данные по экспрессии CD34 противоречивы: одни авторы указывают на неблагоприятный прогноз СВ34-позитивных случаев [Wells S.J. et al.,1996, Hassan H.T. et al.,1996], обратную корреляцию с частотой полных ремиссий [Solary Е. et al.,1992], другие не отмечают связи с прогнозом [Ciolli S. et al.,1993]. Определенную роль играет не только процентное содержание CD34+ бластов в лейкозном клоне, но и уровни экспрессии антигена [Rigolin G.M. et al.,1995].

Многочисленные работы показали неблагоприятную прогностическую роль экспрессии CD34 при OMJI [Raspadori D. et al.,1997, Costello R. et al.,1999]. Эти данные подтверждены исследованиями, проводимыми в клинике ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН [Маркина И.Г.,2000, Баранова 0.ю.,2003].

Следует отметить, что возможности исследования наименее зрелого компонента бластных клеток при OMJI весьма ограничены, однако, помимо CD34, в последние годы к маркерам бластных клеток добавились такие как АС 133, CD 117 (в сопоставлении с другими общемиелоидными маркерами), а также целый ряд линейно не рестриктированных антигенов - HLA-DR, CD71, CD38 и т.д.

Таким образом, исследование наиболее ранней фракции бластных клеток OMJI, экспрессирующих антиген CD34, представляется в настоящее время актуальным.

Цель работы

Целью работы является установление морфоцитохимических и иммунофенотипических особенностей острых миелоидных лейкозов с экспрессией антигена стволовых клеток CD34.

Задачи исследования

1. Дать подробную сравнительную морфоцитохимическую и иммунофенотипическую характеристику бластов при С034-позитивном и CD34-негативном ОМЛ.

2. Оценить частоту и уровни экспрессии антигена CD34 при разных вариантах ОМЛ.

3. Определить взаимосвязь экспрессии антигена CD34 с морфоцитохимическими и иммунофенотипическими характеристиками бластов различных линий (гранулоцитарных, монобластных, эритроидных, мегакариобластных).

4. Исследовать частоту встречаемости бластов с фенотипом лейкемических стволовых клеток (ЛСК) CD34+CD38" при различных ФАБ-вариантах ОМЛ.

5. Оценить дисплазию клеток гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков при СВ34-позитивном и СБ34-негативном ОМЛ.

Научная новизна

На основе проведенных исследований показана значимость определения стволовоклеточного антигена CD34 на бластах при ОМЛ. Дана морфоцитохимическая и иммунофенотипическая характеристика ранних лейкемических предшественников в пределах каждой гемопоэтической линии (гранулоцитарной, монобластной, эритроидной). Оценка вовлеченности стволовоклеточного компартмента в лейкозный клон и его пропорции среди бластных клеток дает дополнительную научную информацию к пониманию мишеней злокачественной трансформации и уровней блока дифференцировки бластных клеток при острых миелоидных лейкозах. Установлена взаимосвязь между экспрессией стволовоклеточного антигена CD34 и наличием отдельных признаков миелодисплазии.

Научно-практическая значимость

Выявлена и охарактеризована ранняя субпопуляция лейкемических бластов с фенотипом CD34+CD38". Установлены иммунофенотипические и морфоцитохимические особенности бластов с аберрантным фенотипом, в том числе с асинхронной экспрессией стволовоклеточного антигена и наличием миелопероксидазы (CD34+MIIO+). Полученные данные имеют практическое значение при установлении характеристики бластов, используемой в первичной диагностике OMJI, при определении остаточной болезни в период ремиссии и при рецидиве заболевания. Детальная характеристика лейкемических стволовых клеток позволит в будущем выявить их отличия от нормальных стволовых клеток, что может явиться основанием для последующих разработок таргентной терапии ОМЛ.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Купрышина, Наталья Александровна

Выводы

1. На основе мембранного антигена стволовых клеток CD34 бластные клетки при ОМЛ могут быть разделены на 2 типа - менее зрелые (CD34+) и более зрелые (CD34-) по большинству морфоцитохимических и иммунофенотипических признаков.

2. СВ34-позитивные ОМЛ характеризуются достоверно более низким содержанием в лейкозном клоне морфологически дифференцированных миелобластов с зернистостью (р=0,000) и монобластов с типичной моноцитоидной формой ядер (р=0,001) по сравнению с С034-негативными.

3. Отличительными цитохимическими признаками СБ34-позитивных ОМЛ являются низкая активность миелопероксидазы при МО-МЗ ОМЛ (р=0,003) и ингибируемой а-нафтилацетат эстеразы при М4-М5 (р=0,006), а также сниженное содержание липидов (р=0,005) и PAS-положительного вещества в диффузной форме (р=0,000).

4. Иммунофенотипической особенностью CD34+ по сравнению с CD34- ОМЛ являются более высокие уровни экспрессии маркеров ранних этапов гранулоцитарной дифференцировки - HLA-DR (р=0,000) и CD38 (р=0,000).

5. Примерно в четверти случаев (23,4%) ОМЛ обнаруживаются бласты с фенотипом стволовых лейкозных клеток CD34+CD38". Эта фракция наиболее выражена при МО (33,3%) и М2 (35,3%>), отсутствует при МЗ и присутствует с промежуточной частотой (14,3-25,0%) при остальных вариантах ОМЛ.

6. Установлена прямая корреляционная зависимость экспрессии антигена CD34 с молекулой CD13 (р=0,01) и обратная с CD33 (р=0,000). Это позволило выявить новый иммуноподвариант ОМЛ - CD34 CD13 CD33' , характерный для незрелых миелоидных лейкозов МО и Ml.

7. Для С034-позитивного ОМЛ более характерен, в сравнении с С034-негативным, аберрантный иммунофенотип бластов:

• с коэкспрессией лимфоидных антигенов CD7 и CD 19,

• с коэкспрессией эритроидных и мегакариоцитарных маркеров при гранулоцитарных и монобластных лейкозах,

• отсутствием FcyRI (CD64) при монобластных вариантах,

• с коэкспрессией CD34 и МПО в 11,1% случаев ОМЛ.

Эти признаки могут использоваться для моноторинга минимальной остаточной болезни.

8. Для ОМЛ с экспрессией антигена стволовых клеток CD34 характерна дисплазия клеток гранулоцитарного ростка, выявляемая почти вдвое чаще, чем в CD34-негативном. Установлена достоверная прямая корреляция пропорции CD34+ бластов с наличием пельгероидных форм нейтрофилов (р=0,002).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Купрышина, Наталья Александровна, 2006 год

1. Баранова ОЮ, Френкель МА, Волкова МА, Тупицын НН. Острый промиелоцитарный лейкоз: проблемы диагностики и возможности современной терапии. Гематология и траснсфузиология. 2003; 48: 3-10.

2. Баранова ОЮ, Волкова МА, Френкель МА и др. Первичные острые миелоидные лейкозы с миелодисплазией: клинико-лабораторные особенности и прогноз. Гематология и трансфузиология. 2005; 50(4): 10-20.

3. Барышников АЮ, Кадагидзе ЗГ, Махонова J1A, Тупицын НН. Иммунологический фенотип лейкозной клетки. М: Медицина 1989; 240с.

4. Барышников АЮ. Иммунологический фенотип ранних гемопоэтических клеток-предшественников человека. Экспериментальная онкология. 1993; 15:3.

5. Владимирская ЕБ. Кинетическая тактика противоопухолевой терапии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2003; 2(3): 7-11.

6. Владимирская ЕБ. Биологические основы противоопухолевой терапии. Очерки. М., 2001:84

7. Владимирская ЕБ, Сторожаков ГИ, Румянцев АГ. Биология опухолевого роста при остром нелимфобластном лейкозе у детей. Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2004; 3(2): 5-10.

8. Кадагидзе ЗГ, Тупицын НН, Барышников АЮ и др. Иммунофенотипические и функциональные особенности стволовоклеточных лейкозов. Российский онкологический журнал. 1996; 1:43-48.

9. Кадагидзе ЗГ, Тупицын НН, Заботина ТН и др. Дифференцировочные антигены ранних предшественников гемопоэтических клеток человека. Вестник Онкологического Научного Центра АМН России. 1996; 2: 27-33.

10. Маркина ИГ, Тупицын НН, Андреева ЛЮ. Использование иммунофенотипирования для совершенствования диагностики и прогнозирования результатов терапии острых нелимфобластных лейкозов. Российский Биотерапевтический Журнал. 2002; 1(1): 3-13.

11. Саркисян ГП. Трудности диагностики острого миелобластного лейкоза с минимальными признаками дифференцировки. Гематология и трансфузиология. 2003; 48(6): 41-43.

12. Тупицын НН. Иммунодиагностика гемобластозов. Глава. Клиническая онкогематология. Под ред. проф. МА Волковой. М.: Медицина. 2001; 124-145.

13. Тупицын НН. Острые смешанно-линейные лейкозы человека. Гематология и трансфузиология. 1990; 9: 18-20.

14. Френкель МА, Флейшман ЕВ, Волкова МА. Особенности гранулоцитопоэза при острых нелимфобластных лейкозах. — В кн.: Новое в онкологии: Сб. научных трудов/ под ред. ИВ Поддубной, НА Огнерубов: Вып. 2,- Воронеж: Воронежский университет, 1997; -304.

15. Френкель MA, Тупицын НН, Волкова МА и др. Дисплазия мегакариоцитов костного мозга при острой миелодиспластической лейкемии: данные морфологических, цитохимических и цитогенетических исследований. Экспер. Онкол. 1996; 18: 262-267.

16. Френкель МА. Лабораторная диагностика острых лейкозов. Глава. — Клиническая онкогематология. Под ред. проф. МА Волковой. М.: Медицина. 2001; 146-156.

17. Ailles LE, Gerhard В, Kawagoe Н et al. Grow characteristics of acute myelogenous leukemia progenitors that initate malignant hematopoiesis in nonobese diabetic/severe combined immunodeficient mice. Blood. 1999; 94: 1761-1772.

18. Appelbaum FR, Downing J, Willman C. The biology and therapy of acute myelogenous leukemia. Meeting of Am Soc of Hematol. 1995. 23-35.

19. Appelbaum FR, Le Beau MM, Willman CL. Secondary leukemia. Hematology. 1996 (educcation program of the American Society of Hematology, Orlando, Florida, USA.).

20. Ashaman LK, Cambareri L, To LB et al. Expression of the YB5.B8 antigen (c-kit proto-oncogene product) in normal human bone marrow. — Blood. 1991; 78: 30-37.

21. Auewarakul CU, Promsuwicha O, U-Pratya Y et al. Immunophenotypic profile of adult acute myeloid leukemia (AML): analysis of 267 cases in Thailand. Asian Рас J Allergy immunol. 2003; 21(3): 153-60.

22. Babusikova O, Glasova M, Konikova E et al. Leukemia-associated phenotypes: their characteristics and incidence in acute leukemia. Neoplasma. 1996; 43: 367-72.

23. Baer MR, Stewart CC, Dodge RK et al. High frequency of immunophenotype changes in acute myeloid leukemia at relapse: implications for residual disease detection (Cancer and Leukemia group В study 8361). Blood. 2001; 97(11): 3574-3580.

24. Baer MR, Stewart CC, Lawrence D et al. Expression of the neural cell adhesion molekule CD56 is associated with short remission duration and survival in acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22).-Blood. 1997; 90(4): 1643-1648.

25. Bahia DM, Yamamoto M, Chauffaile ML et al. Aberrant phenotypes in acute myeloid leukemia: a high frequency and its clinical significance. Haematologica. 2001; 86(8): 801-6.

26. Bain B. The bone marrow aspirate of healthy subjects. Br J Haematol. 1996; 94: 206-209.

27. Ballen KK, Gilliland DG, Kalish LA et al. Bone marrow dysplasia in patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia does not correlate with history of myelodysplasia or with remission rate and survival. Cancer. 1994; 73: 314-21.

28. Bene MC, Bernier M, Casasnovas RO et al. Acute myeloid leukemia M0: haematological, immunophenotypic and cytogenetic characteristics and their prognostic significance: an analysis in 241 patients. Br J Haematol. 2001; 113(3): 737-45.

29. Bene MC, Bernier M, Casasnovas RO et al. Leukemia. 1998; 2: 54.

30. Bene MC, Bernier M, Castoldi G et al. Impact of immunophenotyping on management of acute leukemias. Haematologica. 1999; 84(11): 1024-34.

31. Bene MC, Castoldi G, Knapp W et al. Propodals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). -Leukemia. 1995; 9: 1783-6.

32. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Criteria for the diagnosis of acute leukemia of megakaryocyte lineage (M7). A report of French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med. 1985; 103(3): 460-2.

33. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT et al. Proposal for the recognition of minimally differentiated acute myeloid leukemia (AML-MO). Br J Haematol. 1991; 78(3): 458-9.

34. Bennett JM, Catovsky MD, Daniel MD et al. Proposed Revised Criteria for the Classification of Acute Myeloid Leukemia. Annals of Internal Medicine. 1985; 103(4): 626-629.

35. Bhatia M, Wang JCY, Kapp U, Bonnet D, Dick JE. Purification of primitive human hematopoietic cells capable of repopulating immuno-deficient mice. — Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94:5320-5325.

36. Blair A, Hogge DE, Ailles LE et al. Lack of expression of Thy-1 (CD90) on acute myeloid leukemia cells with long-term proliferative ability in vitro and in vivo. Blood. 1997; 89: 31043112.

37. Blair A, Hogge DE, Sutherland HJ. Most acute myeloid leukemia progenitor cells with long-term proliferative ability in vitro and in vivo have the phenotype CD34+/CD71-/HLA-DR-. -Blood. 1998; 92(11): 4325-4335.

38. Blair A, Sutherland HJ. Primitive acute myeloid leukemia cells with long-term proliferative ability in vivo lack surface expression of c-kit (CD117). Exp Hematol. 2000; 28:660-71.

39. Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat. Med. 1997; 3(7): 730-7.

40. Bonnet D. Normal and leukemic CD34-negative human hematopoietic stem cells. Rev. Clin. Exp. Hematol. 2001; 5(1): 42-61.

41. Brandt JE, Bhalla K, Hoffman R. Effect of interleukin-3 and c-kit ligand on the survival of varios classes of human hematopoietic progenitor cells. Blood. 1980; 83: 1507.

42. Brendel C, Neubauer A. Characteristics and analysis of normal and leukemic stem cells: current concepts and future directions. Leukemia. 2000; 14: 1711-1717.

43. Brito-Babapulle F, Catovsky D, Galton DAG. Clinical and laboratory features of de novo acute myeloid leukemia with trilineage myelodysplasia. Br J Haematol. 1987; 66: 445-450.

44. Broudy VC, Smith FO, Lin N et al. Blasts from patients with acute myeloid leukemia express functional receptors for stem cell factor. Blood. 1992; 80: 60-67.

45. Bruce WR, Gaag H. Nature 1963; 199:79-80.

46. Bruserud O, Tjonnfjord G, Gjertsen ВТ et al. New strategies in the treatment of acute myeloid leukemia: mobilization and transplantation of autologous peripheral blood stem cells in adult patients. Stem Cells. 2000; 18: 343-351.

47. Burnett AK, Goldstone AH, Stevens RMF et al. Randomised comparison of addition of autologous transplantation to intensive chemotherapy for acute myeloid leukemia in first remission: result of MRC AML trial. Lancet. 1998; 351: 700-708.

48. Buske C, Feuring-Buske M. Characterization of the leukemic stem cell. Ann of Hematol. 2006; 85(1): 58-60.

49. Casasnovas RO, Campos L, Mugneret F et al. Immunophenotypic patterns and cytogenetic anomalies in acute nonlymphoblastic leukemia subtypes: a prospective study of 432 patients. — Leukemia. 1998; 12(1): 34-43.

50. Casasnovas RO, Slimane FK, Garand R et al. Immunological classification of acute myeloblasts leukemias: relevance to patient outcome. Leukemia. 2003; 17(3): 515-27.

51. Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR et al. Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission. -N Engl J Med. 1998; 339: 1649-1656.

52. Chang H, Salma F, Yi QL Patterson B, Brien B, Minden MD. Prognostic relevance of immunophenotyping in 379 patients acute myeloid leukemia. Leuk Res. 2004; 28(1): 43-8.

53. Ciolli S, Leoni F, Caporale R et al. CD34 expression fails to predict the outcome in adult acute myeloid leukemia. Haematologica. 1993; 78(3): 420.

54. Cohen PL, Hoyer JD, Kurtin PJ et al. Acute myeloid leukemia with minimal differentiation. A multiple parameter study. Am J Clin Pathol. 1998; 109: 32-38.

55. Costello R, Mallet F, Chambost H et al. The immunophenotype of minimally differentiated acute myeloid leukemia (AML-M0): reduced immunogenicity and high frequency of CD34+ / CD38-leukemic progenitors.-Leukemia. 1999; 13(10): 1513-8.

56. Creutzig U, Ritter Y, Ludwig WD et al. Clin. Radiatr. 1993; 205: 272-300.

57. Crisan D, David D, DiCarlo R. Use of myeloperoxidase mRNA as a marker for myeloid lineage in acute leukemias. Arch Pathol Lab Med. 1996; 120(9): 828-34.

58. Daniels JT, Davis BJ, Houd-McGrail L, Byrd JC. Clonal selection of CD56+ t(8;21) AML blasts: furher suggestion of the adverse clinical significance of this biological marker? Br J Haematology. 1999; 107(2): 381.

59. Dao MA, Arevalo J, Nolta JA. Reversibility of CD34 expression on human stem cells thatretain the capacity for secondary reconstitution. Blood. 2003; 101(1): 112-8.

60. Davey FR, Abraham NJ, Brunetto VL et al. Morphologic characteristics of erythroleukemia (acute myeloid leukemia; FAB-M6): a CALGB study. Am J Hematol. 1995; 49(1): 29-38.

61. Del Principe MI, Del Poeta G, Venditti A et al. Apoptosis and immaturity in acute myeloid leukemia. Haematology. 2005; 10(1): 25-34.

62. Delaunay J, Vey N, Leblanc T et al. Prognosis of inv(16)/t(16;16) acute leukemia (AML): a survey of 110 cases from the French AML Intergroup. Blood. 2003; 102(2): 462-469.

63. Delgado J, Morado M, Carmen Jimenez M et al. CD56 expression in myeloperoxidase-negative FAB M5 acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2002; 69(1): 28-30.

64. Di Bona E, Sartori R, Zambello et al. Prognostic significance of CD56 antigen expression in acute myeloid leukemia. Haematologica. 2002; 87(3): 250-6.

65. Domen J, Weissman IL. Mol. Med. Today. 1999; 5:201-208.

66. Dooley DC, Oppenlander BK, Xiao M. Analysis of primitive CD34- and CD34+ hematopoietic cells from adults: gain and loss of CD34 antigen by undifferentiated cells are losely linked to proliferative status in culture. Stem cells. 2004; 22: 556-569.

67. Downing JR, Higuchi M, Lenny N et al. Semin. Cell Dev. Biol. 2000; 11: 347-360.

68. Engelhard M, Lubbert M, Guo Y. CD34(+) or CD34(-): wich is the more primitive? -Leukemia. 2002; 16(9): 1603-8.

69. Fauth F, Weidmann E, Martin H et al. AC133 expression on acute myeloid leukemia blasts: correlation FAB and to CD34 expression and possible implications for peripheral blood progenitor cell purging in AML. Leuk Res. 2001; 25(3): 191-6.

70. Feuring-Buske M, Frankel AE, Alexander RL et al. A diphtheria toxin-interleukin 3 fusion protein is cytotoxic to primitive acute myeloid leukemia progenitors but spares normal progenitors. Cancer Research. 2002; 62: 1730-1736.

71. Feuring-Buske M, Haase D, Buske С et al. Clonal chromosomal abnormalities in the stem cell compartment of patients with acute myeloid leukemia in morphological complete remission. — Leukemia. 1999; 13: 386-392.

72. Feuring-Buske M, Hogge DE. Hoechst 33342 efflux identifies a subpopulation of cytogenetically normal CD34+CD38- progenitor cells from patients with acute myeloid leukemia. -Blood. 2001; 97(12): 3882-3889.

73. Fiedler W, Mesters R, Tinnefeld H et al. A phase 2 clinical study of SU5416 in patients with refractory acute myeloid leukemia. Blood. 2003; 102(8): 2763-2767.

74. Florian S, Sonneck K, Hauswirth AW et al. Detection of molecular targets on the surface of

75. CD34+/CD38- stem cells in various myeloid malignancies. Leuk Lymphoma. 2006; 47(2): 20722.

76. Foley R, Soamboonsrup P, Carter RF et al. CD34-positive acute promyelocytic leukemia is associated with leukocytosis, microgranular/hypogranular morphology, expression of CD2 and bcr3 isoform. Am J Hematol. 2001; 67(1): 34-41.

77. Gahn B, Haase D, Unterhalt M et al. De novo AML with dysplastic hematopoiesis: cytogenetic and prognostic significance. Leukemia. 1996; 10: 946-951.

78. Ghosh S, Shinde SC, Kumaran GS et al. Haematologic and immunophenotypic profile of acute myeloid leukemia: an experience of Tata Memorial hospital. Indian J of Cancer. 2003; 40(2): 71-76.

79. Gilliland G, Jordan CT, Felix CA. The molecular basis of leukemia. Am Society of Hematol. 2004;80-97.

80. Goasguen JE, Matsuo T, Cox C, Bennett JM. Evaluation of the dysmyelopoiesis in 336 patients with de novo acute myeloid leukemia: major importance of dysgranulopoiesis for remission and survival. Leukemia. 1992; 6(6): 520-525.

81. Goodell MA. CD34+ or CD34-: does it really matter? Blood. 1999; 94(8): 2545-2547.

82. Graf M, Reif S, Hecht К et al. High expression of costimulatory molecules correlates with low relapse-free survival probability in acute myeloid leukemia (AML). Ann Hematol. 2005; 84(5): 287-97.

83. Grimwade D and Lo Coco F. Acute promyelocytic leukemia: a model for the role of molecular diagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2002; 16: 1959-1973.

84. Grimwade D, Outram SV, Flora R et al. The T-lineage-affiated CD2 gene lies within an open chromatin environment in acute promyelocytic leukemia cells. Cancer Research. 2002; 62: 4730-4735.

85. Grimwade D, Walker H, Oliver F et al. The impotance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1612 patients entered into MRC AML 10 trial. Blood. 1998; 92: 2322-2333.

86. Guo, Lubbert M, Engelhard M. CD34- hematopoietic stem cells: current concepts and controversies. Stem Cells. 2003; 21: 15-20.

87. Guzman ML, Swiderski CF, Howard DS et al. Preferential induction of apoptosis for primary human leukemic stem cells. PNAS. 2002; 99(25): 16220-16225.

88. Haase D, Feuring-Buske M, Konemann S et al. Evidence for malignant transformation in acute myeloid leukemia at the level of early hematopoietic stem cells by cytogenetic analysis of CD34+ subpopulations. Blood. 1995; 86(8): 2906-2912.

89. Haase D, Feuring-Buske M, Schoch С et al. Cytogenetic analysis of CD34+ subpopulation in AML and MDS characterized by the expression of CD38 and CD117. Leukemia. 1997; 11(5): 674-9.

90. Harousseau JL, Cahn JY, Pignon et al. Comparison of autologous bone marrow transplantation and intensive chemotherapy as postremission therapy in adult acute myeloid leukemia. Blood. 1997; 90: 2978-2986.

91. Hassan HT, Zander A. Stem cell factor as a survival and growth factor in human normal and malignant hematopoesis. Acta Haematol. 1996; 95(3-4): 257-62.

92. Helleberg C, Knudsen H, Hansen PB et al. CD34+ megakaryoblastic leukaemic cells are CD38-, but CD61+ and glycophorinA+: improved criteria for diagnosis of AML-M7? -Leukemia. 1997; 11(6): 830-4.

93. Heuser M, Wingen LU, Steinemann D et al. Gene-expression profiles and their association with drug resistance in adult acute myeloid leukemia. Haematologica. 2005; 90(11): 1484-92.

94. Huang S, Terstappen LWMM. Formation of haematopoietic microenvironment and haematopoietic stem cells from single human bone marrow stem cells. Nature. 1992; 360: 745.

95. Humeau L, Bardin F, Maroc С et al. Phenotypic, molecular, and functional characterizaation of human perepheral blood CD34+/THY1+ cells. Blood. 1996; 87(3): 949-955.

96. Ikeda H, Kanakura Y, Tamaki T et al. Expression and functional role of the proto-oncogene c-kit in acute myeloblasts leukemia cells. Blood. 1991; 78: 29-62-2968.

97. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. -1 ARC Press Lyon,2001.

98. Jordan CT, Upchurch D, Szilvassy SJ et al. The interleukin-3 receptor alpha-chain is a unique marker for human acute myelogenous leukemia stem cells. Leukemia. 2000; 14: 1777-84.

99. Jordan CT. Unique molecular and cellular features of acute myelogenous leukemia stem cells. Leukemia. 2002; 16: 559-562.

100. Junghanss C, Waak M, Knopp A et al. Multivariante analyses of prognostic factors in acute myeloid leukemia: relevance of cytogenetic abnormalities and CD34 expression. Neoplasma. 2005; 52(5): 402-10.

101. Kahl C, Florschutz A, Muller G et al. Prognostic significance of dyslastic features of hematopoiesis in patients with de novo acute myelogenous leukemia. Ann Hematol. 1997; 75:91-94.

102. Kaleem Z, Crawford E, Pathan H et al. Flow cytometric analisis of acute leukemia. -Archives of Pathology and Laboratory Medicine. 2002; 127(1): 42-48.

103. Keyhani A, Huh YO, Jendiroba D et al. Increased CD38 expression is associated with favorable prognosis in adult acute leukemia. Leuk Res. 2000; 24(2): 153-9.

104. Khoury H, Dalai BI, Nantel SH et al. Correlation between karyotype and quantitative immunophenotype in acute myelogenous leukemia with t(8;21). Mod Pathol. 2004; 17(10): 1211-6.

105. Kim H, Whartenby KA, Georgantas RW et al. Human CD34+ hematopoietic stem/progenito cells express high levels of FLIP and are resistant to Fas-mediated apoptosis. Stem Cells. 2002; 20:174-182.

106. Klobusicka M. Reliability and limitations of cytochemistry in diagnosis of acute myeloid leukemia. Minireview. Neoplasma. 2000; 47(6): 329-34.

107. Kraguljac N, Marisavljevic D, Jankovic G et al. Characterization of CD13 and CD33 surface antigen-negative acute myeloid leukemia. Am J Pathol. 2000; 14(1): 29-34.

108. Krasinskas AM, Wasik MA, Kamoun M et al. The usefulness of CD64, other monocyte-associated antigens, and CD45 gaiting in the subclassification of acute myeloid leukemia with monocytic differentiation. Am J Pathol. 1998; 110(6): 797-805.

109. Lamy T, Goasquen JE, Mordelet E et al. P-glycoprotein (P-170) and CD34 expression in adult acute myeloid leukemia. Leukemia. 1994; 8: 1879-1883.

110. Legrand O, Zompi S, Perrot JY et al. P-glycoprotein and multidrug resistance assotiated protein-1 activity in 132 acute myeloid leukemias according to FAB subtypes and cytogenetics risk groups. Haematologica. 2004; 89(1): 34-41.

111. Lemez P, Galicova J, Haas T. Erythroblastic and/or megakaryocitic dysplasia in de novo acute myeloid leukemias M0-M5 show relation to myelodysplastic syndromes and delimit two main categories. Leuk Res. 2000; 24: 207-215.

112. Lima CS, Vassalo J, Lorand-Metze I et al. The significance of trilineage myelodysplasia in denovo acute myeloblasts leukemia: clinical and laboratory features. Haematologia (Budap). 1997; 28(2): 85-95.

113. Liso V, Bennet J. Morphological and cytochemical charasteristics of leukaemic promyelocytes. Best Practice & Research Clinical Haematology. 2003; 16(3): 349-355.

114. Lu C, Hassan HT. Human stem cell factor-antibody anti-SCF. enhances chemotherapy cytotoxicity in human CD34+ resistant myeloid leukemia cells. Leuk Res. 2006; 30(3): 296-302.

115. Macedo A, Orfao A, Ciudad J et al. Phenotypic analysis of CD34 subpopulations in normal human bone marrow and its application for the detection of minimal residual disease. — Leukemia. 1995; 9:1896-901.

116. Macedo A, Orfao A, Gonzales M et al. Immunological detection of blast cell subpopulations in acute myeloblasts leukemia at diagnosis: implications for minimal residual disease studies. — Leukemia. 1995; 9(6): 993-8.

117. Macedo A, Orfao A, Vidriales MB et al. Characterization of aberrant phenotypes in acute myeloblasts leukemia. Ann Hematol. 1995; 70(4): 189-194.

118. Mann KP, DeCasto CM, Liu J et al. Neural cell adhesion molekule (CD56)-positive acute myelogenous leukemia and myelodysplastic and myeloproliferative syndromes. Am J Clin Pathol. 1997; 107(6): 653-60.

119. Manz MG, Miymoto T, Akashi K, Weissman IL. Prospective isolation of human clonogenic common myeloid progenitors. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 11872.

120. Martin C, Torres A, Leon A et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT) mobilized with G-CSF in AML in first complete remission. Role of intensification therapy in outcome. Bone Marrow Transplant. 1998; 21: 375-382.

121. Matutes E, Morilla R, Farahat N et al. Definition of acute biphenotypic leukemia. — Haematologica. 1997; 82(1): 64-6.

122. Maynadie M, Gerland L, Aho S et al. Clinical value of the quantitative expression of the three epitopes of CD34 in 300 cases of acute myeloid leukemia. Haematologica. 2002; 87(8): 795-803.

123. Meckenstock G, Aul C, Hildebrandt В et al. Dyshematopoiesis in de novo acute myeloid leukemia: cell biological features and prognostic significance. Leukemia and Lymphoma. 1997; 29:523-531.

124. Mehrotra B, George TI, Kavanau К et al. Cytogenetically aberrant cells in the stem cell compartment (CD34+ lin-) in acute myeloid leukemia. Blood. 1995; 86(3): 1139-1147.

125. Miyamoto T, Nagafuji K, Harada M et al. Significance of quantative analysis of AML1/ETO transcripts in peripheral blood stem cells from t(8;21) acute myelogenous leukemia. Leuk Lymphoma. 1997; 25: 69-75.

126. Miyamoto T, Weissman IL, Akashi К et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997: 7521-7526.

127. Miyazaki Y, Kuriyama K, Miyawaki S et al. Cytogenetic heterogeneity of acute myeloid leukemia (AML) with trilineage dysplasia: Japan Adult Leukaemia Study Group-AML 92 study. Br J Haematol. 2003; 120: 56-62.

128. Moore MAS, Broxmeyer HE, Sheridan ARC et al. Continuous human bone marrow culture: la antigen characterization of probable pluripotential stem cells. Blood. 1980; 55: 682.

129. Muroi K, Nakamura M, Amemiya Y et al. Synchronous expression of c-kit and CD34 on leukaemic blasts. Br J Haematol. 1993; 85: 633-634.

130. Nikamura K, Cgata K, An E et al. Flow cytometric assessment of CD15+CD117+ cells for the detection of minimal residual disease in adult acute myeloid leukemia. — Br J Haematol. 2000; 108: 710-6.

131. Nishii K, Kita K, Miwa H et al. C-kit gene expression in CD7-positive acute lymphoblastic leukemia: close correlation with expression of myeloid-associated antigen CD 13. Leukemia. 1992; 6: 662-668.

132. Nomdedeu JF, Mateu R, Altes A et al. Enhanced myeloid specificity of CD117 compared with CD 13 and CD33.-LeukRes. 1999; 23(4): 341-7.

133. Nucifora G, Larson RA, Rowley JD. Persistence of the 8;21 translocation in patients with acute myeloid leukemia type M2 in long-term remission. Blood. 1993; 82: 712-715.

134. Orfao A, Chilllon MC, Bortoluci AM. The flow cytometric pattern of CD34, CD15 and CD13 expression in acute myeloblasts leukemia is highly characteristic of the presence of PML-RARa gene rearrangements. Haematologica. 1999; 84: 405-412.

135. Oyan AM, Bo TH, Jonassen I et al. CD34 expression in native human acute myelogenous leukemia blasts: differences in CD34 membrane molecule expression are associated with different gene expression profiles. Cytometry В Clin Cytom. 2005; 64(1): 18-27.

136. Paietta E, Andersen J, Wiernik PH and Eastern Cooperative Oncology Group. A new approach to analyzing utility of immunophenotyping for predicting clinical outcome in acute leukemia. Leukemia. 1996; 10: 1-4.

137. Paredes-Aquilera R, Romero-Guzman L, Lopez-Santiago N et al. Flow cytometric analysis of cell-surface and intracellular antigens in the diagnosis of acute leukemia. Am J Hematol. 2001; 68(2): 69-74.

138. Park CH, Bergsagel DE, McCulloch EA. J. Natl. Cancer Inst. 1971; 46: 411-422.

139. Passegue E, Jamieson CHM, Ailles LE, Weissman I. Normal and leukemic hematopoiesis: are leukemias a stem cell disorder or a reacquision of stem cell characteristics? PNAS. 2003; 100(1):11842-11849.

140. Perey L, Peters R, Pampallona S et al. Extensive phenotypic analysis of CD34 subset in successive collections of mobilized peripheral blood progenitors. Br J Haematol. 1998; 103: 618-29.

141. Pierelli L, Teofili L, Menichella G et al. Further investigations on the expression of HLA-DR, CD33 and CD13 surface antigens in purified bone marrow and peripheral blood CD34+haematopoietic progenitor cells. Br J Haematol. 1993; 84: 24-30.

142. Porwit-MacDonald A, Janossy G, Ivory К Swirsky D et al. Leukemia-Associated Changes Identified by Quantitative Flow Cytometry. IV. CD34 Overexpression in Acute Myelogenous Leukemia M2 With t(8;21).-Blood. 1996; 87(3): 1162-1169.

143. Praxedes MK, De Oliveira LZ, Pereira WV et al. Monoclonal antibody anti-MPO is useful in recognizing minimally differentiated acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 1994; 12(3-4): 233-9.

144. Prus E, Fibach E. Retinoid acid induction of CD38 antigen expression on normal and leukemic human myeloid cells: relationship with cell differentiation. Leuk Lymphoma. 2003; 44(4): 691-8.

145. Ramos F, Femandez-Ferrero S, Suarez D et al. Myelodysplastic syndrome: a search for minimal diagnostic criteria. Leuk Res. 1999; 23: 283.

146. Raspadori D, Damiani D, Lenoci M et al. CD56 antigenic expression in acute myeloid leukemia identifies patients with poor clinical prognosis. Leukemia. 2001; 15(8): 1161-4.

147. Raspadori D, Lauris F, Ventura MA et al. Incidence and prognostic relevance of CD34 expression in acute myeloblasts leukemia: analysis of 141 cases. Leuk Res. 1997; 21(7): 603-7.

148. Raymakers R, Wittebol S, Pennings A et al. Residual normal highly proliferative progenitors can be isolated from the CD34+/33- fraction of AML with a more differentiated phenotype (CD33+). Leukemia. 1995; 9(3): 450-7.

149. Reading CL, Estey EH, Huh YO et al. Expression of unusual immunophenotype combinations in acute myeloid leukemia. Blood. 1993; 81: 3083-3090.

150. Reuss-Borst MA, Buhring HJ, Schmidt H et al. Immunophenotypic heterogeneity and prognostic significance of c-kit expression. Leukemia. 1994; 8: 258-263.

151. Rigolin GM, Lanza F, Ferrari L, Castoldi G. CD34+/CD33+ blast cells: correlacion with FAB subtypes. Leuk Lymphoma. 1995; 18(1): 43-8

152. Rumi C, Rutella S, Teofili L et al. RhG-CSF-Mobilized CD34+ peripheral blood progenitors are myeloperoxidase-negative and noncycling irrespective of CD 13 or CD33 expression. Exp Hematol. 1997;25:246-51.

153. San Miguel JF, Martinez A, Macedo A et al. Immunophenotyping investigation of minimal residual disease is a usful approach for predicting relapse in acute myeloid leukemia patients. -Blood. 1997; 90(6): 2465-70.

154. Saxena A, Sheridan D, Card RT et al. Biologic and clinical significance of CD7 expression in acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 1998; 58(4): 278-284.

155. Schmidt CA, Przybylski GK. What can we learn from leukemia as for the process of lineagecommitment in hematopoiesis? Int Rev Immunol. 2001; 20(1): 107-15.

156. Schneider E, Cowan KH, Bader H et al. Increased expression of the multidrug resistance-associated protein gene in relapsed acute leukemia. Blood. 1995; 85: 186-193.

157. Seymour JF, Pierce SA, Kantaijian HM et al. Investigation of karyotypic, morphologic and clinical feature patients with acute myeloid leukemia blast cells expressing the cell adhesion molekule (CD56). Leukemia. 1994; 8(5): 823-6.

158. Simmons PJ, Torok-Storb B. CD34 expression by stromal precursors in normal human adult bone marrow. Blood. 1991; 78: 2848.

159. Sperling C, Buchner T, Creutzig U et al. Clinical, morphologic, cytogenetic and prognostic implication of CD34 expression in childhood and adult de novo AML. Leukemia Lymphoma. 1995; 17:417.

160. Stasi R, Venditti A, Del Poeta G et al. AML-M0: A review of laboratory festures and proposal of new diagnostic criteria. Blood cells, Molecules, and Diseases. 1999; 25(8): 120-129.

161. Stoetzer О J, Nussler V, Darsow M et al. Associated of bcl-2, bax, bcl-xL and interleukin-1 B-converting enzyme expression with initial response to chemotherapy in acute myeloid leukemia. — Leukemia. 1996; S18-S22.

162. Strobl H, Takimoto M, Majdic О et al. Antigenic analysis of human haematopoietic progenitor cells expressing the grow factor receptor c-kit. Br J Haematol. 1992; 82: 287-294.

163. Suarez L, Vidriales MB, Moreno MJ et al. Differences in anti-apoptotic and multidrug resistance phenotypes in elderly and young acute myeloid leukemia patients are related to the maturation of blast cells. Haematologica. 2005; 90(1): 54-9.

164. Sutherland HJ, Blair A, Zapf RW. Characterization of a hierarchy in human acute myeloid leukemia progenitor cells. Blood. 1996; 87(11): 4754-4761.

165. Taguchi J, Miyazaki Y, Yoshida S et al. Allogeneic bone marrow transplaplantation improves the outcome of de novo AML with trilineage dysplasia (AML-TLD). Leukemia. 2000; 14: 1861-1866.

166. Tamura S, Kanamaru A. De-novo acute myeloid leukemia with trilineage myelodysplasia (AML-TMDS) and myelodysplastic remission marrow (AML/MRM). Leuk Lymphoma. 1995; 16(3-4): 263-70.

167. Terstapen LW, Konemann S, Safford M et al. Flow cytometric characterization of acute myeloid leukemia. Part I. Significance of scattering properties. Leukemia. 1991; 5(4): 315-21.

168. Terstappen LW, Safford M, Konemann S et al. Flow cytometric characterization of acute myeloid leukemia. Part II. Penotypic heterogeneity at diagnosis. Leukemia. 1992; 6: 70-80.

169. Terstappen LWMM, Huang S, Safford M et al. Sequential generation of hematopoietic colonies derived from single nonlineage-committed CD34+CD38- progenitor cells. Blood. 1991; 77:1218.

170. Testa U, Torelli F, Riccioni R et al. Human acute stem cell leukemia with multilineage differentiation potential via cascade activation of grows factor receptors. Blood. 2002; 99(12): 4634-4637.

171. Thomas X, Campos L, Archimbaud E et al. Surface marker expression in acute myeloid leukemia at first relapse. Br J Haematol. 1992; 81: 40-44.

172. Till JE, McCulloch EA. -Radiat. Res. 1961; 14: 1419-1430.

173. Tisone JA, Bohman JE, Theil KS, Brandt JT. Aberrant expression of CD 19 as marker of monocytic lineage in acute myelogenous leukemia. Am J Pathol. 1997; 107(5): 283-91.

174. Todisco E, Suzuki T, Srivannaboon К et all. CD38 ligation inhibits normal and leukemic myelopoiesis. Blood. 2000; 95(2): 535-542.

175. Venditti A, Buccisano F, Del Poeta G et al. Level of minimal residual disease after consolidation therapy predicts outcome in acute myeloid leukemia. Blood. 2000; 96: 3948-52.

176. Venditti A, Del Poeta G, Buccisano F et al. Minimaly differentiated acute myeloid leukemia (AML-M0): comparison of 25 cases with other French-American-British subtypes. Blood. 1997; 89(2): 621-629.

177. Venditti A, Del Poeta G, Buccisano F et al. Prognostic relevance of the expression of Tdt and CD7 in 335 cases of acute myeloid leukemia. Leukemia. 1998; 12(7): 1056-63.

178. Venditti A, Del Poeta G, Maurillo L et al. Combined analysis of bcl-2 and MDR1 proteins in 256 cases of acute myeloid leukemia. Haematologica. 2004; 89(8): 934-9.

179. Vercauteren SM, Sutherland HJ. CD133 (AC133) expression on AML cells аш progenitors. Cytotherapy. 2001; 3(6): 449-59.

180. Villamor N, Zargo M-A, Rozman M et al. Acute myeloblasts leukemia with minimal myeloid differentiation: phenotypical and ultra'stractural characteristics. — Leukemia. 1998; 12: 1071-1075.

181. Wang XB, Yao JX, Zheng JE et al. Immunophenotypes in 115 patients with acute myeloid leukemia by multicolor flow cytometry. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2005; 13(2): 250-3. 'Л

182. Weissman IL, Anderson DJ, Gage F. Stem and progenitor cells: origin, phenotypes, lineage commitments, and transdifferentiation. Annu Rev Dev Biol. 2001; 17: 387.

183. Weissman IL. Cell. 2000; 100: 157-168.

184. Weissman IL. Science. 2000; 287: 1442-1446.

185. Wells SJ, Bray RA, Stempora LL, Farhi DC. CD117/ CD34 expression in leukemic blasts. -Am J Pathol. 1996; 106(2): 192-5.

186. Wetzler M, McElwain BK, Stewart CC et al. HLA-DR antigen-negative acute myeloid leukemia. Leukemia. 2003; 17: 707-715.

187. Wittebol S, Raymakers R, van de Locht L et al. In AML t(8;21) colony growth of both leukemic and residual normal progenitors is restricted to the CD34+, lineage-negative fraction. — Leukemia. 1998; 12: 1782-8.

188. Wodincky I, Swiniarski J, Kensler С J. Cancer Chemother. Rep. 1976; 51: 415-421.

189. Wuchter C, Ratei R, Spahn G et al. Impact of CD133 (AC133) and CD90 expression analysis for acute leukemia immunophenotyping. Haematologica. 2001; 86(2): 154-61.

190. Xu В, Ни C, Miao ZD et al. Immunophenotyping of 106 adult patients with acute leukemia by flow cytometry. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2003; 23(10): 1043-6.