Иммуногистохимическое исследование децидуализации эндометрия и цитотрофобластической инвазии при нормальной и неразвивающейся беременности. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Фокина, Татьяна Васильевна

• Фокина, Татьяна Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Фокина, Татьяна Васильевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Проблема раннего невынашивания беременности.

1.2. Роль цитотрофобластической инвазии в 1-ом триместре физиологической беременности.

1.3. Оценка децидуализации париетального эндометрия и маточно-плацентарной области. Эндометриальные белки.

1.4. Нарушения цитотрофобластической инвазии и децидуализации в патогенезе неразвивающейся беременности.

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Контингент обследованных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические данные.

2.2.2. Иммуноферментный анализ.Г.

2.2.3. Гистологические исследования.

2.2.4. Иммуногистохимическое исследование.

2.2.5. Статистические методы.

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Гистологическая и иммуногистохимическая характеристика децидуализации и ее влияние на цитотрофобластическую инвазию в 1-ом триместре неосложненной беременности.

3.2. Гистопатология и иммуногистохимическая характеристика париетального и базального эндометрия при различных вариантах эндокринопатий и эндометрите.

3.2.1. Эндокринопатия А типа с преимущественной недостаточностью пролиферативной фазы менструального цикла.

3.2.2. Эндокринопатия Б типа с преимущественной недостаточностью секреторной фазы.

3.2.3. Эндометриты.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногистохимическое исследование децидуализации эндометрия и цитотрофобластической инвазии при нормальной и неразвивающейся беременности.»

Проблема невынашивания беременности чрезвычайно актуальна в медицинском и социальном аспектах, что обусловлено высокой частотой этой патологии, достигающей, по данным ВОЗ, 15-20% исходов всех беременностей, а также тяжелыми последствиями для общего состояния здоровья женщины, ее репродуктивной функции и семейных взаимоотношений.

Среди ранних репродуктивных потерь доминирующее значение имеют спонтанные аборты и неразвивающаяся беременность (НБ), которые составляют 80-90% прерывания беременности в 1-ом триместре и представляют тем самым важную научно-практическую проблему современного акушерства. В соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) принято выделять два самостоятельных вида потерь в 1-ом триместре беременности: 1) спонтанный выкидыш (002.0); 2) несостоявшийся выкидыш или неразвивающаяся беременность (002.1) В патогенезе этих выкидышей много общих механизмов, но они существенно различаются исходами, в частности, при спонтанном выкидыше стимулируется сократительная функция матки и продукт зачатия самостоятельно удаляется. При неразвивающейся беременности (НБ) он задерживается в полости матки, что требует ее оперативного выскабливания (соскоб). Суммарная частота обеих форм достигает 10-15% всех беременностей; ежечасно в мире происходит около 114 подобных эпизодов [95]. До сих пор не ясны механизмы возникновения неразвивающейся беременности, не разработаны четкие морфологические критерии диагностики раннего невынашивания по соскобам со стенок матки, поскольку сейчас патологоанатомы лишь констатируют наличие или отсутствие маточной беременности у конкретной женщины.

Известно, что НБ может быть спровоцирована большим количеством эндогенных и экзогенных причин (экстрагенитальные заболевания, урогенитальные инфекции, эндокринные нарушения, хромосомные аномалии и др.). По мнению Клечан М.М. (1995) [14], раннее невынашивание беременности можно рассматривать как интегрированный ответ женского организма на любое выраженное неблагополучие со стороны внешней и внутренней среды. Наличие НБ в анамнезе обычно указывает на значительные нарушения в женской репродуктивной системе, что с большой вероятностью позволяет прогнозировать неблагоприятный исход следующей беременности: после одной НБ риск повторного прерывания беременности составляет 22 %, а при наличии в анамнезе четырех и более выкидышей — достигает 45,7% [39].

Развитие ранних этапов беременности (имплантация и плацентация) осуществляется путем тесного взаимодействия погружающейся бластоцисты, а затем - хориального мешка с окружающим цитотрофобластическим щитом, с децидуализированным или гравидарным эндометрием, то есть сопряженных процессов цитотрофобластической инвазии и перестройки стромальных клеток эндометрия в децидуальные.

Прогестерон-зависимый процесс децидуализации компактного и спонгиозного слоев 1 эндометрия подробно описан в специальных руководствах [31, 61, 64, 98]. Децидуальные клетки принимают участие в обеспечении питания эмбриона, предотвращения иммунологического отторжения, продукции гормонов и осуществлении местного гомеостаза [76]. Вместе с тем, остается неясной роль децидуальных клеток в отношении цитотрофобластической инвазии, несмотря на преобладающее мнение о сдерживающем эффекте децидуализации на глубину проникновения цитотрофобласта в эндометрий [77а, 107]. Часто авторы не акцентируют внимание на фенотипических различиях ДК, которые последовательно экспрессируют вначале десмин (маркер гладкомышечных клеток), а затем виментин (маркер экстраэмбриональной мезенхимы) в течение 1-го триместра беременности [84, 127].

С конца 70-ых по 90-ые годы XX века сформировалось новое направление в изучении ранних этапов развития беременности [5, 34, 57] - роль многочисленных белков беременности, в частности, эндометриальных белков, таких как гликоделин А (антигенно индентичный а-2-микроглобулину фертильности, АМГФ), а также IGFBP-1 (белок связывающий инсулиноподобные факторы роста, антигенно идентичный плацентарному а-1-микроглобулину, ПАМГ). Первый из них продуцируется эпителиоцитами эндометриальных желез и является мощным иммуносупрессором, защищая хориальный мешок и эмбрион от иммунного ответа материнского организма. IGFBP-1 синтезируется ДК промежуточного типа и участвует в регуляции цитотрофобластической инвазии, сдерживая ее [4,5,107].

Следовательно, современные иммуногистохимические исследования децидуализации и темпов цитотрофобластической инвазии осуществляются раздельно и фрагментарно, поскольку имеются лишь первые попытки визуализировать эти сопряженные процессы на уровне клеток и тканей эндометрия при нормальном развитии беременности [4, 122]. Вместе с тем, не разобравшись во взаимодействии разных фенотипов ДК и первой волны цитотрофобластической инвазии нормальной беременности, трудно расшифровать механизмы ранних репродуктивных потерь, в частности, НБ эндокринного и воспалительного генеза. Цель исследования.

Оценить роль иммунофенотипических изменений децидуальных клеток и эпителиоцитов желез в развитии цитотрофобластической инвазии в 1-ом триместре нормальной беременности, а также в патогенезе неразвивающейся беременности эндокринной и воспалительной природы.

Задачи исследования.

1. Иммуногистохимическим методом в материале медицинских абортов определить динамику децидуализации эндометрия на пике (от 6-ой до 8-ой недели после оплодотворения, п.о.) и на спаде первой волны цитотрофобластической инвазии (9-10 нед.).

2. Сопоставить экспрессию эндометриальных белков (IGFBP-1, гликоделин) в клетках-продуцентах с их концентрациями в сыворотке крови и гомогенатах эндометрия в течение 1-го триместра неосложненной беременности.

3. Выявить различные гистопатологические и иммуногистохимические особенности децидуализации эндометрия и цитотрофобластической инвазии при эндокринопатиях матери.

4. Определить значение воспалительных изменений эндометрия в патогенезе раннего невынашивания беременности.

5. Сравнить экспрессию IGFBP-1- и гликоделина в клетках-продуцентах с их концентрациями в сыворотке крови и гомогенатах эндометрия при эндокринопатиях и эндометрите.

Научная новизна.

Впервые проведено сравнительное иммуногистохимическое исследование перестройки эндометрия и активности цитотрофобластической инвазии при нормальной и неразвивающейся беременности в сочетании с количественным иммуноферментным анализом используемых белков-маркеров дифференцировки стромы и эпителиоцитов в гомогенатах эндометрия.

Определены фенотипические особенности децидуальных клеток, участвующих в регуляции цитотрофобластической инвазии при неосложненной беременности: виментин-положительные клетки не препятствуют цитотрофобластической инвазии (6, 7, В нед.), a IGFBP-1-положительные подавляют активность инвазирующего цитотрофобласта (910 нед.).

Выявлены два типа реакций эндометрия при неразвивающейся беременности, обусловленной эндокринными причинами: ретардация желез с резким падением продукции гликоделина на фоне гипоэстрогении; незавершенная децидуализация стромы с накоплением десмин-, виментин-, и IGFBP-1-положительных децидуальных клеток в случаях дефицита прогестинов.

В зонах лейкоцитарной инфильтрации и микроабсцессов (париетальный и базальный децидуит) обнаружена гибель всех типов децидуальных клеток и инвазирующего цитотрофобласта, что является одной из причин ранней потери беременности. Практическая значимость.

Выявление в соскобах со стенок матки после неразвивающейся беременности поверхностной инвазии цитотрофобласта в эндометрий матки, сочетающейся с ретардацией маточных желез, указывает на нарушение пролиферативной фазы менструального цикла (дефицит эстрогенов), в то время как обнаружение поверхностной цитотрофобластической инвазии на фоне задержки децидуализации стромы свидетельствует о нарушении секреторной фазы менструального цикла (дефицит прогестинов). Выявленные типы эндокринных нарушений следует учитывать в практической деятельности патологоанатомов для ориентации клиницистов в выборе целенаправленного обследования пациенток и адекватной прегравидарной терапии раннего невынашивания беременности. Внедрение полученных результатов.

Результаты диссертационного исследования используются в практике работы детского патологоанатомического отделения городской клинической больницы г. Москвы: им. Св. Владимира. Результаты диссертационного исследования также используются в лекционном курсе и проведении практических занятий для врачей-патологоанатомов на кафедре патологической анатомии Российской медицинской академии последипломного образования.

Апробация работы.

Материалы, основные положения и выводы диссертации были доложены и обсуждены на: Всероссийской Ассоциации акушеров и гинекологов (Москва, 2000); 5-ом Российском научном форуме «Охрана здоровья матери и ребенка» (Москва, 2003); V Общероссийском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Казань, 2004); 7-ой Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 2005); научных конференциях «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 2006, 2008); межлабораторной конференции в ГУ НИИ морфологии человека РАМН (октябрь, 2008). Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, из них одна в журнале, рекомендованном ВАК РФ. Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов, их обсуждения, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 172 источника, из них 64 отечественных, 108 зарубежных. Работа иллюстрирована 52 фотографиями, 11 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Фокина, Татьяна Васильевна

выводы

1. Для децидуальной реакции эндометрия в 1-ом триместре физиологической беременности характерна этапная структурно-функциональная перестройка клеток стромы: от фибробластоподобных клеток- предшественников и десмин-положительных миофибробластов через стадию виментин- и IGFBP-1 -положительных децидуальных клеток промежуточного типа к эпителиоидным децидуальным клеткам, не экспрессирующим данные маркеры.

2. На пике активности первой волны цитотрофобластической инвазии (6,7, 8 недели п.о.) в маточно-плацентарной области иммуновизуализи-ровано максимальное количество виментин-положительных децидуальных клеток и единичные IGFBP-1-экспрессирующие децидуальные клетки при минимальной концентрации IGFBP-1 в гомогенатах эндометрия (163,9±39,2 нг/мл).

3. В период завершения первой волны цитотрофобластической инвазии и появления тупиковых форм цитотрофобласта - многоядерных гигантских клеток (9, 10 недели п.о.) в маточно-плацентарной области доминирующими становятся IGFBP-1-продуцирующие децидуальные клетки. Концентрация IGFBP-1 в гомогенатах эндометрия достигает максимума (297,7±73,9 нг/мл).

4. Эндометрий при неразвивающейся беременности, обусловленной гипоэстрогенией, характеризуется выраженной ретардацией желез, при уменьшении экспрессии гликоделина в эпителиоцитах и достоверном падении его концентрации в гомогенатах по сравнению с нормой (76249,5 ±11376 нг/мл, 141537±24631 нг/мл соответственно). Цитотрофобластическая инвазия становится менее выраженной, чем при физиологической беременности.

5. В эндометрии при неразвивающейся беременности, связанной с дефицитом прогестинов, выявляется незавершенная децидуализация стромы, уменьшение количества эпителиоидных клеток, увеличение числа десмин-, виментин- и IGFBP-1-положительных децидуальных клеток и экспрессии IGFBP-1 в эпителиоцитах желез. Концентрация IGFBP-1 в гомогенатах эндометрия достоверно превышает норму для 9-10-ой нед. (675,6±108,2 нг/мл и 297,7±73,9 нг/мл). В этих условиях цитотрофобластическая инвазия выявлена лишь в поверхностном слое маточно-плацентарной области.

6. При неразвивающейся беременности с характерным абсцедирующим париетальным и базальным децидуитом, в соскобах вне воспалительных очагов, сохраняется значительное количество виментин- и IGFBP-1-положительных децидуальных клеток. В зонах микроабсцессов инвазирующий цитотрофобласт, виментин- и IGFBP-1-положительные клетки, также как и децидуальные клетки эпителиоидного типа отсутствуют, объясняя раннюю потерю беременности.

Практические рекомендации

1. Патоморфологический анализ соскобов со стенок матки после неразвивающейся беременности предполагает дифференциальный диагноз двух форм эндокринопатий матери: ретардацию железистого аппарата эндометрия с подключением иммуногистохимического выявления числа гликоделин-содержащих эпителиоцитов и незавершенную децидуализацию стромы эндометрия с полной оценкой десмин-, виментин- и IGFBP-1-положительных децидуальных клеток, поскольку эти отдельные формы требуют целенаправленного гормонального обследования и последующего лечения женщин.

2. При выявлении эндометрита как доминирующей причины неразвивающейся беременности необходима ПЦР-диагностика его этиологических факторов и противовоспалительная терапия семейной пары.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Фокина, Татьяна Васильевна, 2008 год

1. Арестова И.М., Занько С.Н., Русакевич П.С. Генитальные инфекции и беременность. М.: Мед. Лит., 2007. — 176 с.

2. Бакотина И.В., Милованов А.П., Серова О.Ф., и др. Особенности цитотрофобластической инвазии при неразвивающейся беременности//Вопр. гин., акуш. перинат. 2005. - N 3. - С.69-73.

3. Бакотина И.В. Клинико-морфологические особенности формирование хориона у пациенток с неразвивающейся беременностью. Автореф. дисс. к.м.н. Москва, 2005. - С.26.

4. Болтовская М.Н. Роль эндометриальных белков и клеток-продуцентов в репродукции человека. Автореф. дисс. докт. биол. наук. Москва, 2001. -С. 41.

5. Болтовская М.Н., Калинина И.И., Попов Т.Д. Экспрессия эндометриальных протеинов маточными железами при физиологической и неразвивающейся беременности//Арх. пат. 2002. - Т.64. - №5. - С.25-28.

6. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей. С-Пб., 1999. — 96 с.

7. Давтян Е.Л. Неразвивающаяся беременность 1-го триместра: патогенез и профилактика. Автореф. дисс. к.м.н. Москва, 2007. - 25 с.

8. Демидова Е.М. Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика). Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва, 1993. - 25с.

9. Доронина О.А., Каретникова В.А., Бахарев В.А., Стыгар A.M. Клинический опыт пренатальной цитогенетической диагностики в I триместре беременности/УПроблемы репродукции. 1996. - №3. - С.28-31.

10. Зароченцева Н.В. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с неразвивающейся беременностью гормонального генеза//Вопр. гин. акуш. и перинат. 2003. - Т.2. - №1 С.49-53.

11. Зарубина Е.Н., Бармищева О.А., Семенова A.JL, Трошина О.Н. Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний//Терап. арх. 2003. - Т.76. - №4. - С.80-84.

12. Инфекции в акушерстве и гинекологии/Под ред. Макарова О.В., Алешкина А.В., Савченко Т.Н. М.: Медпресс-информ. - 2007. - 462с.

13. Кириченко А.К. Морфогенез цитотрофобластической инвазии при маточной и трубной беременности: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2005.-46 с.

14. Клечан М.М. Эндогенные механизмы замершей беременности (клинико-диагностическое исследование): Автореф. дис. .канд. мед. наук. — Волгоград, 1995. 23 с.

15. Колесникова И.К. Состояние иммунитета на системном уровне и в эндометрии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков инфекционного и гормонального генеза: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. -Иваново, 2004. 24 с.

16. Кондриков Н.И. Патология матки. Иллюстрированное руководство. — М.: Практическая медицина, 2008. 334 с.

17. Кулаженко В.П. Основы медико-генетической консультации при спонтанных абортах у женщин//Акуш. гин. 1980. - №12. — С.36-40.

18. Липовенко Л.Н. Клиническое значение эндометриальных факторов в генезе неразвивающейся беременности: Автореф. дисс. .канд. мед. наук.v Москва, 2004. 24 с.

19. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. и др. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 176 с.

20. Мещерякова А.В. Иммуноморфологические аспекты неразвивающейся беременности I триместра: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. Москва, 2000. - 19 с.

21. Мещерякова А.В., Демидова Е.М., Старостина Т.А., Волощук И.Н., Нагиева Ф.Г. Иммуноморфологические изменения в децидуальной ткани при неразвивающейся беременности сопутствующей урогенитальной хламидийной инфекции//Акуш. гин. 2001. - № 3 - С.22-24.

22. Милованов А.П., Шатилова И.Г., Кадыров М. Гистофизиология плацентарно-маточной области//Вестн. Рос. Ассоц. акуш. гинек. — 1997. — №2. С.38-45.

23. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1999 - 448 с.

24. Милованов А.П., Фокин Е.И., Серова О.Ф. Инвазия цитотрофобласта в плацентарно-маточную область при неразвивающейся беременности//Тез. 2143го съезда Междунар. Союза Ассоц. патологоанатомов. Москва, 1999. -С.197 -198.

25. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г. и др. Плацента -регулятор гемостаза матери//Акуш. гин. 2001. — №.3. — С.3-5.

26. Милованов А.П., Кириченко А.К. Молекулярные механизмы регуляции цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарной области//Арх. пат. 2001. - Вып.5. - С.3-8.

27. Милованов А.П., Долженко Т.А., Давтян E.JI. Морфологическая диагностика и патогенез неразвивающейся беременности при антифосфолипидном синдроме//Арх. пат. — 2005. Вып.1. - С.9.

28. Милованов А.П., Савельев С.В. Внутриутробное развитие человека/Руководство для врачей/ М.: МДВ, 2006. - 384 с.

29. Мисник В.В. Генетические и иммунологические причины привычного невынашивания беременности: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. Москва, 2004.- 24 с.

30. Пальцев М.А., Горбачева Ю.В., Волощук И.Н. и др. Морфологическая характеристика хориона при спонтанных абортах хромосомной этиологии//Арх. пат. 2004. - Вып.6. - С. 11.

31. Перетятко Л.П., Кулида Л.В., Проценко Е.В. Морфология плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела. - ОАО Иваново, 2005. — 384 с.

32. Пестрикова Т.Ю. Невынашивание беременности: самопроизвольный аборт, преждевременные роды, неразвивающаяся беременность: Автореф. дисс. . .докт мед. наук Москва, 2004 - 24 с.

33. Петерсен Э.Э. Инфекции в акушерстве и гинекологии. М.: Медпресс, 2007. - 352 с.

34. Петрунин Д.Д., Грязнова И.М., Петрунина Ю.А., Татаринов Ю.С. Иммунологическая идентификация хорионического al-глобулина плаценты человека и его содержание в амниотической жидкости//Акуш. и гин. — 1977. -№1. — С.64-65.

35. Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия//Акуш. и гин. 2000. — №3. - С.5-8.

36. Радзинский В.Е., Милованов А.П. и др. патогенез ранней недостаточности формирующегося плацентарного ложа//Росс. вест. акуш. гин. 2002. - Т.2. - №.3. - С.8-10.

37. Радзинский В.Е., Милованов А.П. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности: коллективная моногр./Под ред. Радзинского В.Е. и Милованова А.П./ М.: МИА. - 2004. - 393 с.

38. Радзинский В.Е., Димитрова В.И., Майскова И.Ю. Неразвивающаяся беременность. Руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 200 с.

39. Ранние сроки беременности./Под ред. Радзинского В.Е., Оразмурадова А.А. М.: МИА, 2005. - 448 с.

40. Савченко Т.Н. Микробиологические аспекты и факторы противомикробной защиты в генезе невынашивания беременности в I триместре. М.: ГЭОТАР-Медиа, - 2008. - 187 с.

41. Савченко Т.Н., Новикова Л.И., Дондуп О.М., Протопопова Л.О. Маркеры острой фазы воспаления при невынашивании беременности в ранние сроки гестации//Рос. вестн. акуш. гин. 2008. - Т. 7, - №2. - С.13-15.

42. Салов И.А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика, лечение). Автореф. дисс. .докт. мед. наук. Саратов, 1998. -47с.

43. Салов И.А., Клечан М.М., Маринушкин Д.Н. Мужской фактор риска внутриутробной гибели плода или эмбриона//Вестн. Росс. Ассоц. акуш. гинек. 2000. - №3. - С.28-30.

44. Серов В.Н., Сидельникова В.М., Агаджанова А.А., Тетруашвили Н.К. Ранние потери беременности новое понимание гормональных нарушений//Русск. Мед. журн. - 2003. - Т.П. -№16. - С.907-908.

45. Серов В.Н., Канн Н.И. Клинико-патогенетические варианты гормональной недостаточности яичников у женщин с метаболическим синдромом//Акуш. гин. 2004. - №5. - С.29-33 (50)

46. Серова О.Ф. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности: Автореф. дисс. .докт. мед. наук. Москва, 2000. - 48 с.

47. Серова О.Ф., Манишкина Т.В. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин//Акуш. гин. 2001. - №1. - С.69-74.

48. Серова О.Ф., Туманова В.А., Болтовская М.Н., Зароченцева Н.В. Роль эндометриальных белков в процессах имплантации и плацентации//Росс. Вест. акуш. гин. 2002. - Т.2 - №.6. - С.22-27.

49. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности. Иммунология и иммунопатология системы мать-плод-новорожденный. Москва, 2001 - 104 с.

50. Сидельникова В.М. Гормональные аспекты в клинике невынашивания //Русск. мед. журн. 2001. - Т.9. - №19. - С.817-819.

51. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2005.-304 с.

52. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты. М., 2000. — 126 с.

53. Сидорова И.С. Внутриутробная инфекция: Ведение беременности, родов и послеродового периода. М.: Медпресс, 2008. - 160 с.

54. Стрижаков А.Н. Потеря беременности. М.: МИА, 2007. - 224 с.

55. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология репродукции. М., 2003. - 126 с.

56. Татаринов Ю.С., Назимова С.В., Петрунин Д.Д. Плацентарный al-микроглобулин белок, связывающий соматомедины//Успехи современной биологии. - 1990. - т.109. - вып.З. - С.369-378.

57. Татаринов Ю.С., Посисеева Л.В., Петрунин Д.Д. Специфический альфа-2 микроглобулин (гликоделин репродуктивной системы человека: 20 лет от фундоментальных исследований до внедрения в клиническую практику. — М.: Иваново, 1998. 127 с.

58. Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М, Верясов В.Н., Сухих Г.Т. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов//Вест. рос. ассоц. акуш. гинек. 1999. - №3. - С.37-44.I

59. Тетруашвили Н.К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. -М., 2000. 28 с.

60. Топчиева О.И., Прянишникова В.А., Жемкова З.П. Биопсии эндометрия. -М., 1978.-215 с.

61. Топчиева О.И. Гистологическая диагностика по соскобам эндометрия. -М., 1984.- 116 с.

62. Хачкурузов С.Г. УЗИ при беременности раннего срока. — М.: Медпресс, 2008. 248 с;

63. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. С-Пб.: Сотис, 1994. - 477 с.

64. Aplin J.D., Charlton A.K. The role of matrix macromolecules in the invasion of deciduas by trophooblast: model studies using BeWo cells//Trophoblast Research. 1990. - V.4. - P.139-157.

65. Aplin J.D., Haigh Т., Lacey H. et al. Tissue interactions in the control of trophoblast invasion//.!. Reprod Fertil Suppl. 2000. - V.55. - P.57-64.

66. Aplin J.D., While A., Mestwood M. Decidual matrix metallo-proteases can proteolyse IGFBP-1//Placenta. 2001. - V.22. - P.113-115.

67. Ball E., Bulmer J.N., Ayis S. Late sporadic miscarriage is associated with abnormalities in spiral artery transformation and trophoblast invasion//.!. Pathol. -2006. V.208. - N.4. - P.535-542.

68. Ball E. Expression of TGF beta in the placental bed is not altered in sporadic miscarriage//Placenta. 2007. - V.28. - N8-9. - P.965-971.

69. Baruch S., Kaufman D.J., Hudson K.L. Preimplantation genetic screening: a survey of in vitro fertilization clinics//Genet Med. 2008. - V.10. - N9.685-690.

70. Bauer S., Husslein P., Aplin J.D. Knofler M. TNF-a ingibits migration/invasion of extravillous trofoblast in first trimester villous explant cultures//Placenta. 2001. - V.22. - P.12.

71. Beer A.E., Kwak J. Peripheral blood lymphocytes in women with recurrent pregnance losses//Clin. Immunol. 1998. - N.15. - P.30-39.

72. Benirschke K., Kaufmann P. Early development of the human placenta. Pathology of the Human Placenta. New York: Springer-Verlag, 1991. - P.13-21.

73. Bick R.L. Antiphospholipid syndrome in pregnancy//Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2008. - V.22. - N.l. - P.107-20.

74. Bischof P., Meisser A., Campana A. Mechanisms of endometrial control of trophoblast invasion. // J. Reprod. Fertil. Suppl. 2000. - V.55. - P.65-71. 15.

75. Bischof P., Meisser A., Campana A. Biochemistry and molecular biology of trophoblast invasion//Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. - V.943. - P.157-162.

76. Bigsby R.M. Control of growth and differentiation of the endometrium: the role of tissue interactions//Annals New York Acad. Sciences. 2002. - V.955. -P.110-117.

77. Boyd J.D., Hamilton W.J. The human placenta. Cambridge, 1970.

78. Brosens I., Robertson W.B. et al. The pathological respons to the vessel of the placental bed to Hypertensive pregnancy//J. Path. Bact. 1967. - V.93. - P.581-592.

79. Can A., Tekelioglu M., Baltaci A. Expression of Desmin and Vimentin Intermediate Filaments in Human Decidual Cells During First Trimester Pregnancy//Placenta. 1995. - V.16. - N.3. - P.261-275.

80. Caniggia I., Mostachfi H., Winter J. et al. Hipoxia-inducible factor-1 mediates the biological cffects of oxygen on human trophoblast differentiation through TGF P3//J. Clin. Invest. 2000 - V.105. - N.5. - P.577-587.

81. Carp H.J. Recurrent miscarriage: genetic factors and assessment of the embryo//Isr. Med. Assoc. J. 2008. - V.10. - N.3. - P.229-231.

82. Cavaille F., Neau E., Vouters M. IGFBP-1 inhibits EGF mitogenic activity in cultured endometrial stromal cells//Biochem Biophys Res Commun. -2006. -V.345. N.2. - P.754-760.

83. Chetty M., Elson J. Biochemestry in the diagnosis fnd management of abnormal early pregnancy//Clin. Obstet. Gynecol. 2007. - V.50. - P.55-66.

84. Choi Y.K., Kwak-Kim J. Cytokine gene polymorphisms in recurrent spontaneous abortions: a comprehensive review//Am. J. Reprod. Immunol. 2008. - V.60. - N.2. - P.91-110.

85. Christiansen O.B., Steffensen R., Nielsen H.S., Varming K. Multifactorial Etiology of Recurrent Miscarriage and Its Scientific and Clinical Implications//Gynecol Obstet Invest. 2008. - V.66. - N.4. - 257-267.

86. Cocksedge K.A., Li T.C., Saravelos S.H., Metwally M. A reappraisal of the role of polycystic ovary syndrome in recurrent miscarriage//Reprod Biomed Online. 2008. - V.17. - N.l. - P.151-160.

87. Cohen M., Meisser A., Bischof P. Metalloproteinases and human placental invasiveness//Placenta. 2006. - V.27. - N.8. - P.783-93.

88. Cohen M., Bischof P. Factors regulating trophoblast invasion//Gynecol. Obstet. Invest. 2007. - V.64. - N.3. - P.126-130.

89. Coulam C.B., Stephenson M., Stern J.J., Clark D.A. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: analysis of results from clinical trials//Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - V.35. - N.4. - P.352- 359.

90. Coulam C.B., Clark D.A., Beer A.E. Current clinical options for diagnosis and treatment of recurrent spontaneous abortion//Am. Reprod. Immun. 1997. — V.38. - N.2. - P.57-74.

91. Clifford K., Rai R., Regan L. Future pregnancy outcome in unexplained recurrent first trimester miscarriage//Hum. Reprod. 1997. - V.12. - N.2. -P.387- 389

92. Corthorn J., Rey S., Chacon C., Valdes G. Spatio-temporal expression of MMP-2, MMP-9 and tissue kallikrein in uteroplacetal units of the pregnant guinea-pig (Cavia porcellus)//Reprod. Biol. Endocrinol. 2007. - V.2. - P.5-27.

93. Dallenbach-Hellweg G. Foam cells in the stroma of the endometrium: incidence and histochemical findings//Virchows Arch Pathol Anat Physiol Klin Med. 1964. - V.338. - P.51-63.

94. Dallenbach-Hellweg G. Histopathology of the Endometrium. Springer-Verlg, 1969. - 516 p.

95. Damsky C.H., Fisher S.J. Trophoblast pseudo-vasculogenesis:faking it with endothelial adhesion receptors//Curr. Opin. Cell. Biol. 1998. - V.10. P.660-666.

96. Dhara S., Lalitkumar P.G.L., Sengupta J., Ghosh D. Immunohistochemical localization of insulin-like growth factors land 11 at the primary implantation site in the Rhesus monkey//Mol. Hum. Reprod. 2001 - V. 7. - N4. - P.365-371.

97. Duckitt K, Qureshi A. Recurrent miscarriage//Am. Fam. Physician. 2008. -V.78. - N.8. - 977-978.

98. Escudero Т., Estop A., Fischer J. Preimplantation genetic diagnosis for complex chromosome rearrangements//Am. J. Med. Genet. 2008. - V.l. — N.13.- P.1662-1669.

99. Fazleabas A.T., Strakova Z. Endometrial function: cell specific changes in the uterine envinronment//Molec. Cell. Endocrin. 2002. - V.186. - P.143-147.

100. Florio P., Luisi S., Galleri L. The official journal of the international society of gynecological endocrinology//Gynec. endocrin. 2006. - V.22. - N.l. - P.62.

101. Gellersen В., Brosens I.A., Brosens J.J. Decidualization of the human endometrium: mechanism, fuctions, and clinical perspectives//Semin Reprod. Med.- 2007. V.25. - P.445-453.

102. Glickman S., Rosenfield R. Multiple androgenic abnormalities, including elevated free testosterone, in hypohrolactinemic woman//J. Clin. Endocrin. Metab. 1982 - N.55. - P.251. ,

103. Gratton R.J., Asano H., Han V.K.M. The regional exprassion of insulin-like growth factor 11 (IGF-11) and insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP) in placenta of woman with pre-eclampsia//Placenta. 2002. - V.23. -N.4. - P.303 - 310.

104. Jakubowicz D.J., Essah P.A., Seppala M. Reduced serum glycodelin and insulin-like growth factor-binding protein-1 in women with polycystic ovary syndrome during first trimester of pregnancy//J. Clin Endocrinol Metab. 2004. — V.89. -N.2. - P.833-839.

105. Jasinska A., Han V., Fasleabas A.T., Kim J.J. Induction of insulin-like growth factor binding protein-1 expression in babon endometrial stromal cells by cells of trophoblast origin// J.Soc. Gynecol. Investig. 2004. - V.ll. - N.6. - P.399 - 405.

106. Jones R.L., Findlay J.K., Farnworth P.G. et al. Activin A and ingibin A differentially regulate human uterine matrix metalloproteinases: potencial interactions during decidualization and trophoblast invasion//Endocrinology. -2006. V.147. - P.724-732.

107. Haas D.M., Ramsey P.S, Progestogen for preventing miscarriage//Cochrane Database Syst. Rev. 2008. - V.16. - N.2 - P.35.

108. Hadinedoushan H., Mirahmadian M., Aflatounian A. Increased natural killer cell cytotoxicity and IL-2 production in recurrent spontaneous abortion//Am. J. Reprod Immunol. 2007. - V.58. - N.5. - P.409-414.

109. Hanna J., Goldman-Wohl D., Hamani Y. Decidual NK cells regulate key developmental processes at the human fetal-maternal interface. Nat. Med. -2006. - V.12. - N.9. - P.991-992.

110. Hamilton W.J., Boyd J.D. Develohment of the human placenta in the first three months of gestation//J. Anat. 1960. - V.94. - P.297-328.

111. Hills F., Chard Т., Sullivan M.H. The regulation of trohpoblast functions by the IGF axis//Placenta. 2001. - V.22. - P.112-114.

112. Henderson T.A., Saunders P.T.K., Moffett-King A. Steroid Receptor Expession in Uterine Natural Killer Cells//J. Clin. Endocrin. Metobol. 2003. - V. 88. - N.l. - P.440-449.

113. Hess A.P., Hamilton A.E., Talbi S. Decidual Stromal Cells Response to Paracrine Signal from the Trophoblast: Amhlification of Immune fnd Angiogenic Modulators//Biol. Reprod. 2007. - V. 76. - N.l. - P.102-117.

114. Islami D., Mock P., Bischof P. Effects of human chorionic gonadotropin on trophoblast invasion//Semin. Reprod. Med. 2001. - V.19. - N.l. - P.49-53.

115. Jones R.L., Findlay J.K., Salamonsen L.A. The role of activins during decidualisation of human endometrium//Aust. N. Z. J. Obstet Gynaecol. 2006. -V.46. - N.3. - P.245-249.

116. Kaare M., Painter J.N., Ulander V.M. Sex chromosome characteristics and recurrent miscarriage//Fertil. Steril. 2008. - V.90. - N.6. - P.2328-2333.

117. Khong T.Y., Lane E.B., Robertson W.B. An immunocytochemical study of fetal cells an the maternal-placental interface using monoclonal antibodies to keratins, vimentin and desmin//Cell Tiss. Res. 1986. - V.246. - P.189-195.

118. Khong T.Y., Stewart С.J., Mott C. The usefulness of human placental lactogen and keratin immunohistochemistry in the assessment of tissue from purported intrauterine pregnancies//Am. J. Clin. Pathol. 1994. - V.102. - N.l. -P.72-75.

119. King A., Burrows Т., Verma S. et al. Human uterine lymphocytes//Hum Reprod. Update. 1998. - V.4. - P.480-485.

120. Kliman H.J. Trophoblast to human placenta. Encyclopedia of Reproduction. — V.4. /Ed. by Knobil E., Neill J.D. San Diego.: Academic Press, 1999. P.834-846.

121. Koleva R., Chernev Т., Karag,ozova Zh., Dimitrova V. Antiphospholipid syndrome and pregnancy//Akush.Ginekol. 2004. - V.43. - N.l. - P36 -43.

122. Korgun E.T., Cayli S., Asar M., Demir R. Distribution of laminin, vimentin and desmin in the rat uterus during initial stages of implantation//J. Mol. Histol. -2007. V.38. - N.4. - P.253-260.

123. Kutsukake M., Ishihara R., Yoshie M. Involvement of insulin-like growth factor-binding protein-related protein 1 in decidualization of human endometrial stromal cells//Mol. Hum. Reprod. 2007. - V.13. - N10. - P.737-743.

124. Lacroix M.C., Guibourdenche J., Fournier T. Stimlation of human trophoblast by placental growth hormone//Endocrrinology. 2005. - V.146. - N.5. - P.2434-2444.

125. Lala P.K., Hamilton G.S. Growth factors, proteases and protease inhibitors in the maternal-fetal dialogue//Placenta. 1996. - V.17. - P.545-555.

126. Lash G.E., Hornbuckle J., Brunt A. Effect of oxygen concentrations on trophoblast-like cell line invasion//Placenta. 2007. - V.28. - N.5/6. - P.390-398.

127. Lee C.Y. Green M.L., Simmen R.C., Simmen F.A. Proteolysis of insulin-like growth factor-binding proteins (IGFBPs) within the pig uterine lumen associated with periimplantation conceptus development//!. Reprod. Fertil. 1998. - V.112. -N.2. - P.369-377.

128. Li J.K., Xiong O., Zhou S., Yang P.F. Differences between the expression of matrix metalloproteinase-2, 9 in preeclampsia and normal placental tissues//Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2007. - V.42. - N.2. - P.73-75.

129. Li T.C., E.M. Tuckermann, S.M. Laird. Endometrial factors in recurrent miscarriage//Hum. Reprod. Update. 2002. - V.8. - N.l. - P.43-52.

130. Licht P., Fluhr H., Neuwinger J. et al. Is human chorionic gonadotropin directly involved in the regulation of human implantation?//Mol. Cell Endocrinol. 2007. - V.269. - N.l/2. - P.85-92.

131. Kaufmann P. and Castellucci M. Exstravillous trophoblast in the human placenta//Trophoblast Res. 1997. - V.10. - P.21-65.

132. Magoffin D.A., Erickson G.F. Prolactin inhibition of luteinizing hormone-stimulated androgen synthesis in ovarian interstitial cells cultured in defined medium: Mechanism of action//Endocrinol. 1982. - N.lll. - P.2001.

133. Matsumoto H., Sakai K., Iwashita M. Insulin-like Growth factor Binding Protein-1 (IGFBP-1) Induces Decidualisation of Human Endometrial Stromal Cells via (alpha)5(beta)l Integrin//Mol Hum Reprod. 2008. - V.66. - P.333-338.

134. Merviel P. et al. The molecular basis of embryo implantation in humans//Zentralbl. Gynakol. 2001. - V.123. - N.6. - P.328-339.

135. Mertens H.J.M., Heineman M.J., Theunissen P.H.M. et al. Estrogen And Progesterone Receptor E (pression In the human uteru during the menstrual cycle)//Europ. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. 2001. - V. 102. - P.58-65.

136. Michel M.Z. et al.//Brit. J. Obstet. Gynaec. 1990. - V.97. - P.981-989.

137. Mtiraoui N., Zammiti W., Fekih M. Lupus anticoagulant and antibodies to beta 2-glycoprotein I, annexin V, and cardiolipin as a cause of recurrent spontaneous abortion//Fertil Steril. 2007. - V.88. - N.5. - P.1458-1461.

138. Nayak N.R., Giudice L.C. Comparative Biology of the IGF System in Endometrium, Decidua, and Placenta, and Clinical Implication for Foetal Growth and Implantation Disordes//Placenta. 2003. - V.24. - P.281-296.

139. Pijnenborg R., Dixon G., Robertson W.B. Trophoblastic invasion of human deciduas from 8 tol8 weeks of pregnancy//Placenta. 1980. - V.l. - P.3-19. (26)

140. Pijnenborg R., Ball E., Bulmer J.N. In vivo analysis of trooblast cell in the human//Methods Mol. Med. 2006. - V.122. - P.11^4.

141. Pilka R., Kudela M., Prochazka M. Matrix metalloproteinases, embryo implantation and tumor invasion//Ceska Gynekol. 2003. - V.68. - N.3. - P.179-185.

142. Rahnama F., Shafiei F., Gluckman P.D. et al. Epigenetic regulacion of human trophoblastic cell migration and invasion//Endocrinology. 2006. - V.147. — N.ll. -P.5275 -5283.

143. Ramsay E.M., Houston M.L., Harris J.W. Interactions of the trophoblast and maternal tissues in three closely related primate species//Am. J. Obstet.Gynecol. — 1976. V.124. - P.647-652.

144. Riley S.C., Leask R., Balfour C. et al. Production of ingibin forms by the fetal membranes, decidua, placenta and fetus at parturition//Hum. Reproduct. 2000. -V.15. - N.3. - P.578-583.

145. Salazar E.L., Calzada L. The role of progesterone in endometrial estradiol-and progesterone-receptor synthesis in women with menstrual disorders and habitual abortion//Gynecol. Endocrinol. 2007. - V.23. - N.4. - P.222-225.

146. Seppala M., Taylor R.N., Koistinen H. et al. Glycodelin: A Major Lipocalin Protein of the Reproductive Axis with Diverse Actions in Cell Recognition and Differentiation//Endocrine Reviews. 2002. - V.23. - N.4. - P.401-430.

147. Seval Y,, Akkoyunlu G., Demir R., Asar M. Distribution of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and -9 and their inhibitors (TIMP-1 and TIMP-2) inthe human decidua during early pregnancy//Acta Histochem. 2004. - V.106. -N.5. - P.353-362.

148. Skrzypczak J, Wirstlein P, Mikolajczyk M, Ludwikowski G, Zak T. TGF superfamily and MMP2, MMP9, TIMP1 genes expression in the endometrium of women with impaired reproduction//Folia Histochem Cytobiol. 2007. - V.45. -N.l. - P.143-148.

149. Stone S., Pijnenborg R., Vercruvsse L. The placental bed in pregnencies complicated by primary antiphospholipid syndrome//Placenta. 2006. - V.27. -N.4/5. - P.457-467.

150. Tang M., Mazella J., Hui Zhu H., Tseng L. Ligand activated relaxin receptor increases the transcription of IGFBP-1 and prolactin in human decidual and endometrial stromal cells//Mol. Hum. Reprod. 2005. - V.ll. - N.4. - P.237-243.

151. Tuckerman E., Laird S.M., Prakash A., Li T.C. Prognostic value of the measurement of uterine natural killer cells in the endometrium of women with recurrent miscarriage//Hum. Reprod. 2007. - V.22. - N.8. - P.2208-2213.

152. Tung E., Demirhan O., Demir C., Tastemir D. Cytogenetic study of recurrent miscarriages and their parents//Genetika. 2007. - V.43. - N.4. - P.545-552.

153. Turppalla M., Julkinen M., Tiittinen A., Stenman U.H. Habitual abortion is accompaniend by low serum levels of placental protein 14 in the luteal phase of the fertile cycle//Fertil. Sreril. 1995. - V.63. - N.4. - P.792-795.

154. Van der Meer A., Lukassen H.G., van Granenbroek B. et al. Soluble HLA-G promotes Thl-type cytokine production by cytokine-activated uterine and peripheral killer cells//Mol. Hum. Reprod. 2007. - V.13. - N.2. - P.123-133.

155. Vogiagis D., Salamonsen L.A. The role of leukaemia inhibitory factor in the establishment of pregnancy//J. Endocrin. 1999. - N.160. - P.181-190.

156. Walch K.T., Huber J.C. Progesterone for recurrent miscarriage: truth and deceptions//Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008. - V.22. - N.2. - P.375-389.

157. Winger E.E. CD57+ cells and recurrent spontaneous abortion//Am. J. Reprod. Immunol. 2007. - V.58. - N.4. - P.311-314.

158. Wewer V.M., Faber M., Liotta L.A. Immunochemical and ultrastructural assessment of the nature of pericellular basement membrane of human decidual cells//Lab. Invest. 1985. - V.53. - P.624-633.

159. Zhang X.Q., Pang Z.J., Chen S.L. Effect of conditioned from decidual cell culture on the expression of genes regulating the invasion of trophoblastic cells//Di Yi Jun Da Xue Xue Bao. 2002. - V.22. - N.7. - P.588-591.