Иммунопатогенетические подходы к дифференциальной диагностике и лечению бактебриальных инфекций у новорожденных детей различного гестационного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Бирюкова, Татьяна Викторовна

• Бирюкова, Татьяна Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бирюкова, Татьяна Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. НЕОНАТАЛЬНЫЕ БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ.

1.1 Эпидемиология неонатальных бактериальных инфекций и сепсиса.

1.2 Этиология неонатальных бактериальных инфекций.

1.3. Классификация и критерии неонатального сепсиса.

1.3.1. Системный воспалительный ответ.

1.3.2. Сепсис.

1.3.3 Тяжелый сепсис.

1.3.4 Септический шок.

1.3.5 Полиорганная недостаточность.

1.4. Изменение продукции цитокинов при сепсисе как • основа его патогенеза и возможности лабораторной диагностики

1.5 Прокальцитонин как ранний маркер бактериальной инфекции и септических осложнений у новорожденных.

1.6 Применение препарата «Пентаглобин» при лечении неонатального сепсиса.

ГЛАВА 2. ОБЪЁМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объём клинических наблюдений и характеристика групп новорождённых детей.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3 АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОГО СИМПТОМОКОМПЛЕКСА РАННЕГО НЕОНАТАЛЬНОГО СЕПСИСА У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ РАЗЛИЧНОГО ГЕСТАЦИОННОГО ВОЗРАСТА.

3.1. Анализ факторов риска развития бактериальной инфекции в группах здоровых и больных новорожденных детей.

3.2. Анализ клинической картины очагов инфекции у новорожденных детей различного гестационного возраста при раннем неонатальном сепсисе.

3.3. Особенности проявления полиорганной недостаточности при раннем неонатальном сепсисе у новорожденных детей различного гестационного возраста.

3.4 Результаты микробиологического исследования крови при раннем неонатальном сепсисе.

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ОСОБЕННОСТЕЙ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ ПРИ РАННЕМ НЕОНАТАЛЬНОМ СЕПСИСЕ.

4.1. Сравнительная характеристика уровней ПКТ в сыворотке крови здоровых новорожденных и детей с неонатальным сепсисом.

4.2. Изучение показателей системного воспалительного ответа при раннем неонатальном сепсисе в зависимости от гестационного возраста.

4.3. Анализ влияния терапии кортикостероидами и СЗП на показатели системного воспалительного ответа при раннем неонатальном сепсисе.

4.4 Анализ показателей системного воспаления при раннем неонатальном сепсисе в зависимости от результатов посева крови на стерильность.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ РАЗЛИЧНОГО ГЕСТАЦИОННОГО ВОЗРАСТА ПРИ РАННЕМ НЕОНАТАЛЬНОМ СЕПСИСЕ.

ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА «ПЕНТАГЛОБИН» В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ НЕОНАТАЛЬНОГО СЕПСИСА.

6.1. Анализ летальности при раннем неонатальном сепсисе в группах детей различного гестационного возраста, получавших и не получавших иммунозаместительную терапию Пентаглобином.

6.2. Влияние иммунозаместительной терапии Пентаглобином на клинико-лабораторные показатели детей различного гестационного возраста с ранним неонатальным сепсисом.

6.3. Анализ влияния терапии Пентаглобином на показатели иммунной системы детей с ранним неонатальным сепсисом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунопатогенетические подходы к дифференциальной диагностике и лечению бактебриальных инфекций у новорожденных детей различного гестационного возраста»

Актуальность работы.

Ранняя диагностика неонатального сепсиса и его адекватная терапия является одной из актуальных проблем в отделениях реанимации и интенсивной терапии [1, 6, 9, 25, 32, 33, 42, 43, 44, 57, 62, 67, 76, 77, 82, 85, 100, 120, 127, 152, 157, 161, 167, 197]. С целью упорядочения постановки данного диагноза в клинической практике рабочая группа экспертов Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) предложила следующее определение неонатального сепсиса [1, 34]: «Неонатальный сепсис - это генерализованное инфекционное заболевание с ациклическим течением, вызванное условно-патогенной бактериальной микрофлорой, в основе которого лежит дисфункция иммунной системы организма с развитием очага (очагов) гнойного воспаления или бактериемии, системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности у детей первого месяца жизни».

Диагностика неонатального сепсиса часто бывает затруднена, поскольку при сепсисе отсутствуют специфические клинические симптомы и инструментальные признаки. Для микробиологического исследования крови требуется длительное время, и отрицательные результаты гемокультуры не позволяют исключить сепсис [106, 108, 110, 153]. Кроме того, этот метод непригоден для оценки реакции организма ребенка на микробную инвазию.

Отличительной особенностью сепсиса является развитие системного воспалительного ответа (СВО) [16, 28, 29, 37, 65, 69, 74, 75, 96, 104, 110, 127, 129, 192]. Внедрение в клиническую практику точных методов лабораторной диагностики системного воспаления у новорожденных детей различного гестационного возраста является актуальной задачей педиатрии.

Критерии СВО, используемые у взрослых, неприменимы в неонатологии, во-первых, в силу возрастных различий нормативных показателей витальных функций (частоты сердечных сокращений, дыхания и пр.) [110]. Во-вторых, изменения ЧСС, ЧД, уровня глюкозы и мочевины в крови, количества тромбоцитов и т.п., в большей степени относятся к признакам недостаточности соответствующих органов и систем, составляющих симптомокомплекс полиорганной недостаточности при сепсисе.

С позиций современных достижений в области клинической иммунологии маркерами системного воспаления при сепсисе следует считать измененные уровни провоспалительных цитокинов, белков острой фазы воспаления в сыворотке крови, воспалительные изменения лейкоцитарной формулы крови [10, 12, 13; 15, 17, 19, 33, 41, 51, 65, 92, 113, 116, 119, 141, 142, 144, 168-, 172^ 190]. В литературе имеются данные об увеличении концентраций интерлейкина-8 (ИЛ-8), фактора некроза опухоли-a (ФНО-а), интерлейкина-ip (ИЛ-1 (3), интерферона-у (ИФН-у), гранул оцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и других провоспалительных цитокинов в сыворотке крови новорожденных детей при сепсисе [13, 41, 70, 84, 113, 123, 131, 146, 158, 159, 164, 166, 168, 171, 172, 178, 179]. Среди белков острой фазы воспаления в клинической практике при подозрении на сепсис чаще всего тестируют уровень С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови [10, 13, 15, 22, 71, 81, 84, 90, 91, 94, 95; 101, 111, 116, 140, 173].

В последние годы многие исследователи подчеркивают высокую диагностическую значимость определения уровня прокальцитонина (ПКТ) в сыворотке крови как одного из новейших биомаркеров СВО при сепсисе [8, 11, 55, 58, 59, 79, 80, 99, 135, 136, 137, 165, 187, 188, 199]. Ежедневный мониторинг показателей СВО может дать информацию об интенсивности системного воспаления, позволяет своевременно поставить диагноз, контролировать эффективность терапии и прогнозировать исход заболевания.

Тем не менее, до настоящего времени в литературе недостаточно работ, посвященных изучению особенностей диагностики СВО у новорожденных детей различного гестационного возраста при подозрении на неонатальный сепсис. До сих пор остается неясным, какие показатели системного воспалительного ответа являются наиболее информативными при неонатальном сепсисе у детей различного гестационного возраста, в том числе у детей с экстремально низкой массой тела при рождении [45, 60, 72, 83, 114, 121, 139, 162, 163]. В литературе имеются лишь единичные работы по сравнительной характеристике диагностической значимости уровней ПКТ, ИЛ-8 и СРБ в сыворотке крови детей различного гестационного возраста при раннем неонатальном сепсисе [71, 73, 81, 84, 91, 101, 140]. Недостаточно охарактеризовано влияние медикаментозной терапии на показатели СВО в неонатальном периоде. Малочисленными являются публикации о взаимосвязи показателей системного воспаления и бактериемии при неонатальном сепсисе.

Несмотря на растущий арсенал антисептических и химиотерапевтических средств и совершенствование лечебных технологий, показатели заболеваемости и смертности при неонатальном сепсисе остаются высокими [35, 49, 50, 57, 68, 77, 86, 97, 112, 132, 134, 153, 160, 181, 186, 191, 198]. В связи с этим разработка методов терапевтического воздействия на иммунную систему больных с гнойно-септической патологией является чрезвычайно актуальной научно-практической задачей. В литературе широко обсуждается эффективность иммунозаместительной терапии препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ) [52, 54, 64, 93, 102, 110]. Опубликованы данные о том, что при неонатальных бактериальных инфекциях одним из наиболее эффективных препаратов ИГВВ, способствующим снижению уровня летальности, является «Пентаглобин», обогащенный IgM [13, 14, 49, 66, 129, 143, 145, 155, 183]. В то же время до сих пор ряд авторов высказывает сомнения в целесообразности иммунозаместительной терапии при неонатальном сепсисе. Остается неясным, как изменяются показатели иммунной системы и СВО у новорожденных детей различного гестационного возраста на фоне применения ИГВВ и насколько длительным оказывается иммунозаместительный эффект Пентаглобина. Нами была предпринята попытка ответить на ряд вышеперечисленных вопросов, и было проведено данное исследование.

Цель исследования: разработать информативные критерии системного воспалительного ответа у новорожденных детей различного гестационного возраста и оценить эффективность иммунозаместительной терапии Пентаглобином при раннем неонатальном сепсисе.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать клинические особенности раннего неонатального сепсиса у детей различного гестационного возраста.

2. Сравнить концентрации ПКТ в сыворотке крови здоровых новорожденных и детей с ранним неонатальным сепсисом в возрасте 48-72 часов жизни и, рассчитать диагностическую информативность (чувствительность, специфичность, прогностическую значимость положительного и отрицательного результатов) теста на определение уровня ПКТ в сыворотке крови при раннем неонатальном сепсисе.

3. Сопоставить диагностическую информативность воспалительных изменений гемограммы и уровней ПКТ, ИЛ-8, СРБ в сыворотке крови при раннем неонатальном сепсисе у детей различного гестационного возраста.

4. Изучить влияние терапии кортикостероидными гормонами и свежезамороженной плазмой на уровни ПКТ и других показателей системного воспаления у детей с ранним неонатальным сепсисом.

5. Провести анализ показателей иммунной системы новорожденных детей различного гестационного возраста при раннем неонатальном сепсисе и обосновать патогенетическую целесообразность иммунозаместительной терапии Пентаглобином в раннем периоде адаптации.

6. Оценить клинико-лабораторную эффективность иммунозаместительной терапии Пентаглобином при раннем неонатальном сепсисе у новорожденных детей различного гестационного возраста.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Бирюкова, Татьяна Викторовна

выводы.

1. В клинической картине раннего неонатального сепсиса могут встречаться как сочетания нескольких очагов инфекции, так и случаи с одним очагом бактериального воспаления. При раннем неонатальном сепсисе полиорганная недостаточность отмечается в 100% случаев. Бактериемия не является обязательным критерием' неонатального-сепсиса.

2. Уровень прокальцитонина (ПКТ) в сыворотке крови здоровых доношенных новорожденных детей на 3-4 сутки, жизни составляет 0;11 ± 0,04 нг/мл; уровень ПКТ в сыворотке крови здоровых новорожденных детей» 34-36 недель гестации на 3-4 сутки жизни составляет 0,28 ± 0,09 нг/мл, что соответствует показателям нормы у новорожденных' детей . старше 48 часов жизни.

3. Увеличение концентрации» ПКТ в сыворотке крови более 2 нг/мл' является информативной характеристикой системного воспалительного ответа у детей различного гестационного возраста и может применяться-для дифференциальной диагностики раннего неонатального сепсиса' в стационарах для новорожденных детей.

4. У детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при раннем неонатальном сепсисе уровень ПКТ в сыворотке крови может повышаться так же интенсивно, как и у более зрелых новорожденных, и не зависит от гестационного возраста.

5. При раннем неонатальном сепсисе диагностическая информативность теста на ПКТ в сыворотке крови детей превышает диагностическую значимость тестов на ИЛ-8 и СРБ.

6. Антенатальное введение дексаметазона способствует статистически значимому снижению уровней ПКТ в сыворотке крови детей* различного гестационного возраста в раннем периоде постнатальной адаптации, что следует учитывать при интерпретации результатов .теста в комплексной диагностике раннего неонатального сепсиса. Переливание свежезамороженной плазмы новорожденным детям различного гестационного возраста в раннем неонатальном периоде не оказывает достоверного влияния на концентрацию ПКТ в сыворотке крови.

7. Для дифференциальной диагностики системного воспалительного! ответа при сепсисе у новорожденных детей следует применять сочетание нескольких диагностических тестов (например, определение уровня ПКТ, ИЛ-8 и/или СРБ в сыворотке крови) с учетом их высокой диагностической информативности и различной подверженности влиянию медикаментозной терапии.

8. Критически низкие уровни в сыворотке крови детей с ранним неонатальным сепсисом увеличивают риск развития тяжелой* инфекционной патологии, не восполняются переливанием свежезамороженной плазмы и являются иммунопатогенетическим обоснованием для проведения иммунозаместительной терапии новорожденным детям с сепсисом с первых суток жизни.

9. Иммунозаместительная терапия препаратом Пентаглобин позволяет снизить показатель летальности при раннем неонатальном сепсисе с 7,7% до 2,63% (в 2,93 раза), а при септическом шоке - с 20% до 7,1%, способствует уменьшению количества очагов инфекции, санации крови и купированию признаков системного воспаления и полиорганной недостаточности у детей.

10. Иммунозаместительная терапия препаратом Пентаглобин быстро и эффективно корригирует уровни 1§0, ^А в сыворотке крови детей с неонатальным сепсисом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для- диагностики раннего неонатального сепсиса следует оценивать интенсивность системного воспалительного ответа путем определения уровня ПКТ в сыворотке крови. При интерпретации результатов теста на ПКТ в клинической практике необходимо учитывать предшествующую терапию кортикостероидными гормонами, способную снижать уровни ПКТ и СРБ в сыворотке крови.

21 При» подозрении на ранний неонатальный сепсис оптимальным является одновременное использование тестов на уровни ПКТ и ИЛ-8 в сыворотке новорожденных детей, так как уровень ИЛ-8 в сыворотке крови не зависит от предшествующей гормонотерапии.

3. С целью повышения эффективности лечения генерализованных неонатальных инфекций бактериальной этиологии показано проведение иммунозаместительной терапии Пентаглобйном из расчета 5 мл/кг массы тела в сутки ежедневно в течение 3-х дней со скоростью не более 1,7 мл/кг массы тела в час.

4. При неонатальном сепсисе целесообразно измерять концентрации ^М и 1§А в сыворотке крови детей до и после иммунозаместительной терапии и возможно повторное вливание Пентаглобина детям с тяжелыми бактериальными инфекциями на третьей-четвертой неделях жизни, поскольку повышение уровней антител после 3-кратного введения Пентаглобина в раннем неонатальном периоде является транзиторным и они неуклонно снижаются после окончания лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бирюкова, Татьяна Викторовна, 2008 год

1. Антонов А.Г., Байбарина E.H., Соколовская Ю.В., Евтеева. Н.В. Объективные диагностические критерии сепсиса у новорожденных. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - Том 4, №5-6 - Стр.113-115.

2. Антонов, А.Г., Ашиткова Н.В., Володин Н:Н. и соавт. «Формуляр по использованию препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в неонатологии». Москва, 2006.

3. Анциферова М.А., Казаков A.A., Александров. Г.А. Местные и системные эффекты интерлейкина-8. // Цитокины и воспаление. — 2002. -Том 1. -№2.-С.65.

4. Байбарина E.H., Буркова A.C., Евтеева Н.В. «Острая почечная недостаточность у новорожденных: стандарты диагностики и лечения», М., 2000. Стр: 8-12.

5. Байбарина E.H., Дегтярев Д.Н. «Шок». // В: «НЕОНАТОЛОГИЯ: Национальное руководство». Под редакцией Н.Н.Володина. М., «ГЭОТАР-Медиа», 2007. - 848 стр. - Глава 25. - Стр.298-300.

6. Барашнев Ю.И., Ванько Л.В. Иммунологические аспекты инфекционных, заболеваний у новорождённых детей. // В книге «Перинатальная неврология». Изд-во «Триада-Х». Москва, 2001. -С.379-401.

7. Баркаган З.С. Руководство по гематологии. / Под ред. А.И.Воробьева. -М., Ньюдиамед. 2005.

8. Володин H.H., Долгов B.B'., Дегтярев'Д.Н., Раков С.С., Липагина A.A., Кривоножко A.B. Белки "острой* фазы" воспаления при бактериальных инфекциях у новорожденных детей. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. - Т.45, №1. - С. 10-13.

9. Гельфанд Б.Р., Бражник Т.Б., Сергеева H.A., Бурневич С.З. Новое в диагностике инфекционных осложнений и сепсиса в хирургии: роль определения концентрации прокальцитонина. // Инфекции в хирургии. -2003.- 1:8-13.

10. Дегтярёва М.В., Дегтярёв» Д.Н., Володин H.H. и соавт. Роль интерлейкина-lß и фактора некроза опухоли-а у новорождённых детей в норме и при патологии. (Обзор литературы). // Педиатрия. 1996. - №1. -С.93-97.

11. Дегтярёва М.В. Функциональное состояние иммунной системы новорождённых детей при физиологическом и осложнённом течении неонатального периода: природа иммунной адаптации. // Дисс. . доктора мед. наук. Москва, 2000. -235 стр.

12. Дегтярева М.В1., Солдатова- И.Г. «Болезни иммунной системы». // В: «НЕОНАТОЛОГИЯ: Национальное руководство». Под редакцией Н.Н.Володина. М., «ГЭОТАР-Медиа», 2007. - 848 стр. - Глава 37. -Стр.631-655.

13. Долгов В.В., Щетникович К.А., Лукичева Т.И., Прудник И.М. Методические аспекты определения индивидуальных белков! Учебно-методическое пособие. РМАПО. М., 1998. - 88 стр.

14. Иванов Д.О. Клинико-лабораторные варианты течения сепсиса новорожденных. Автореф. докт. мед. наук. Санкт-Петербург, 2002.

15. Ковальчук JI.B., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. -М.: Изд-во РГМУ, 1999. 74 с.

16. Красовская Т.В., Кобзева Т.Н. «Диагностика и интенсивная терапия в хирургии новорожденных», М, 2001. Стр. 23-28.

17. Липагина A.A. Диагностическое и прогностическое значение исследования белков, острой фазы и иммуноглобулинов у новорождённых детей из группы риска по развитию гнойно-септических заболеваний: Дис. . канд. мед. наук. М:, 20001 - 179 с.

18. Мазурин A.B., Воронцов И.М. «Пропедевтика детских болезней». М., 2000. Стр. 456-482.

19. Мухина Ю.Г., Чубарова А.И., Разумовский А.Ю. «Заболевания желудочно-кишечного тракта». // В: «НЕОНАТОЛОГИЯ: Национальное руководство». Под редакцией Н.Н.Володина. М., «ГЭОТАР-Медиа», 2007. - 848 стр. - Глава 32. - Стр.475-529.

20. Островский А.Д., Воробьев! A.C. Сепсис новорожденных. 2-е изд., перераб. и доп. - Л.: Медицина, Ленингр. отд-ние, 1985. - 297 с.

21. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М., МедиаСфера, 2006. - 312с.

22. Резник Б.Я., Зубаренко A.B. «Практическая гематология детского возраста». К., 1989. 400 с.

23. Рекомендации по-классификации, диагностике, профилактике и лечению сепсиса. Декларация конференции "Сепсис в современной* медицине" Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов.- Москва. 23.10. 2001 г.

24. Руднов В.А. Инфекции и антимикробная терапия. 2002. - Т.4, №1. -С.18-23.

25. Румянцев А .Г. «Физиология; и патология гемостаза в периоде новорожденности». // Практическое руководство по детским болезням; / Под ред. В.Ф.Коколиной, АЛ ".Румянцева. М., Медпрактика - М., 2004.

26. Рябов ГА. Синдромы критических состояний: Москва; 1994. с.24-8 р.

27. Самсыгина'Г.А:, Шабалов Н.Ш, Дегтярева-М:В;.Сепсис новорожденных. // В: «НЕОПАТОЛОГИЯ: Национальное руководство»: Под редакцией Н.Н.Володина. М., «ГЭОТАР-Медиа», 2007. - 848; стр. - Глава 39. -Стр.673-688.

28. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патологоанатомическая диагностика: Практическое руководство. М::: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН: - 2004: -130"с. :

29. Сиделышкова В.М., Антонов; А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. // М., «ГЭОТАР-Медиа». 2006. - 448 стр.39: Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины. // Иммунология. -1999. №4. - С.9-14.

30. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных сил организма. // Цитокины и воспаление. — 2002. - Том 1, №1. - Стр.9-16.

31. Солдатова И.Г. «Роль провоспалительных цитокинов, рецепторного антагониста интерлейкина-1 в диагностике и лечении бактериальных инфекций у новорожденных детей». Автореферат дисс. . канд. мед. наук. Москва, 2003. 24 с.

32. Сперанский Г.Н. Сепсис раннего детского* возраста. // В книге: «Проблемы теоретической и практической медицины», под ред. ЖЛ.Гроссмана, сб.З, с.5, М. Л., 1937.

33. Справочник неонатолога. // Под ред. Таболина В.А., Шабалова Н.П. Л.: Медицина» 1984. 284 с.

34. Таболин В.А., Володин H.H., Дегтярёва М.В., Дегтярёв >Д.Н., Бахтикян К.К. Актуальные вопросы перинатальной иммунологии. // Intern. J. Immunorehabilitation. 1997. - №6. - Pp.112-122.

35. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. Том 1-2, Санкт-Петербург «Наука», 2000. 231 стр.

36. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. / Пер. с англ. М.: МедиаСфера, 1998.1 - 352 с.

37. Цыбулькин Э.К. «Угрожающие состояния у детей. Экстренная врачебная помощь», СПб., 1999, стр. 119.

38. Шабалов Н.П., Иванов Д.О. Неонатология. Том 2. М., МЕДпресс-информ. - 2006. - С.7-43:

39. Шабалов Н.П. Детские болезни. Т.2. - СПб.; Питер, 2007.

40. Ярилин A.A. Система цитокинов и принципы её функционированияг в норме и при патологии: // Иммунология. 1997. - №7. - С. 7-14.

41. Alejandria М.М., Lansang MA., Dans L.F., Mantaring J.B.V. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock. // Cochrane Database Syst. Rev. 2002. - DOI: 10-10002.114651858.CD001090.

42. Andrejaitiene J. The diagnostic value of procalcitonin in severe sepsis. // Medicina (Kaunas). 2006. - 42 (l):69-78.

43. Angus D.C., Burgner D., Wunderink R. et al. The PIRO concept: P is for predisposition. // Crit. Care. -2003. 7 (3):248-51.

44. Angus D.C., Wax R.S. Epidemiology of sepsis: an update. // Crit. Care Med. -2001.-29 (7 Suppl):S109-16.

45. Arkader R., Troster E.J., Lopes M.R. et al. Procalcitonin does discriminate between sepsis and systemic inflammatory response syndrome. // Arch. Dis. Child. 2006. - 91 (2): 117-20.

46. Assicot M., Gendrei D., Carsin H. et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. // Lancet. 1993. - 341 (8844):515-8.

47. Assumma M., Signore F., Pacifico L. et al. Serum procalcitonin concentrations in* term- delivering mothers and their healthy offspring: a longitudinal study. // Clin. Chem. -2000. 46 (10):1583-7.

48. Athhan F., Akagunduz В., Genel F. et al. Procalcitonin: a marker of neonatal sepsis. // J. Trop. Pediatr. -2002. 48 (l):10-4.

49. Avery G.B:, FletcherMA., MacDonaldM:G. Neonatology: Pathophysiology and Management of the Newborn. 5th Edition. 1999: - Lippincott Williams and Wilkins, USA, Philadelphia, PA.

50. Ballot D;E., Perovic O., Galpin» J. et al. Serum procalcitonin as an early marker of neonatal sepsis. // S. Afr. Med! J. 2004. - 94 (10):851-4.

51. Barinov A.V., Ol'me/.ov V.V. Use of octagam and pentaglobin in the treatment of severe sepsis in the neonatal period. // Anesteziol. Reanimatol.1999. (3):59-60.

52. Behrman R.E., Kliegmanv R.Mi, Jenson H;Bl Nelson Textbook of Pediatrics. 17th Edition. International Edition: 2004; - Saunders (An Imprint of Elsevier), USA, Philadelphia, PA.

53. Blommendahl J., Janas M., Laine S. et al. Comparison of procalcitonin with CRP and' differential white blood cell count for diagnosis of culture-proven neonatal sepsis. // Scand. J. Infect. Dis. 2002. - 34 (8):620-2.

54. Bona E., Andersson A.L., Blomgren K. et al. Chemokine and inflammatory cell response to hypoxia-ischemia1 in immature'rats. // Pediatr. Res. 1999. -45 (4 Pt l):500-9.

55. Bonac B., Derganc M., Wraber B. et al. Interleukin-8 and' procalcitonin in-early diagnosis of early severe bacterial infection'in critically ill neonates. // Pflugers Arch. 2000. - 440 (5 Suppl):R72-4.

56. Bone R.C., Sibbald W.J. Definitions for sepsis and organ,failure. // Crit. Care Med.-1992.-20:724-6.

57. Bone R.C. The pathogenesis of sepsis. // Ann. Intern. Med. 1991. - 115-: 457-69.

58. Brilli R.J., Goldstein B. Pediatric sepsis definitions: Past, present, and future. // Pediatr: Crit. Care Med. 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.). - S6-S8.

59. Carcillo J.A. Reducing the global burden of sepsis in infants and children: A clinical practice research agenda. // Pediatr. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.).-S157-S164.

60. Carcillo J.A., Fields A.I. Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal patients in septic shock. // J. Pediatr. (Rio J).-2002.-78 (6):449-66.

61. Carrol E.D., Thomson A.P., Hart C.A. Procalcitonin as a marker of sepsis. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2002. - 20 (l):l-9.

62. Casado F.J., Blanco Q.A. Procalcitonin. A new marker for bacterial-infection.-. // An Esp. Pediatr. 2001. - 54 (l):69-73.

63. Castelli G.P., Pognani C., Cita M. et al. Procalcitonin, C-reactive protein, white blood cells and'SOFA score in ICU: diagnosis and monitoring of sepsis. // Minerva Anestesiol. 2006. - 72 (l-2):69-80.

64. Chiesa C., Panero A., Osborn J.F. et al. Diagnosis of neonatal sepsis: a clinical and laboratory challenge. // Clin. Chem. 2004. - 50 (2):279-87.

65. Chiesa C., Panero A., Rossi N. et al. Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates. // Clin. Infect. Dis. -1998. 26 (3):664-72.

66. Cloherty J.P., Eichenwald E.C., Stark A.C. Manual of Neonatal Care. 5th Edition. 2004*. - Lippincott Williams and Wilkins, USA, Philadelphia, PA. -Pp:287-313'.

67. Curley M.A.Q., Zimmerman JJ. Alternative outcome measures for pediatric clinical, sepsis trials. // Pediatr. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.). - S150-S156.

68. Czyzewska M., Lachowska M., Gajewska E. Evaluation of diagnostic value of procalcitonin (PCT) as a marker of congenital infection' in newborns. // Przegl. Lek. -2002. 59'Suppl 1:46-9.

69. Dahmer M.K., Randolph A., Vitali s., Quasney M.W. Genetic polymorphisms in.sepsis. // Pediatr. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.)V—S61-S73.

70. Dammann O., Kuban K.C., Leviton A. Perinatal infection, fetal inflammatory response, white matter damage, and cognitive limitations in children born preterm. // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 2002. - 8 (l):46-50.

71. Delmas J., Monneret G., Lapillonne A. et al. Procalcitonin and C-reactive protein kinetics in neonates with group B streptococcus infection. // Ann. Biol. Clin. (Paris). 2000. - 58 (2):208-l 1.

72. Distefano G., Curreri R., BettaP.et al. Procalcitonin serum levels in perinatal bacterial and fungal infection of preterm infants. // Acta Paediatr. 2004. - 93 (2):216-9.

73. Edelson M.B., Bagwell C.E., Rozycki H.J. Circulating pro- and counterinflammatory cytokine levels and severity in necrotizing enterocolitis. // Pediatrics. -1999. 103 (4 Pt 1):766-71.

74. El-Nawawy A, El-Kinany H, Hamdy El-Sayed M et al. Intravenous polyclonal immunoglobulin administration to sepsis syndrome patients: a prospective study in a pediatric intensive care unit. // J. Trop. Pediatr. 2005. - 51t(5):271-8.

75. Enguix A., Rey C., Concha A. et al. Comparison of procalcitonin with C-reactive protein and* serum amyloid-for the early diagnosis of bacterial sepsis in critically ill neonates and children. // Intensive Care Med. 2001. - 27 (l):211-5.

76. Ennui A.R.C., Concha A., et al. Comparison of procalcitonin with CRP and serum amyloid for the early diagnosis of bacterial sepsis in critically ill neonates and children. // Intensive Care Med. 2001. - 27:211-5.

77. Escobar G.J. Effect of the systemic inflammatory response on biochemical markers of neonatal bacterial infection: a fresh look at old confounders. // Clin. Chem. 2003. - 49 (l):21-2.

78. Escobar G.J. What have we learned from observational studies on-neonatal1 sepsis? // Pediatr. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.). - S138-S145.

79. Felice C.D., Goldstein M.R., Parrini S., Verrotti A., Criscuolo M., Latini G. Early dynamic changes in pulse oximetry signals in preterm newborns with histologic chorioamnionitis. // Pediatr. Crit. Care Med. 2006. - 7(2) : 138142.

80. Fischer J.E. Physicians' ability to diagnose sepsis in newborns andi critically illi children. //Pediatr. Grit. Care Med. 2005; - Voli 6- No. 3 (Suppl.). -S120-S125.

81. Franz A.R'., Kron Mi, Pohlandt F. et; al. Comparison of procalcitonin with interleukin 8, C-reactive protein and differential white blood cell count for theearly diagnosis of bacterial infections in newborn infants. // Pediatr. Infect.^

82. Dis. J. 1999. - 18 (8):666-71.

83. Garbett N.Di, Munro : C.Sv, Cole P■ Opsonic activity of a new intravenous immunoglobulin preparation: Pentaglobin compared with sandoglobulin. // Clin. Exp. Immunol. 1989: - 76 (1):8-12.

84. Garner JiSi,:Jarvis ,W.R.vEmori T.G. et al. CDC definitions for nosocomial infections, 1988. // Am. J; Infect. Control. -1988. 16 (3): 128-40.

85. Haque K.N., Khan; M.A., Kerry Si et al. Pattern of culture-proven neonatal sepsis in a district general: hospital in the United Kingdom. // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2004. - 25 (9):759-64i

86. Haque K.N., Remo C., Bahakim H. Comparison of two types of intravenous immunoglobulins in the treatment of neonatal sepsis. // Clin. Exp. Immunol. -1995.- 101 (2):328-33.

87. Haque K.N. Definitions of bloodstream infection in the newborn. // Pediatr. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.). - S45-S49.

88. Haque K., Mohan P. Pentoxifylline for neonatal sepsis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: GD004205. DOI: 10.1002/14651858.CD004205.

89. Hatherill M., Sykes K., Mclntyre A.G. et al. Procalcitonin may help differentiate disseminated herpes simplex viral infection from bacterial sepsis in neonates. // Eur. J. Pediatr. 2000. - 159 (3): 168-9.

90. Hatherill M., Tibby S.M., Sykes K. et al. Diagnostic markers of infection: comparison- of procalcitonin with C reactive protein and leucocyte count. // Arch. Dis. Child. -1999. 81 (5):417-21.

91. Hatherill M. Sepsis predisposition in children with human immunodeficiency virus. // Pediatr. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.> - S92-S98.

92. Isaac D.B.C., Clothier T. et al. Late onset infections of infants in neonatal units. //J. Paediatr. Child. Health. 1996. - 32:158-61.

93. Jokic M., Guillois B., Cauquelin B. et al. Fetal distress increases interleukin-6 and interleukin-8 and decreases tumour necrosis factor-alpha cord blood levels in noninfected full-term neonates. // Bjog. 2000. - 107 (3):420-5.

94. Jordan J.A., Durso M.B. Comparison of 1'6S rRNA gene PCR and BACTEC 9240 for detection-of neonatal bacteremia. // J. Clin. Microbiol. 2000.' - 38 (7):2574-8.

95. Kallman J., Ekholm L., Eriksson M.' et al. Contribution of interleukin-6 in distinguishing between mild respiratory disease and neonatal sepsis in the newborn» infant. // Acta Paediatr. -1999.» 88 (8):880-4.

96. Kordek A., Giedrys-Kalemba S., Pawlus B. et al. Umbilical cord blood serum procalcitonin concentration in1 the diagnosis of early neonatal infection. // J. Perinatol. -2003. 23 (2):148-53.

97. Lacroix J., Cotting J. Severity of illness and organ dysfunction scoring in children. // Pediatr. Grit. Care Med. 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.). - S126-S134.

98. Langley J.M., Bradley J.S. Defining pneumonia in critically ill infants and children. // Pediatr. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.). - S9-S13.

99. Langley J.M. Defining urinary tract infection in the critically ill child. // Pediatr. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.). - S25-S29.

100. Levy M.M., Fink M.P!, Marshall J.C. et al 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. // Crit. Care Med. 2003. - 31 (4): 1250-6.

101. Lissner R., Struff W.G., AutenriethT.B. et al. Efficacy and potential clinical applications of Pentaglobin, an IgM-enriched immunoglobulin concentrate suitable for intravenous infusion. // Eur. J. Surg. Suppl. -1999 (584): 17-25.

102. Marshall J.C. SIRS and MODS: what is their relevance to the science and practice of intensive care? // Shock. 2000. - 14 (6):586-9.

103. Martin H., Olander B., Norman M. Reactive hyperemia and1 interleukin 6, interleukin 8, and tumor necrosis factor-alpha in the diagnosis of early-onset neonatal sepsis. // Pediatrics. 2001. - 108 (4):E61.

104. Màrtinot A"., Leclerc F., Gremer R. et all Sepsis, in neonates and children: definitions, epidemiology, and outcome. // Pediàtr; Emerg. Care. 1997. - 13 (4):277-81.

105. Martius J.A., Gora B. et al. Risk factors associated;with early-onset sepsis in premature infants. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1999. - 85 (2): 151-8.

106. McAdams R.M:, Garza-Cox S;, Yoder B.A. Early-onset neonatal; pneumococcal sepsis syndrome. // Pediàtr. Grit. Care Med. 2005. - 6(5): 595-597.

107. Meisner M. Pathobiochemistry and clinical use of procalcitonin. // Clin: Chim. Acta. 2002. - 323 (1-2): 17-29.

108. Meisner Ml Procalcitonin. A new, innovative infection parameter. 3rd' edition ed. EM Meisner, editor. Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag; 2000. (EM Meisner editor).

109. Meisner M, Tschaikowsky K, Palmaers T et al. Comparison of procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (GRP) plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis and MODS. // Crit. Care (Lond).;- 1999. 3 (1) : 45-50:

110. Neilson' A.R., Hurchardi H., Schneider Hi. Cost-effectiveness of immunoglobulin M-enriched immunoglobulin (Pentaglobin) in the; treatment of severe sepsis and septic.shock. // J: Crit. Care; -2005L- 20J(3):239-49^

111. Ng P.C., Li K., . Wong R.P. et: al; Proinflammatory and anti-inflammatory cytokine responses in preterm infants with systemic infections. // Arch. Dis. Childr.Eetal NeonatalrEd. — 2003; 88 (3):F209i13;

112. Nupponen I., Andersson S., Jarvenpaa A.L. et al. Neutrophil; CD1 lb expressions and circulating- interleukin-8- as diagnostic markers for: early-onset neonatal sepsis. // Pediatrics. 2001. - 108 (1):E12.

113. Opal S.M; Concept of PIRO as a new conceptual? framework to understand sepsis; // Pediatr. Crit. Care Med: 2005; - Vol. 6, No« 3 (Suppl.). - S55-S60.

114. Pease J.E., Murphy P;Mc Microbial corruption of the chemokine system: an expanding paradigm.// Semin: Immunol; -1998;- 10 (3): 169-78;

115. Priebe G.P. Editorial: Sepsis in the immunocompromised» child: The least studied with the most to gaini // Pediatr. Crit. Care Med- 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.). - S78-S79.

116. Ramsay G.G.H., Levey M.M. et al. An international sepsis survey: A study of doctor's knowledge and perception about sepsis. // Crit. Care Med. — 2003. -31:1250-6.

117. Randolph A.G. The purpose of the 1st International'Sepsis Forum on Sepsis in Infants and Children. // Pediatr. Crit. Care Med: 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.). — S1-S2.

118. Randolph* A.G., Brun-Buisson C., Goldmann D. Identification of central venous catheter-related infections in infants and children. // Pediatr. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.). - S19-S24.

119. Reith H.B., Rauchschwalbe S.K., Mittelkotter U. et al. IgM-enriched immunoglobulin (pentaglobin) positively influences the course of postsurgical intra-abdominal infections. // Eur. J. Med. Res. 2004. - 9 (10):479-84.

120. Resch B., Gusenleitner W., Muller W.D. Procalcitonin and interleukin-6 in the diagnosis of early-onset sepsis of the neonate. // Acta Paediatr. — 2003. -92 (2):243-5.

121. Remington J.S., Klein J.O., Wilson C.B., Baker C.J. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 6th Edition. 2006. Elsevier Inc., USA, Philadelphia, PA.

122. Rite G.S., Grasa U.J.M., Ruiz de la Cuesta M.C. et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha as markers of vertically-transmitted neonatal bacterial infection. // An. Pediatr. (Bare). 2003. - 59 (3):246-51.

123. Roman G.J., Velasco F., Rojas R., Roldan M.R., Torres A. Serum TNF levels in neonatal sepsis and septic shock. // Acta Paediatr. 1993. - 82 (4):352-4.

124. Romero R., Espinoza J., Chaiworapongsa T. et al. Infection and prematurity and the role of preventive strategies. // Semin. Neonatol. 2002 7 (4):259-74.

125. Rudolph CD RAE. Rudolph's Paediatrics. 21st Edition ed. New York, McGraw-Hill; 2002.

126. Sachse C., Dressler F., Henkel E. Increased serum procalcitonin in newborn infants without infection. // Clin. Chem. -1998. 44 (6 Pt 1): 1343-4.

127. Samson L.M., Creery W.D. et al. Elevated interleukin-1 receptor antagonist levels in paediatric sepsis syndrome. // J. Pediatr. -1997. 131:587-91.

128. Schollin J. Interleukin-8 in neonatal sepsis. // Acta Paediatr. 2001. - 90 (9):961-2.

129. Schroder H., Lodahl D. Procalcitonin as a marker of severe bacterial infection in children. // Ugeskr. Laeger. 2004: - 166 (43):3804-7.

130. Schultz C., Rott C., Temming P. et al. Enhanced interleukin-6 and interleukin-8 synthesis in term and preterm infants. // Pediatr. Res. 2002. - 51 (3):317-22.

131. See L.L.C. Bloodstream infection in children. // Pediatr. Crit. Care Med. — 2005. Vol. 6, No. 3 (Suppl.). - S42-S44.

132. Seema K.RI, Mandal R.N. et al. Serum TNF-alpha and free radical scavengers in neonatal septicemia. // Indian J. Pediatr. -1999. 66 (4):511-6.

133. Shanks N., Windle R.J., Perks P.A. et al. Early-life exposure to endotoxin alters hypothalamic-pituitary-adrenal function and predisposition to inflammation. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 2000. 97 (10):5645-50.

134. Sheridan R.L. Sepsis in pediatric burn patients. // Pediatr. Crit. Care Med. -2005. Vol. 6, No. 3 (Suppl.). - SI 12-S119.

135. Smayevsky J., Canigia L.F., Lanza A. et al. Vaginal microflora associated with bacterial vaginosis in nonpregnant women: reliability of sialidase-detection. // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. -2001. 9 (l):17-22.

136. Stiehm E.R., Ochs H.D., Winkelstein J.A. Immunologic Disorders in Infants and Children. 5th Edition. 2004. - Elsevier Inc., USA, Philadelphia, PA.

137. Stoll B.J., Hansen N., Fanaroff A.A. et al. Changes in-pathogens causing early-onset sepsis in very-low-birth-weight infants. // N. Engl. J. Med. 2002.- 347 (4):240-7.

138. Stoll B.J., Hansen N.I., Adams-Chapman I. et al. Neurodevelopmental and growth impairment among extremely low-birth-weight infants with neonatal infection. // Jama. 2004: - 292 (19):2357-65.

139. Strait R.T., Kelly K.J., Kurup V.P. Tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-6 levels in febrile, young children with and without occult bacteremia. //Pediatrics. 1999. - 104 (6):1321-6.

140. Sullivan S.E., Staba S.L., Gersting J.A. et al. Circulating concentrations of chemokines in cord blood, neonates, and adults. // Pediatr. Res. 2002. - 51 (5):653-7.

141. Tarnow-Mordi W.O. What is the role of neonatal organ dysfunction and illness severity scores in therapeutic studies in sepsis? // Pediatr. Crit. Care Med. -2005. Vol. 6, No. 3 (Suppl.). - S135-S137.

142. Tarnow-Mordi W.O. What have we learned about randomized, controlled trials in neonatal sepsis? // Pediatr. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.). -S146-S149.

143. Thompson A.E., Marshall J.C., Opal S.M.Intraabdominal infections in infants and children: Descriptions and definitions. // Pediatr. Crit. Care Med. 2005.- Vol. 6, No. 3 (Suppl.). S30-S35.

144. Tugrul S., Ozcan P.E., Akinci*O. et al.,The effect of pentaglobin;therapy on? prognosis in: patients with severe sepsis. // Ulus Travma Derg. 2001. — 7 (4) :219-23.

145. Upperman JlS., Sheridan. R.L., Marshall J. Pediatric surgical site; and soft tissue infections. // Pediatr. Crit. Care Med; 2005. - Vol: 6, No. 3 (Suppl.). -S36-S41.

146. Vazzalwar R., Pina-Rodrigues E., Puppala B.L. et al:. Procalcitonin as a screening test for late-onset sepsis in preterm very low^ birth weightanfants. // J. Pcrinatol. -2005. 25 (6):397-402.

147. Vecchio A.D., Capasso M. et: al. The; rolë of molecular genetics in the-pathogenesis and diagnosis of neonatal sepsis., // Clin. PerinatolL 2004; -31:53-67.

148. Versmold Hi AT., Kitterman J. A., Phibbs R.H., Gregory G.A.,Toole W.H. Aortic blood pressure during the: first 12 hours of life in infants with birth weight 610 to 4220 gramms. H Pediatrics. 1981;,- 67:607-13;

149. Vincent1 J.L. Dear SIRS, I'm sorry to say that I don't like you.// Crit. Care Med. -1997. 25 (2):372-4.

150. Vincent J.L., Opal S., Torres A. et al. The PIRO concept: I is for infection. // Crit. Care. 2003a. - 7 (3):252-5.

151. Vincent J.L., Wendon J., Groeneveld J. et al. The PIRO concept: O is for organ dysfunction. // Crit. Care. 2003b. - 7 (3):260-4.

152. Vitali S.H., Randolph A.G. Assessing the quality of case-control association studies on the genetic basis of sepsis. // Pediatr. Crit. Care Med. 2005. - Vol. 6, No. 3 (Suppl.). - S74-S77.

153. Volante E., Moretti S., Pisani F. et al. Early diagnosis of bacterial infection in the neonate. // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2004. - 16 Suppl 2:13-6.

154. Watson R.S., Carcillo J.A. Scope and epidemiology of pediatric sepsis. // Pediatr. Crit. Care Med. -2005. Vol. 6, No. 3 (Suppl.). - S3-S5.

155. Whicher J., Bienvenu J., Monneret G. Procalcitonin as an acute phase marker. // Ann. Clin. Biochem. 2001. - 38 (Pt 5):483-93.

156. Zimmerman J.J. A history of adjunctive glucocorticoid treatment for pediatric sepsis: Moving beyond steroid pulp fiction toward evidence-based medicine. // Pediatr. Crit. Care Med. 2007. - 8 (6): 530-539.