Индивидуальная тактика ведения пациентов с локализованным раком предстательной железы с учетом риска рецидивирования болезни и развития недержания мочи после радикальной простатэктомии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Орлов Юрий Николаевич

• Орлов Юрий Николаевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Орлов Юрий Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЛОКАЛИЗОВАННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (литературный обзор)

1.1 Рак предстательной железы. Современное состояние проблемы

1.2 Диагностика рака предстательной железы и стратификация групп риска

1.3 Лечение локализованного рака предстательной железы

1.4 Недержание мочи после радикальной простатэктомии

1.5 Функциональные аспекты недержания мочи после радикальной простатэктомии

1.6 Роль анатомических структур малого таза в удержании мочи

1.7 Факторы риска недержания мочи после радикальной простатэктомии

1.8 Лечение недержания мочи после радикальной простатэктомии

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Характеристики пациентов исследуемых групп

2.2.1 Характеристики пациентов ретроспективных этапов исследования

2.2.2 Характеристики пациентов на четвертом проспективном этапе исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Общеклинические методы исследования

2.3.2 Ультразвуковое исследование

2.3.3 Комплексное уродинамическое исследование

2.3.4 Магнитно-резонансная томография

2.3.5 Иммуногистохимическое исследование маркеров в опухолевых образцах ткани предстательной железы

2.3.6 Методы статистического анализа данных

Глава 3. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БИОХИМИЧЕСКОГО РЕЦИДИВА И

НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ

3.1 Оптимизация прогноза рецидива локализованного рака предстательной железы в ранние сроки

3.2 Оптимизация прогноза рецидива локализованного рака предстательной железы в отдаленные сроки

3.3 Анализ предикторов недержания мочи после робот-ассистированной радикальной простатэктомии

3.4 Прогнозирование недержания мочи

3.4.1 Прогностическая модель недержания мочи через 12 месяцев после радикальной простатэктомии

3.4.2 Программная реализация модели прогнозирования

3.5 Тактика лечения больных локализованным раком предстательной железы с одновременным учетом риска биохимического рецидива и недержания мочи после радикальной простатэктомии

Глава 4. РАЗРАБОТКА ПРОГРАММЫ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ С НЕДЕРЖАНИЕМ МОЧИ ПОСЛЕ РОБОТ-АССИСТИРОВАННОЙ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ И ОЦЕНКА ЕЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

4.1 Программа реабилитации пациентов с недержанием мочи после робот-ассистированной радикальной простатэктомии

4.2 Эффективность программы реабилитации больных с недержанием мочи после робот-ассистированной радикальной простатэктомии на проспективном этапе исследования

4.3 Информативность способов прогноза недержания мочи у больных локализованным раком предстательной железы после радикальной

простатэктомии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Анкетирование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Индивидуальная тактика ведения пациентов с локализованным раком предстательной железы с учетом риска рецидивирования болезни и развития недержания мочи после радикальной простатэктомии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Злокачественные новообразования предстательной железы являются одной из центральных проблем современной онкоурологии. За последнее десятилетие отмечается устойчивый рост заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ) во всем мире. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2020 году зарегистрировано 1 414 000 новых случаев заболеваний и 375 304 -случаев смерти от РПЖ. По данным о заболеваемости и смертности в РФ в 2022 году РПЖ занимал второе ранговое место (198,9 случаев на 100 000 населения) в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди мужчин. Следует отметить, что внедрение программ онкоскрининга привело к увеличению случаев РПЖ, выявленных на ранних стадиях 1-11 (локализованная форма): в 2010 - 44,9% и в 2022 году данный показатель составил 63% [8].

Согласно эпидемиологическим исследованиям, заболеваемость и смертность от РПЖ имеет положительную корреляцию с возрастом. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 66 лет [77]. Следует также отметить, что население планеты быстро стареет и по данным отдела народонаселения ООН к 2050 году доля людей старше 60 лет составит 20%. Таким образом, с увеличением ожидаемой продолжительности жизни и широким внедрением программ онкоскрининга (тестирование простат-специфического антигена) заболеваемость РПЖ увеличится почти во всех странах.

За последнее десятилетие произошли значительные изменения в тактике ведения пациентов с локализованным РПЖ. Согласно клиническим рекомендациям по лечению РПЖ, применяются следующие варианты: тщательное (отсроченное) и активное наблюдение, хирургическое лечение (радикальная простатэктомия), различные варианты лучевой терапии, лекарственная терапия и их комбинации [25]. Консенсус в отношении эффективности одного метода над другим, на сегодняшний день, не достигнут [63]. Предоперационное исследование опухолевых маркеров риска рецидивирования РПЖ позволит избежать

избыточного агрессивного лечения [144; 78]. Исходный высокий риск рецидивирования РПЖ способствует изменению стратегии ведения пациентов в пользу проведения радикального хирургического лечения. Однако, такое решение должно формироваться на основе использования системы высоко информативных факторах риска, что определяет актуальность изучения их прогностической значимости [3].

Хирургическое лечение РПЖ часто приводит к развитию недержания мочи и эректильной дисфункция, негативно влияющих на качество жизни. Распространённость данных осложнений тесно связана с методом лечения РПЖ [18; 32; 129; 81].

Наиболее распространенной минимально-инвазивной методикой лечения РПЖ является робот-ассистированная радикальная простатэктомия (РАРП). Демонстрирующая сопоставимые онкологические и превосходящие функциональные результаты по сравнению с другими методами лечения РПЖ [75; 101; 98; 80].

Нарушение функции удержания мочи после РАРП является динамическим состоянием, снижающимся к 12 месяцам. Восстановление удержания мочи через 3, 6 и 12 месяцев составляет 30%, 57,8% и 79,3% соответственно [105]. По данным мета-анализа V. Ficarra с соавторами (2012), было показано что к 12 месяцам после РАРП у 31% пациентов сохранялось НМ [136]. Важно отметить, что НМ оказывает негативное влияние не только на качество жизни, но и на психическое здоровье пациента. Согласно исследованию G. Ше с соавторами (2020), уровень стресса у пациентов после РПЭ имел положительную связь с тяжестью нарушения функции мочеиспускания (ОШ = 4,79, 95% ДИ [1,04, 22,03]), что определяет ее как актуальную медицинскую проблему [55].

Таким образом, НМ после РАРП, является актуальной медицинской и социальной проблемой. Данное обстоятельство диктует необходимость поиска надежных инструментов прогнозирования и лечения осложнений РПЭ.

На сегодняшний день выявлено большое количество факторов риска НМ после РПЭ, однако при формировании стратегии лечения они редко учитываются и не всегда выполняются уродинамические исследования Причинами НМ после РПЭ могут являться не только недостаточность сфинктера уретры, но и детрузорная гиперактивность, снижение эластичности стенки мочевого пузыря, а также нарушение сократительной активности детрузора [15].

Консервативное лечение НМ после РПЭ, представлено преимущественно рекомендациями по тренировке мышц тазового дна и при отсутствии эффекта к 12 месяцам переходить к хирургическому лечению [16]. Согласно Кохрейновскому обзору Е. Johnson с соавторами (2023), было показано, что ценность других методов консервативного лечения НМ: электромагнитная стимуляция мышц тазового дна, поведенческая терапия, и их комбинации, в виду отсутствия единых протоколов применения, остается неопределенной [48].

Таким образом, анализ современной литературы показывает отсутствие единых подходов к прогнозированию рецидивов РПЖ и НМ, выработке тактики ведения пациентов при одновременно высоком риске рецидивов онкологического заболевания и осложнений его оперативного лечения, консервативному лечению НМ и времени перехода от консервативного к хирургическому лечению. Данное обстоятельство диктует необходимость изучения факторов риска рецидивов РПЖ и НМ, а также разработки реабилитационных программ пациентов с НМ, что несомненно ведет к улучшению качества жизни онкологических пациентов.

Степень разработанности темы

Прогнозирование НМ подробно изучено в работах М. S. Rahnamai с соавторами (2021) [54], Y. Kadono с соавторами (2015) [152], в которых исследователи показали многофакторность этиологии НМ после РПЭ, важность персонифицированного подхода к ведению пациентов данной категории.

Лечение НМ после РПЭ представлено широким спектром консервативных и оперативных методов. К наиболее изученным методам консервативного лечения

НМ после РПЭ, относят упражнения для укрепления мышц тазового дна и метод биологической обратной связи.

Проведено мало исследований, посвященных применению электромагнитной стимуляции мышц тазового дна в лечении НМ после РПЭ, еще менее изучен эффект от комбинирования различных модальностей консервативного лечения. Согласно мета-анализу Р. Каппап с соавторами (2018), исследованию И. А. Абояна с соавторами (2018), получены результаты, демонстрирующие существенные преимущества комбинированного лечения (аппаратного, физического, фармакологического) по сравнению с применением одного вида терапии [18; 65].

Несмотря на высокую актуальность проблемы НМ после РПЭ, и прогнозирования риска рецидивирования РПЖ, в настоящее время отсутствуют стандартизированные подходы к ведению пациентов, позволяющие одновременно прогнозировать риск рецидива РПЖ и НМ после РПЭ, формировать стратегию реабилитации пациентов с НМ.

Стратификация пациентов в зависимости от риска рецидивов РПЖ и НМ после РПЭ, программа реабилитации пациентов с НМ, позволят персонифицировать тактику ведения и повысить качество жизни пациентов.

Цель исследования

Разработка подхода к персонифицированному лечению локализованного рака предстательной железы на основе интегральной оценки прогноза безрецидивной выживаемости и риска функциональных осложнений, ассоциированных с радикальным хирургическим вмешательством.

Задачи исследования

1. Разработать модель прогнозирования биохимического рецидива в течение 12 месяцев после робот-ассистированной радикальной простатэктомии у пациентов локализованным раком предстательной железы по результатам иммуногистохимического исследования экспрессии онкомаркеров в биоптатах опухолевой ткани.

2. Выполнить анализ отдаленной безрецидивной выживаемости у пациентов локализованным раком предстательной железы после радикальной простатэктомии.

3. Выявить предикторы недержания мочи к 12 месяцам после робот-ассистированной радикальной простатэктомии у пациентов локализованным раком предстательной железы, на основании которых разработать модель прогнозирования недержания мочи.

4. Разработать тактику лечения и реабилитации пациентов с высоким риском развития биохимического рецидива рака предстательной железы и недержания мочи, оценить ее эффективность и определить критерии перехода от консервативного к хирургическому лечению недержания мочи на послеоперационном этапе.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

- разработана модель прогнозирования риска биохимического рецидива рака предстательной железы у пациентов локализованным раком предстательной железы, основанная на оценке комбинированного индекса экспрессии онкомаркеров Ш67 и р53;

- разработана модель прогнозирования недержания мочи к 12 месяцам после робот-ассистированной радикальной простатэктомии, у пациентов локализованным раком предстательной железы, основанная на оценке показателей толщины мышцы мышцы, поднимающей задний проход и амплитуды детрузорной гиперактивности;

- разработана тактика лечения и реабилитации пациентов локализованным раком предстательной железы, с учетом риска биохимического рецидива и недержания мочи после робот-ассистированной радикальной простатэктомии.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Выявлено, что у пациентов локализованным РПЖ для эффективной оценки риска биохимического рецидива в биопсийных образцах опухолевой ткани

необходимо учитывать выраженность экспрессии одновременно Ю67 и р53, а также Ю67, р53 и AMACR в операционных образцах опухоли.

Разработана модель расчета отдаленной безрецидивной выживаемости пациентов локализованным РПЖ в течение 80 месяцев после операции.

Комплексная прогностическая модель стратификации пациентов на группы риска по недержанию мочи через 12 месяцев после робот-ассистированной радикальной простатэктомии позволяет сформировать персонифицированный подход и рационально выбрать тактику лечения осложнения между хирургическим и консервативным способом ведения пациентов.

В работе установлено, что пациентам, которым планируется выполнение робот-ассистированной радикальной простатэктомии по поводу локализованного рака предстательной железы с помощью магнитно-резонансной томографии, нужно определить анатомические параметры, участвующие в механизме удержания мочи - толщину мышцы поднимающей задний проход, а также с помощью выполнения комплексного уродинамического исследования характеризовать функциональные изменения мочевого пузыря, и при наличии детрузорной гиперактивности измерять ее амплитуду.

Разработанная программа реабилитации способствует ускоренному восстановлению удержания мочи, что ведет к повышению качества жизни пациентов без хирургического лечения недержания мочи.

Прогнозирование и своевременное эффективное лечение недержания мочи после РАРП способствует улучшению функциональных результатов робот-ассистированной радикальной простатэктомии.

Методология и методы диссертационного исследования

Работа выполнена в дизайне ретроспективного и проспективного анализа данных. При этом проведено исследование в рамках методологии «случай-контроль». Используемые методы: общеклинические, включая анкетирование по опросникам, ведение дневника мочеиспусканий, биохимический, ультразвуковое исследование, комплексное уродинамическое исследование, магнитно-

резонансная томография, метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, иммуногистохимическое исследование маркеров Ki67, AMACR и p53 в биоптатах и операционных образцах опухолевой ткани, методы аппаратного лечения недержания мочи, статистические методы анализа результатов -описательная статистика, попарное сравнение средних величин и долей выборок, логистическая регрессия, метод Каплана-Мейера, регрессионный анализ Кокса, ROC анализ, логарифмирование отношения шансов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Пациентам с локализованным раком предстательной железы, для выбора рациональной тактики ведения необходимо одновременно оценивать риск биохимического рецидива и недержания мочи после операции.

2. Высокий риск раннего биохимического рецидива у пациентов локализованным раком предстательной железы после операции является показанием для радикального хирургического лечения независимо от величины риска развития недержания мочи. Пациентам группы высокого риска недержания мочи необходимо выполнять хирургическое лечение, в течение 3-6 мес., не дожидаясь восстановления удержания мочи через год.

3. Пациентам локализованным раком предстательной железы, с исходно средним риском недержания мочи, после робот-ассистированной радикальной простатэктомии, необходимо применять разработанную программу комплексной реабилитации.

Степень достоверности результатов работы

На основе применения комплекса инструментальных, лучевых, иммуногистохимических, генетических и биохимических методов автором рассчитаны прогностические критерии развития рецидивов болезни и осложнений хирургического лечения пациентов локализованным раком предстательной железы. Достоверность полученных результатов обеспечивалась современными методами клинико-лабораторных и инструментальных исследований достаточного количества пациентов, современными методами статистической обработки

данных, включающей использование анализа мультивариантных связей и зависимостей.

Апробация диссертации

Результаты выполненной научной работы представлены и обсуждены в виде публикаций, устных докладах на ежегодных Конгрессах «Российского общества урологов» (2018-2021), «Мужское здоровье» (2018-2023), «Российского общества онкоурологов» (2019, 2020, 2022), Международном урологическом Конгрессе (4-6 октября 2021, Барселона), 51-ом Конгрессе международного общества по удержанию мочи (14-17 октября 2021, Мельбурн).

Апробация диссертации проведена 10 октября 2024 г. на заседании Ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Публикации результатов работы

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, из которых 5 в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Внедрение результатов исследования в практику

Тактика лечения больных раком предстательной железы в зависимости от риска рецидива болезни и недержания мочи, программа реабилитации пациентов после робот-ассистированной радикальной простатэктомии внедрены и применяются в отделении онкоурологии государственного бюджетного учреждения Ростовской области «Клинико-диагностический центр «Здоровье» в г. Ростове-на-Дону.

Личный вклад автора

Автор осуществлял обследование и лечение всех пациентов клинических групп. Самостоятельно выполнял уродинамические исследования на аппарате MMS Solar Uro (Laborie). Автором проведён анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме, разработан дизайн исследования и осуществлен набор пациентов. Диссертантом самостоятельно выполнены

статистический анализ полученных результатов, их интерпретация, выводы и практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Основные научные положения и выводы, описанные в диссертации, соответствуют, пункту 2 «Исследования на молекулярном, клеточном и органном уровнях этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на современных достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии, биофизики и др.» и пункту 10 «Оценка эффективности противоопухолевого лечения на основе анализа отдаленных результатов» паспорта научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия, а также пункту 3 «Экспериментальная и клиническая разработка методов лечения урологических и андрологических заболеваний и внедрение их в клиническую практику» паспорта научной специальности 3.1.13. Урология и андрология.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы с клинической характеристикой материала и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 153 источников (31 отечественных и 122 зарубежных), приложения. Диссертация иллюстрирована 60 рисунками и 36 таблицами.

Глава 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЛОКАЛИЗОВАННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ (литературный обзор)

1.1 Рак предстательной железы. Современное состояние проблемы

Рак предстательной железы (РПЖ) является вторым, наиболее часто диагностируемым злокачественным новообразованием у мужчин в мире. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2020 году зарегистрировано 1 414 000 новых случаев заболеваний и 375 304 случаев смерти от РПЖ. Рак предстательной железы наиболее распространен в 112 странах и является основной причиной смертности в 48 странах. Несмотря на высокую распространенность РПЖ более чем в 50% странах, заболеваемость существенно различается между странами с высоким индексом человеческого развития (ИЧР) и странами с низким ИЧР: 37,5 против 11,3 на 100 000 населения, соответственно. Самые низкие показатели заболеваемости встречаются в Азии и Северной Африке. Между тем, показатели смертности менее изменчивы (8,1 против 5,9 на 100 000 населения). Заболеваемость и смертность от рака предстательной железы во всем мире имеет положительную корреляцию с возрастом, средний возраст на момент постановки диагноза составляет 66 лет [77].

Согласно эпидемиологическим отчетам о заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в Российской Федерации (РФ) в 2020 году РПЖ занимает второе ранговое место (14,9%) в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужского населения (рисунок 1), после опухолей трахеи, бронхов, легкого (16,5%).

Заболеваемость РПЖ в РФ на протяжении последних 10 лет неуклонно росла. Внедрение программ онкоскрининга привело к увеличению случаев РПЖ выявленных на ранних стадиях 1-11 (локализованная форма), в 2010 - 44,9% и 2020 - 60,7%. Однако, в 2020 году «грубый» показатель заболеваемости снизился и определялся на уровне 56,22, по сравнению с 2019 годом 67,19 на 100 тыс. мужского населения. Также отмечен наиболее высокий, за последние 10 лет, рост

впервые выявленных запущенных форм РПЖ (стадии IV) (в 2020 году 20,6%, в 2019 году 18,7%) [8].

Рисунок 1 - Структура онкологических заболеваний у мужчин в Российской Федерации за 2020 год

Изменения трендов заболеваемости РПЖ в 2020 году, вероятней обусловлено вводимыми ограничениями по оказанию плановой медицинской помощи, с целью снижения распространения коронавирусной инфекций. Аналогичные тенденции отмечены и в других странах мира. Так, в Шведском популяционном исследовании показано, снижение заболеваемости РПЖ в 2020 году на 36% по сравнению с предыдущим годом [110].

Несмотря на совершенствование методов ранней диагностики и лечения смертность от РПЖ остается высокой. Согласно эпидемиологическим отчетам в РФ в 2020 от РПЖ умерло 13 456 мужчин. Показатель смертности от РПЖ в 2020 году составил 19,79 случаев на 100 тыс. мужского населения, среднегодовой темп прироста 2,44 %. В структуре смертности у мужчин в возрастной группе 60-69 лет РПЖ занимает третье место (6,5%), после опухолей трахеи, бронхов, легкого (29,6%) и желудка (9,9%). Показатель летальности в течение года с момента установления диагноза за период с 2010 по 2020 снизился с 12,3% до 6,8% [8]. Эта

обнадеживающая тенденция обусловлена многими факторами, в том числе внедрением скрининговых программ ранней диагностики РПЖ в РФ.

Существующая глобальная тенденция роста заболеваемости РПЖ, обусловлена в том числе старением населения и экономическим развитием [116]. По данным отдела народонаселения ООН, население планеты быстро стареет и ожидается, что к 2050 году доля людей старше 60 лет возрастет до 20%. С увеличением ожидаемой продолжительности жизни заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) увеличивается почти во всех странах.

1.2 Диагностика рака предстательной железы и стратификация групп риска

Рак предстательной железы является гетерогенным заболеванием с широко варьирующими клиническими исходами. У некоторых пациентов с РПЖ наблюдается медленно растущий локализованный рак, который не представляет непосредственной опасности для общего состояния здоровья и в отсутствие программ скрининга они никогда не узнали бы, что у них РПЖ. Однако другие опухоли могут быстро расти, сопротивляться лечению, рано метастазировать и быть фатальными. Знание агрессивности РПЖ крайне важно для определения оптимальной тактики лечения [85].

Специфических симптомов на начальных стадиях РПЖ как правило не имеет. При неметастатическом поражении чаще всего определяются обструктивные (опорожнения) и ирритативные (накопления) симптомы нижних мочевых, которые обусловлены сопутствующей доброкачественной простатической обструкцией. В случае местного прогрессирования РПЖ могут проявиться следующие симптомы: гемоспермия, гематурия, недержание мочи, эректильная дисфункция, боль в надлобковой области и промежности. К симптомам, связанным с метастатическим поражением, относят: боль в костях, пояснице (при обструкции мочеточников), отек нижних конечностей (лимфостаз), параплегия (компрессия спинного мозга), потеря массы тела, анемия, уремия, кахексия.

Согласно клиническим рекомендациям основными скрининговыми тестами, используемыми для диагностики РПЖ являются ПСА, пальцевое ректальное исследование (ПРИ) и трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ).

Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) предстательной железы при выявлении РПЖ не позволяет отличить рак от доброкачественных изменений. Точность ТРУЗИ в выявлении РПЖ низкая (50-60%), положительная прогностическая ценность (РРУ) составляет всего 6% [40]. В этой связи, в настоящее время активно исследуются новые методы ультразвуковой диагностики (УЗИ), такие как соноэластография и УЗИ с контрастным усилением.

Пальцевое ректальное исследование (ПРИ). При пальцевом ректальном исследовании возможными признаками РПЖ являются уплотнение и узловатость. Точность процедуры показывает значительные различия в зависимости от навыков врача. Некоторые исследования показали, что ПРИ не снижает смертность от РПЖ [127; 58]. Согласно результатам финского исследования, с 17 летним периодом наблюдения, количеством пациентов 731, показатели сывороточного ПСА 3,0-3,9 нг/мл, получены выводы о низкой чувствительности и специфичности ПРИ для диагностики РПЖ [59].

На сегодняшний день наиболее распространенным маркером диагностики и прогнозирования РПЖ является ПСА. В ряде исследований было показано, что заболеваемость РПЖ имеет положительную ассоциацию с уровнем тестирования ПСА. Так, после внедрения в клиническую практику скрининга ПСА в США, Канаде и Австралии, в период с 1980 по 1990 годы показал значительный рост заболеваемости РПЖ [84].

Дальнейшие исследования, проводимые по всему миру, подтвердили, что ПСА скрининг способствует не только выявлению локализованных форм, но и снижению смертности от РПЖ. Эффективность скрининга ПСА по снижению смертности от РПЖ продемонстрирована в масштабном европейском исследовании (ERSPC), с периодами наблюдения 9, 11, 13 и 16 лет.

Показано, что через 13 лет скрининга для предотвращения 1 смертельного случая РПЖ необходимо выполнить тестирование 781 мужчин, среди которых у 27 будет выявлен РПЖ. Данные результаты оказались ниже по сравнению с 11- и 9-летним периодами наблюдения, 979 анализов к 35 и 1410 анализов к 48 случаев РПЖ, соответственно. Снижение относительного риска смерти от РПЖ для группы ПСА скрининга составило 27%, а частота метастатических форм РПЖ снизилось на 41% [126; 132]. Последующий анализ данной программы скрининга (ERSPC) с периодом наблюдения 16 лет показал, что абсолютный эффект ПСА скрининга на смертность от РПЖ увеличивается при более длительном наблюдении.

Избыточная заболеваемость РПЖ среди обследованных мужчин снижается, но все еще остается достаточно высокой. Снижение смертности от РПЖ, связано с продолжительностью скрининга, и предполагается, что однократный скрининговый тест практически не влияет на смертность от РПЖ из-за распространенности более поздних стадий заболевания, при которых лечение вряд ли принесет существенную пользу [34].

Несмотря на очевидные преимущества скрининга ПСА ценность его рутинного применения остается предметом дискуссий. Мета-анализ рандомизированных исследований показал, что у 20,7-50,4% пациентов была гипердиагностика и избыточное лечение РПЖ, что в свою очередь приводит к снижению качества жизни пациентов, повышению осложнений биопсии предстательной железы и увеличению расходов на здравоохранение [113; 53; 137].

Широкое использование ПСА вызвало критику по причине гипердиагностики и избыточному лечению РПЖ. Между тем, в настоящее время ведутся активные клинические исследования новых высокоспецифичных биомаркеров РПЖ на основе ПСА: плотность ПСА, динамика ПСА, молекулярные формы ПСА, индекс здоровья предстательной железы, панель с четырьмя калликреинами, модель STHLM3, гликозилирование ПСА, метилирование ДНК (ерЮаРШге). Некоторые маркеры агрессивности РПЖ, одобрены для применения в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Орлов Юрий Николаевич, 2025 год

"I -

10

20

30

40 50

Месяцы

60

70

80

90

Рисунок 29 - Динамика отдаленной безрецидивной выживаемости больных локализованным РПЖ при значениях предикторов прогностическая группа по Глисону 2,0, комбинированный индекс 1,5, экспрессия AMACR 7 баллов, возраст менее 60 лет

Рисунок 30 - Динамика отдаленной безрецидивной выживаемости больных локализованным РПЖ при значениях предикторов прогностическая группа по Глисону 3,0, комбинированный индекс 2, экспрессия AMACR 7 баллов, возраст старше 60 лет

Таким образом, в работе была разработана модель отдаленной безрецидивной выживаемости больных локализованным РПЖ с учетом прогностической группы по Глисону, возраста, экспрессии в опухолевой ткани онкомаркеров Ш67, р53, AMACR.

Учет соотношения экспрессионной активности маркеров при иммуногистохимическом исследовании операционных образцов опухолевой ткани обеспечил высокую прогностическую значимость модели.

3.3 Анализ предикторов недержания мочи после робот-ассистированной радикальной простатэктомии

Вероятность восстановления функции удерживания мочи после РАРП в различные сроки первого года после операции оценивали с помощью метода Каплана-Мейера. Удержание мочи у больных исследуемой группы восстанавливалось в основном в первые 7 месяцев после операции (рисунок 31).

1.2 —.---—.---—.----.----,----,-.-п---

Ш

I 0.6 .................----^Ц------¡-..........................

" 0,5;........1.................^---7!----1........].........I.........

X , , , , , ,

- I I I I I I

£ 0,4 ;.................^.................;-.................;-........:

с , , , , , ,

Ш

I 0,3 ;.................^.................¡-.................¡-........;

ь I I I I I I

I 0.2 ;.................[.........................\.........¡-........:

£ : : : : : : 0,1 :.................^.................;-.................;-........=

о.о -■-■---■---■---■---■-

О 2 4-? в 10 12 14

М ее.

Рисунок 31 - Динамика кумулятивной вероятности развития удержания мочи в первые 12 мес

после РАРП по Каплану-Мейера

Вероятность восстановления физиологических механизмов, удерживающих мочу, в первый год наблюдения приближалась к 0,51 (рисунок 31). Нужно

отметить, что при использовании метода Каплана-Мейера вероятность события не следует путать с абсолютной частотой случаев, поскольку применяется закон умножения вероятностей, динамично оценивается постоянно изменяющееся число больных с НМ. Следовательно, вероятность того, что у пациента через 7 месяцев после операции в дальнейшем до 12 месяцев наблюдения восстановится удерживание мочи составила 0,51.

Оценка мгновенного риска развития удержания мочи позволила уточнить, что шанс реализации изучаемого события повышался в 1,1 мес. и 6,8 мес. после операции (рисунок 32). Это позволило нам разделить сроки развития НМ на ранние (до 6 недель) и отдаленные (свыше 6 месяцев) после операции [21] и изучить влияние предикторов на исход события как в целом, так и с учетом времени развития НМ с помощью регрессионного анализа Кокса.

0.7 -.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-

0.6 -

о 0,5

0.00 2,18 4,36 6,55 8,73 10.Э 13,1 Интервалы, мес.

Рисунок 32 - Функция мгновенного риска НМ у больных после РАРП

Учитывая многофакторность недержания мочи после РАРП предикторы НМ можно разделить на предоперационные и интраоперационные. Интраоперационное повреждение сфинктерного комплекса уретры, окружающих структур и их

иннервации приводит к повышению частоты НМ. Вместе с тем, применении хирургической техники, учитывающей различные интраоперационные факторы (сохранение СНП, тазовой фасции, пубо-простатической фасции, пубо-промежностной мышц), повышается вероятность немедленного восстановления удержания мочи.

К предоперационным предикторам относят: пожилой возраст, высокий ИМТ, ранее существовавшие СНМП, более короткая длина мембранозной уретры и функциональные изменения мочевого пузыря. Наиболее изученным и доказанным предоперационным МР-предиктором НМ после РПЭ является длина мембранозной уретры [1; 106]. Неопределенной остается роль в качестве предоперационного предиктора НМ анатомических структур малого таза: толщины мышцы, поднимающей задний проход и внутренней запирательной мышцы.

Для оценки влияния факторов риска на развитие НМ было отобрано 65 пациентов с недержанием мочи 30 (46%) и 35 (54%) пациентов, удерживающих мочу. Нами выполнен статистический анализ количественных факторов в зависимости от недержания мочи через 12 месяцев после РАРП, результаты которого отражены в таблице 16.

Таблица 16 - Анализ количественных факторов в зависимости от недержания мочи через 12 месяцев после РАРП

Показатель Категория Недержание мочи через 12 мес. Р

M±SD/Me 95% ДИ/ Ql-Qз п

Длительность операции, мин. нет НМ 178 ± 43 163 - 193 35 0,416

НМ 170 ± 30 159 - 182 30

Интраоперационная кровопотеря, мл нет НМ 230 110 - 320 35 0,703

НМ 205 148 - 280 30

Возраст, лет нет НМ 64 ± 6 62 - 67 35 0,078

НМ 62 ± 4 60 - 64 30

Индекс массы тела нет НМ 26 ± 4 24 - 28 13 0,223

НМ 28 ± 4 26 - 30 16

ПСА общ., нг/мл нет НМ 6 4 - 9 34 0,385

НМ 6 4 - 8 30

Показатель Категория Недержание мочи через 12 мес. р

M±SD/Me 95% ДИ/ Ql-Qз п

ПСА своб., нг/мл нет НМ 2,9 2 - 4 34 0,184

НМ 1,5 1 - 3,1 30

Размер предстательной железы, см3 нет НМ 46 33 - 53 34 0,972

НМ 41 36 - 51 29

Остаточная моча, мл нет НМ 37 24 - 42 35 0,493

НМ 38 30 - 42 30

ГРББ общий балл, балл нет НМ 17 6 - 19 35 0,475

НМ 17 10 - 20 30

МИЭФ-5, балл нет НМ 18 13 - 21 35 0,464

НМ 16 14 - 19 30

При сопоставлении длительности операции, интраоперационной кровопотери, возраста, индекса массы тела, ПСА общего и свободного, размера предстательной железы, остаточной мочи, IPSS, МИЭФ-5 в зависимости от недержания мочи через 12 мес., нам не удалось установить статистически значимых различий (р=0,416, р=0,703, р=0,078, р=0,223, р=0,385, р=0,184, р=0,972, р=0,493, р=0,475, р=0,464, соответственно) (используемые методы: 1-критерий Уэлча, и-критерий Манна-Уитни, икритерий Стъюдента).

Далее выполнен статистический анализ категориальных факторов в зависимости от недержания мочи через 12 месяцев после РАРП, результаты которого отражены в таблице 17.

При оценке нервсбережения, опыта хирурга, сопутствующих заболеваний (гипертонической болезни, сахарного диабета 2 типа), детрузорной гиперактивности, исходной степени выраженности ургентных позывов к мочеиспусканию в зависимости от недержания мочи через 12 месяцев, нам не удалось установить статистически значимых различий (р=0,471, р=0,150, р=0,673, р=0,900, р=0,847, р=0,160, соответственно) (используемый метод: Хи-квадрат Пирсона). Также проведен анализ недержания мочи через 12 мес. в зависимости от

клинической стадии РПЖ (ТЫМ, индекс Глисона), результаты которого отражены в таблице 18.

Таблица 17 - Анализ категориальных факторов в зависимости от недержания мочи через 12 месяцев после РАРП

Показатель Категория Недержание мочи через 12 мес. Р

нет НМ НМ

Нервсбережение нет 24 (68,6) 18 (60,0) 0,471

да 11 (31,4) 12 (40,0)

Оператор хирург 1 0 (0,0) 4 (13,3) 0,150

хирург 2 11 (31,4) 10 (33,3)

хирург 3 8 (22,9) 5 (16,7)

хирург 4 16 (45,7) 11 (36,7)

Гипертоническая болезнь (ГБ) нет ГБ 17 (48,6) 13 (43,3) 0,673

ГБ 18 (51,4) 17 (56,7)

Сахарный диабет 2 тип (СД) нет СД 25 (71,4) 21 (70,0) 0,900

СД 10 (28,6) 9 (30,0)

Детрузорная гиперактивность (ДГ) нет ДГ 16 (45,7) 13 (43,3) 0,847

ДГ 19 (54,3) 17 (56,7)

Степень выраженности ургентных позывов к мочеиспусканию по дневнику Легкая 27 (77,1) 18 (60,0) 0,160

Умеренная 8 (22,9) 10 (33,3)

Тяжелая - 2 (6,7)

Таблица 18 - Анализ недержания мочи через 12 мес. в зависимости от клинической стадии РПЖ

Показатель Категория Недержание мочи через 12 мес. р

нет НМ НМ

Стадия ТЫМ т 0 (0,0) 2 (100,0) 0,454

T2a 13 (59,1) 9 (40,9)

T2b 4 (57,1) 3 (42,9)

T2c 18 (52,9) 16 (47,1)

Индекс Глисона 6 (3+3) 27 (55,1) 22 (44,9) 0,764

7 (3+4) 7(53,8) 6 (46,2)

7 (4+3) 1 (33,3) 2 (66,7)

При сравнении недержания мочи через 12 мес. в зависимости от стадии ТЫМ, индекса Глисона, нам не удалось выявить статистически значимых различий (р=0,454, р=0,764 соответственно) (используемые методы: Хи-квадрат Пирсона).

Нами выполнен статистический анализ количественных уродинамических показателей в зависимости от недержания мочи через 12 месяцев после РАРП, результаты которого отражены в таблице 19.

Таблица 19 - Анализ уродинамических показателей в зависимости от недержания мочи через 12 мес

Показатель Категория Недержание мочи через 12 мес. P

М ± SD / Ме 95% ДИ / Ql-Qз п

Первый позыв (мл) нет НМ 156 148 - 170 35 0,181

НМ 150 143 - 170 30

Эластичность стенки мочевого пузыря, мл/смШО нет НМ 42 ± 17 36 - 48 35 0,375

НМ 38 ± 17 32 - 45 30

Емкость мочевого пузыря, мл нет НМ 370 350 - 395 35 0,034*

НМ 338 245 - 388 30

Qmax, мл/сек нет НМ 9 7 - 12 35 0,706

НМ 9 8 - 11 30

PdetQmax, cmH2O нет НМ 55 43 - 59 35 0,407

НМ 56 44 - 64 30

Индекс контрактильности нет НМ 100 92 - 104 35 0,177

НМ 102 96 - 108 30

Индекс инфравезикальной обструкции нет НМ 40 18 - 48 35 0,664

НМ 40 24 - 46 30

Функциональная длина уретры, мм нет НМ 60 ± 9 57 - 63 35 0,727

НМ 59 ± 7 56 - 62 30

Давление закрытия уретры, сmH2O нет НМ 79 ± 13 75 - 84 35 0,405

НМ 82 ± 15 77 - 88 30

Амплитуда детрузорной гиперактивности, Рдетр. смН20 нет НМ 24 ± 6 21 - 27 19 < 0,001*

НМ 36 ± 10 31 - 42 17

Примечание - * - различия показателей статистически значимы (р<0,05)

При анализе емкости мочевого пузыря, амплитуды детрузорной гиперактивности в зависимости от недержания мочи через 12 мес., были установлены существенные различия (р=0,034, р<0,001 соответственно) (используемые методы: и-критерий Манна-Уитни, 1-критерий Стъюдента).

При анализе первого позыва (КУДИ), эластичности стенки мочевого пузыря (КУДИ), Qmax, PdetQmax, индекса контрактильности, индекса инфравезикальной обструкции, функциональной длины уретры, давления закрытия уретры (МиСР) в зависимости от недержания мочи через 12 мес., нам не удалось установить статистически значимых различий (р=0,181, р = 0,375, р=0,706, р=0,407, р=0,177, р=0,664, р=0,727, р=0,405 соответственно) (используемые методы: и-критерий Манна-Уитни, икритерий Стъюдента).

На рисунках 33 и 34 графически представлен анализ зависимости емкости мочевого пузыря и амплитуды детрузорной гиперактивности от недержания мочи через 12 месяцев после РАРП. Следует отметить, что при анализе зависимости наличия детрузорной гиперактивности от недержания мочи через 12 месяцев после РАРП нам не удалось установить статистически значимых различий (р=0,847). Между тем, значимые различия получены при анализе величины амплитуды детрузорной гиперактивности (р<0,001).

Таким образом, можно сделать вывод о влиянии количественной характеристики признака ДГ, амплитуды детрузорной гиперактивности на НМ через 12 мес. после РАРП.

Недержание мочи через 12 мес. Е±Э нет НМ Р НМ

Рисунок 33 - Анализ емкости мочевого пузыря в зависимости от недержания мочи через 12 мес.

Рисунок 34 - Анализ амплитуды детрузорной гиперактивности в зависимости от недержания

мочи через 12 мес.

При оценке зависимости вероятности НМ от емкости мочевого пузыря с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рисунок 35).

Рисунок 35 - ЯОС-кривая, характеризующая зависимость вероятности недержания мочи через

12 мес. от емкости мочевого пузыря

Площадь под ROC-кривой (показатель AUC) составила 0,653±0,068 с 95% ДИ: 0,521-0,786. Полученная модель была статистически значимой (p=0,034). Пороговое значение емкости мочевого пузыря в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 330,000 мл.

(рисунок 36, таблица 20). НМ прогнозировалось при значении емкости мочевого пузыря ниже данной величины. Чувствительность и специфичность модели составили 50,0% и 91,4%, соответственно.

100,0

75,0

£ си

I 50,0

25,0

0,0300,0 400,0 500,0 Емкость мочевого пузыря (мл)

Рисунок 36 - Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых

значений емкости мочевого пузыря

Таблица 20 - Пороговые значения емкости мочевого пузыря

Порог Чувствительность (Se), % Специфичность (Sp), % PPV NPV

370 56,7 51,4 50,0 58,1

365 50,0 51,4 46,9 54,5

360 50,0 60,0 51,7 58,3

350 50,0 77,1 65,2 64,3

346 50,0 80,0 68,2 65,1

340 50,0 85,7 75,0 66,7

330 50,0 91,4 83,3 68,1

При оценке зависимости вероятности НМ от амплитуды детрузорной гиперактивности с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рисунок 37). Площадь под ROC-кривой составила 0,842±0,069 с 95% ДИ: 0,7080,976. Полученная модель была статистически значимой (p<0,001).

Рисунок 37 - ЯОС-кривая, характеризующая зависимость вероятности недержания мочи через 12 мес. от амплитуды детрузорной гиперактивности

Пороговое значение амплитуды детрузорной гиперактивности в точке cutoff, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 37,000 Рдетр. см H2O (рисунок 38, таблица 21).

100,0-

75,0-

NT О4

оГ

S

I

0J

В"

аз I го

50,0-

25,0-

0,0-

/

\ У \

/

/ / /

/ / / /

20,0 30,0 4С ,0 5С ,0

- Специфичность Чувствительность

Детрузорная гиперактивность ( Рдетр. смН20)

Рисунок 38 - Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых

значений амплитуды детрузорной гиперактивности

Таблица 21 - Пороговые значения амплитуды детрузорной гиперактивности

Порог Чувствительность Ф), % Специфичность №), % PPV NPV

38 52,9 100,0 100,0 70,4

37 70,6 89,5 85,7 77,3

30 70,6 78,9 75,0 75,0

29 70,6 73,7 70,6 73,7

25 70,6 63,2 63,2 70,6

НМ прогнозировалось при значении амплитуды детрузорной гиперактивности выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 70,6% и 89,5%, соответственно.

Нами выполнен статистический анализ толщины мышцы, поднимающей задний проход и толщины внутренней запирательной мышцы, в зависимости от недержания мочи через 12 месяцев после РАРП, результаты которого отражены в таблице 22.

Таблица 22 - Анализ толщины мышцы, поднимающей задний проход и толщины внутренней запирательной мышцы, в зависимости от недержания мочи через 12 мес.

Показатель Категория Недержание мочи через 12 мес. Р

М ± SD/Me 95% ДИ / 01-0з п

Толщина мышцы, поднимающей задний проход, мм нет НМ 11 10-12 35 <0,001*

НМ 9 8-10 30

Толщина внутренней запирательной мышцы, мм нет НМ 21±2 20-22 35 0,069

НМ 20±2 19-21 30

Примечание - * - различия показателей статистически значимы (р<0,05)

При анализе толщины мышцы, поднимающей задний проход, в зависимости от недержания мочи через 12 мес., были установлены статистически значимые различия (р<0,001) (используемый метод: и-критерий Манна-Уитни). При сравнении толщины внутренней запирательной мышцы в зависимости от недержания мочи через 12 мес., нам не удалось выявить значимых различий (р=0,069) (используемый метод: 1-критерий Стъюдента).

На рисунке 39 графически представлен анализ зависимости толщины мышцы, поднимающей задний проход от недержания мочи через 12 месяцев после РАРП.

Рисунок 39 - Анализ толщины мышцы, поднимающей задний проход в зависимости от

недержания мочи через 12 мес.

При оценке зависимости вероятности НМ от толщины мышцы, поднимающей задний проход, с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рисунок 40). Площадь под ROC-кривой составила 0,792±0,056 с 95% ДИ: 0,683-0,901. Полученная модель была статистически значимой (р<0,001).

Рисунок 40 - ЯОС-кривая, характеризующая зависимость вероятности недержания мочи через 12 мес. от толщины мышцы, поднимающей задний проход

Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений толщины мышцы, поднимающей задний проход иллюстрирован на рисунке 41.

100,0 -75,0-

--р аГ

¡ 50,03 i

гп

25,00,0-

б'о 8^0 10,0 12,0 14,0

Толщина леваторов (мм)

Рисунок 41 - Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений толщины мышцы, поднимающей задний проход

Пороговое значение толщины мышцы, поднимающей задний проход в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 11 мм. НМ прогнозировалось при значении толщины мышцы, поднимающей задний проход ниже данной величины. Чувствительность и специфичность модели составили 83,3% и 71,4%, соответственно (таблица 23).

Таблица 23 - Пороговые значения толщины мышцы, поднимающей задний проход

Порог Чувствительность (Se), % Специфичность (Sp), % PPV NPV

11 83,3 71,4 71,4 83,3

10 60,0 80,0 72,0 70,0

10 56,7 80,0 70,8 68,3

При сравнении выраженности экспрессии онкомаркеров Ю67, AMACR, р53 в опухолевой ткани установлено, что в группе с последующим развитием недержания мочи в отличие от контроля экспрессия пролиферативных факторов К167 и AMACR была выше (р<0,05), а экспрессионная активность р53 не различалась (р=0,599) (таблица 24).

Специфичность Чувствительность

Таблица 24 - Экспрессия онкомаркеров в опухолевой ткани у больных в зависимости от недержания мочи через 12 мес.

Группа 1 балл 2 балла 3 балла р

абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. %

Экспрессия К167

Нет НМ (п=35) 13 37,1 22 62,9 - - 0,007

НМ (п=30) 3 10,0 23 76,7 4 13,3

Экспрессия AMACR

Нет НМ (п=35) 3 8,6 15 42,9 17 48,5 0,034*

НМ (п=30) 1 3,3 5 16,7 24 80,0

Экспрессия р53

Нет НМ (п=35) 12 34,3 18 51,4 5 14,3 0,599

НМ (п=30) 12 40,0 16 53,3 2 6,7

Примечание: * - различия показателей статистически значимы (р<0,05)

При выраженности экспрессии Ю67 в опухолевых клетках 2 балла и выше (число позитивно окрашенных клеток на 1000 опухолевых клеток 25% и выше), шанс развития НМ через 12 мес. после операции повышался в 5,3 раза (р<0,001). При выраженности экспрессии AMACR в опухолевых клетках 3 балла (число позитивно окрашенных клеток на 1000 опухолевых клеток 50% и выше), шанс развития НМ через 12 мес. после операции повышался в 4,3 раза (р<0,001).

Влияние выявленных в результате сравнительного анализа предикторов на вероятность развития НМ в ранние и отдаленные сроки после операции анализировали с помощью регрессионного анализа Кокса (таблица 25).

В результате было установлено, что такие дооперационные изменения как снижение емкости мочевого пузыря, усиление экспрессии пролиферативных факторов Ю67 и AMACR в опухолевой ткани были сопряжены с развитием НМ в ранние сроки после РАРП, а высокая амплитуда детрузорной гиперактивности и снижение толщины мышцы, поднимающей задний проход, ассоциированы с развитием НМ в отдаленные сроки после операции (таблица 25).

Таблица 25 - Результаты регрессионного анализа Кокса по влиянию предикторов на НМ в ранние и отдаленные сроки после РАРП

Показатель Ранние сроки НМ Отдаленные сроки НМ

ОШ р ОШ р

Емкость мочевого пузыря, мл 1,96 0,021 1,38 0,174

Амплитуда детрузорной гиперактивности, см вод. ст. 1,37 0,245 1,93 0,004

Толщина мышцы, поднимающей задний проход, мм 1,43 0,067 1,79 0,005

Экспрессия К167 1,68 0,039 1,40 0,205

Экспрессия AMACR 1,61 0,041 1,27 0,292

Примечание - ОШ - отношение шансов

Таким образом, не только изменения функциональных и анатомических особенностей удержания мочи были связаны с развитием НМ после операции, но и активность экспрессии онкомаркеров [17]. В ранее проведенных исследованиях было установлено, что известным предиктором развития НМ после радикальной простатэктомии выступает длительно существующая дооперационная инфравезикальная обструкция [109]. К недержанию мочи приводят снижение или отсутствие сократительной активности детрузора и длительно существующая инфравезикальная обструкция.

Вторичные изменения детрузора, простатического отдела уретры простатического отдела уретры, шейки мочевого пузыря, обусловленные ростом гиперплазии и опухоли предстательной железы, которые вначале связаны с его гипертрофией, гипервозбудимостью и гипертонусом, а затем - с неуклонной потерей его сократительной способности [12].

В нашем исследовании мы определяли наличие или отсутствие инфравезикальной обструкции без учета ее длительности. Без комплексного уродинамического обследования объективная оценка длительности обструкции затруднительна. В связи с этим, оценка онкомаркеров, отражающих активность пролиферативных процессов в опухоли, может помочь наряду с учетом других предикторов детализировать риск развития НМ после РПЭ.

Опираясь на прогноз развития НМ после РАРП, возможно рационально выстроить тактику лечения функционального осложнения после операции. Высокий риск раннего развития НМ после операции позволяет больше склоняться в сторону хирургической коррекции нарушений удержания мочи, а риск отдаленных осложнений в пользу комплексной консервативной реабилитации пациентов.

3.4 Прогнозирование недержания мочи

3.4.1 Прогностическая модель недержания мочи через 12 месяцев после радикальной простатэктомии

С целью построения модели прогнозирования НМ через 12 месяцев после РАРП, нами выделены предикторы, ассоциированные с развитием осложнения в отдаленные сроки после операции: толщина мышцы, поднимающей задний проход, амплитуда детрузорной гиперактивности и емкость мочевого пузыря [10].

Для оценки характера связи предикторов с вероятностью выявления недержания мочи через 12 мес. после РАРП нами выполнен корреляционный анализ, представленный в таблице 26.

Влияние предиктора емкость мочевого пузыря не было статистически значимо и ухудшало качество модели, в этой связи данный показатель удален из уравнения логистической регрессии.

Таблица 26 - Характеристики связи предикторов модели с вероятностью выявления недержания мочи через 12 мес. после РАРП

Предиктор Нескорректированный Скоректированный

СО^ 95% ДИ Р AOR; 95% ДИ Р

Толщина мышцы, поднимающей задний проход 0,325; 0,151-0,700 0,004* 0,342; 0,139-0,844 0,020*

Амплитуда детрузорной гиперактивности 1,182; 1,064-1,314 0,002* 1,176; 1,011-1,368 0,035*

Емкость мочевого пузыря 0,999; 0,989-1,009 0,851 0,990; 0,971-1,008 0,263

Примечание - * - влияние предиктора статистически значимо (р<0,05)

Для определения вероятности недержания мочи через 12 мес. после РАРП., в зависимости от толщины мышцы, поднимающей задний проход, амплитуды детрузорной гиперактивности методом бинарной логистической регрессии была разработана прогностическая модель.

Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

P = 1 / (1 + e-z) х 100%

Ъ = 5,408 - 0,906*Xтолщина мышцы, поднимающей заднии проход 1 0,116*ХАмплитуда детрузорной гиперактивности

где Р - вероятность НМ,

Хтолщина мышцы, поднимающей задний проход - Толщина мышцы, поднимающей задний проход (мм),

ХАмплитуда детрузорной гиперактивности - Амплитуда детрузорной гиперактивности (Рдетр. см Н2О)

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (р<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель объясняет 55,9% наблюдаемой дисперсии недержания мочи через 12 мес.

Согласно логит-модели получены следующие вероятности: при увеличении толщины мышцы, поднимающей задний проход на 1 мм шансы НМ уменьшались в 2,474 раза; при увеличении амплитуды детрузорной гиперактивности на 1 Рдетр. см Н20 шансы НМ увеличивались в 1,123 раза. Характеристики связи предикторов модели с вероятностью выявления недержания мочи через 12 мес. после РАРП представлены в таблице 27 и на рисунке 42.

Таблица 27 - Характеристики связи предикторов модели с вероятностью выявления недержания мочи через 12 мес. после РАРП

Предиктор Нескорректированный Скоректированный

СО^ 95% ДИ Р AOR; 95% ДИ Р

Толщина мышцы, поднимающей задний проход 0,314; 0,144-0,682 0,003* 0,404; 0,179-0,910 0,029*

Амплитуда детрузорной гиперактивности 1,166; 1,054-1,289 0,003* 1,123; 1,008-1,250 0,036*

Примечание - * - влияние предиктора статистически значимо (р<0,05)

Рисунок 42 - Оценки отношения шансов с 95% ДИ для изучаемых предикторов

При оценке зависимости вероятности НМ от значения логистической функции Р с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рисунок 43).

Площадь под ROC-кривой составила 0,938±0,044 с 95% ДИ: 0,852-1,000. Полученная модель была статистически значимой (р<0,001).

Рисунок 43 - ЯОС-кривая, характеризующая зависимость вероятности недержания мочи через

12 мес. от значения логистической функции Р

Пороговое значение логистической функции P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,501 (таблица 28, рисунок 44). НМ прогнозировалось при значении логистической функции P выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 88,2% и 94,7%, соответственно.

Таблица 28 - Пороговые значения логистической функции P

Порог Чувствительность (Se), % Специфичность (Sp), % PPV NPV

0,847 70,6 100,0 100,0 77,3

0,825 70,6 94,7 93,1 76,3

0,501 88,2 94,7 94,4 89,0

0,441 88,2 78,9 80,7 87,0

0,294 94,1 78,9 81,7 93,1

0,5 1,0 1,5

Значение логистической функции Р

Рисунок 44 - Анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых

значений логистической функции Р

В работе дополнительно была разработана прогностическая модель для оценки риска развития НМ в ранние сроки после операции - в первые 3 месяца после операции. В прогностическую модель были включены ранее выделенные предикторы - емкость мочевого пузыря до операции ниже 330 мл, экспрессия Ю67 в опухолевой ткани 2 балла и выше (число позитивно окрашенных клеток на 1000

опухолевых клеток 25% и выше), экспрессия AMACR в опухолевой ткани 3 балла (число позитивно окрашенных клеток на 1000 опухолевых клеток 50% и выше). Для каждого предиктора рассчитывали прогностический коэффициент при наличии или отсутствии предиктора, либо при его различной количественной оценке. Прогностический коэффициент представляет собой прологарифмированное отношение шансов реализации события в двух группах. Если событие в основной группе встречается чаще, чем в контрольной, то прогностический коэффициент имеет положительное значение. Если наоборот, то прогностический коэффициент отрицательный. При этом, как правило, берется натуральный логарифм. Логарифмическая функция монотонно возрастающая, при логарифмировании отношения шансов мы приближаем распределение к нормальному, модуль соотношения шансов распределяется более симметрично. В результате надежность прогноза усиливается.

В таблице 29 представлены прогностические коэффициенты для различных категорий признаков.

Таблица 29 - Прогностические коэффициенты оценки риска развития НМ в ранние сроки у больных локализованным РПЖ после РАРП

Признак Категория Прогностический коэффициент, балл

Емкость мочевого пузыря ниже 330 мл Есть 5,3

Нет -1,8

Экспрессия Ю67 в опухолевой ткани 1 балл -3,9

2 балла и более 0,6

Экспрессия AMACR в опухолевой ткани 1 балл -2,8

2 балла -2,8

3 балла 1,5

У каждого из 65 больных были определены прогностические коэффициенты согласно категории выраженности предикторов, которые затем суммировались. Методом ROC анализа была найдена разделительная точка для суммы прогностических коэффициентов, превышение которой сопровождалось усилением риска развития НМ в ранние сроки после операции. Эта величина

составила 3,2 балла. Диагностическая чувствительность оценки риска развития НМ в ранние сроки после РАРП по сумме прогностических коэффициентов составила 83,3%, а диагностическая специфичность 74,3%. Площадь под ROC кривой соответствовала 0,788±0,021 при статистически значимом отличии от опорной линии р=0,001).

В качестве основы прогнозирования в дальнейшем была использована логистическая регрессионная модель для оценки риска развития НМ через 12 мес. после операции, поскольку на протяжении этого срока функция удерживания мочи у пациентов может динамично изменяться [10]. Модель оценки риска развития НМ в ранние сроки у больных локализованным РПЖ после РАРП на основе суммирования прогностических коэффициентов имела вспомогательное значение.

3.4.2 Программная реализация модели прогнозирования

Учитывая потенциальную сложность применению математических моделей в повседневной клинической практике, для повышения воспроизводимости полученных результатов, нами выполнена программная реализация логит-модели оценки риска развития НМ через 12 мес. после операции в Microsoft Excel.

Программная реализация модели прогнозирования, выполнена с помощью интегрированной в Excel среды разработки Visual Basic for Applications (VBA), в которой был создан макрос [6]. Визуализация работы макроса представлена на рисунке 45.

Рисунок 45 - Программная реализация модели логистической регрессии

Данное программное решение позволяет автоматически выполнят расчет показателей с применением логит-модели и расшифровкой вероятности риска НМ как низкий, средний и высокий.

Алгоритм использования MS Excel VBA макроса логит-модели: в созданной книге, вводим исходные данные пациента, толщину мышцы, поднимающей задний проход и при наличии, амплитуду детрузорной гиперактивности, выделяем искомого пациента, в меню Excel выбираем форму ранее созданного VBA макроса логит-модели и нажимаем выполнить расчет.

В заключение главы необходимо отметить, что прогностические модели, разработанные на основе анатомических и функциональных факторов, позволяют стратифицировать пациентов на группы низкого, среднего и высокого риска недержания мочи через 12 месяцев после РАРП.

Программная реализация модели прогнозирования недержания мочи в MS Excel с помощью VBA макроса позволяет существенно упростить клиническое применение модели.

Созданный нами инструмент прогнозирования позволяет реалистично консультировать пациента о риске недержания мочи и формировать персонифицированный подход к лечению.

3.5 Тактика лечения больных локализованным раком предстательной железы с одновременным учетом риска биохимического рецидива и недержания мочи после радикальной простатэктомии

В работе была предложена тактика лечения больных локализованным РПЖ с одновременным учетом риска биохимического рецидива и НМ после РПЭ (рисунок 46). У больных локализованным РПЖ до начала специализированного лечения необходимо оценить экспрессию Ki67 и р53 в биоптатах опухолевой ткани. По каждому из онкомаркеров дать балльную оценку числа позитивно окрашенных клеток и интенсивности окрашивания. Затем рассчитать комбинированный индекс экспрессии маркеров Ki67 и р53 и с учетом дифференциальной разделительной точки оценить риск биохимического рецидива опухоли. Высокий риск

биохимического рецидивирования является основанием для выполнения

радикальной простатэктомии.

Тактика ведения пациентов локализованным раком предстательной железы с одновременным учетом риска биохимического рецидива и недержания мочи после радикальной простатэнтомии

ИГХ оценка комби ни рев энного индекса экспрессии К167/р51г АМАСИ, прогностическая группа по Гл неону, возрастная группа

Пациенты локализованным раком предстательной железы

Расчет риска биохимического рецидива (БР)

Органосохраняющие методы лечения РПЖ

Прогнозирование риска недержания ночи (НМ)

креднтГ)

Радикальная робот-ассисгироеэннэя проетатэктомня

Лучевая тера пил (оргаиооохранякмцие методы лечении)

Лечение не требуется

Раннее

хирургическое лечение НМ

Рисунок 46 - Алгоритм лечения больных локализованным РПЖ с одновременным учетом риска биохимического рецидива и НМ после РПЭ

У пациентов перед выполнением РПЭ также необходимо рассчитать вероятность недержания мочи через 12 месяцев, после РПЭ в зависимости от толщины мышцы, поднимающей задний проход, амплитуды детрузорной гиперактивности. Если риск НМ низкий, то лечение данной категории пациентов не требуется, в случае наличия у пациента среднего риск НМ, необходимо назначать лечение в рамках предложенной программы комплексной реабилитации. При высоком риске НМ необходимо рекомендовать раннее хирургическое лечение, не дожидаясь окончания года после РПЭ.

Глава 4 РАЗРАБОТКА ПРОГРАММЫ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ С

НЕДЕРЖАНИЕМ МОЧИ ПОСЛЕ РОБОТ-АССИСТИРОВАННОЙ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ И ОЦЕНКА ЕЕ

ЭФФЕКТИВНОСТИ

4.1 Программа реабилитации пациентов с недержанием мочи после робот-ассистированной радикальной простатэктомии

Учитывая высокую актуальность проблемы недержания мочи после РАРП и отсутствие стандартизированных протоколов лечения, нами разработана программа комплексной последовательной реабилитации [11]. Комбинирование различных способов лечения имеет преимущества, в отличии от применения одного вида терапии недержания мочи.

В основе программы реабилитации пациентов лежит концепция активного персонифицированного лечения НМ с применения передовых методов.

Программа реабилитации состоит из комплекса консервативных (поведенческое, аппаратное, фармакологическое лечение) методов лечения недержания мочи, назначаемые в разные сроки послеоперационного периода.

Для хронологического анализа онкологических и функциональных показателей создан реестр, интегрированный во внутрибольничную информационную медицинскую системы и унифицированный протокол с планом лечения (рисунок 47). Данный реестр позволяет оценить эффективность лечения НМ согласно баллу опросника ICIQ-SF и тесту с прокладкой, дневнику мочеиспусканий, а также динамику уровня ПСА.

Назначение программы реабилитации осуществляется после оценки онкологических и функциональных результатов лечения.

Реабилитация назначается каждые 3 месяца и включает:

1. Поведенческую терапию: нормализация массы тела, ограничение потребления алкоголя и кофеин-содержащих напитков, острой, соленой пищи, курения.

2. Оригинальную методику тренировки мышц тазового дна.

Рисунок 47 - Протоколы наблюдения и реабилитации

На сегодняшний день отсутствуют стандартизированные методики тренировки мышц тазового дна. В этой связи, для повышения эффективности тренировки мышц тазового дна нами создана оригинальная методика, направленная на улучшение кровообращения таза, формирования определение и контроля мышц тазового дна. Для повышения эффективности тренировок данная методика продемонстрирована в видео формате (рисунок 48). Видеодиск с оригинальной методикой гимнастики распространяется среди пациентов группы реабилитации.

2. Фармакологическую терапию. При наличии симптомов синдрома гиперактивного мочевого пузыря пациенту назначается антимускариновая терапия, селективный агонист ВЗ-адренорецепторов или их комбинация.

При сохраняющемся недержании мочи, отсутствии положительной динамики после первой линии терапии, выполняем КУДИ, для изучения этиологии рефрактерного НМ. В зависимости от результатов уродинамических исследований пациенту может быть назначена персонифицированная терапия.

3. Аппаратную терапию (таблица 30), состоящую из 3 линий, назначаемых каждые 3 месяца, по 10 процедур. Следует отметить, что применение аппаратных методов реабилитации осуществляли только после исключения биохимического или местного рецидивов РПЖ.

^__

Рисунок 48 - Оригинальная методика тренировки мышц тазового дна

Таблица 30 - Схема линий аппаратного лечения недержания мочи

1 линия 2 линия 3 линия

Экстракорпоральная магнитная иннервация мышц тазового дна Экстракорпоральная магнитная иннервация мышц тазового дна Экстракорпоральная магнитная иннервация мышц тазового дна

Гармония Экстракорпоральная электростимуляция мышц тазового дна Экстракорпоральная электростимуляция мышц тазового дна

БОС-терапия БОС-терапия БОС-терапия

Рассмотрим методы аппаратного лечения недержания мочи.

Экстракорпоральная магнитная стимуляция мышц тазового дна

Данное аппаратное воздействие осуществляется с помощью кресла магнитной стимуляции BioCon 2000W (Mcube Technology, Южная Корея) (рисунок 49).

Механизм действия. На электромагнитную катушку подается электрический ток, вдоль оси катушки создается магнитное поле. Электрическое поле индуцируется пропорционально скорости изменения магнитного поля, стимулируя скелетные мышцы, вегетативную и соматическую нервные системы.

Импульсный ток, проходя через катушку магнитного кресла создает магнитное поле и вихревой ток. Вихревой ток модулирует активность пудендальных и висцеральных нервов, модулируя активность мышц тазового дна и детрузора. В результате повышается давление в сфинктере уретры, подавляются непроизвольные сокращения детрузора и увеличивается емкость мочевого пузыря.

Рисунок 49 - Кресло магнитной стимуляции BioCon 2000W (Mcube Technology, Южная Корея)

Методика выполнения процедуры: пациента свободно располагаем на стуле, таким образом, чтобы промежность была в центре катушки, а при стимуляции пациент чувствовал умеренное сокращение анального сфинктера. Стимуляция обеспечивается электромагнитным генератором, расположенным под сиденьем магнитного кресла и контролируется внешним блоком. Сеанс терапии проводится в течение 20 минут, через день, курс 10 сеансов. Программа стимуляция осуществляется с различной частотой, в два этапа: 1) с частотой импульсного поля 10 Гц в течение 10 минут с перерывами, далее 1 минута периода отдыха, 2) с частотой 50 Гц также 10 минут с перерывами. Необходимо отметить, что процедура является абсолютно неинвазивной, безопасной, безболезненной и комфортной для пациента.

Метод биологической обратной связи (БОС-терапия)

Метод биологической обратной связи осуществляется с помощью системы реабилитации мышц тазового дна Цш^т (ЬаЬопе, Канада) (рисунок 50).

Рисунок 50 - Система реабилитации мышц тазового дна Цго81уш (ЬаЬопе, Канада)

Механизм действия основан на методе интерактивного миотренинга, направленного на нормализацию тонуса мышц тазового дна и восстановлению реципрокных взаимоотношений между сфинктером уретры, мочевым пузырем и прямой кишкой. Данный метод позволяет формировать навык определения и тренировки мышц тазового дна.

Данная реабилитационная программа проводится в форме занятий, при этом пациент учится осознанной работе мышцами тазового дна, формируя навык координированного напряжения и расслабления, в соответствии с определенными визуальными образами, которые отображаются на экране монитора. Уникальность системы БОС-терапии обусловлена интерактивной формой интерфейса схожей с компьютерной игрой (например, управление самолетом путем), что значительно повышает комплаентность пациента и, следовательно, эффективность процедуры. Курс терапии состоит из 10 сеансов, проводится в течение 30 минут, через день. Обучение пациента разделяется на 4 последовательных этапа:

1) обучение правильной работе мышц тазового дна (пациент учится сокращать изолированно мышцы промежности),

2) достижение необходимой силы, скорости и продолжительности сокращения мышц,

3) доведение до «автоматизма» работы мышц,

4) применение полученных результатов в повседневной жизни.

Экстракорпоральная электростимуляция мышц тазового дна

Экстракорпоральная чрескожная электростимуляция мышц тазового дна (поверхностными электродами) осуществляется с помощью физиотерапевтического аппарата INTELECT® ADVANCED (Chattanooga, США) (рисунок 51).

Рисунок 51 - Физиотерапевтический аппарат для электротерапии INTELECT® ADVANCED

(Chattanooga, CmA)

Физиотерапевтический аппарат для электротерапии INTELECT® ADVANCED (Chattanooga, CША) является эффективным методом лечения недержания мочи после радикальной простатэктомии.

Механизм действия основан на электростимуляции крестцовых нервов S2-S4, которые модулируют активность детрузора мочевого пузыря и сфинктера уретры.

Порядок выполнения процедуры:

Пациента располагали лежа на спине. Перед выполнением процедуры больному предлагается опорожнить мочевой пузырь. Электроды, предварительно смоченные в физиологическом раствором, накладывали накожно на крестцовую (анод - 8=100-200 см2) и надлонную (катод S=50 - 70 см2) области (рисунок 52).

Рисунок 52 - Точки наложения электродов прибора