Интеллектуальная поддержка проведения доклинических лабораторных исследований химических соединений (на примере офтальмологических патологий). тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Лошманов Вадим Игоревич

• Лошманов Вадим Игоревич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Лошманов Вадим Игоревич

Введение

Глава 1. АНАЛИЗ СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ И ТЕНДЕНЦИЙ РАЗВИТИЯ ПРОЦЕССА ПРОВЕДЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1.1 Доклинические лабораторные исследования

1.1.1 Анализ процесса проведения доклинических лабораторных исследований

1.1.2 Оценка и анализ результатов доклинических исследований новых лекарственных средств

1.2 Система управления качеством ДЛИ

1.2.1 Анализ контроля качества лабораторных исследований

1.2.2 Подходы к реализации лабораторно-информационных систем

1.3 Современные исследования в области идентификации ФА химических соединений на основе результатов лабораторных исследований

1.4 Результаты и выводы по Главе

Глава 2. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЭТАПА ЛАБОРАТОРНЫХ ИСПЫТАНИЙ (НА ПРИМЕРЕ ОФТАЛЬМОЛОГИИ)

2.1 Анализ основных офтальмологических доклинических лабораторных испытаний

2.2 Обзор существующих решений для офтальмологических доклинических лабораторных испытаний

2.3 Метод контроля качества этапа лабораторных испытаний

2.4 Метод прогнозирования результатов этапа лабораторных испытаний

(на примере офтальмологии)

2.4.1 Формирование обучающей выборки

2.4.2 Модификация нейросетевой модели Inception v3

2.4.3 Результаты экспериментов

2.5 Результаты и выводы по Главе

Глава 3. МЕТОД ПРЕДСКАЗАТЕЛЬНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ ФА

СИНТЕЗИРОВАННОГО ХИМИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ

3.1 Метод предсказательного моделирования ФА синтезированного химического соединения

3.1.1 Описание датасета и его нормализация

3.1.2 Факторный анализ

3.1.3 Оценка построенной модели и результат проверки гипотезы

3.2 Прогнозирование трендов разработки новых фармакологически активных химических соединений

3.2.1 Описание датасета

3.2.2 Архитектура НС

3.2.3 Оценка модели и результаты прогноза

3.3 Результаты и выводы по Главе

Глава 4. СИСТЕМА ИДЕНТИФИКАЦИИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ

СВОЙСТВ ХИМИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ

4.1 Метод интеллектуальной поддержки проведения доклинических лабораторных исследований на основе методов (глубокого) машинного обучения

4.2 Архитектура системы идентификации фармакологических свойств химического соединения

4.3 База данных модуля контроля качества этапа лабораторных испытаний

4.4 Программная реализация системы и анализ эффективности разработанных методов

4.4.1 Программная реализация системы идентификации фармакологических свойств химического соединения

4.4.2 Анализ эффективности метода интеллектуальной поддержки проведения ДЛИ

4.5 Результаты и выводы по Главе

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение А Свидетельства о регистрации программ для ЭВМ

Приложение Б Акты внедрения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интеллектуальная поддержка проведения доклинических лабораторных исследований химических соединений (на примере офтальмологических патологий).»

Введение

Актуальность темы исследования. В настоящее время активно внедряются новые технологию в различных медицинских сферах, в том числе и в фармацевтике. В среднем на разработку одного лекарства тратится от 1 до 2,5 млрд долларов и занимает данный процесс от 10 до 15 лет [1]. Разработка нового лекарственного средства включает в себя большое количество этапов, на каждом из которых исследуемое синтезированное химическое соединение может не соответствовать каким-либо стандартам [2,3]. По мировой статистике из всех веществ, участвующих в доклинических исследованиях, из 8000 синтезированных веществ лишь 2% доходят до регистрации его как лекарственного препарата (рис. 1) [4].

Рисунок 1 - Жизненный цикл разработки лекарственного средства [5].

И каждый этап исследований может занимать от 3-х до 5-ти лет. В связи с этим возникает потребность в разработке различных систем поддержки принятия решений, с помощью которых было бы возможно определить наличие конкретных фармакологических свойств химического соединения на ранних этапах про-

ведения доклинических испытаний. Одной из основных задач в данном подходе к решению проблемы является задача идентификации ФА исследуемого химического соединения на основе результатов доклинических лабораторных испытаний (ДЛИ) [6].

Одним из важных аспектов ДЛИ является контроль качества проведения этапа лабораторных испытаний. При этом необходимо обеспечить наличие актуальной и исчерпывающей информации о каждом действии сотрудника лаборатории, о состоянии проб и образцов, оборудования, используемых материалов и реагентов. Основным будет являться проверка всех проводимых процессов на соблюдение требований установленных нормативных документов (в основном используются отраслевые стандарты). Для каждого из этапов существует определенный перечень специфических информационно-технических решений, который позволяет автоматизировать работу [7,8,9].

Таким образом, задача разработки методов контроля качества и интеллектуальной поддержки проведения доклинических лабораторных исследований на основе прогнозирования ФА химического вещества по отношению к конкретной патологии является актуальной.

Степень разработанности темы исследования. В работах Терещенко А.Г., Янина А.М., Макдоуэла Р.Д. (McDowall R.D.), Тимма Ю. (Timm U.), Фачза К. (Fuchs K.) обсуждается роль ЛИС в процессе валидации аналитических методов проведения испытаний. Описываются проблемы и трудности моделирования многих процессов лабораторий и возможные пути решения, а именно как следует рассматривать те или иные модели, подходы и т.д. На сегодняшний день существует огромное количество научных работ Дорофеева К.А., Климонтова В.В., Ко-бер В.И., Флореса Д.Д. (Flores J. J.), Маса Д.Ф. (Mas J. F.), Хсина К. (Hsin K.), посвященных применению современных подходов к анализу и интерпретации результатов доклинических лабораторных исследований. С другой стороны, автоматизация доклинических лабораторных исследований освещена очень слабо и существует немного работ, посвященных этой тематике. Работы авторов Климон-

това В.В., Моталеба Г. (Motalleb G.) хорошо иллюстрируют описанную проблему. Большинство современных исследований в области разработки новых лекарственных средств нацелены на выявление возможных вариантов применения подходов машинного обучения для выявления характеристик исследуемого химического соединения, например авторами Баскиным И.И., Палюлиным В.А., Галь-берштамом Н.М., Сайто Ю. (Saito Y.). Недостатки подхода QSAR в моделировании взаимодействия потенциально активного химического соединения и мишени описаны в работе Боска Н. (Bosc N.), основной из которых является ограничение количества доступных точек данных и имеющийся дисбаланс между классами воздействия химического вещества. Имеющийся в данных работах научно-методический задел был использован при проведении диссертационного исследования.

Из наиболее значимых коммерческих продуктов в области фармакологии можно выделить следующие лабораторные информационные системы: StarLims, ЛИМС «Н-лаб», PSM. Все представленные выше системы предназначены для автоматизации проведения клинических исследований, при этом их не представляется возможным адаптировать для использования в сфере ДЛИ. Также в перечисленных системах отсутствует автоматизация процесса анализа результатов испытаний, полученных в процессе проведения исследования. В качестве вспомогательных инструментов по обработке результатов лабораторных испытаний можно рассмотреть (в качестве примера выбрана офтальмологическая область): Vampire, SIVA, Quartz, IVAN, EyeArt [10].

Анализ существующих отечественных и зарубежных работ в области создания новых лекарственных средств показал, что требуется их дальнейшее развитие и совершенствование в части разработки методов управления качеством и интеллектуальной поддержки проведения доклинических лабораторных исследований на основе прогнозирования ФА химического вещества, что обусловливает актуальность темы исследования.

Цель и задачи исследования. диссертационного исследования является

повышение эффективности выявления ФА синтезированных химических соединений путем сокращения сроков проведения ДЛИ за счет предсказательного моделирования.

Для достижения поставленной цели необходимо:

1. Провести анализ существующих методов и систем поддержки принятия решений в сфере доклинических лабораторных исследований химических соединений, а также исследовать методы проведения доклинических лабораторных испытаний, соответствующие актуальным версиям нормативно-правовой документации.

2. Разработать метод интеллектуальной поддержки проведения доклинических лабораторных исследований на основе методов (глубокого) машинного обучения, в рамках которого:

2.1. Исследовать существующие наборы данных по проведенным доклиническим исследованиям лекарственных средств, применяемые во врачебной практике, на примере офтальмологической патологии.

2.2. Разработать метод контроля качества этапа лабораторных испытаний.

2.3. Разработать метод прогнозирования результатов этапа лабораторных испытаний на примере офтальмологических патологий.

2.4. Разработать метод предсказательного моделирования ФА синтезированного химического соединения.

3. Разработать концепцию, архитектуру и программную реализацию системы идентификации фармакологических свойств химического соединения на основе прогнозирования результатов доклинических лабораторных испытаний и предсказательного моделирования ФА синтезированного химического соединения.

4. Провести вычислительные эксперименты для оценки эффективности разработанного метода.

Объектом исследования является процесс доклинических лабораторных исследований ФА химических соединений.

Предметом исследования являются методы анализа данных доклинических лабораторных исследований и прогнозирования ФА химического соединения.

Методология и методы исследования. Теоретическую и методологическую основу исследования составили методы системного анализа, математического моделирования, теории баз данных, теории поддержки принятия решений, нейросетевого моделирования, методы интеллектуального анализа данных, факторного анализа, автоматизированного проектирования и разработки программного обеспечения.

Соответствие паспорту научной специальности. Основная область исследования соответствует паспорту специальности 2.3.1. - Системный анализ, управление и обработка информации, статистика.

Научная новизна результатов диссертации заключается в разработке теоретических основ интеллектуальной поддержки проведения доклинических лабораторных исследований ФА химического соединения, которая включает в себя:

1. Метод контроля качества этапа лабораторных испытаний, отличающийся от существующих наличием новых процедур сбора и предварительной обработки данных, которые позволяют реализовать новое представление в виде изображений, дополненных метаданными проведенных испытаний.

2. Впервые предложенный метод прогнозирования результатов этапа лабораторных испытаний на примере офтальмологических патологий, основанный на модифицированной нейросетевой модели Inception v3.

3. Метод предсказательного моделирования ФА синтезированного химического соединения, в отличие от существующих, основанный на анализе зависимостей между количественными характеристиками вещества и проявления им ФА по воздействию на конкретную мишень.

4. Метод интеллектуальной поддержки проведения доклинических лабораторных исследований на основе методов (глубокого) машинного обучения, отличающийся от существующих комплексным подходом к моделированию на-

личия ФА синтезированного химического соединения, включающий в себя прогнозирование результатов лабораторных испытаний.

Основные научные результаты, полученные в ходе исследования лично автором и выносимые на защиту, заключаются в следующем:

1. Метод контроля качества этапа лабораторных испытаний позволяет расширить представление результатов ДЛИ за счет дополнения метаданными графического формата и создавать выборки данных, используемые для моделирования процессов проведения лабораторных испытаний.

2. Метод прогнозирования результатов этапа лабораторных испытаний на примере офтальмологических патологий позволяет повысить точность прогнозирования изменения патологии по сравнению с существующими решениями на 12%.

3. Метод предсказательного моделирования ФА синтезированного химического соединения позволяет, учитывая количественные показатели исследуемого вещества и характеристики мишени, идентифицировать ФА синтезированного химического соединения на ранних этапах проведения ДЛИ с точностью, на 10% превосходящую существующие решения, основанные на анализе 2D и 3D изображений химической структуры исследуемого вещества.

4. Метод интеллектуальной поддержки проведения доклинических лабораторных исследований на основе методов (глубокого) машинного обучения позволяет снизить время на 17% на принятие решения в процессе определения ФА синтезированного химического вещества.

5. Концепция, архитектура системы идентификации фармакологических свойств химического соединения, а также их программная реализация, позволяют доказать эффективность разработанных методов.

Теоретическая значимость проведенных исследований заключается в разработке метода интеллектуальной поддержки проведения ДЛИ на основе методов (глубокого) машинного обучения. В ходе исследования разработан метод контроля качества этапа лабораторных испытаний, основанный на классификации ре-

зультатов ДЛИ, представленных в графическом формате. Усовершенствованы научные подходы к прогнозированию результатов ДЛИ на примере офтальмологических патологий за счет методов оптимизации нейросетевых моделей. Разработан новый метод предсказательного моделирования ФА химического соединения, использующий модель прогнозирования результатов этапа лабораторных испытаний и количественные характеристики исследуемого вещества и позволяющий предсказать наличие и тип ФА, проявляемой химическим веществом. Содержащиеся в работе анализ, выводы и предложения могут быть использованы для повышения эффективности работы фармакологических лабораторий и снижения затрачиваемых ими ресурсов на проведение исследований.

Разработанные методы созданы в рамках реализации проектов РФФИ № 2037-90105 Аспиранты "Разработка методов и алгоритмов управления качеством проведения доклинических лабораторных исследований лекарственных средств", № 19-07-01200 "Анализ новых технических решений на основе предсказательного моделирования трендов и прогнозных сценариев технологического развития".

Практическая значимость заключается в том, что следующие практические результаты могут быть использованы в фармакологических лабораториях в ходе проведения ДЛИ и оценке проявления ФА разрабатываемого лекарственного средства:

1. Разработанный метод контроля качества этапа лабораторных испытаний позволит сократить время на обработку результатов ДЛИ, представленных в графическом формате, и обеспечит возможность создавать и дополнять уже существующие выборки данных, используемых для моделирования процессов проведения лабораторных испытаний (свидетельство о регистрации программы для ЭВМ № 2021614829 от 30 марта 2021 г.);

2. Разработанный метод прогнозирования результатов этапа лабораторных испытаний на примере офтальмологических патологий позволит сократить ресурсозатраты на проведение ДЛИ и снизит требования к персоналу, обеспечивающему анализ и обработку результатов ДЛИ. На основе вышеупомянутой модели раз-

работан модуль прогнозирования результатов этапа лабораторных испытаний, который выполнен в формате библиотеки и может быть интегрирован в любую систему управления процессами лабораторий (свидетельство о регистрации программы для ЭВМ № 2021663772 от 23 августа 2021 г.).

3. Разработанный метод предсказательного моделирования ФА синтезированного химического соединения, позволит предсказать наличие и тип ФА исследуемого вещества с минимальными временными и финансовыми затратами. Примененный в данном методе алгоритм факторного анализа делает решение универсальным и адаптируемым под любой тип вещества и исходные данные о результатах ДЛИ.

4. Разработанный метод интеллектуальной поддержки проведения доклинических лабораторных исследований на основе методов (глубокого) машинного обучения, а также реализующая его система могут быть использованы в ходе проведения ДЛИ, что позволяет за приемлемое время на раннем этапе исследования с определенным показателем точности (~85%) определить наличие и тип ФА исследуемого химического соединения;

5. Программная реализация системы идентификации фармакологических свойств химического соединения позволит без проведения длительных исследований веществ на предмет их пригодности использования в качестве лекарственного соединения оценить (с определенной точностью) их влияние на мишени.

Обоснованность и достоверность изложенных в работе результатов исследования, теоретических выводов и практических рекомендаций обусловлена корректным применением указанных методов исследования и успешным практическим применением результатов диссертационной работы, что отражено в актах внедрения.

Реализация и внедрение. Реализация предложенных методов и программного обеспечения поддержана в рамках конкурса УМНИК-НТИ «Нейронет» 20192021, по договору 14254ГУ/2019, проект «Разработка системы анализа активности лекарственных средств в процессе проведения офтальмологических доклиниче-

ских исследований на основе методов глубокого машинного обучения». Реализованы программные продукты:

- Свид. о гос. регистрации программы для ЭВМ № 2021663772 от 23 августа 2021 г. Российская Федерация. Модуль прогнозирования наличия фармакологической активности химического вещества по отношению к конкретной патологии / А.Г. Кравец, В.И. Лошманов; ФГБОУ ВО ВолгГТУ. - 2021.

- Свид. о гос. регистрации программы для ЭВМ № 2021614829 от 30 марта 2021 г. Российская Федерация. Модуль сбора данных результатов доклинических лабораторных исследований лекарственных препаратов / А.Г. Кравец, В.И. Лошманов. - 2021.

- Свид. о гос. регистрации программы для ЭВМ № 2022667259 от 16 сентября 2022 г. Российская Федерация. Модуль управления качеством проведения доклинических лабораторных исследований лекарственных средств / А.Г. Кравец, В.И. Лошманов. - 2022.

Апробация результатов исследования. Основные положения и результаты диссертации представлялись на конференциях ММТТ 2022 (г. Ярославль, 2022), Creativity in Intelligent Technologies and Data Science, CIT&DS 2021 (Volgograd, Russia, 2021), 7th International Conference on System Modeling & Advancement in Research Trends (SMART-2018, IEEE Conference ID: 44078) (23rd-24th November, 2018), XXII Региональная конференция молодых ученых Волгоградской области (г. Волгоград, 21-24 ноября 2017 г.) и на научных семинарах кафедры САПР и ПК ВолгГТУ.

Публикации. Основные положения диссертации изложены в 9 печатных работах, в том числе 3 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ и 3 работ в зарубежных изданиях, индексируемых в базе научного цитирования Scopus. Получено три Свидетельства о государственной регистрации программы для ЭВМ.

Структура и содержание работы. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы (106 наименований на 9

страницах) и двух приложений. Основной текст работы (без приложений и списка литературы) занимает 102 страницы машинописного текста, в том числе 37 рисунков и 10 таблиц. Общий объем работы составляет 142 страницы.

В первой главе проведено исследование процессов управления качеством ДЛИ лекарственных средств и разработки лекарственного средства на начальных этапах, а также анализ существующих методов прогнозирования и систем поддержки принятия решений в сфере ДЛИ.

Вторая глава посвящена описанию разработки метода контроля качества этапа лабораторных испытаний и метода прогнозирования результатов этапа лабораторных испытаний (на примере офтальмологии).

В третьей главе представлен разработанный метод предсказательного моделирования ФА синтезированного химического соединения.

В четвертой главе описана разработка системы идентификации фармакологических свойств химического соединения. В основе этой системы лежит метод интеллектуальной поддержки проведения доклинических лабораторных исследований на основе методов (глубокого) машинного обучения.

В заключении приводятся основные научные и прикладные результаты, полученные в процессе выполнения диссертационной работы, и выделяются возможные направления дальнейших исследований.

В приложениях приведены свидетельства регистрации программ для ЭВМ и акты внедрения.

ГЛАВА 1. АНАЛИЗ СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ И ТЕНДЕНЦИЙ РАЗВИТИЯ ПРОЦЕССА ПРОВЕДЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ЛАБОРАТОРНЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

Организации фармацевтической системы менеджмента качества (ФСК) на производстве лекарственных средств (ЛС) уделяется большое внимание, во многом благодаря жесткому внешнему регулированию и контролю. При этом организация системы качества лабораторий также занимает особое место в формировании фундамента качества ЛС. На протяжении жизненного цикла ЛС выполняется большое количество лабораторных исследований. Так, создание новой молекулы и/или новой лекарственной формы непременно сопровождается лабораторными исследованиями механизма его действия, эффективности и безопасности, аналитическими исследованиями, разработкой новой технологии [12,13,14]. На этапе клинических испытаний от достоверности и качества лабораторных исследований зависит здоровье пациентов. В процессе производства и после выпуска в гражданский оборот, качество лекарственного средства непрерывно контролируется лабораторными методами анализа. Таким образом, лабораторные исследования красной нитью проходят через весь жизненный цикл ЛС и обеспечивают его эффективность, безопасность и качество. Ключевую роль в достижении этой цели играет подход к организации системы менеджмента качества (СМК) лаборатории. Внешний контроль и регулирование качества лабораторных исследований представляет гораздо более сложную систему, нежели производство ЛС. Целью данного обзора является анализ подходов к регулированию качества лабораторных исследований отечественных ЛС и рассмотрение наиболее эффективной модели СМК, фундаментальной для всех видов лабораторий жизненного цикла ЛС [15].

1.1 Доклинические лабораторные исследования

В лаборатории, как и в любой другой организации, происходят многочисленные процессы, протекающие в один или несколько шагов, в результате которых входящие элементы преобразуются в исходящие. Центральный процесс лаборатории - это основной процесс, включающий три стадии: преаналитическую стадию (берут пробу, получают ее в лаборатории, регистрируют и обрабатывают), аналитическую стадию (проводят собственно лабораторное исследование и регистрируют результаты) и постаналитическую стадию (утверждают результаты исследования, выдают и архивируют отчет с результатами и удаляют пробы или помещают их на хранение) [16].

Выполняемые задачи:

- выбор перспективных кандидатов в ЛС, прогноз эффективных и безопасных доз в поисковом эксперименте;

- определение токсикологического профиля ЛС (токсические и неблагоприятные эффекты при длительном применении, мутагенность, генотоксичность, влияние на плод и репродуктивную систему и т. д.);

- определение диапазона безопасных и эффективных доз на экспериментальных животных с целью экстраполяции в клинические испытания [17].

1.1.1 Анализ процесса проведения доклинических лабораторных исследований

В процессе выполнения доклинических лабораторных исследований (ДЛИ) активно применяются средства автоматизации данного процесса [18], а именно LIMS (Лабораторные информационные системы) и ELN (Электронные лабораторные журналы) (рис. 2).

Рисунок 2 - Существующий процесс лабораторных исследований по выявлению ФА лекарственного препарата.

Из диаграммы, представленной на рисунке 2, видно, что основным недостатком существующего процесса является отсутствие автоматизации анализа результатов ДЛИ.

1.1.2 Оценка и анализ результатов доклинических исследований новых лекарственных средств

Разработка новых лекарственных средств является сложным и комплексным процессом, автоматизация которого универсальным решением невозможна. Современные методы в свою очередь позволяют быстро и эффективно подбирать оптимальные подходы под конкретные задачи, появляющиеся в развивающихся условиях фармакологического рынка [19,20,21].

В настоящее время в России активно развивается фармакологическая отрасль, неотъемлемой частью которой является проведение доклинических лабораторных исследований. В силу специфики данного направления, существует ограниченное число решений по автоматизации процесса анализа результатов доклинических лабораторных исследований. В связи с этим возникает необходимость разработки методов обработки данных, полученных в ходе проведенных испытаний.

В рамках реализации Национальной технологической инициативы по направлению "Нейронет" предусмотрено развитие сегмента "Нейрофарм". В этом сегменте в декабре 2018 г. начал проводиться ряд мероприятий, одним из которых является "Разрешение ввоза в Российскую Федерацию незарегистрированных медицинских изделий для проведения исследований, в том числе в научных целях" на законодательном уровне [22]. В данный момент проводится огромное количество исследований с использованием незарегистрированных медицинских изделий и исследования по разработке новых препаратов, поэтому требуется совершенствовать существующие подходы в поиске новых химических соединений,

обладающих ФА [23]. Один из возможных путей внедрения инновационных методов в процесс проведения доклинических исследований лекарственных средств - использование активно развивающегося направления в области информационных технологий, такого как интеллектуальный анализ данных с использованием методов глубокого машинного обучения [24]. Зачастую, подобные исследования проводятся несколько лет, и за этот период накапливается огромное количество информации, которое одному или даже группе опытных специалистов достаточно сложно обработать и проанализировать, чтобы в последующем на основе этого сделать какие-то выводы. При наличие такого объема накопленной информации возможно получить достаточную степень точности нейросетевой модели данных [25,26].

Существует огромное количество научные публикаций, посвященных применению современных подходов к анализу и интерпретации результатов доклинических лабораторных исследований. Наиболее распространенными являются методы глубокого машинного обучения [27,28,29]. Первым направлением, в котором был применен искусственный интеллект - это прогнозирование токсикологических свойств разрабатываемых лекарственных средств [30,31]. Автором №т К. представлен новый подход к скринингу, который совмещает в себе разработанные модели машинного обучения для оценки токсичности химических соединений и подход к оценке потенциала связывания тестируемого соединения с белками, участвующими в сложной молекулярной сети. Разработанная система была протестирована на скрининге нескольких химических соединений, целью которых был вирус гриппа А. Как показали результаты, применяемый подход позволил получить характеристики исследуемого объекта с достаточно высокой точностью, что способствует сокращению количества тестов для дальнейшего биоанализа и приведет к кардинальному изменению прогнозирования эффективности и безопасности лекарственных средств [32].

С другой стороны, автоматизация доклинических лабораторных исследований освещена очень слабо и существует немного работ, посвященных этой тема-

тике. Это связано с большим разнообразием методов проведения испытаний и количеством самих испытаний, каждое из которых требует индивидуальный подход в разработке моделей прогнозирования и классификации, что является очень трудоемким процессом. Работа автора Motalleb G. хорошо иллюстрирует эту проблему. В статье представлен анализ различных алгоритмов обучения, применительно к конкретному доклиническому исследованию. В результате проведенного исследования, автором выявил, что применение вируса является наиболее эффективным подходом, в сравнении с противоопухолевыми препаратами. Но данные выводы получены путем применения нескольких алгоритмов, заточенных под конкретную задачу и использование их в других исследованиях не дадут схожих показателей эффективности [33].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лошманов Вадим Игоревич, 2022 год

Список литературы

1. J.G. Meyer, S. Liu, I.J. Miller, J.J. Coon, A. Gitter. Learning Drug Functions from Chemical Structures with Convolutional Neural Networks and Random Forests // J. Chem. Inf. Model. Vol. 59(10). P. 4438-4449. 2019.

2. Bagheri A., Adorno D.R., Rizzo P., Barraco R., Bellomonte R. Empirical mode decomposition and neural network for the classification of electroretinographic data // Medical and Biological Engineering. 2014. V. 52. P. 619-628.

3. M. Hirohara, Y. Saito, Y. Koda, K. Sato, Y. Sakakibara. Convolutional neural network based on SMILES representation of compounds for detecting chemical motif // BMC Bioinformatics. Vol. 19(526). 2018.

4. Мусаев, Э. Э. Программный комплекс для прогнозирования и исследования характеристик противогрибковых антибиотиков / Э. Э. Мусаев, Т. Б. Чистякова, В. В. Белахов // Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). - 2021. - № 57. - С. 6874. - DOI 10.36807/1998-9849-2020-57-83-68-74.

5. Создание лекарственных препаратов Шаг 5: Доклинические исследования на безопасность. Режим доступа: https://toolbox.eupati.eu/resources/создание-лекарственных-препаратов-ш-4/?lang=ru Дата доступа 01.09.2022

6. Zhaorui Zuo, Penglei Wang, Xiaowei Chen, Li Tian, Hui Ge and Dahong Qian SWnet: a deep learning model for drug response prediction from cancer genomic signatures and compound chemical structures

7. Emma Lindhardt, Peter Gennemark Automated analysis of routinely generated preclinical pharmacokinetic and pharmacodynamic data

8. Nicolas Bosc, Francis Atkinson, Eloy Felix, Anna Gaulton, Anne Hersey and Andrew R. Leach Large scale comparison of QSAR and conformal prediction methods and their applications in drug discovery

9. Maya Hirohara, Yutaka Saito, Yuki Koda, Kengo Sato and Yasubumi Sakakibara Convolutional neural network based on SMILES representation of compounds for detecting chemical motif

10. Pham, T. Graph Memory Networks for Molecular Activity Prediction / T. Pham, T. Tran, S. Venkatesh // Proceedings - International Conference on Pattern Recognition : 24, Beijing, 20-24 августа 2018 года. - Beijing, 2018. - P. 639-644. -DOI 10.1109/ICPR.2018.8545246. - EDN ESXGHI.

11. Jesse G. Meyer, Shengchao Liu, Ian J. Miller, Joshua J. Coon, Anthony Gitter Learning Drug Functions from Chemical Structures with Convolutional Neural Networks and Random Forests

12. Kyaw-Zeyar Myint, Lirong Wang, Qin Tong, and Xiang-Qun Xie Molecular Fingerprint-Based Artificial Neural Networks QSAR for Ligand Biological Activity Predictions

13. Jiajie Peng, Jingyi Li and Xuequn Shang A learning-based method for drug-target interaction prediction based on feature representation learning and deep neural network

14. Кравец, А.Г. Разработка системы идентификации фармакологических свойств химического соединения на основе прогнозирования результатов доклинических лабораторных испытаний / Кравец А.Г., Лошманов В.И. // Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). - 2022. - № 62(88).

15. Лошманов, В.И. Разработка и валидация метода классификации офтальмологической патологии с применением глубокого машинного обучения / В.И. Лошманов, А.Г. Кравец // Вестник Астраханского государственного технического университета. Серия: Управление, вычислительная техника и информатика. - 2021. - № 2. - C. 57-65. - DOI: 10.24143/2072-9502-2021-2-57-65

16. Лошманов, В.И. Прогнозирование сроков применения лекарственных препаратов для достижения пациентом стабильного состояния / В.И. Лошманов,

А.Г. Кравец // Прикаспийский журнал: управление и высокие технологии. - 2019. -№ 4 (48). - C. 51-59.

17. Лошманов, В.И. Methodology for Preclinical Laboratory Research Using Machine Learning / В.И. Лошманов, В.А. Петраевский, P. Fantrov // Creativity in Intelligent Technologies and Data Science : 4th International Conference CIT&DS 2021 (Volgograd, Russia, September 20-23, 2021) : Proceedings / eds.: A. G. Kravets, M. Shcherbakov, D. Parygin, P. P. Groumpos ; Volgograd State Technical University [et al.]. - Cham (Switzerland) : Springer Nature Switzerland AG, 2021. - P. 612-625. -URL: https://link.springer.com/book/10.1007/978-3-030-87034-8. - (Book ser.: Communications in Computer and Information Science (CCIS) ; vol. 1448).

18. Analysis of Drug Sales Data based on Machine Learning Methods / М.А. Аль-Гунаид, М.В. Щербаков, А.Г. Кравец, В.И. Лошманов, А.М. Шумкин, В.Н. Трубицин, Д.В. Вакуленко // 7th International Conference on System Modeling & Advancement in Research Trends (SMART-2018, IEEE Conference ID: 44078) (23rd-24th November, 2018) : Proceedings / ed. by Rakesh Kumar Dwivedi ; College of Computing Sciences & Information Technology, Teerthanker Mahaveer University (Moradabad, UP, India), IEEE UP Section. - New Delhi, 2018. - P. 32-38.

19. Model of medicines sales forecasting taking into account factors of influence [Электронный ресурс] / А.Г. Кравец, М.А. Аль-Гунаид, В.И. Лошманов, S.S. Rasulov, L.B. Lempert // Journal of Physics: Conference Series. - 2018. - Vol. 1015. - 8 p. - URL : http://iopscience.iop.org/article/10.1088/1742-6596/1015/3/032073/pdf.

20. Кравец, А.Г. Разработка системы идентификации фармакологических свойств химического соединения на основе прогнозирования / А.Г. Кравец, В.И. Лошманов // Математические методы в технологиях и технике. - 2022. - № 7. - C. 52-56. - DOI: 10.52348/2712-8873_MMTT_2022_7_52.

21. Лошманов, В.И. Автоматизация управления качеством проведения доклинических лабораторных исследований в области фармакологии [Электронный ресурс] / В.И. Лошманов, А.Г. Кравец // Информационные технологии в науке, управлении, социальной сфере и медицине : сб. науч. тр. V междунар. науч.

конф. (17-21 декабря 2018 г.). В 2 ч. Ч. 2 / редкол.: О. Г. Берестнева [и др.] ; ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Томский политехнический ун-т», ФГБОУ ВО «Томский гос. педагогический ун-т». - Томск, 2018. - C. 298-300. -Режим доступа :

http://portal.tpu.ru/files/departments/publish/Sbornik_InfTehnol_P2.pdf.

22. Лошманов, В.И. Программный модуль прогнозирования продаж лекарственных средств / В.И. Лошманов // XXII Региональная конференция молодых учёных Волгоградской области (г. Волгоград, 21-24 ноября 2017 г.) : тез. докл. / редкол.: А.В. Навроцкий (отв. ред.) [и др.] ; Комитет молодёжной политики Волгоградской обл., Совет ректоров вузов Волгоградской обл., ВолгГТУ. -Волгоград, 2017. - C. 214.

23. Свид. о гос. регистрации программы для ЭВМ № 2021663772 от 23 августа 2021 г. Российская Федерация. Модуль прогнозирования наличия фармакологической активности химического вещества по отношению к конкретной патологии / А.Г. Кравец, В.И. Лошманов; ФГБОУ ВО ВолгГТУ. - 2021.

24. Свид. о гос. регистрации программы для ЭВМ № 2021614829 от 30 марта 2021 г. Российская Федерация. Модуль сбора данных результатов доклинических лабораторных исследований лекарственных препаратов / А.Г. Кравец, В.И. Лошманов. - 2021.

25. N. Flemin. How artificial intelligence is changing drug discovery // Nature vol. 557 (2018), pp. S55-S57

26. J. Jiménez-Luna, F. Grisoni, G. Schneider. Drug discovery with explainable artificial intelligence // Nat Mach Intell, 2 (2020), pp. 573-584

27. Тиньков О. В., Полищук П.Г., Хачатрян Д.С., Колотаев А.В., Балаев А.Н., Осипов В.Н., Григорьев В.Ю. Количественный анализ «структура - противоопухолевая активность» и рациональный молекулярный дизайн бифункциональных VEGFR-2/HDAC-ингибиторов // Компьютерные исследования и моделирование. Том 11(5). 2019.

28. E. Lindhardt, P. Gennemark. Automated analysis of routinely generated preclinical pharmacokinetic and pharmacodynamic data // J Bioinform Comput Biol. 2014;12(3): 1450010. doi: 10.1142/S0219720014500103.

29. Фракционирование клеточных структур // URL: http://www.chem.msu.ru/rus/teaching/kolman/200.htm (дата обращения: 13.04.2022).

30. S. Safyanov, A. G. Tereshchenko, V. A. Tereshchenko, A. M. Yanin, A. L. Yunak, and O. V. Tereshchenko Information Interaction between LIMS and Corporate Information System Elements at Enterprise

31. K. Hsin, H. Kitano, Y. Matsuoka, and S. Ghosh. Application of machineleaning approaches in drug target identification and network pharmacology. In2015 International Conference on Intelligent Informatics and BiomedicalSciences (ICIIBMS), pages 219-219, Nov 2015. DOI: https://doi.org/ 10.1007/s00168-016-0803-4

32. Applying vector representations of chemical formulas to modeling pharmaceutical characteristics / T. B. Chistyakova, E. E. Musayev, V. V. Belakhov, R. V. Makaruk // Математические методы в технике и технологиях - ММТТ. - 2020. -Vol. 6. - P. 141-145. - EDN HOCLLP.

33. Motalleb G. Artificial neural network analysis in preclinical breast cancer. Cell J. 2013;15(4):324-31.

34. J. F. Mas & J. J. Flores (2008) The application of artificial neural networks to the analysis of remotely sensed data, International Journal of Remote Sensing, 29:3, 617-663, DOI: https://doi.org/10.1080/01431160701352154

35. https: //extranet.who .int/lqsi/ru/content/управление-качеетвом

36. Кравец, А. Д. Агрегация информации о перспективных технологиях на основе автоматической генерации интеллектуальных агентов мультиагентных систем / А. Д. Кравец, И. Ю. Петрова, А. Г. Кравец // Прикаспийский журнал: управление и высокие технологии. - 2015. - № 4(32). - С. 141-148.

37. Applying vector representations of chemical formulas to modeling pharmaceutical characteristics / T. B. Chistyakova, E. E. Musayev, V. V. Belakhov, R. V.

Makaruk // Математические методы в технике и технологиях - ММТТ. - 2020. -Vol. 6. - P. 141-145.

38. K.Z. Myint, L. Wang, Q. Tong, X.Q. Xie. Molecular Fingerprint-Based Artificial Neural Networks QSAR for Ligand Biological Activity Predictions // Mol. Pharmaceutics. Vol. 9(10). P. 2912-2923. 2012.

39. Greff, K., Srivastava, R. K., Koutnik, J., Steunebrink, B. R., & Schmidhuber, J.: LSTM: A search space odyssey. IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems, 28(10), pp. 2222-2232 (2016).

40. Chun Meng Song, Shen Jean Lim, and Joo Chuan Tong. Recent advances in computer-aided drug design. Briefings in Bioinformatics, 10(5):579-591,2009, DOI: https://doi.org/10.1093/bib/bbp023

41. В. Иванович, М. Ранчич, Б. Арсич, А. Павлович. Правило пяти Ли-пинского, известные расширения и известные исключения // Chemia Naissensis. Vol. 3(1). 2020.

42. Belakhov, V. V. Polyene Macrolide Antibotic Derivatives: Preparation, Overcoming Drug Resistance, and Prospects for Use in Medical Practice (Review) / V. V. Belakhov, A. V. Garabadzhiu, T. B. Chistyakova // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2019. - Vol. 52. - No 11. - P. 890-901. - DOI 10.1007/s11094-019-01922-3.

43. Nagasato D., Tabuchi H., Ohsugi H., Masumoto H., Enno H., Ishitobi N., Sonobe T., Kameoka M., Niki M., Hayashi K., Mitamura Y.: Deep Neural Network-Based Method for Detecting Central Retinal Vein Occlusion Using Ultrawide-Field Fundus Ophthalmoscopy. Hindawi Journal of Ophthalmology (2018).

44. В.В. Мокеев, С.В. Томилов. Об эффективности анализа и распознавания изображений методом главных компонент и линейным дискриминантным анализом // Вестник Южно-уральского государственного университета. Серия: компьютерные технологии, управление, радиоэлектроника. Том 13(3). 2013.

45. В.Л. Егошин, Н.В. Саввина, А.М. Гржибовский. Анализ главных компонент и факторный анализ в программной среде r // West Kazakhstan Medical Journal. Vol. 62(1). 2020.

46. E.E. Cureton, R.B. D'Agostino. Factor Analysis // Psychology Press. 2013. doi: 10.4324/9781315799476.

47. Peng, J., Li, J., Shang, X.: A learning-based method for drug-target interaction prediction based on feature representation learning and deep neural network. BMC Bioinformatics, 21 (13), 394 (2020).

48. R.D. McDowall The role of laboratory information management systems (LIMS) in analytical method validation

49. U. Timm, K. Fuchs Concept and specification of LIMS for pharmacokinet-ic studies

50. А.Г. Терещенко, А.М. Янин. Лабораторные информационные системы на отечественном рынке

51. Erik Gawehn, Jan A. Hiss, and Gisbert Schneider. Deep learning in drugdiscovery.Molecular Informatics, 35(1):3-14. DOI: https://doi.org/10.1002/minf.201501008

52. Andreas Mayr, G ' unter Klambauer, Thomas Unterthiner, and SeppHochreiter. Deeptox: Toxicity prediction using deep learning. Frontiersin Environmental Science, 2016., DOI: https://doi.org/10.3389/fenvs.2015.00080

53. Aliper A, Plis S, Artemov A, Ulloa A, Mamoshina P, Zhavoronkov A. Deep Learning Applications for Predicting Pharmacological Properties of Drugs and Drug Repurposing Using Transcriptomic Data. Mol Pharm. 2016;13(7):2524-30., DOI: https: //dx. doi.org/10.1021 %2Facs.molpharmaceut. 6b00248

54. Bian Y. Hu Z. Jing, Y. Deep learning for drug design: an artificial intelligence paradigm for drug discovery in the big data era.Springer InternationalPublishing, feb 2018, DOI: https://doi.org/10.1208/s12248-018-0210-0

55. Alexandr A Kalinin, Gerald A Higgins, Narathip Reamaroon, Sayedmo-hammadreza Soroushmehr, Ari Allyn-Feuer, Ivo D Dinov, Kayvan Najarian, and Brian D Athey. Deep learning in pharmacogenomics: from gene regulation to patient stratification. Pharmacogenomics, 19(7):629-650, 2018, DOI: https://doi.org/10.2217/pgs-2018-0008

56. Sean Ekins. The next era: Deep learning in pharmaceutical research.Phar-maceutical Research, 33(11):2594-2603, Nov 2016, DOI: https://doi.org/10.1007/s11095-016-2029-7

57. H. P erez-S anchez, G. D. Guerrero, J. M. Garc ia, J. Pe na, J. M. Cecil-ia,G. Cano, S. Orts-Escolano, and J. Garc la-Rodr iguez. Improving drug discovery using a neural networks based parallel scoring function. InThe 2013International Joint Conference on Neural Networks (IJCNN), pages 1-5,Aug 2013, DOI: https://doi.org/10.1109/IJCNN.2013.6706909

58. U. Senanayake, R. Prabuddha, and R. Ragel. Machine learning based searchspace optimisation for drug discovery. In2013 IEEE Symposium on Computational Intelligence in Bioinformatics and Computational Biology (CIBCB), pages 68 -75, April 2013., DOI: 10.1109/CIBCB.2013.6595390

59. F. Cheng and V. Sutariya. Applications of artificial neural network modeling in drug discovery // Journal of Clinical and Experimental Pharmacology, 2(3). 2012.

60. Guerra, Angela and Paez, Juan A. and Campillo, Nuria E. Artificial Neural Networks in ADMET Modeling: Prediction of Blood-Brain Barrier Permeation. QSAR & Combinatorial Science, 27(5):586-594, 2008, DOI: https://doi.org/10.1002/qsar.200710019

61. A. H. Perai, H. Nassiri Moghaddam, S. Asadpour, J. Bahrampour, Gh. Mansoori; A comparison of artificial neural networks with other statistical approaches for the prediction of true metabolizable energy of meat and bone meal, Poultry Science, Volume 89, Issue 7, 1 July 2010, Pages 1562-1568, DOI: https://doi.org/10.3382/ps.2010-00639

62. E. W. Lowe, N. Woetzel, and J. Meiler. Poster: Gpu-accelerated artificial neural network for qsar modeling. In2011 IEEE 1st International Confer-ence on Computational Advances in Bio and Medical Sciences (ICCABS),pages 254-254, Feb 2011, DOI: 10.1109/ICCABS.2011.5729907

63. V. B. Sutariya, A. Groshev, and Y. V. Pathak. Artificial neural networks inpharmaceutical research, drug delivery and pharmacy curriculum. In201329th

Southern Biomedical Engineering Conference, pages 91-92, May 2013, DOI: 10.1109/SBEC.2013.54

64. Pastur-Romay, L.A.; Cedrón, F.; Pazos, A.; Porto-Pazos, A.B. Deep Artificial Neural Networks and Neuromorphic Chips for Big Data Analysis: Pharmaceutical and Bioinformatics Applications. Int. J. Mol. Sci. 2016

65. G.E. Dah, N. Jaitl, Multi-task Neural Networks for QSAR Predictions // Department of Computer Science, University of Toronto. 2014.

66. B.W.J. Irwin, J.R. Levell, T.M. Whitehead, M.D. Segall, G.J. Conduit Practical applications of deep learning to impute heterogeneous drug discovery data // J Chem Inf Model, 60 (2020), pp. 2848-2857.

67. Melville, James L.; Burke, Edmund K.; Hirst, Jonathan D. Machine Learning in Virtual Screening, Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, Volume 12, Number 4, May 2009, DOI: https://doi.org/10.2174/138620709788167980

68. D. Kumar, A. Sarvate, S. Singh, and P. Priya. Virtual screening using machine learning approach. In2013 IEEE Conference on Information Com-munication Technologies, pages 594-599, April 2013, DOI: 10.1109/CICT.2013.6558164

69. M. E. El-Telbany, S. Rafat, and E. E. Nasr. Drug design: The machine learning roles. In2014 International Conference on Engineering and Tech-nology (ICET), pages 1-6, April 2014. DOI: 10.1109/ICEngTechnol.2014.7016794

70. Murphy, Robert F, An active role for machine learning in drug development, Nature Chemical Biology, 7, 327-330, 2011, DOI: https://doi.org/10.1038/nchembio.576

71. Gertrudes, J.C.; Maltarollo, V.G.; Silva, R.A.; Oliveira, P.R.; Honorio, K.M.; da Silva, A.B.F., Machine Learning Techniques and Drug Design, Current Medicinal Chemistry, Volume 19, Number 25, September 2012, DOI: https://doi.org/10.2174/092986712802884259

72. Antonio Lavecchia. Machine learning approaches in drug discovery: methods and applications. Drug Discovery Today, 20(3):318 - 331, 2015, DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-211-99407-8 41

73. Lu Zhang, Jianjun Tan, Dan Han, and Hao Zhu. From machine learning todeep learning: progress in machine intelligence for rational drug discovery.Drug Discovery Today, 22(11):1680 - 1685, 2017, DOI: https://doi.org/10.1016/i.drudis.2017.08.010

74. Pavan M, & Worth A.P. Publicly-accessible QSAR software tools developed by the Joint Research Centre // SAR and QSAR in Environmental Research. 2008. Vol. 19(7-8). P. 785-799.

75. Wallach I, Dzamba M, & Heffets A. AtomNet: a deep convolutional neural network for bioactivity prediction in structure-based drug discovery. 2015. arXiv preprint arXiv:1510.02855.

76. Dhanda, S. K, Sing/a, D, Monda, A. K, & Raghava, G. P. DrugMint: a webserver for predicting and designing of drug-like molecules // Biology Direct. 2013. Vol. 8(1). P. 1-12.

77. Ma, Xiao H.; Jia, Jia; Zhu, Feng; Xue, Ying; Li, Ze R.; Chen, Yu Z. Comparative Analysis of Machine Learning Methods in Ligand-Based Virtual Screening of Large Compound Libraries, Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, Volume 12, Number 4, May 2009, DOI: https://doi.org/10.2174/138620709788167944

78. K. Babaria, S. Ambegaokar, S. Das, and H. Palivela. Algorithms for ligand based virtual screening in drug discovery. In 2015 International Conference on Applied and Theoretical Computing and Communication Technology (iCATccT), pages 862-866, Oct 2015., DOI: https://doi.org/10.1109/ICATCCT.2015.7457004

79. O'Boyle, N. M. (2012). Towards a Universal SMILES representation - A standard method to generate canonical SMILES based on the InChI. Journal of Cheminformatics, 4, 22. http://doi.org/10.1186/1758-2946-4- 22

80. ChEMBL Database - EMBL-EBI // URL: https://www.ebi.ac.uk/chembl/ (дата обращения: 13.04.2022).

81. Verma, Jitender; Khedkar, Vijay M.; Coutinho, Evans C. 3D-QSAR in Drug Design - A Review, Current Topics in Medicinal Chemistry, 21, 95-115, 2010, DOI: https://doi.org/10.2174/156802610790232260

82. Кобзарь А. И. Прикладная математическая статистика // Физматлит. 2006. 816 с.

83. M. Allen. Factor Analysis: Varimax Rotation // The SAGE Encyclopedia of Communication Research Methods. 2017.

84. Qehaja, B., Abazi, B., Hajrizi, E.: Enterprise technology architecture solution for eHealth system and implementation strategy. IFAC PapersOnLine, 52 (25), 370-375 (2019).

85. Kobrinskii, B.A., Grigoriev, O.G., Molodchenkov, A.I., Smirnov, I.V., Blagosklonov, M.A. : Artificial Intelligence Technologies Application for Personal Health Management. IFAC PapersOnLine, 52 (25), 70-74 (2019).

86. Organ, J., Stapleton, L.: Information systems risk paradigms: towards a new theory on systems risk. IFAC SWIIS, 46 (8), 116-121 (2013).

87. Naude, W.: Artifcial intelligence vs COVID- 19: limitations, constraints, and pitfalls. AI & Society, 35, 761-765 (2020).

88. Kiener, M.: Artificial intelligence in medicine and the disclosure of risks. AI & Society (2020).

89. Kravets, A., Kolesnikov, S., Salnikova, N., Lempert, M., Poplavskaya, O.: The Study of Neural Networks Effective Architectures for Patents Images Processing. In: Kravets, A., Shcherbakov, M., Kultsova, M., Groumpos, P. (eds.) Creativity in Intelligent Technologies and Data Science (CIT&DS 2019). CCIS, vol. 1084, pp. 2741. Springer, Heidelberg (2019)

90. Ocular Disease Recognition. URL: https://www.kaggle.com/andrewmvd/ocular-disease-recognition-odir5k.

91. Understanding Activation Functions in Neural Networks. URL: https://medium.com/the-theory-of-everything/understanding-activation-functions-in-neural-networks-9491262884e0.

92. N. Bosc, F. Atkinson, E. Felix, A. Gaulton, A. Hersey, A.R. Leach. Large scale comparison of QSAR and conformal prediction methods and their applications in drug discovery // Journal of Cheminformatics. Vol. 11(4). 2019.

93. Yang L., Shami A.: On hyperparameter optimization of machine learning algorithms: Theory and practice. Neurocomputing, 415, pp. 295-316 (2020).

94. Hutter F., Kotthoff L., Vanschoren J.: Automatic Machine Learning: Methods, Systems, Challenges. Springer (2019).

95. Injadat M., Moubayed A., Nassif A.B., Shami A.: Systematic ensemble model selection approach for educational data mining. Knowl.-Based Syst, 200 (2020).

96. Pedregosa F.: Scikit-learn: machine learning in Python. J. Mach. Learn. Res., 12, pp. 2825-2830 (2011).

97. Lei Y., Hu T., Li G., Tang K.: Stochastic Gradient Descent for Nonconvex Learning without Bounded Gradient Assumptions. IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems, 31(10) (2020).

98. Sun, L., Xi, J., Xia, Q., Li, Z., Kumail, A.: Optimal control strategy of multi-stage pharmaceutical. IFAC PapersOnLine, 52 (10), pp. 370-375 (2019).

99. Zhang, R., Zou, Q.: Time Series Prediction and Anomaly Detection of Light Curve Using LSTM Neural Network. Journal of Physics: Conf. Series, 1061 (2018).

100. Математическая модель формирования и позиционирования объектов дополненной реальности на изображениях операционного микроскопа / А. В. Колсанов, С. С. Чаплыгин, Е. Г. Орехова, А. В. Иващенко // Научно-технический вестник Поволжья. - 2021. - № 8. - С. 63-66. - EDN CJPRCL.

101. Минаев, А. А. Современные тенденции по реализации распределенной медицинской диагностики на базе Интернета вещей / А. А. Минаев, Д. В. Купер, А. В. Иващенко // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2016. - Т. 18. - № 4-4. - С. 786-792. - EDN YGSRBX.

102. Chistyakova T.B., Belakhov V.V., Makaruk R.V., Musayev, E.E. Computer-Aided solution for intellectual analysis and judicious selection of medically advanced antifungals synthesis conditions // Proceedings of the XIX IEEE International Conference on Soft Computing and Measurements (SCM'2017). SPb.: SPb Electrotechn. Univ., 2017. P. 516-518. EDN: PRSABN

103. Свид. о гос. регистрации программы для ЭВМ № 2022667259 от 16 сентября 2022 г. Российская Федерация. Модуль управления качеством проведения доклинических лабораторных исследований лекарственных средств/ А.Г. Кравец, В.И. Лошманов; ФГБОУ ВО ВолгГТУ. - 2021.

104. Мусаев Э.Э., Чистякова Т.Б., Белахов В.В. Программный комплекс для прогнозирования и исследования характеристик противогрибковых антибиотиков. Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). Информационные системы. Автоматизация и системы управления. - 2021.

105. Artificial intelligence to deep learning: machine intelligence approach for drug discovery / R. Gupta, D. Srivastava, M. Sahu [et al.] // Molecular Diversity. -2021. - Vol. 25. - No 3. - P. 1315-1360. - DOI 10.1007/s11030-021-10217-3. - EDN QONHGV.

106. Prediction of pharmacological activities from chemical structures with graph convolutional neural networks / M. Sakai, K. Nagayasu, N. Shibui [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11. - No 1. - P. 525. - DOI 10.1038/s41598-020-80113-7. - EDN AMHLPO.

Приложение А Свидетельства о регистрации программ для ЭВМ

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

RU

2021663772

<!■ ЕД Е РАЛ ЬНАЯ СЛ УЖ Б А

ПО МНТЕЛЛЕКТУлЛЬНОИ СОБСТВЕННОСТИ

(12) ГОСУДАРСТВЕННАЯ РЕГИСТРАЦИЯ ПРОГРАММЫ ДЛЯ ЭВМ

Номер регистрации (свидетельства): Авторы:

202]663772 Кране и Алла Гриюрьенна {RU),

Дата регистрации: 23.US.202I ЛфШШЁф Вадим И lei puis 114 (lil)

Номер н дата Поступления заявки: Правообладатель: Федеральное ioey.uaрстпенное ¿подаст пои onp aw нательное учреждение высшего обр a ton а пи и

20216630К2 23 .ОН. 2II21

Дата публикации: 23.0S.I021 «Волгоградский государственный технический ув нмрентет» (RU)

Название программы лля ЭПМ:

Модуль npui ii(tin[jиbiiiIiiн нй.шчин фармакологичеекон активвостн хнмвческмг» вещества по отношении» к ком крепки! патологии

Реферат;

Облает ыо применения программного продукта квметсл сфсра фармакологии. Программа предназначена для анализа результатов доклинических лабораторных испытаний разрабатываемых лекарственных средств с целью выявления наличия фармакологи ческой активности неследуемого химическою вешестаа. Функции лр01ряммы: - загрузка и чтение данных но проведению доклинических лабораторных исследований потенциально активных химических веществ; - формирование моле л и прогнозирования наличия фармакологической am нвностн химическою вещества но отношению к кон крепко Я патологии,

Язык программировании: Python

()Г)ЪН1 программы длн ЭВМ: 13,1 Ко

Рисунок А1 - Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ

№2021663772.

Рисунок А2 - Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ

№2021614829.

Рисунок А3 - Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ

№2022667259.

Приложение Б Акты внедрения

Общество с ограниченной ответственностью "Отрытый код"

ОТКРЫТЫЙ КОД

Росом. 443СС1 г Самара, уп Умхжам. 52>55, этаж 1$ юн 14 Теп/факс [phone]-21-01<02,03,04| Е-т»< л(ово-соЬе си | отяео-соае п. ОГРН 10Ж300222100) ИКИ 6313007301 | КПП 631501001

УТВЕРЖДАЮ

Управляющий ОрО «Открытый код»

----¡1 /

0

О Л Сурнин

г Самара

5 сентября 2022 г

АКТ

внедрения результатов диссертационной работы Лошманова Вадима Игоревича.

представленной на соискание ученой степени кандидата технических наук по специальности 2.3.1 Системный анализ, управление и обработка информации

Настоящим актом подтверждаем, что результаты диссертационной работы Лошманова Вадима Игоревича на тему «Интеллектуальная поддержка проведения доклинических лабораторных исследований химических соединений (на примере офтальмологических патологий)» внедрены в ООО «Открытый код» при разработке программной платформы «Паспорт здоровья». Платформа «Паспорт здоровья» - это комбинация цифровых возможностей, направленных на поддержку здоровья человека и профилактику его возможных заболеваний, это комплекс специализированных решений, направленных как на автоматизацию деятельности всех подразделений медицинской организации, процессов взаимодействия с пациентами, предоставления пациентам медицинских услуг, так и на пропаганду ЗОЖ и мониторинг социальных сетей и социальных медиа

Представленные в диссертации результаты использованы для определения наличия фармакологических свойств химических соединений на основе разработанных методов предсказательного моделирования фармакологической активности веществ и интеллектуальной поддержки проведения доклинических лабораторных исследований

Система идентификации фармакологических свойств химического соединения предназначена для интеллектуальной поддержки проведения доклинических лабораторных исследований, а также для предсказательного моделирования фармакологической активности синтезированного химического соединения Предлагаемая система позволяет без проведения длительных исследований веществ на предмет их пригодности использования в качестве лекарственного соединения оценить (с определенной точностью) их влияние на мишени, что позволяет сократить сроки доклинических лабораторных исследований на17%

статистика (технические науки)

Директор по управлению проектами -исполнительный директор, д т.н.

П В Ситников

Заместитель директора по управлению проектами к.т.н

О К. Головнин

Руководитель проектов, к т.н

А А Столбоеа

Рисунок Б1 - Акт внедрения ООО «Открытый код».

«УТВЕРЖДАЮ»

Проректор по научной работе ,,<М"БОУ В.О «Саратовский ГМУ

ИМ.В.И. Разумовского» Минздраву России

П Ш1Ч ' "

АКТ

А.С. Федонников 2022 г.

М.П.

об использовании результатов диссертационной работы Лошманова Вадима Игоревича

Результаты работы, приведенные в диссертационной работе Лошманова В.И, аспиранта кафедры «Системы автоматизированного проектирования и поискового конструирования» Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Волгоградский государственный технический университет» планируется использовать для дальнейшего совершенствования проводимых лабораторных исследований на фармацевтическом факультете Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации (СГМУ) в области определения наличия фармакологических свойств химических соединений на основе использования разработанных методов предсказательного моделирования фармакологической активности веществ и интеллектуальной поддержки проведения доклинических лабораторных исследований.

Система идентификации фармакологических свойств химического соединения является приложением, которое предназначено для интеллектуальной поддержки проведения доклинических лабораторных исследований, а также для предсказательного моделирования фармакологической активности синтезированного химического соединения. Предлагаемая система позволяет без проведения длительных исследований веществ на предмет их пригодности использования в качестве лекарственного соединения оценить (с определенной точностью) их влияние на мишени, что позволит сократить сроки доклинических лабораторных исследований.

Декан фармацевтического ф-та Д-б.н.

Н.А.Дурнова

Рисунок Б2 - Акт внедрения «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского».