Исследование механизмов аккумуляции и выведения перфторорганических соединений в организме животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Склифас, Алла Николаевна

• Склифас, Алла Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Склифас, Алла Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Физико-химические свойства перфторорганических соединений

1.2. Приготовление мелкодисперсных эмульсий для внутривенных введений.

1.3.Создание препаратов для внутривенного введения на основе эмульсий перфторорганических соединений.

1.4.Биологическая активность ПФОС и эмульсий ПФОС.

1.5. Динамика распределения ПФОС в организме после внутривенных введений.

1.6. Выведение эмульсий ПФОС из кровотока.

1.7.Динамика накопления и выведения ПФОС из органов. 25 1.8 Выведение ПФОС с выдыхаемым воздухом.

II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1.Перфторорганические соединения и поверхностноактивные вещества, используемые в экспериметах.

2.2.Приготовление эмульсий ПФОС.

2.3.Методы работы с животными.

2.4. Газохроматографический метод определения количества ПФОС в тканях органов животных.

2.5.Ренгенография паренхиматозных органов животных в разные сроки после введения эмульсий ПФОС.

2.6.Метод определения ПФОС в выдыхаемом воздухе животных после введения эмульсий ПФОС.

2.7.Метод электронной микроскопии.

2.8.0пределение ПФОС в тканях органов и крови после внутривенного введения эмульсий методом 19Е~ЯМР-спектроскопии.

III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Выведение эмульсий ПФОС из кровотока.

3.2.Изменение дисперсности фторуглеродных эмульсий, циркулирующих в кровеносном русле.

3.3.Выведение различных ПФОС из организма животных.

3.4. Исследование деградации ПФОС в организме.

3.5. Особенности выведения эмульсий быстровыводящихся ПФОС из организма животных на примере эмульсии ПФД.

3.6.Выведение эмульсий ПФОС при многократном введении.

3.7. Изменение скорости выведения ПФОС из организма на фоне введения в кровоток жировых эмульсий.

IV ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Механизмы выведения ПФОС из кровотока.

4.2 Выведение ПФОС различной физико-химической природы из организма.

4.3.Биофизические механизмы токсичности фторуглеродных эмульсий быстровыводящихся ПФОС.

4.4.Механизмы выведения ПФОС при многократном введении. 81 4.5 Механизмы выведения ПФОС из организма.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование механизмов аккумуляции и выведения перфторорганических соединений в организме животных»

В современной медицине широко используются плазмозаменители широкого спектра действия для временного замещения функций крови, таких как: гемодинамическая, регуляторная и др. Такие плазмозаменители как раствор Рингера, раствор Тироде, полиглюкин, желатиноль, лактосол, плазма крови и др. обеспечивают поддержание объема кровотока, осмотическое давление, ионный баланс и, в ряде случаев, реологию транспорта. Однако, ни один из существующих плазмозаменителей не может длительно циркулировать в кровеносном русле, выполняя при этом функцию транспорта газов. Интерес к искусственным газотранспортным плазмозаменителям связан не только с недостатками и нехваткой донорской крови. Возможность передачи с донорской кровью возбудителей СПИДа, вирусного гепатита, цитомегаловирусной инфекции требует повышенного контроля за качеством крови. Кроме того, существует проблема посттрансфузионных осложнений, связанных с антигенной несовместимостью, цитратной интоксикацией и т.д. Даже такие широко используемые плазмазаменители как желатиноль и декстраны обладают некоторым иммунологическим риском.

Создание плазмозаменителя с функцией переноса газов, обладающего биологической безопасностью, надежностью и экономической эффективностью, приближающимся по своим газотранспортным характеристикам обмена 02 и СОг к естественным газотранспортным элементам организма, гемоглобину и эритроциту, является одним из важных направлений современной науки. 5

Появление полностью фторированных органических соединений (ПФОС), обладающих высокой химической инертностью, аномально высокой способностью растворять значительное количество газов, предопределило их на роль уникальных переносчиков кислорода и углекислоты и открыло принципиально новые пути поддержания газообмена в живых системах и изолированных биологических объектах.

На основе полностью фторированных органических соединений были созданы эмульсии, стабилизированные различными поверхностноактивными веществами (ПАВ), и пригодные для внутривенного введения. Уникальная способность ПФОС растворять значительное количество газов привлекла к ним особое внимание в мире и на их основе были созданы плазмозаменители первого поколения с газотраспортной функцией, такие как «Флюозол-ДА» (Япония), «Перфторан» (СССР), эмульсия 11 (Китай).

Проведенная Гейером с соавторами [84] в 1968 году полная замена крови у животных на эмульсию из перфторуглеродов и выживание этих животных в атмосфере, содержащей смертельные концентрации окиси углерода, показала возможность замены естественной крови, как газопереносящей среды, на эмульсию из перфторуглеродов.

Однако, введение эмульсий, имеющих огромное количество частиц и большую адсорбирующую поверхность, в кровоток не является безразличным для организма. На поверхности раздела фаз происходят различные физико-химические процессы, вызывающие ответные реакции различных систем организма, в частности иммунной системы [46, 47, 177].

Как любые инородные частицы, попавшие в кровоток, частицы форуглеродных эмульсий захватываются клетками ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) и аккумулируются в органах животных, в основном, в печени, 6 селезенке и костном мозге. Длительность их «хранения» в органах зависит от многих факторов: от вида животного, от состояния иммунной системы, а, главное, от физико-химический свойств фторуглеродов, входящий в состав эмульсий. Исследования многих ученых направлены на изучение механизмов накопления и выведения фторуглеродов из кровотока и из органов при внутривенном введении эмульсий ПФОС.

Цель данной работы.

Исследование механизмов аккумуляции, распределения и выведения из организма эмульсий различных перфторуглеродов с учетом их физико-химических свойств и многократности введения.

Задачи исследования.

1. Изучить фармакокинетику различных перфторорганических соединений и их смесей: а) скорость выведения из кровотока; б) скорость выведения с выдыхаемым воздухом; в) скорость накопления и выведения из органов.

2. Изучить связь между скоростью выведения перфторуглеродных эмульсий из организма и их физико-химическими свойствами.

3. Изучить физическое состояние частиц эмульсий ПФОС при циркуляции в кровеносном русле.

4. Исследовать влияния липидных компонентов крови и жировых эмульсий на скорость выведения ПФОС из организма.

5. Исследовать токсический эффект перфторуглеродных эмульсий «быстровыводящихся» ПФОС. 7

6. Исследовать влияние предварительно введенных и аккумулированных в органах ПФОС на фармакокинетику и фармакодинамику повторно введенных эмульсий ПФОС.

Научная новизна.

Впервые исследована фармакодинамика нового перфторуглеродного соединения -перфторциклогексилпиперидина (ПФМЦП), входящего в состав отечественного плазмозаменителя на основе ПФОС - Перфторана.

Исследованы биофизические механизмы токсичности некоторых быстровыводящихся ПФОС.

Исследовано состояние эмульсии перфторуглеродов при длительной циркуляции в кровеносном русле животных.

Предложена гипотеза, согласно которой лимитирующей стадией процесса выведения ПФОС из организма является их транспорт из органов накопления в легкие липидными переносчиками, растворяющими фторуглероды.

Для увеличения скорости выведения ПФОС из организма животных предложено введение различных жировых эмульсий в кровоток.

Впервые показано влияние предварительно аккумулированных в органах перфторорганическим соединений на кинетику повторно введенных эмульсий и их перераспределение в органах и кровотоке.

Практическая значимость работы.

Полученные данные представляют экспериментальные исследования механизмов аккумуляции и выведения ПФОС, введенных в организм в виде эмульсий, и носит как теоретический, так и практический характер. Показано, что основными физико-химическими свойствами, играющими решающую роль 8 в процессах выведения ПФОС из организма является величина давления насыщенных паров и степень растворимости в липидах и воде. Лимитирующей стадией выведения ПФОС из организма с выдыхаемым воздухом является скорость доставки их из органов накопления к легким, которая четко коррелирует с величиной растворимости ПФОС в липидных компонентах клеточных мембран и липидах крови. Предложенная гипотеза выведения различных ПФОС дает возможность, в какой-то мере, наметить пути управления этими процессами и увеличивать скорость выведения ПФОС, аккумулированных в органах.

Данные по перераспределению ПФОС между органами накопления и кровотоком при многократных введениях дают возможность учитывать особенности циркуляции и скорости выведения повторно введенных эмульсий.

Внедрение в практику.

Полученные результаты использовались при разработке отечественного плазмозаменителя на основе фторуглеродов - Перфторана и легли в основу патента N 2070033 от 10.12.96. «Способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей».

Материалы проведенного исследования включены в отчет по доклиническому изучению эмульсий ПФОС, представленный в Фармакологический комитет для получения разрешения на клинические испытания препарата Перфторан. 9

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Введенные в кровеносное русло эмульсии ПФОС захватываются клетками РЭС и аккумулируются, в основном, в печени, селезенке и костном мозге и этот процесс носит универсальный характер и не зависит от природы ПФОС.

2. При выведении эмульсий ПФОС из кровотока при массивном кровезамещении существенную роль играет физиологическое состояние организма, обусловленное большими кровопотерями, при плеторическом введении эмульсий ПФОС скорость выведения связана с физико-химическими свойстваси ПФОС.

3. Основной путь выведения ПФОС из организма осуществляется через легкие с выдыхаемым воздухом. Этот процесс имеет четко выраженный двухстадийный характер. Стадия быстрого выведения ПФОС из организма сравнительно короткая по времени, сменяется медленной стадией, которая длиться для разных ПФОС от нескольких месяцев до нескольких лет. В основе этих процессов лежат физико-химические свойства ПФОС.

4. Лимитирующей стадией процесса выведения ПФОС из организма является их транспорт из органов накопления в легкие липидными переносчиками (липопротеидами, хиломикронами, липидами клеточных мембран), растворяющими фторуглероды.

5. Аккумулированные в органах при предварительных введениях ПФОС оказывают существенное влияние на длительность циркуляции в кровотоке и скорость выведения с выдыхаемым воздухом повторно введенных эмульсий ПФОС. Перераспределения ПФОС между кровью и органами при повторных введениях происходит по механизму молекулярной диффузии и зависит от физико-химических свойств ПФОС, размера частиц эмульсии, и не связано с активностью ретикулоэндотелиальной системы.

10

6. Эмульсии быстровыводящихся ПФОС, введенные в больших дозах, вызывают расширение легких и гибель некоторых видов животных. Введение небольших добавок медленновыводящихся ПФОС полностью снимает токсический эффект таких^ эмульсий.

Апробация работы.

Результаты работы были доложены на ежегодных рабочих совещаниях: «Перфторированные углероды в биологии и медицине» 1980 г., Пущино; «Фторуглеродные газопереносящие среды» 1983 г., Пущино; на 8-ом международном симпозиуме «Химии фтора», г.Бохум, Германия; 1991; "Перфторированные активные среды для медицины и биологии" (новые аспекты исследований), Пущино, 1993 г.; на 9-м Конгрессе Международного общества (ISABI), г. Бостон, 1994 г.; на международной конференции «Физиологическая активность фторсодержащих соединений» (эксперимент и клиника), Пущино, 1995г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, получен патент на препарат Перфторан.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 таблицами и 10 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения и выводов.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Склифас, Алла Николаевна

ВЫВОДЫ.

1. Эмульсии перфторуглеродов, стабилизированные проксанолом, захватываются клетками ЕЭС и аккумулируются в печени, селезенке и костном мозге животных и этот процесс не зависит от природы эмульгированных перфторуглеродов или их смесей.

2. Длительность циркуляции эмульсий ПФОС в кровотоке при восполнении массивных кровепотерь не зависит от физико-химических свойств фторуглеродов. Компенсаторные физиологические механизмы направлены на сохранение эмульсий в кровотоке до восстановления объема циркулирующей крови.

3. При плеторическом введении эмульсий ПФОС, скорость выведения фторуглеродных соединений из кровотока будет зависеть от их физико-химических характеристик; быстрее выводятся из кровотока фторуглероды, имеющие высокие значения величин растворимости в липидах и давления насыщенных паров.

4. Лимитирующей стадией процесса выведения ПФОС из организма является их транспорт из органов накопления в легкие липидными переносчиками. Увеличение концентрации липидных компонентов крови за счет введения жировых эмулььсий увеличивает скорость выведения ПФОС из организма.

5. При многократных введениях эмульсий ПФОС, фторуглероды, аккумулированные в органах, оказывают влияние на фармакокинетику и фармакодинамику фторуглеродов , введенных в кровоток повторно. Перераспределение ПФОС между органами и кровью происходит по законам оствальдова созревания по механизму молекулярной диффузии и зависит от физико-химических свойств (растворимость в воде и липидах) и не связано с активностью ретикулоэндотелиальной системы. .

95

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Выведение фторуглеродов из организма при внутривенном введении их ульсий является сложным процессом, многие стадии которого не выяснены до стоящего времени. Тем не менее существование строгой зависимости между оростью выведения и растворимостью в липидах и в воде, и давлением насыщенных ров фторуглеродов предполагает, что лимитирующей стадией процесса выведения рфторорганических соединений из организма является их транспорт из органов копления в легкие липидными переносчиками (липопротеидами, хиломикронами, пидами клеточных мембран), растворяющими фторуглероды.

Анализ данных, полученных при многократном введении эмульсий ПФОС казывает, что перераспределение фторугдеродов между органами и кровью оисходит путем простой молекулярной диффузии и зависит от физико-химических эйств фторуглеродов. В клинической практике необходимо учитывать изменение рмакокинетики повторно вводимых эмульсий ПФОС.

Полученные результаты дают новое объяснение и обоснование созданию ульсий двухкомпонентных смесей ПФОС. Добавки медленновыводящихся оруглеродов в таких смесях к быстровыводящимся способствуют не только зличению стабильности таких эмульсий, но, что очень важно, полностью блокируют ксический эффект быстровыводящихся ПФОС.

Полученные данные о зависимости скорости выведения ПФОС от их пофильности и давления насыщенных паров позволяет предполагать, что синтез вых быстровыводящихся фторуглеродов может идти в направлении увеличения их пофильности при органиченной величине давления насыщенных паров.

93

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Склифас, Алла Николаевна, 2000 год

1.Д., Сидляров Д.П., Рыболовлев Ю.Р., и др. Выведение некоторых перфторорганических соединений из органов крыс. Гематология и трансфузиология , 1983, 4, с.44-48

2. Апросин Ю.Д., Рыболовлев Ю.Р., Афонин Н.И. Исследование некоторых фармакокинетических характеристик эмульсий фторуглеродов. Сб. Медико-биологические аспекты применения эмульсий перфторуглеродов. Пущино, 1983, с.96-101.

3. Апросин Ю.Д., Павлова-Веревкина Ю.Б., Новопашина J1.B. и др. Подбор эмульгирующей системы при создании гемокорректора с газотранспортной функцией. Сб. Перфторуглероды и медицина. 1990, Новосибирск, с.65-69.

4. Архипов В.В., Манцыгин Ю.А. Клеточный тест на токсичность перфторированных органических соединений. Сб. Перфторированные углероды в биологии и медицине. 1980, Пущино, с.95-98.

5. Архипов В.А. Культивирование клеток на подложках из фторуглеродных жидкостей. Сб. Перфторированные углероды в биологии и медицине. 1980, Пущино, с.98-100.

6. Афонин Н.И., Доронина H.H. Фторуглероды как возможные кровезаменители-переносчики кислорода. Проб, гематол., 1981, т.24, N 1, 41-45

7. Брустовецкий H.H., Маевский Е.И. Влияние перфторированных соединений на митохондрии. Сб. Перфторированные углероды в биологии и медицине. 1980, с. 81-85.96

8. Воробьев С.И., Иваницкий Г.Р., Ладилов Ю.В. и др. Модификация мембран клеток перфторуглеродами как возможный механизм уменьшения степени ишемического повреждения миокарда. Доклады Академии наук СССР, 1988, т.299, N1, с.

9. Ю.Васильев А.Э. Морфологическая характеристика органов, накапливающих фторуглерод. Сб. Медико-биологические аспекты применения эмульсий перфторуглеродов. 1983, Пущино, с. 157-166.

10. Гришанова А.Ю., Образцов В.В., Шехтман Д.Г., Ляхович В.В. Фенобарбиталовый тип индукции цитохрома Р-450 микросом печени перфтордекалином. Биохимия, 1987, т.52, вып.7, с.1138-1143.

11. Голубев A.M., Васильев А.Э., Шибаев Н.В. и др. Морфологический анализ органов крыс после массивной замены крови эмульсией перфтортрибутиламина. Архив патологии, 1982, 11, 55-59.

12. Железкова Е.В., Шилов В.В. Иммуномодулирующее действие Перфторана при радиационной патологии. Сб. Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине. 1999, Санкт-Петербург, с.28-29.97

13. Захаров В.Д., Моисеенко О.М., Лебединская О.В., и др. Применение эмульсии Перфторан в лечении гемофтальма. Сб. Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника), 1995, Пущино, с.202-205.

14. Илларионов Э.Ф., Маевский Е.И., Кирш Ю.Э. и др. Физико-химическая и биологическая оценка свойств проксанолов стабилизаторов эмульсий ПФОС. В сб.# Фторуглеродные газопереносящие среды. Пущино, 1984, с.73-79.

15. Исламов Б.И., Маевский Е.И., Шибаев Н.В., Бобровский Р.В. Изучение эмульсий ПФОС и их компонентов на перфузируемом сердце кролика. Сб.Перфторированные углероды в биологии и медицине. 1980, Пущино. с. 9395.

16. Исламов Б.И.,Шибаев Н.В., Бобровский Р.В., Маевский Е.И., Белоярцев Ф.Ф Использование эмульсий ПФОС для замещения крови в условиях эксперимента. Сб. Перфторированные углероды в биологии и медицине. 1980, Пущино, с. 114-118.

17. Исламов Б.И., Брустовецкий H.H., Янин В.А., Соколова В.В., Леликов Л.Г. Замещение больших количеств крови эмульсией ПФОС. Сб. Медико-биологические аспекты применения эмульсии перфторуглеродов. Пущино, 1983, с.57-67.

18. Исламов Б.И., Ладилов Ю.В., Бобровский Р.В., Буевич В.А., Воробьев С.И., Янин В.А. Применение эмульсий перфторуглеродов для противоишемической защиты миокарда. Сб. Перфторуглероды и медицина. Новосибирск, 1990, с. 142144.

19. Крылов Н.Л., Мороз В.В., Белоярцев Ф.Ф. Применение фторуглеролного кровезаменителя -Перфторана в клинике. Воен.-мед. журнал, 1985, N 8, стр.3640.98

20. Кнунянц И.JI.,Фокин A.B.- Мир фторуглеродов. М. Знание, 1968, с.64.

21. Клигуненко E.H. Перфторан и эффективность защиты головного мозга от гипоксии ( по неврологическому дефициту в катамнезе). Сб. Физиологическая активность пефторсодержащих соединений (эксперимент и клиника). 1995, Пущино, с. 176-183.

22. Коваль Е.А., Маевский Е.И. Калиевая проницаемость и резистентность эритроцитарных мембран при контакте с ПФОС. Сб. Перфторированные углероды в биологии и медицине. Пущино. 1980, с.81-85.

23. Лабадзе М.А. Взаимодействие фторуглерода и крови в жидкостно-мембранном оксигенаторе. Сб. Фторуглеродные газопереносящие среды. 1984, Пущино, с.44-50.

24. Мусалатов Х.А., Катунян П.И., Джили Г., Дзукаев Д.Н., Колесов

25. В.В., Моренков Д.И. Экспериментальный и клинический опыт использования Перфторана при острой травме спинного мозга. Сб. Перфторорганические соединения в биологии и медицине. 1999, Пущино, с. 62-70.

26. Образцов В.В.,Тараховский Ю.С. Ультрафрагментация биологических мембран на поверхности тефлона и эмульсии перфторорганических соединений. Сб. Фторуглеродные газопереносящие среды. 1984, Пущино, с.156-162.

27. Образцов В.В., Шехтман Д.Г., Сологуб Г.Р., Белоярцев Ф.Ф. Индукция микросомальных цитохромов в печени крыс после внутривенного введения животным эмульсии перфторорганических соединений. Биохимия, 1985, т.50, вып.7, с. 1220-1224.100

28. Образцов В.В., Шехтман Д.Г. Склифас А.Н., Макаров К.Н. Анализ физико-химических свойств фторуглеродных-индукторов цитохрома Р-450 в мембранах эндоплазматического ретикулума печени. Биохимия, 1988, т.53, вып.4, с.613-619.

29. Седова JI.А., Пятовская H.H., Николаенко Л.И., Зарембо И.А. Защитно-приспособительная реакция организма на введение эмульсий перфтораминов. Сб. Фторуглеродные газопереносящие среды. Пущино, 1984, с. 169-172.

30. Седова Л.А., Пятовская H.H., Рахманулова Л.Д. Влияние перфторорганической эмульсии на состояние костного мозга крыс. Гематология и трансфузиология, 1985, N9, с.39-41.

31. Седова Л.А., Беркос М.В.,Пятовская H.H. Система комплемента и реакция организма на внутривенное введение перфторорганических эмульсий. Сборник научных трудов. 1988, с.47-49.

32. Седова Л.А.,Пятовская H.H., Беркос М.В. О возможном механизме побочной реакции организма на внутривенное введение перфторорганических соединений. МРЖ, p.XVIII, Гематология и переливание крови. 1988,11, с.45-47.

33. Сидляров Д.П., Апросин Ю.Д., Афонин Н.И. и др. Особенности выведения перфторсоединений различных классов с выдыхаемым воздухом после инфузии эмульсий на их основе. Гематология и трансфузиология, 1983, 7, с.51-58.

34. Терешина Е.В., Доронина H.H. Состав липидов, сорбируемых эмульсиями некоторых перфторорганических соединений при циркуляции в кровеносном русле. 1990, Хим-фарм. журнал, N 7, с. 16-18.

35. Усенко Л.В., Клигуненко E.H. Перспективы и возможности использования пефторана в комплексном лечении гипоксии критических состояний. Сб. Физиологическая активность фторсодержащих соединений (эксперимент и клиника). 1995,Пушино, с. 173-176.

36. Шерман Ф. Эмульсии. Ленинград, Химия, 1972.

37. Шехтман Д.Г., СафроноваВ.Г.,Склифас А.Н., Аловская А.А. и др. Эффект эмульсии префторорганических соединений и других корпускулярных сред на активность нейтрофилов. Биофизика. 1997, N 6, с. 1260-1266.

38. Шибаев Н.В. Получение и фармакологическая характеристика плазмозаменителя с газотранспортной функцией на основе эмульсии перфторуглеродов. Диссертация на соиск. уч. степ. канд. биол. наук, Ташкент, 1991.

39. Шумаков В.И., Онищенко Н.А., Саитгареев Р.Ш., Тарабарко Н.В Использование перфторуглеродных эмульсий при трансплантации органов (итоги и перспективы). Сб. Перфторорганические соединения в биологии и медицине. 1999, Пущино, с. 143-146.

40. Biro G.P Perfluorocarbon based red blood cell substitutes. Transfus. Med. Rev. 1993, 7, 84-85.

41. Blank M., Riess J. A strategy for synthesis of pure inert perfluoro alkylated derivatives designed for blood substitution Intern. Symp. on oxygen carrying colloidal blood substituties. Nature, 1981,p.9-16.103

42. Branca D., Scutari G., Siliprandi N. et al. Evolution of some mitochondrial functions following liver perfusion with perfluorotributilamine emulsions. Bioch. Pharm., 1988, v.37, N 12, p.2479-2481.

43. Bruneton J.N., Falewee M.P., Francois E. et al. Liver, spleen and vessels: preliminary clinical results of CT with perflorooctylbromide. Radiology, 1989, 170, p. 179-183.

44. Caiazza S., Fanizza C., Ferrari M. Fluosol-43 particle localization pattern in target organs of rats. Virchows Arch. (Patol. Anat.), 1984, v.404, p.127-137.

45. Castro O., Aleta E., Nesbitt A.E., Lyles D. Effect of a perfluorocarbon emulsion (Fluosol-DA) on reticuloendothelial system clearance function. Amer. J. Hematology, 1984, 16, p.15-21.

46. Cernaianu A.C., Spence R.K., Vasilidze T.V. et al. A safety study of a perfluorochemical emulsion, Oxygent, in anesthetized surgical patients. Anesthesiology, 1994, 81: A 397.

47. Clark L.C., Gollan F. Survival of mammals breathing organic liquids equilibrated with oxygen at atmospheric pressure . Science, 1966, 152, p. 1755-1756.

48. Clark L.C., Kaplan S.,Becattini F. The physiology of synthetic blood. J.Thor. Candiovasc.Surg., 1970, v.60, p.757-773.

49. Clark L.C., Becattini F., Kaplan S. The physiological effects of artificial blood made from inert organic oxigen solvens. J. Med.Sci., 1972, v.9, p. 16-29.

50. Clark L.C., Becattini F., Kaplan S. et al. Perfluorocfbons having a short dwell time in liver. Science, 1973, v.181, p.680-682.

51. Clark L.C., Kaplan S., Smory C., Wesseler E.P. In: Erythrocyte structure and function. /Ed. Bremer F.J., Alan R. Liss Inc. N.Y. 1975, p.589-600.

52. Clark L.C. Perfluorodecalin as red cell substitute. In: Blood substitutes and plasma expanders. Progr. in Clin, and Biol. Res., A.R. Liss Inc. N.Y., 1977.104

53. Clark L.C., Moore R.E. Basis and txperimental aspects of oxygen transport by highly fluorinated organic compaunds. Biomedical aspects of fluorine chemistry, ed. R.Filler and Y. Kobayashi, 1982, p213-227.

54. Clark L.C Jr.,Hoffman R.E., Spokane R.B., Winston P.E. //Mat.Res. Soc.Symp.Proc. 1989, v.ll0,p.l29.

55. Coombes A.G.A., Scholes P.D., Davies M.C., Ilium L., Davis S.S. Resorbable polimeric microspheres for drug delivery production and simultaneous surface modification using PEO/PPO surfactants. Biomaterials, 1994, Vol.15, N 9.

56. Ding X.C., et al.Long term effect of intravenous infusion of fluorocarbon blood substitute in dogs. Chung Kuo Iao Li Hsueh Pao, 1985, Dec, 6(4), p.270-273.

57. Dixon D.D.,Holland D.G.- Fed. Proc., 1975, v. 34, p. 1444-1448.

58. Dowling S., Fischer J.J., Rockwell S. A clinical study of Fluosol-DA and hyperbaric oxigen as an anjunct to radiation therapy. Biomaterials, Art.Cell and Immunobilization Biotechnology, 1991,v. 19, N2, p.377.

59. Flaim S.F., Hazard D.R., Hodan J., Peters R.M. Characterization and mechanism of side-effects of Oxegent (hidhly concentrated fluorocarbon emulsion) in swine. Artif. Cells Blood Substit. Immobil. Biotechnol. 1994, 22, 1511-1516.

60. Flaim S.F., Leakakos T., Schutt E.G.et al. Evaluation of animal species differences in response to intravenjus infusion of perfluorocarbon emulsions. Abstr. V-th Intern. Symp. on Blood Substitutes, 1993, F32.

61. Faitfull N.S. Uptake and distribution of perfluorochemical emulsion doplets in rat tissues. Inf. Artif. Organs, 1993, 16, N6, C.484.

62. Follana R., Klein D., Krafft M.P., et al. Prolonged shelf and biocompatibility of a concentrated injectable fluorocarbon emulsion. Biomater. Artif.Cells Immobil. Biotechnol. 1992, 20, 1059-1061.105

63. Fujuta T., Suyama T., Yokoyama K. Fluorocabon emulsion as a candidate for artificial blood. Eur.Surg.Res., 1971, v.3, p.436-453.

64. Gaulin High Pressure Technology. Gaulin worlwide N1, Holland, 1984.

65. Geyer R.P., Monrol R.G., Taylor K. Survival of rats totally perfusion with a fluorocarbon-detergent preparation. Organ perfusion and preservation. /Ed. C.J. Norman, Y. Tolkman, M.G. Hardison et al. -New York, 1968, p.85-96.

66. Geyer R.P.,Mourol R.G.,Taylor K. Survival of rats having red cells totaly replaced with emulsified fluorocarbon. Fed.Proc., 1968, v 27, p. 384 (Abstr.N952).

67. Geyer R.P. Studies on acute blood uplacement with fluorocarbon-polyol preparation. Med.Ernahr. 1970, v 11, p.256-261.

68. Geyer R.P. Whole animal perfusion with fluorocarbon dispersions. Fed. Proc., 1970, v.29, p.1758-1763.

69. Geyer R.P. A fluorocarbon-polyol mixture for essentially total replacement of blood in vivo. Bibl. Hematol. 1971, v.38, p.802-812.

70. Geyer R.P. Fluorocarbon-polyol artificial blood substitutes. New Engl. J.Med., 1973., v.289,p.l077-1082.

71. Geyer R.R. Review of perfluorochemical type blood substitutes. Proceedings of the X-th congress of nutrition, Kyoto, 1975, p.3-19.

72. Geyer R.P. «Bloodless» rats through the use of artificial blood substitutes. Fed. Proc. ,1975, v.34, N6, p. 1499-1505.

73. Geyer R.P. Studies and uses of perfluorochemical emulsions as blood substitutes. H.S. Symposium Karolinska Institute Res. Center Res. on perfluorochemicals in Med.Biol., Huddige, 1977 p.229-279.

74. Geyer R.P. The design of artificial blood substitutes. In: Drug.Design., v.l 1, Ed.E. J.Ariens, Acad.Press, New York,1976, p.1-587.106

75. Geyer R.P.,Taylor K,Eccles R,Duffett E. Survival of blood less rate in 10 percent carbon monoxide. Fed.Proc., 1976, v.35, p.826-836.

76. Geyer R.R. Oxygen carrying colloidal blood substitutes /Ed. P.Frey et al. Munchen, 1981, p. 19-29. Recent Development in Research wich perfluorochemical artificial blood substitutes.

77. Geyer R.P. Perfluorochemicals as oxygen transport vehicles. Biomater.Art.Cells Art.Org.,1988, v6, N1-3, p.31-49.

78. Geyer R.F. //Prog. Clin. Biol. Res, 1983, v. 122, p.157-168.

79. Golland F,Clark L.C. Organ perfusion with fluorocarbon fluid. Physiologist, 1966, v.9, p.191-196.

80. Goodin T.H,Kaufman R.J,Ri chard T .J. Comparative pulmonary toxicity of three perfluorochemicals (PFCs) in the rat and baboon. Abstr. V-th Intern. Symp. on Blood Substitutes, 1993, F31.

81. Hanter N.K, Gardner T.J. The use of perfluorochemicals during open heart surgery. Intern. Anesthesiolog Clinics, 1985, v.23, N1, p.105-114.

82. Hildebrand J.H, Praushitz J.M., Scott R.L. Regular and Related Solutions. N.Y., 1970, p.166-219.

83. Honda K, Motoki R, Hoshino S, Inoue H. et al. Use of perfluorochemical artificial blood (Fluosol-DA) for perfusion of cadaveric kidneys for transplantation. Current Therapeutic Research, 1980, 28, p.309-318.

84. Huang R., Cooper D.J., Sloviter H.A., Effects of intravenous emulsified perfluorochemicals on hepatic cytochrome P-450. Fed.Proc., 1987, v.46, p.2048-2052.

85. Joyce A.W., Trouwborst A., Spence G.K., Henny C.P. et al. A Pilot study of the effects of a Perfluorobron emulsion, AF 0104, on mixed venous oxygen tension in ahesthetized surgical patients. Anesth. Analg. 1996, 82, 103-110.

86. Johnson D.L., Creene P.S., Gotl V.L. et al. New Pluronic-Free Perfluorocarbon carchoplegia improves myocardial oxigenation. Circulation 78(5),p.r.s.,1988, p. 153158.

87. Kanno M. Studies of 2-hour extracorporeal circulation using Fluosol-DA. Artificial Organs, 1982, 11/3, p.772-777.

88. Kaufman R.J., Goodin T.H., Richard T.J. Development of a concentrated, stable and safe perfluorocarbon emulsion for oxygen transport. Abstr. V-th Int. Symp. on Blood Substitutes. 1993, F27.

89. Kaufman R.J. The results of a phase I clinical trial of a 40 v/v5% emulsion of HM 351 (oxyfluor™) in healthy human volunteers. Artif. Cells, Blood Substitut. and Immobilizat. Biotechnol. 1994, 22, N5, C.112.

90. Kong C.F., Fung B.M., O Rear E.A. //J. Phys.Chem. 1985, V.89, P.4386.

91. Kuroda J. et al. A new simple method for cold storage of the pancreas using perfluorochemicals. Transplahtation, 1988, Sep., 46(3), p.457-460 p.4386.108

92. Lowe K.C., Me Naughton D.C., Hardy R.N. Changes in plasma enzyme concentration in response to blood substitution with perfluorocarbon emulsion in the conseious rat. Experientia (Basel), 1985, v.42, p. 1228-1231. 22, p. 15-16.

93. Lustig R.A.,Rose C.M.,Mcintosh-Love N.L. Fluosol-DA and oxygen as an adjuvant to the radiotherapeutic management of advanced headfneck carcinoma. Blood Substitutes, 1989,p.511-518.

94. Lutz J., Metsenauer P. Effect of potential blood substitutes (perfluorochemicals) on rat liver and spleen. Pflugers Arch., 1980, v.387, N2, p.175-181.

95. Lutz J. Studies on RES function in rats and mice after different doses of Fluosol-DA. Progr.Clin. Biol, Res., Advances in Blood Substitutes Res, Alan R. Liss Inc., N.Y.,1983, v.22/ p.197-208.

96. Lutz J.,Stark M, //Pfluger s Arch. 1987, v.410, p. 181-184.

97. Makowski H., Tentschev P., Frey R. Tolerance of an oxygen-carrying colloidal plasma substitute in human being. Proc. IV-th Intern. Symp. on Perfluorochemical Blood Substitutes, Kyuto, 1978, p.47-54.

98. Mitsumo T.,Fujita T., Sugimoto R. et al. Fluorocarbon emulsion as artificial blood. Igaki no Ayumi (Progress in Medicine), (Jap.), 19709, 75, 637.

99. Mitsuno T., Kawa Y., Kita A., Kohno N. Success in the radical reaction of ecophageal cancer with artificial blood infusion: case report. Int. Surg. 1981, 66, p.355-358. .

100. Mitsuno T., Ohyanagi H., Naito R. Clinical studies of a perfluorochemical whole blood substitute (Fluosol -DA). Am. Surg., 1982, v. 195, N 1, p.60-69.

101. Moghimi S.M., Hedeman H., Muir I.S., Ilium L., Davis S.S. An investigation of the filtration capacity and the fare of large filtered sterically-stabilized microspheres in rat spleen. Biochimica et Biophisica Acta, 1157 (1993) p.233-240.

102. Moore R.E., Clark L.C., Miller M.L. Synthesis and biological activity of perfluoroadamantane and some closely related compounds. Proc. of the IV-th Intern.Symp. on Perfluorochemical Blood Substitutes, Kyoto, 1978, p.69-79.

103. Moore R.E., Clark L.C. Synthesis and physical properties of perfluorocompounds useful as synthetic blood candidates Oxygen Carring Colloidal Blood Substitutes./Ed. R.Frey et al, Munchen, 1981, p.50-60

104. Moore R., Clark L.C. Proc. 4-th Simposium on Perfluorochemical Blood Substitutes. March 1981, Munich: W. Zuckschwerdt Verlag, 1982,p.50.

105. Nakajima I. Twenty four-hour liver preservation using artificial blood substitutes. Nippon Geka Gakkai Zasshi, 1988, Apr.,89 (4), p.628-637.

106. Nakajima I., Fuchinone Z., Teraoka S.,Kawai T. et al. Long term liver preservation using artificial blood substitutes. Blood Substitutes, 1989, p.347-354.110

107. Nakajima I., Fuchinone Z., Teraoka S.,Kawai T. et al. Long term liver preservation using artificial blood substitutes. Blood Substitutes, 1989, p.347-354.

108. Norman M.E., Williams P.,Ilium L. Influence of block copolymers on the adsorption of plasma proteins to microspheres. 1993, Biomaterials, vol. 14, N 3, p. 193-202.

109. Norman M.E., Williams P.,Ilium L. In vivo evaluation of protein adsorption to sterically stabilised colloidal carriers. 1993, Journal of Biomedical Materials Research, vol.27, p.861-866.

110. Ohyanagi H., Mitsuno T., Hori K. et al. Studies on perfusions of isolated organs. Perfluorochemical Blood Substites «Fluosol-43», «Fluosol-DA 20%, 35%», The Green Cross Corp.,Technical Infirm.,1978, p.51-55.

111. Otto S, Keipert P.E., Mackley K.M, Flaim S.F. et al. Influence of perfluorobrom emulsion particle size on blood half-life and febrile response in rats. Abstr. V-th Intern. Symp. on Blood Substitutes, 1993, F.-25.

112. Peerless S.J., F.R.C.S.(C), Ishikawa R., M.D.,Hunter I.G.,B.S.c., and Peerlees MJ. Protective effect of Fluosol-DA in acute cerebral ischemia. Stroke,1988, v. 12, N 5,558-56

113. Pfannkuch F., Schnoy N., Long-Term Observation of PFC Storage in Organs of Rats After Various Dosages. Proc.Clin. Biol. Res., 1982, v. 122, p.209-220.

114. Putyatina T.K., Aprosin U.D., AfOnin M.D. The elimination peculiarities of perfluorocarbon emulsions stabilized with ECG yolk phospholipid. Artif. Cells, Blood Substitut. and Immobilizat. Biotechnol. 1994, 22, N4, C. 1281-1285.

115. Riess J.G.,Branc M. Perfluoro compounds as blood substitutes. Angewandte Chemie, 1978, v. 17, N9, p.621-634.r 112

116. Riess J.G., Le Blane M. Solubility and transport phenomena in perfluorochemicals relevant to blood substitutions and other biomedical applications. Pure Appl. Chem., 1982, 54/12, p.2383-3406.

117. Riess J.G.,Advances in blood substitution using perfluorochemicals as oxygen carriers. 183 rd ACS National Meeting. Las-Vegas, 1982,v.2. p.2.

118. Riess J.G., Blood Compartible Materials and Devices. Bancaster-Basel: Technomic, 1991. p.237.

119. Rockwell S. Perfluorochemical emulsion as adjuncts to radiotherapy. Blood Substitutes, 1989, p.519-532.

120. Rosenblum W.I., Hadfield G., lylartine A.J., Schatzki P. Alteration of liver and spleen following intravenous infusion of fluorocarbon emulsion. Arch.Patol. Lab.Med., 1976, v. 100, p.213-217.

121. Skibla J.L., Sousalla J., Petroff R.J.,Denor P. Canine liver isolation perfusion at nermo- and hyperthhermic temperatures with perfluorochemical emulsion (Fluosol-43). Eur. Surg. Res.,1985, 17/5, p.301-309.113

122. Sloviter H.A., Petonovic T., Ogoshi S., Yamada H. Dispersed fluorochemicals as substitutes for erytrocytes in intact animals. J. Appl.Physiol.,1969, v.27, p.666-668.

123. Sloviter H.A., Muknerji B. Prolonged retention in the circulation of emulsified lipid-coated perfluorochemicals. Progress in Clinical and Biological Research, 1983, v.122, p.181-188.

124. Song C.W.6 Hasegawa I.L.T.,Rhee J.G., Levitt S.H. Preclinical and clinical results of the use of Fluosol-DA (20%) in radiotherapy. Radiotherapy in Developing Count. IAEA, Vienna, 1987, p.301-308.

125. Suyama T., Matsumoto T., Watanade M. et al. Exchange transfusion with perfluorodecalin emulsion (Fluosol DC) in severly hemodyluted dogs. Proc. X-th Intern. Congr. Nutrition-Sympos. on PFC Artificial Blood, Kyoto, 1975, p.225-236.

126. Suyama T., Watanade M., Morphological studies of elimination mechanism of perfluorocarbon (PFC) particles through the lung. Prog. Clin.Biol. Res., 1983, v.l22,p.452.

127. Schutt E., Barber P., Flaim S.et al. Proposed mechanism of pulmonary gas trapping (PGT) intravenous perfluorocarbon emulsion administration. Absrt. V-th Intern. Symp. on Blood Substitutes, 1993, F-33.

128. Tamura M.,Takenchi S., Tukogi J. et al. Use of perfluorochemical blood substitute in myocardial preservation. Respir.Cric., 1985, 33/3, p.403-410.

129. Usuba A., Inoue H., J. Miura J., et al. Use of perfluorochemical artificial blood (Fluosol-DA) for perfusion in situ of cadaveric organs (liver and pancreas) for transplantion. J.Artif. Organs, 1980, 9, p.975-978.

130. Usuda A., Honda K., Endoh Y., Miura J., Sugawara K., Inoue H., Motoki R., A fundamental study of coronary artery perfusion using artificial blood . "Fluosol-DA".J. J.Artif. Organs, 1986, 15, p.418-421.

131. Vercellotti G.M., Hammerschmidt D. Immunological biocompatibility in blood substitutes. Int. Anesthesiol Clin. 1985, 23, p.47-62.

132. Wahr J.A., Trouwborst A., Spense R.K, et al. A pilot study of the effects of a perflubron emulsion, AF 0104, on mixed venous oxygen tension in anesthetized surgical patients. Anesth. Analg. 1996, 82, 103-107.

133. Watanade M.,Okamoto H.et al. Oxygenation effect of Fluosol-DA onhypoxic tumor tissue and retention of PFC s in the tumorbearing rats. Blood Substitutes, 1989, p.547-556.

134. Waxman K.,Cheng C.,Mason Hypotensive reaction ofter infusion of a perfluorochemical emulsion. Critical Care Medicine, 1984, 12, N7, p.609-610.

135. Wesseler E.P., litis R., Clare L.C. The solubility of oxygen in highly fluorinated liquids. Journal of fluorine chemistry, 1977, 9, pp. 137-146.

136. Yamanouchi K., Tonaka M., Tsuda Y., Yokoyama K. et al. Quantitative structure in vivo halt-life relatioships of perfluorochemicals for use as oxyigen transporters. Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, N3, p. 1221-1231.

137. Yamada H., Yoshimura N. Effect of Fluosol-DA on human platelet agregation inluced by ADP.-Proc. of the IV-th Intern. Symp. on Perfluorochemical Blood Substitutes , Kyoto, 1978, p.237-246.

138. Yokoyama K.,Yamanouchi K.,, Murashima R. Excretion rate of cis- and transperfluorodecalines in rats after injection of their emulsion. Proc., X-th : Intern., Congr., Nutrition Symp. on PFC Artificial Blood, Kyoto, 1975, p. 103111.

139. Yokoyama K., Yamanouchi K.,Watanabe M et al. Preparation of perfluorodecalin emulsion, an approach to the red cells substitute. Red.Proc. 1975, V.34, p. 1478-1483.

140. Yokoyama K. Effect of perfluorochemical (PFC) emulsion on acute carbon monoxide poisoning in rats. Jpn. J.,Sung., 1978,v.4, p.342-352.

141. Yokoyama K., Yamanouchi K., Ohyanagi H., Mitsuno T. Fate of Perfluorochemicals in animals after intravenous injection or hemodilution with their emulsions. Chem. Pharm. Buii., 1978, v.26(3), pp.956-966.1. ИТ

142. ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

143. КТРГ критическая температура растворения в гексане

144. ПАВ поверхностноактивные вещества1. ПФД перфтордекалин1. ПФОБ- перфтороктилбромид

145. ПФМЦП перфторметилциклогексилпипередин

146. ПФОС перфторорганическое соединение1. ПФТБА перфтортрибутиламин

147. ПФТПА перфтортрипропиламин

148. ПФОЖ-М- смесь перфторуглеродов

149. РЭС ретикулоэндотелиальная система

150. СМФ система мононуклеарных фагоцитов118